JK<jt,'t)i03:l
.Iurnal KcdokteranGigi lndonesia Unitersitas 08:l-364X lssN
Edtsi Khrstt\tt96'i0l
Dttcrl'ltkdh tlt tttk.trtu
EFEK SAMPINGOBAT YANG BERMANIFESTASI DALAM RONGGAMULUT D e $ i F a t m xS
Bagianlliologi Nluiut Indonesia FakultasKedokteranGigi L niversitas
D e r r i F a t m a s : E f e k S a m p i n g o b a l Y a n j0l gt]elnlanif.entsjDalajnRonggaMulurJurnalKedokter ""1'"t*"t r"at*." l00l l0 (EdisiKhusus):19'r
Abstract lvhen used according to standardor^recommmdeo Ever\ dru8 can prodLrceside efitct c\en andst'stanoi,ll:.Tdv anoare
"ii." "r a.,s, *" in!orleeveryorsan ,,,.,r,"d,:;';'.;;;,,;;;":'i,a" ratedslructwes be r g d'se; si"t ir"ru tfti t"i"t *a assoc -canrn fof signsof unaerrl l! mistaken iieoLrent is !err-,'nportant r.unction sarivar]inciudin-s r'*kh '"r 6ooa ;;;;;-;;.r,on,"ur' :til;; i; m a i n l a i n i n \gt h o l e b o d ! h e a l t h ' ( (nd'n orug' tdn !dL e rndr's( '
. r i c . n l ^ r , r i . n c a n o 'c(cLu' r { i t h t h e n o _ d r ' r \ ' l ) l n r r r r ' L J ' ' c o ' o r i r | o nL d
"ii,":"*...ltl i:::::::i;;ll; t.n*v"r,"".'-""J i.:"'ffIii "i:llll.,;:;i,,:::r'i':il,JJ;f drws olher rnanr" a;d :)x'x,-i:il"'Ji;'::iilk".T;;Ji'ill;iH;:;"iir,i'".i"-""i*"r'*''k m r J o ' dd n d ; ' ; - ' - ' ; ' ' i i t " ' - u ' ' n r ' e o rz e J r o o r d l p d r r ' J Ir r r (o o ' ' ) ' ' ' ' R e s i r d n :d i n e - e n ri-ue denr'lJuL(ure " "'i r,,n.ue. oer'o.lorra
- J|'
''n "p '"d laldrc rrL\uraranoneurologica
i"'" a',*'t,"..',"''o**'"0"'l oral ai';,a1,!. robc,rer^diagnose and ii.llill'.".ii.. n",*,re,r,Er l he knowlcdgcaboLrldnrg-Induc€o I more du,lngdrugth.rap) andna) lnrLuen'e ,I**.. ri,rr"il"' arr-gr.,|np.-"-p",i"" conrptianc. ofdrugs rarionaluse rcaction oral ucosal drugreactionsi oralreaclionsl Ke\ $ords:Sideefteclsi
Pendahuluan Elek samPingobat )ang diberlkan I'Lal trrrluk'ualtl se,aIa liitemll IndrrpLrn b
Tenu llnriahKPPIKGXIII
\
untuk ronqgamtrlLrt.akan sangatmembaDtu nreriiatasi keluharl pasien dan menegakaD obal drrrno'a penrakit Ffsl ralnpinA tr0aK \ang obat rcaLsr allJah iuatu dikchendaki \\alaupun obat diberikan Kejadiannya dapal rlalam dosis terapi drJ r!.J .chelurrrrr)a lar(nd lrld'an]: den3rrrelel lannalologi-obal berhubLrngan raoa .lrI l'.rh b,rr; rrr Jcrrpdrr du\'' d apJl i n i o b d l r r I r r r r rt . a c l < l t r r r p r r r i reirK(r Llar' drr' r(dkrr Iol'r5rlds Jrb.dar.arr alergr.
