Academiejaar 2009 - 2010
DE WAARDE VAN HUIDTESTEN EN RAST-TESTEN VOOR DE DIAGNOSE VAN VOEDSELALLERGIE BIJ ZUIGELINGEN, PEUTERS EN KINDEREN.
Anneleen DE GENDT
Promotor: Prof. Dr. M. Van Winckel
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2009 - 2010
DE WAARDE VAN HUIDTESTEN EN RAST-TESTEN VOOR DE DIAGNOSE VAN VOEDSELALLERGIE BIJ ZUIGELINGEN, PEUTERS EN KINDEREN.
Anneleen DE GENDT
Promotor: Prof. Dr. M. Van Winckel
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum
Anneleen De Gendt
Prof. Dr. Van Winckel
VOORWOORD
Met dit voorwoord zou ik graag iedereen bedanken die iets heeft bijgedragen tot deze scriptie.
In het bijzonder mijn promotor, Prof. Dr. Van Winckel, voor alle tijd en moeite. Ik werd steeds vriendelijk ontvangen en geholpen met de vragen die ik had. Ook dank ik haar voor de steeds grondige verbetering van de verschillende tekstdelen.
Laurens wil ik vooral danken voor zijn hulp bij technische computerprobleempjes, mijn zussen voor het verbeteren van spellingsfouten en mijn ouders voor het nalezen en verbeteren van de zinsbouw.
INHOUDSTAFEL 1.
ABSTRACT .................................................................................................................................... 1
2.
INLEIDING..................................................................................................................................... 2 2.1 Definitie ........................................................................................................................................ 2 2.2 Epidemiologie............................................................................................................................... 3 2.3 Pathogenese.................................................................................................................................. 3 2.4 Classificatie .................................................................................................................................. 5 2.5 Allergenen .................................................................................................................................... 5 2.6 Klinische presentatie ................................................................................................................... 6 2.7 Diagnose ....................................................................................................................................... 7 2.7.1 Orale provocatie ................................................................................................................... 7 2.7.2 Huidpriktest .......................................................................................................................... 8 2.7.3 RAST test .............................................................................................................................. 9 2.7.4 Diagnostische problemen ................................................................................................... 10
3.
METHODOLOGIE ....................................................................................................................... 12
4.
RESULTATEN ............................................................................................................................. 13 4.1 Kenmerken van een accurate test ............................................................................................ 13 4.2 Resultaten studies RAST testen ............................................................................................... 18 4.2.1 Koemelk............................................................................................................................... 18 4.2.2 Kippeneieren....................................................................................................................... 19 4.2.3 Tarwe................................................................................................................................... 22 4.2.4 Soja ...................................................................................................................................... 23 4.2.5 Pinda.................................................................................................................................... 23 4.2.6 Vis ........................................................................................................................................ 25 4.2.7 Besluit ................................................................................................................... 25 4.3 Resultaten studies huidpriktesten ............................................................................................ 28 4.3.1 Koemelk............................................................................................................................... 28 4.3.2 Kippeneieren....................................................................................................................... 30 4.3.3 Tarwe................................................................................................................................... 32 4.3.4 Soja ...................................................................................................................................... 33 4.3.5 Pinda.................................................................................................................................... 34 4.3.6 Vis ........................................................................................................................................ 36 4.3.7 Besluit .................................................................................................................................. 37 4.4 Resultaten studies combinatie huidpriktesten en RAST testen............................................. 39
5.
ALGEMENE DISCUSSIE............................................................................................................ 42
6.
CONCLUSIES .............................................................................................................................. 44 6.1 Praktische aanpak voor de diagnose van voedselallergie bij kinderen ................................ 44 6.2 Besluit ......................................................................................................................................... 47
7.
REFERENIELIJST ....................................................................................................................... 48
1.
ABSTRACT
Achtergrond: Voedselallergie komt voor bij 2 tot 8 % van de zuigelingen en peuters. De belangrijkste voedselallergenen zijn koemelk, kippeneieren, pinda’s, noten, soja en tarwe. De gouden standaard om de diagnose van voedselallergie te stellen bij deze kinderen is de orale provocatie na een exclusiedieet. Deze is echter tijdrovend, duur en kan ernstige symptomen geven. Het zou daarom handig zijn te beschikken over snellere en minder belastende testen, zoals huidpriktesten of het bepalen van specifiek IgE tegen voedselallergenen.