Eanyak obat diletahui dapat m€nimbulkanefek samping oba! yang !€rmanifestasi dalarn rongga mulur. S€bagaicontoh adalah perdarahankarena a+iin. xerostomia karenaanrilolinergik gingivakarenapenggunaan dan hiperplasia lonrasepsi hormonal.Keadaan lersebur berhubungandengan pekerjaan seomng dokter gigi misalnya saat menegakan penlakilyangdikeluhkan diagn,rsa pasien. padas3atmembuar gigi tiruandantindalan b€dah. Walaupun demikian obat-obar tersebut diatas bukan merupakansatuiatunla pen)ebab rerjadinya leluhankeluhantersebut. Untlrkpasienyangsedang ,'nendapatterapi untuk p€nyakit yang dideritanla. dan sangal tergantungpacta obattersebut,makapenghentian obatharus dilakukan dengan konsultasi. Jika penghenrian obat yang menjadip€nlebab tidak mungkindilakukanmaka kila dapat mencari altematif lain, misalnyadengan memberikanpenerangan yang cukup pada pasiententangkondisiyangdialaminya.
dapat terjadi karena obat-obat neoplatic (methotreMte, fluorouracil, actinomycin Ddoxorubicin dan bleomycin) sebagai reaksiprimeratausekunder dari leukopenia yang terjadi. Non-steroid antiinflamasi (NSAID) (fenilbutazon, ibuprofen, jndometasin,naproxen)dilaporkandapan menimbulkanneutropeniadan ulserasi, djmana uls€rasi mukin tdadi karena neutropenia yang pamh."' Bufferin (kombinasiaspirin33Omgdan dialirninate 150 mg) dilaporkandapat menimbulkan vesicular atau lesi erosif pada mukosa
GambarI : Ulserasikarenaaspirin
Tinjauan Pustaka Dal3nr malalah ini penulis akau menguraikanobat-obat yang dilaporkan dapat menimbukanefek samping dalam ronggamulut b€rdasarkan bagian rongga mulul dimana efel samping itu bermanifestasi danjenis kelainannya. Mukosamulut drn lidah Manifestasinya dapat berupa ulserasi, lupus erythematosus,lichenoid eruplion,danperubaianwarna. Ltls?ra dapatmerupakan reaksilokal atau sistemik.R€aksilokal dapatterjadikarena aspirin (acerylsalicylic acid) yang dipakai langsungpadagigi unruk mengaEsi sakit gigi (gambar l), obat-obattopikal yang mengandung senyawarnentol.fenol.clove oil. camphor.isoprcnalinsublingualuntuI brolospasme dan asthma.pankleatinuntuk flbrocysticpancreas. emeproniumbromide yang mempunyaiaklivitas anrikoljnergik untuk terapi urinary incontinence,sena keadaan keca.nduankokain. Sedangkan ulserasiyang terjadikarenareaksiststemil
TemullmiahKPPIKGXIII
Lupus erythematosustObat yang diduga dapal menimbulkankelainanini yaitu hidraiazindan prokainamid.Efel samping Hidralazinbaruterjadipadadosislebihdari 100mg perharidanpasiendenganasetilator lambat. Akan tetapi laporan iain menyatakanbahwa dosis rendah 50mg perhari dapal juga rnenimbulkanlupus er)'themetosus denganulserasi.Lokasinya terjadipadagingivadanbagianlainmukosa mulul danmerupalanulsemsi)ang diserrai rasasaLil.LebihbanvakteriadiDadawanira oanpaoapfla. Lichenoid eruptio4 Klorpropamid obal hypoglycaemic dilaporkan dapal menimbulkanlelainan ini serelah8 bularl pemakaian,lesi biasa dimulai di bibir kemudianmeluaske lidah dan mukosapipi. Walaupundemikiankondisiini terjadipada dosishariandiatas250mg.Obat non-steroid antiinflamasi(NSAID) dan metildopajuga dilaporkandapatmenimbulkan kelainanini a yangbelumjelas.r2 d€nganmekanisme Perubahanwarnapada mukasamulut dan gigi; Perubahanwama ini dapat terjadi 49' 7
DaldmRonEsaMtlul yangBernandestasi EfekSdnpineObal
maupun {konBklangsung) ekstrinsik secara tluonur sistemik)Smnnous insrrinsik(efek oapa' gtgt terkadungdalam pasu vane '-enlmbulkan garis kehiuman araL sebagar iehiiauanpadagigi Hal ini ter1adr sulphroc dengan ,.alii antaruion slannous bakleridalammul'llyanP vanedilepaskan lulphrde)ang slannous ;ka; meneha'ilkan 2j Obat anrimalarra ridal' larut .seperrt n,larl pigrnenlasr klorokuinmenyebabkan mepaxr$ kebiruan di palatum kera5 paoa warna kekuningan menvebabkan . beluln a, mrrkosa terapi melanirmtnl luga oral dilaporkan ielas.':' Korrasepsi mulosa droal menlmbullanpigmenlasl $alaupun,obnl pua, ini keadaan r,lLu,. dapal I'rr.n,il'"r' pigmentasi lidak dapal ini. ierrurarria.Dilaporkarrobal -oonn*lt* sektesipituiary nelonocvt" \ehrngga horntone ,ti.ulZ'*g grnglva menimbulkarrwarna Pada
lidah dapal Piementasikehitaman pada lernadap adilsi yang ieiaai pada palien hdaK Jelas' r'"..in denean mekanisme dan laruran 2qo 0 otat t'umur'ftornefsidin paoa.grPl warna 2olosel dapal menimbulkan
dapal iuni;a"n tg^tu,t 2)r: l elra'iklin, \ amapadagrgldengan i,,n^menimb1llan '""'-u lergantung berbeda \ang $arna ienisnrateambar 3,0 Perubahan '-ul,oiu lambalan i"in dapalterjadi kalena disebt\ sebzgat umatgan u.uleutrung u-Tum tn o'tr:;rr,b^t 4l Kelainan )anC
sebasaiblack i.rl,aiiro lidahdikerral huirr iongueya"g merupalan .reaoaan hinenropi papilla fililorm keadaan.urr obal u.urrrniu ailuuungtan dengan ropilal "."ifiiii, tio"til da; arrrirnikroba )ane
Cambar3 : Wamapadagigi karena Teirasiklin
Gambar2:WarnaPadagigrkarena klorheksidin
Gafibat
4: a lalgaki
tallo
Tenu llmiahKPPIKGXill 498
\
Jrringan p€riodontal cirLemik Obarobar dapol -:rimbulkan elek sanping pada jaringan :€iodonial, umumnya bentuk kelainannya .eirDa hiperplasiagingiva. Obat-obaiyang ."r\rr\on anlardldin [eniroin.srklo,por.n. -:r_.dipin dan kontrasepsi hoff1o[al r . a o ' . n l e r o r n m e n i m b u l k r hn i p e r p l a s i d - " g i , a r e l " h b d n l d k, l i r e l i r iK . e l a i n a ni I i pasien ::3ngenai hampir 50o% remaja yaDg - J n d e r .i e p ie p \ i d a r r r r r ed a p a r r e r a p i . . . r . , , n K e l . r i r a ni n i t r d a k b e h u b L r r r g r r r r . : . . r d r. r n L r . , c xd a nr a . .d a nl e b i l t . e r . r r p --4,1. p"dr rnd'trdu )ar,o m<-p-rr1ai -:iiirllas fibroblas yang ringgi daripada .l rid t \!rE mempunlai aLlrfila" :rrbla. -errdah.Ada beLrerrpapend"par p