Doel: Dit werk wil de predictieve waarde van huidpriktesten en RAST testen nagaan voor de diagnose van voedselallergie bij zuigelingen, peuters en kinderen.
Methode: Relevante publicaties werden in PubMed opgezocht via gebruik van diverse combinaties van zoektermen als “food allergy”, “skin prick test”, “RASTtest”, “diagnostic value”. Studies werden weerhouden indien gebruik gemaakt werd van de gouden standaard (orale provocatie) om de diagnose te toetsen. De gevonden PPV (positive predictive value) en NPV (negative predictive value) waarden uit de geselecteerde publicaties werden naast elkaar geplaatst en vergeleken. Indien geen PPV- of NPV-waarde werd vermeld, werd deze waar mogelijk berekend. Op basis van deze gegevens werd de bruikbaarheid van de RAST- en huidpriktesten bij de onderzochte populaties beoordeeld.
Resultaat: Voor het opsporen van tarwe- en soja-allergie is de bruikbaarheid van RAST testen en huidpriktesten beperkt. Bij een negatief testresultaat is de kans relatief klein dat het onderzochte kind allergisch is. Een positieve test daarentegen dient steeds verder te worden onderzocht aangezien geen enkel testresultaat voor deze allergenen hoog genoeg is om met vrij grote zekerheid te kunnen zeggen dat allergie aanwezig is. Voor koemelk, kippeneieren en pinda is er een significante correlatie tussen sIgE niveaus en de aanwezigheid van allergie. Een negatief resultaat van de huidprik- of RAST test sluit bijna zeker allergie uit. Een positief resultaat vergt echter ook hier meestal verder onderzoek. Enkel extreem hoge metingen hebben een hoge PPV en laten met vrij grote zekerheid toe de diagnose van allergie voor deze voeding te stellen zonder provocatie.
Conclusie: Het resultaat van een sIgE bepaling of een huidpriktest kan helpen voorspellen wat kan verwacht worden bij provocatie en zo helpen bij de beslissing om een kind al dan niet bloot te stellen aan de risico’s hiervan. Het is echter niet mogelijk om de orale provocatie volledig te vervangen door deze minder belastende testen, het blijft de enige test die de diagnose van voedselallergie bij kinderen met zekerheid kan stellen of verwerpen.
1
Inleiding
2.
INLEIDING
2.1 Definitie Voedselallergie is een immuungemedieerde reactie tegen voedingsbestanddelen. Er kunnen echter ook symptomen optreden na voedselinname zonder dat er echt sprake is van allergie. Bijwerkingen van voedsel worden immers ingedeeld in verschillende klassen (Cianferoni and Spergel, 2009). Zo zijn er toxische en niet-toxische reacties. De toxische symptomen zijn het gevolg van factoren inherent aan het voedsel, toxische contaminanten of farmacologische substanties. Zo kan tyramine in oude kaas nausea en hoofdpijn veroorzaken en kan cafeïne verantwoordelijk zijn voor een prikkelbare darm bij daarvoor gevoelige personen. Ook histaminevrijstelling uit bedorven vis kan klachten veroorzaken. Deze bijwerkingen kunnen bij iedereen voorkomen als een voldoende grote dosis wordt ingenomen (ze zijn dus dosisafhankelijk). Niet-toxische reacties daarentegen zijn afhankelijk van de individuele gevoeligheid. Zij kunnen het gevolg zijn van immunologische of niet-immunologische mechanismen. In geval van de immunologische mechanismen spreken we van echte allergie of hypersensitiviteit, in het andere geval van intolerantie. Intolerantie wordt veroorzaakt door unieke karakteristieken van de gastheer zoals enzymdeficiënties, bijvoorbeeld lactase deficiëntie. Allergie is het gevolg van IgE of niet-IgE gemedieerde reacties (Sampson 1999a ; Sampson 2004). IgE gemedieerde reacties kennen typisch een snelle start, de symptomen ontwikkelen zich binnen enkele minuten tot twee uur na inname van het verantwoordelijk voedselallergeen. Niet-IgE gemedieerde reacties komen trager op gang. Sommige ziekten omvatten zowel een IgE gemedieerd als een niet-IgE gemedieerd mechanisme en hebben een wisselende starttijd (Sujatha 2008).
Bijwerkingen van voeding
Toxische reacties Vb. cafeïne, histamine (bedorven vis), tyramine (oude kaas) Immunologische reacties (allergie of hypersensitiviteit)
Niet-toxische reacties
Niet-immunologische reacties (intolerantie) Vb. lactase of fructase deficiëntie IgE-gemedieerde allergie
Niet IgE-gemedieerde allergie
Figuur 1. Bijwerkingen van voeding.
2
Inleiding
2.2 Epidemiologie 25 % van de populatie in de Verenigde Staten denkt allergisch te zijn voor voeding. Wanneer de effectieve prevalentie wordt bepaald aan de hand van anamnese en provocatie vindt men een waarde van 2 tot 8 % bij zuigelingen en peuters (Cianferoni and Spergel, 2009). Achterhalen van de exacte prevalentie is echter geen eenvoudig gegeven aangezien er zeer uiteenlopende methodes van dataverzameling gebruikt worden in verschillende studies. Soms beperkt men zich tot eenvoudige vragenlijsten, andere studies maken gebruik van huidpriktesten of specifieke IgE bepalingen. Anderen voeren orale provocaties en eliminatiediëten uit. Het spreekt voor zich dat de gevonden prevalenties sterk verschillen naar gelang de gebruikte methode (Sampson, 2004). Bovendien wordt vaak geen onderscheid gemaakt tussen IgE en niet-IgE gemedieerde reacties. Bij het interpreteren van epidemiologische gegevens is het ook belangrijk rekening te houden met dieet, etniciteit, geografische gegevens en studiepopulatie (at random of doorverwezen naar een tertiair allergiecentrum) (Sujatha, 2008). De regionale eetgewoonten en voedselbereiding spelen een zeer voorname rol in de prevalentie van voedselallergie in verschillende landen in de wereld. Zo zien we een belangrijke consumptie van pindanoten in zowel China als de Verenigde Staten maar toch nauwelijks pinda-allergie in China. De verklaring hiervoor is dat Chinezen de gewoonte hebben pindanoten te bakken of koken terwijl Amerikanen bijna uitsluitend gedroogde en geroosterde pindanoten eten. De hoge hitte bij het drogen en de uitgebreide bewerking leidt tot een hogere allergeniciteit van de geroosterde pindanoten (Sampson, 2004).
In principe kunnen alle voedselbestanddelen allergie veroorzaken, toch is slechts een klein deel verantwoordelijk voor de meerderheid van de reacties. De meeste allergische reacties voor voedsel bij kinderen worden veroorzaakt door koemelk, kippeneieren, pinda’s, noten, soja of sesamzaad. Allergie voor kiwi wordt steeds meer gerapporteerd. Tarwe wordt wel vaak verdacht als oorzaak van allergie maar dit kan zelden bevestigd worden. De prevalentie van IgE gemedieerde voedselallergie kent geografische verschillen maar over heel de wereld zijn kippeneieren en koemelk de meest frequente oorzaak (Lack, 2008). Koemelkallergie komt voor bij 2 % van de kinderen jonger dan 2 jaar. Eiallergie wordt gevonden bij 2,5 % van de kinderen jonger dan 2,5 jaar (De Swert, 2003b).
2.3 Pathogenese De gastro-intestinale tractus is bedekt met een enkelvoudige laag epitheelcellen die de interne steriele omgeving scheidt van de externe wereld. Zijn voornaamste functie bestaat uit de verwerking van ingenomen voedsel tot een vorm die kan worden geabsorbeerd en gebruikt voor energie en groei, en tegelijk het bieden van bescherming tegen het binnendringen van schadelijke pathogenen in het lichaam. Om dit te verwezenlijken heeft de gastro-intestinale mucosale barrière zich ontwikkeld tot een ingewikkelde structuur die bestaat uit een fysiologische en immunologische component. De
3
Inleiding fysiologische barrière omvat een enkele laag epitheelcellen verbonden met tight junctions en bedekt met een dikke laag mucus die partikels, bacteriën en virussen vangt. Enzymen aanwezig in het lumen en de borstelzoom, galzouten en pH extremen vernietigen pathogenen en maken antigenen minder immunogeen. De immunologische component
van de gastro-intestinale barrière bestaat uit
aangeboren en verworven immuuncellen en –factoren (Sicherer and Sampson, 2010).