Siklosporin adalah selektif imunosupresan, denganefek yang utama terhadapT-cell. Dilaporkanmenyebabkal hiperplasia gingiva pada 30% pasien yangbelumjelas. denganmekanisme Nitedipin dan diltiazem adalah suatuantagoDis kalsiumyangdipergunakan untukterapianginap€ctorisdan hipertensi Obat ini dilaporkandapat menimbulkan hipcrplasiagingiva, denganinsiden83%. dan 74% berturut-turut.r'r' Klinisnya menyerupai hiperplasia girrgiva karena f'enitoin,dan kelainanjelas terlihnt pada bagiangiDgivalabial gigi rahangatasdan bawah lelapi lidak terdapatpada daerah .ampai )ang lidal bergigr.Penyebabnla saatini belumjelas. Pengaruhkontrasepsi oral terhadap gingiva dan jaringan periodontal telah banyakdiketahui.Yang paling banyak .lr ap^rlrn ,3u1o1rkejr:pdiatr h,perpusrn oedertalousgr)rgivilrssetelahpenggunaaD kontrasepsiolal, dan keadaanini akan membaikjika obatdihentikan (Chevallier i970). Bani,akteori dikemukakaD tentang etiologinya, antara lain tentang hubrngannya dengan plak, pengaruh esirogerdan progesteron terhadapmukosa mului-r'-rr:r6 Yarg terpenting padapasien dengnn tefap' kontrasepsi hormonai dianjurkaD untukDelakukanplak kontrol yangoprnal.
Gambar5 Gambar6 (Gambar5 dan6 adalahhiperplasia gingivakarenaphenitoin,dikutipdariHeddi SedanoPICHomepage)
TemuIlmiahKPPIKGXIII
499
1.1& Samptng Ohul I dht
lJtr' tnnt\trtI
t'tlnnt !l' tt1!d \'trtut
Kelenisr ludah
l'udah C a n r b i r 7 : S k e m a l i sK e l e n j a r
beracia Keleniarludah (gambar7) r ''araf tonotr diba$ah Innrrol 'r't
dlrolil'
s
ar'rr.pa'modikrPolJrtre pf'parlhe'r"( antrdepresan brornide). l'risiklik rLn l r d ( p r c ' : r r r l c r r a ' r L l i r a r n i t r r pl ti r r e ) ''hdl-onrr I rnaproliline h)LlroLhlofide\' bcnztroline aniipafkinson(benzhe\ol
(lll rnas\latc)dall obat alltihistamin yang bloker). Obat lain adalah obat tetapl bcrsrtat antikolinergik lemahmenrm0ulKan drlaporlancukup dapat dalanl lclcringan teluhan oan f-enotiazin mulut.misalnya .
klonidin.' obar \anc, bekerla pada \\nllalhettc ,ttr'cr,i tun't'"n Jdrlah emfetamrn salr\a \arlu dap.rtInengumngriumlah
kari(\\angal irt.i t'ui"n"iru keladrarr
keLanouan tinP.'lr pada pasren )ang alrran 'ilarn .rmiiraminHal ini diduca l enadl ' a l i r a l a n g b e t k u r a n Fi u g a ddn nenrnakat.rn Ladar l rl'tun' sJll\a karcndohattelscblll, Dlro.p-hal drlrPor\an Inrn \dtrg ; i-'t'"i t 'nuv:r Lhla'tt ,rtrrnrl-rrllanlrlcrrnga" Llhal adalah lerodnPa mulul JrtineoPhstiL adalah sualu leddaJn f;,4/i.n: Ohat latrc ocninP.lalanselre'r salira Jdprrl lulrrrercil i""'nnu,'voi clck \arl 'n.n'inbulk"' keadaan ler'ebul proa nil,,laro r \dng bckcria lang'utt3 l"rcrr., p,rr,'i'nnor'kJan nc"\liPmrn)dng kolinc\lcrd'c Obdl ...uort'un n""pttu'nUnl rnr kcirdaand',p'' merlin'bulkJrr lcir' lrng-,*.i"'l' obnl unrum k(ldmirr' ,,frf.if, dan Lrhrt cacrng
500
r.r rL dilakukanJika akan menggunrk.n Rasa sakit dan pembengkakau , n\clling) kelenjaf saliva dilaporkaf :.nertr.r \ang kcadaanla Jllirip ,xrrl,.\ \ rrirnflanrasi deri\ale pirazolon )aitl :.0rlbutazondan oxiltnbutazondilaporkan pafotis .r.rpnlmenimbulkanpembengkakan i.flan alau tanpa disertaipenbengkakan 'deDgarr mekanisrne r.eienjarsubnlandibula '.uq belum diketahui FenilbutaTon : lodirre sebagar nrerrirrbLrlkan sicl,nle i!i! nrLurgkin dapal lonlras .rnrran . r ' b . . l l ' . r -p e r n n 'eF L d d J , l * r t r i r . r ' . kelenjar parotis dan dari .alil dan rasa sakitn)a dapal .LrbmandibulaI 'rrcnjalar ke rahangdangigi rl Celnh bibir dan lingit-langit drazepam. Ko|1ikosteft)id. .,frrl,(rn\ulsan lenitoin. \ itarnrn A 'iijrreiinon unluk acuc dilapofkandrpal rfcnrmbulkancelahbibir denganatautanpe .e ah lan.sillangit. Oleh karena itu '.':rlaupunresiko kejrdian pada manusra le.rl. pcnrakaianobat-obatini retraikrrla I r rr r: rr:r .ilhln,larkan untuk\!anilahaflil. (;.ngguan pada otot dan persyarafan Olot \raiah dan olol pcngun)ahan irpar dipengaruhioleh penbefian obal secala sistemik. dau reaksinla beruPa l\,Lir)csia ataudvsft ia. Dlskincsiadapal (eriedi secafaakul alau kftrnls (ardive). reaksi Ladang-kadang nerupakan eklrapiramidal. Obat-obat)ang dilaporkan efek ini adalahiobal J:rpatrnenimbulkan rrrrpsikosisklorpronrazin.t!notiazin dan l.ulLroicnon. metoklopmlnide. trisiklik antideprcsan. antikon\ulsi.dirzoksid. tersebuf brasanva Obat obat nreninrbulkan dlskinesiaakut. Sedangkan lc\odopa untuI parkirrsor dan fesefpin bersilal Lrntukhipetensibiasanyareaksinya Ln-ris. Cambalar urnurn dari dyskincsia ddpai berupaorot-ototmuka kaku-adau,ra serakanlidah.rahane\,anslidak terkonlrol. iarr hipelsalirasi siirhr;mclaporkan efek jampinggolonganobal fenotiazinlarn)ai1u peecnazin unluk mcrrgobati nausea serclirh6 .ianrpasiennrcrasasulit bicara. ruLil lnenutup nulul dilrr rrlerlgairmi XIII l e n r ul l i a hK P P I K G
disloknsr mhang. Tardire dyskinesia r n L | l \ c . t:rrl ' J . , r n b a r r r a, l u l d ) . l i n e s i a hanla kejadianlambatdan gejalatelapada $.1l.rupuro. r' .,rJlh drhentkdn. I e\odopa p r,l:r p.r.rc,r p:rrkrn*'n rnrnirnbullatr . l \ , k i n . . r i . . ) d Ih e r , r l ; lF r - r . r c n ' c l a m a8 9 bulansctelahobatdihentikan dengan Demrkran luga fcscrpin.dapalnrenimbulkan d1-skinesia pe .i,rerr .anrpar i-o hulan 'etelah obal ' D \ ' 1 ,n i d a d d l a hg d n g u a n Jrl,
Lfuk Sttlllth.