De efficiëntie van de mucosale barrière is echter niet optimaal bij zuigelingen en jonge kinderen omwille van de onvolgroeidheid van verschillende componenten van de gastro-intestinale barrière en het immuunsysteem. De activiteit van verschillende enzymen is suboptimaal bij de pasgeborene en het secretoir IgA systeem is niet volledig tot de leeftijd van vier jaar. Deze onvolgroeidheid kan een rol spelen in de verhoogde prevalentie van infecties van de gastro-intestinale tractus en voedselallergie in de eerste levensjaren (Sicherer and Sampson, 2010).
Terwijl het systemisch immuunsysteem typisch wordt geconfronteerd met relatief kleine hoeveelheden vreemd antigen, wordt het mucosaal immuunsysteem regelmatig blootgesteld aan enorme hoeveelheden antigen en moet immuunreactiviteit tegenover voedsel en schadeloze commensale organismen worden onderdrukt (ontwikkelen van orale tolerantie) (Sicherer and Sampson, 2010). De onderliggende immunologische mechanismen betrokken bij de ontwikkeling van orale tolerantie zijn nog niet volledig opgehelderd maar studies laten vermoeden dat regulatoire T cellen, dendritische cellen en lokale immunologische responsen hierbij een rol spelen. Er werden vijf verschillende regulatoire T cellen geïdentificeerd die een rol zouden spelen in de intestinale immuniteit (Sampson, 2004). Intestinale epitheelcellen kunnen antigenen in het lumen verwerken en presenteren aan T cellen op MHC klasse II complexen, maar ze ontbreken een secundair signaal waardoor verder geen reactie optreedt. Dit suggereert dat hun rol in tolerantie inductie het gevolg is van het onvolledig uitvoeren van hun functie als antigenpresenterende cellen. Ondanks de evolutie van de gastro-intestinale barrière, wordt ongeveer 2 % van het ingenomen voedsel geabsorbeerd en getransporteerd doorheen het lichaam in immunologisch intacte vorm, zelfs doorheen de normale darm (Sicherer and Sampson, 2010).
Waarom bij passage van macromoleculen doorheen de gastro-intestinale barrière de immuunreactie in het ene geval wordt verhoogd met allergie voor gevolg en in het andere geval wordt onderdrukt met tolerantie voor gevolg, is niet volledig duidelijk. Allicht speelt de aanwezigheid van normale commensale flora hierin een belangrijke rol. Microbiële producten van deze flora bevorderen antigeenpresentatie door dendritische cellen, met een Th1-respons voor gevolg. Zo zag men in een aantal studies bij zuigelingen dat kolonisatie van de darm door Clostridium ten nadele van de normale commensale flora, de ontwikkeling van atopie vooraf ging. Deze bevindingen passen in de zogenaamde hygiënehypothese (De Swert, 2003b).
4
Inleiding
Het al dan niet ontwikkelen van allergie hangt af van de structuur van het eiwit, de dosis antigen en de genetische vatbaarheid. Zo is een positieve familiale voorgeschiedenis van atopische ziekten een risicofactor. Hoewel geen specifiek gen werd aangetoond zag men in een tweelingstudie naar de ontwikkeling van pinda-allergie concordantie bij 64 procent van de ééneiïge tweelingen en slechts 7 procent bij de tweeëiïge tweelingen. Een case-controle studie toonde een associatie met HLA klasse II genen (Sujatha, 2008).