t)hut I u"g tltt"ttntl(ta\t
l)oldrt ll1'1!L{n \tttttl
ulscratit'e.dan selulilis setelih ck\traksl '" " "1"'^ !igi. '1.'I I'drrdr'lrriLi dapal luas spektfum ter tarlra lang rntrlul' dirongga kaodidiasis |r1cnimbulkalr Aplikasi topical fluorourasil dilaporkan menimbulkanhelpes labialis Pelrggulraan kortrascpsi hortnonal dihubungkandengan terjaclin)a dry sockef (alveolarostelitis) setclah pengangkalan grg' rmpaNsl Keadaanie|scb t dapit dihindarkaolika dilakukanpada hari ke 2i_2t Deocabuian Lr" dar'irvaktuninum obat
Kesimpulan unttrk Obatoba{}angdipergunakan tujuanterapi.profilaksismaupundlagnosa' obatl. ar'b efeksamprng dapatnrerinrbulkan oan mulul rongga pada beananitestasi terceb"l iarinjtansckitarr)a.Efek sanlping kontakdengan iisa ieriadiprimcrnrisaln)a karcna et'ek atau langsrng. secara obat ban\ak tclah WalaupLrn obat. sistenik mekanlsmc umumn).na dilaoolkan. kecualioba' teriadintamasihbelum.ielas. obat yang rlernang dapat didtrga karena denSancfek farmakologtsnl- a berhubungan Cara mengatasietek sanping obat pada fonqqaflLrlutmasihbeltlrrjclas.{etapipada diheDtikan unrumulajika obal pen)_ebab gejala akan hilang, letapi pada beberapa obat efck ini bersifatpersistenwalauprrrr Perlu juga obal sudah dihentikan d i p e r l r a l i l ' dunr r l r l l s e l i r l r rb c l " n s t r l l r t i akan doktef)angInenberiobal.iika dengan pelapor'n Slstern penqobatan nrelrghc0tikln tefutama obal samping )ang cf'ek tcladinla sarrgal masrh mului fongga rerjadidalarn terbatas.Hal ini disebabkansulltrrya mendiagrosaobat yang nrenjadipenyebab len,rdin\a (ldrelra rlnltllnn\a oa'iell ,',.ndaplt obat lebih dan "rrrr jerrrtr' drn belum adan)a sistembaku cara pelaporan efek salnping obatPengetahuantentang obat-obat yang sudah dilaporkan dapal menimbulkanefek sampingdalam rongga nlulut. akan lnempermudahseoraDgdoxlef gigi mendiagnosadan mcngatasi keluhai pa.re4.Per)ulls herharap Ltrlrtalr rrnttrt pam d^ktcf gigi daldnr i'ernrarrfaat lrenghaciiplpaslenrya
502
I)aft:rr I'ustl|kll l.
RA andWahonJG "lrll"ft! Df'8 Selmotrr h D?rr'trlr Adlerse orug Ilttrtids reactions allecling the mouth ano associsted structures Oxford New York,'folonro Oxford Universiiy Press
t988 2. Barbaras. clark R Holro)'dsv APplie'J Htei!.n1 l,t Iht Dat' 1r,r,,,.,,/!.$ . T t ? o t n t tnt J 2\'1 I h c t r rtJttt')nnnl thtl(
\ ' l o u . s ) J n e ) l o t \ o l o r o n r oM o ' b \ ' 1989 J. (.odigree s \4ar'ulo'hr \' Ohld K HoriguchiY. lmamLrraS Drug eruptron due to bufferin sho{rng ery$ema r\rJari!u' mulrifo'me$nh ohoro-re'all lik! phenomenaClinicalRepon E roPean .it mal ol Dematalost 1998:8: 280-2 .1. HanrburgelJ. Pofts AJC Non-sleroidal drugsando'al lichenoi'l anu-rnllinmarorv Br.,!tudJ 1983r2871258 reacrions 5. Ka) L.[\\ Dnrgt in denrtstn 2"'' ed Wfishl Brislol1972. S o[al JS.Tillerr DE. Olanskir n. Ciarlsanti anlirom nl p.:rncnul re'ull or \4L.r'rl r l 66 r n a l . - r " l r \ ' i a p/1{ r d l s ' / i l q - l A Lewrs RM J, Davies Moran IU. 7. Addy The ellect ol s! cle nornins dnd e\)entns rinses4 chlotheridineon the deretop,nent taoth stanntng und Ptaqt' al ,lrcuhututh, A blind crossoler lrial 1 9 8 29: l l ' 1 ot 8. AbdollahiM Radfar.ManiaA P'eview Joumal The Drulr Inducedoftl rcaction ol tontePo,urY Dental Pnctrcc 2002: i(,1):l-19 q Anil 'ooou.o. AP Drphen\'n)ddnroin A clrnico-pdrnorus(dl a .,nirrarhrptrpla' i..,a*.. cr 1r'"1 .edrure'dnd ,-"'i.., l r . r . p r l l t u l o j \' / ' r " / ^ r ' l 4 \ ' l o - ' 1l:101. Phenvioinsensitivit) of 10. Hassel lM to fibroblastsas the basisfor susceptibilily 1981: Patha! J Am glngi!a eDlargcmenl l l 2 :2 1 8 ll. Brown RS. BeaverwT. BotiomleywK On lhe nrechanism of drug-induced gingival h)perplasia J Oral Puthol I'kd 1 9 9 1: 0 l 0 l ' 2 0 9 . M. BratfeldlG. el al l?. FattorcLD. Slablein h ) | e r P r d s ' ^a ' r d e e l l < c r" f u\11\d' nri.oipne "ra drlrrd/em\p" ' r?f' D"/ 1 9 9 1l :l ( - 1 11:0 71 0 9 13. ChevallierMF. n4auh nanif^tations dnd otul tantlocePtie\' Rev Odontol Slonralollgl0: 28:96
TemulhniahKPPlKCXIll
.,..-
lJ
I1t.
l\
..
t,t,..
.
, t . , , .r . . J
ilrnnrc. ogl lt)qi 18; 96\ -t \\ l. \B \ . .. .\l .. tt,.. _.rNr!!rr cofLrr.rftr\cs or lle hrnraf ' ! j r ' o - li I r ' r R
t.
l h \ l . ' ' . d \ \ ' \ r . r l . r l r . .. J P f i ( J e r i - i !!R i f < , L r c \ d n L l - r r r ( o l L h ( r J b bI : r n g r \ r a s e t T €c l e db \ f f o s e s r e r o n e a n . r . rJ . . r J \ / | . . i . . o - r . l-
.l:r!fn
l'efecCl. ToccrAA Sar\.l|\ . ll.r , ..re r.r.r. i:..r rdd crs r/,i, Ot0l Btul IeE) ).a '
l
I r\
r e i C K P f o b l e r n s$ i l h k c r a n r i r : . e n h e \ i a A r . l / " ; / l g l l . 1 :l l 8 lo. .l rc, \\ \1. Brtb . I Rdi -d\.-.1 :.:.r on! ro NS,\lDs J Rh.trjdtul 191!.. : i6l : , r \ ! . e e . i B R . S p e l n r a rD $ S i a l a d r n l r i d s nc
:l
::
i:r.n!lbutnzore lh1 \ Z ./ 1/f./ L98l I l(,l lrror. Dl. Boumc RII lodine muJnps L, o$rfg e\oetor) Lrrogfapl! ./ I r,1 e-t 03 6t9 Rinrotqk\ D Drug .r\ rcrdtugeh in . , n rr r r , t n d n r a n A . n R r \ P h t t n r e l
: - 1 . \ d J l a \ 1 . I .O a k l e \ ( i P ) \ r . t o ! ! . n b ! n t a r l -ttn ltlr \th t, rrh,rr (lelt pdlat. an. ! i.).ttn/
.\Pottre
/')
I'r-i I lr3
l e n ul l m r a K h PPIKC Xlll
dll..ldt)1
t.^t1rtr
u \l\|.'nr r1,.1.' \(- Il.,^
50i