2.4 Classificatie Op basis van de manier van sensibilisatie wordt voedselallergie in twee klassen opgedeeld. Klasse I allergie, ook wel primaire voedselallergie genoemd, ontstaat na sensibilisatie via de gastro-intestinale tractus. Klasse II allergie, ook wel secundaire voedselallergie genoemd, is het gevolg van kruisreacties na sensibilisatie voor inhalatie allergenen. De meeste klasse I allergenen zijn hitte stabiele voedselallergenen van dierlijke of plantaardige oorsprong die resistent zijn voor zure degradatie en proteolyse. Ze worden dus relatief intact geabsorbeerd met stimulatie van het immuunsysteem voor gevolg. Klasse II allergenen zijn gewoonlijk labiele plantaardige allergenen die gemakkelijk degradeerbaar zijn. Deze allergenen zijn niet stabiel genoeg om als dusdanig het immuunsysteem te bereiken en stimuleren, maar ze kunnen wel kruisreagerende IgE-antilichamen op mestcellen overbruggen en zo leiden tot vrijstelling van mediatoren. Klasse I allergie wordt vooral gezien bij kinderen en is zeldzaam bij volwassenen. Klasse II allergie wordt vooral gezien bij volwassenen. Hierbij gebeurt sensibilisatie initieel via geïnhaleerde plant en boom pollen, latex, schimmels of andere inhalatie allergenen. Wanneer voedsel dat kruisreagerende epitopen bevat wordt gegeten zullen IgE gemedieerde reacties optreden. De stabiliteit van de klasse I allergenen zorgt ervoor dat naast lokale symptomen in de mond (orofaryngeaal syndroom) ook in andere organen mestceldegranulatie en klinische reacties optreden. De meeste labiele klasse II allergenen veroorzaken enkel een orofaryngeaal syndroom, maar de iets stabielere kunnen ook tot systeemreacties leiden (Sujatha, 2008 ; Kochuyt, 2003).
2.5 Allergenen De majeure voedselallergenen zijn wateroplosbare glycoproteïnen van 10 tot 70 kd. Zo vindt men in pinda ARA h1, ARA h2 en ARA h3 als belangrijkste allergenen. De proteolytische verwerking van Ara h2 produceert stabiele fragmenten die resistent zijn voor verdere vertering en die intacte IgE bindende epitopen bevatten. De structurele aard van deze fragmenten beschermt bovendien de sequenties en sites die vatbaar zijn voor enzymatische degradatie. In melk is Caseïne het majeure allergene eiwit bestaande uit 1α, 2α, β en κ fracties. Daarnaast is er in melk ook een zogenaamd weieiwit dat bestaat uit α-lactalbumine en β-lactoglobuline. Sommige patiënten met een melkallergie tolereren wel kleine hoeveelheden melk in melkbevattende producten zoals gebak. Mensen die
5
Inleiding allergisch zijn voor koemelk zullen ook allergische reacties vertonen bij het drinken van geitenmelk. De kruisreactiviteit tussen koemelk en schapenmelk is 90 procent, tussen koemelk en moedermelk is er een kruisreactiviteit van slechts 4 procent. Een groot aantal kinderen met allergie voor koemelk tolereren wel formules op basis van soja, hoewel recent de A5B3 glycine molecule werd geïdentificeerd als verantwoordelijk voor kruisreactiviteit tussen soja en caseïne. Bijna alle kinderen (ongeveer 98 %) met IgE gemedieerde reacties voor koemelk zijn wel in staat om sterk gehydrolyseerde melkgebaseerde formules te tolereren. De belangrijkste allergenen in eieren tenslotte zijn ovomucoid (Gal d1), ovalbumine (Gal d2), ovotransferine (Gal d3) en lysozyme (Gal d4). Ovomucoid is het voornaamste allergeen en is vrij resistent voor koken en vertering in vergelijking met Gal d2, Gal d3 en Gal d4. Kinderen met een hogere concentratie IgE antilichamen tegen ovomucoid hebben minder de neiging om hun allergie voor eieren te ontgroeien. Bovendien kunnen specifieke niveaus van anti-ovomucoid antilichamen helpen voorspellen of kinderen eieren in gebak kunnen verdragen (Sujatha, 2008).
2.6 Klinische presentatie De symptomen van voedselallergie zijn zeer uiteenlopend. De orgaansystemen die het meest worden getroffen zijn de huid (urticaria, flushing, angio-oedeem, slechter wordend eczeem), de gastrointestinale tractus (braken, buikpijn, krampen, diarree) en de respiratoire tractus (rhinitis, astma, stridor). Acute urticaria en angio-oedeem behoren tot de meest frequente symptomen van voedselallergie. Voedselallergie is echter niet frequent de oorzaak van chronische urticaria en angiooedeem (symptomen die langer dan zes weken aanhouden). Acute respiratoire symptomen wijzen meestal op een IgE gemedieerde reactie terwijl chronische respiratoire klachten meestal het gevolg zijn van een mix van IgE en celgemedieerde reacties. Respiratoire klachten komen zelden voor zonder dat er cutane of gastro-intestinale symptomen aanwezig zijn (Sampson, 2004). De manier van blootstelling is bepalend voor de aard van de symptomen. Blootstelling van de huid leidt tot contacturticaria. Inhalatie van dampen tijdens de bereiding van bepaalde voedingswaren geeft aanleiding tot respiratoire klachten zoals een piepende ademhaling. Orale blootstelling geeft typisch orale, periorale en gastro-intestinale klachten (Lack, 2008). Een onmiddellijke gastro-intestinale overgevoeligheid is het gevolg van IgE gemedieerde reacties en geeft binnen enkele minuten tot twee uur na inname van het verantwoordelijk voedsel aanleiding tot symptomen als nausea, abdominale pijn, kolieken, braken en diarree (Sampson 1999a). Eczeem is een eerste duidelijk teken van atopie en ontwikkelt zich typisch tussen de zes en twaalf maanden. Meer dan 80 % van de kinderen met allergie voor eieren hebben last van eczeem. Hoe ernstiger het eczeem hoe groter de kans op allergie voor eieren of andere voeding. Omgekeerd verhoogt ook sensibilisatie voor voedsel het risico op ernstig persisterend eczeem (Lack, 2008).
6
Inleiding Ongeveer een derde van de gevallen van gegeneraliseerde anafylaxis gezien op de spoedafdeling is veroorzaakt door voedselallergie. Het aantal fatale gevallen van anafylaxis ten gevolge van voedsel in de Verenigde Staten wordt geschat op 100 per jaar (Sampson, 1999a). Pinda-allergie is de voornaamste oorzaak van fatale afloop van dergelijke reacties. Een ongebruikelijke vorm is de voedselgeassocieerde inspanningsgeïnduceerde anafylaxis. Deze vorm komt enkel voor wanneer de patiënt binnen de twee tot vier uur na inname van het verantwoordelijk voedsel een inspanning doet. Zonder inspanning geeft inname van dit voedsel geen allergische reactie. Het exacte mechanisme van deze bijzondere vorm is niet gekend (Sampson, 1999a).
Voedselallergie is verantwoordelijk voor dertig tot veertig procent van de atopische dermatitis bij kinderen jonger dan vijf jaar. Aangezien het vermijden van het verantwoordelijk voedsel vaak een ongelooflijke verbetering geeft van de symptomen bij pasgeborenen en jonge kinderen, is het van belang voedselallergie op te sporen bij kinderen met atopische dermatitis. Huidtesten zullen vaak moeilijk uitvoerbaar zijn bij deze kinderen (Sujatha,2008).
Kinderen met een afkeer voor bepaalde voeding vertonen vaak tekenen die aan een allergische reactie doen denken, deze symptomen zijn echter niet reproduceerbaar wanneer een blinde provocatie wordt uigevoerd (Sampson, 2004).
2.7 Diagnose De diagnostische aanpak bij vermoeden van voedselallergie begint bij anamnese en klinisch onderzoek. Tijdens de anamnese vraagt men na welk voedsel als oorzaak van de allergische reactie verdacht wordt en hoeveel ervan werd ingenomen. Verder bevraagt men ook de tijdsduur tussen inname en ontstaan van de symptomen, gelijkaardige reacties bij inname van dit voedselbestanddeel in het verleden, factoren die noodzakelijk zijn om symptomen te ontwikkelen (zoals inspanning of alcohol) en hoeveel tijd verlopen is sinds de laatste reactie. Dieetdagboeken kunnen een handig hulpmiddel zijn naast de klassieke anamnese, zeker in complexe gevallen. Het is belangrijk steeds bedacht te zijn op de mogelijke contaminatie van voedsel en de aanwezigheid van verborgen ingrediënten (Sampson, 1999b).
Huidpriktesten en RAST (radio-allergo-sorbent test) testen zijn zeer handige methoden om na te gaan of een patiënt specifieke IgE-antilichamen voor bepaalde voeding bezit. Dit werk wil echter nagaan of ze ook diagnostisch zijn voor de aanwezigheid van klinische allergie (Sampson, 1999b).
2.7.1 Orale provocatie De gouden standaard voor de diagnose van voedselallergie is de dubbelblinde placebogecontroleerde orale provocatietest. Hierbij geeft men voedingsallergeen of placebo in toenemende dosis met
7
Inleiding intervallen van twintig minuten. De patiënt wordt geobserveerd gedurende uren tot dagen om objectieve tekenen van voedselallergie op te sporen (Lack, 2008). Eens er een objectief waarneembare reactie optreedt wordt de test stopgezet (Robinson and Smart, 2008). Opdat de resultaten niet dubbelzinnig zouden zijn moet het verdachte voedsel één tot twee weken voor de provocatie uit het dieet geweerd worden (eliminatiedieet). Medicatie die het testresultaat kunnen beïnvloeden, zoals antihistaminica en β-adrenerge bronchodilatoren, dienen te worden stopgezet (Sampson, 2004).
Orale voedselprovocatie is de ideale methode om het voedsel te identificeren dat een allergische reactie uitlokt. De meest betrouwbare methode is de dubbelblinde en placebogecontroleerde orale provocatie, maar enkel blinde (blind voor de patiënt) en open provocaties kunnen ook worden toegepast. De open provocatie is het minst tijdrovend. Als de uitkomst specifiek gedefinieerd is en goed te bepalen, is de open provocatie voldoende. Dubbelblinde en placebogecontroleerde provocaties zijn aangewezen wanneer de uitkomst bestaat uit subjectieve klachten, aangezien dan “bias” mogelijk is (Cianferoni and Spergel, 2009). Het voedsel dient te worden toegediend op de manier waarop de patiënt het normaal inneemt of in de meest allergene vorm. Hogere of herhaalde dosissen van voedsel kunnen leiden tot klinische symptomen die niet waargenomen worden tijdens één enkele orale provocatie. Bij sterk vermoeden van allergie maar een negatief resultaat van provocatie kan het dus nodig zijn de test te herhalen. Soms echter zal voedsel pas een allergische reactie geven als een augmentatie factor (zoals bijvoorbeeld fysieke inspanning) aanwezig is en de drempel voor klinische reactiviteit verlaagt. Wanneer de anamnese suggestief is maar de orale provocatie niets oplevert moet aan deze mogelijkheid gedacht worden (Sampson, 1999a).
2.7.2 Huidpriktest Huidpriktesten zijn een snel beschikbare, niet dure manier om specifieke IgE-antilichamen op te sporen. Ze worden uitgevoerd op de dorsale of op de volaire zijde van de voorarm. Met behulp van een lancet of een ander prikapparaat wordt een kleine hoeveelheid commercieel beschikbaar antigen of het allergeen zelf in de epidermis gebracht. Interactie van dit allergeen en de vooraf aanwezige specifieke IgE-antilichamen op cutane mastcellen resulteert in de vrijstelling van histamine en andere inflammatoire mediatoren. Dit leidt tot de vorming van een papel met daarrond een rode zone, erytheem. Deze reactie is maximaal na 15 à 20 minuten, het resultaat zal dan worden afgelezen en uitgedrukt in millimeter. Een positieve (meestal histamine dihydrochloride) en negatieve (meestal een fysiologische zoutoplossing) controle zijn nodig om interpretatie van de test toe te laten. De positieve controle zal geen reactie vertonen wanneer de patiënt zijn antihistaminica heeft doorgenomen. Er zal wel reactie optreden ter hoogte van de negatieve controle wanneer een huidziekte zoals dermografisme aanwezig is. Bij dermografisme is de prik op zich voldoende om reactie uit te lokken (Robinson and Smart, 2008).
8
Inleiding Huidpriktesten hebben als voordeel dat een wijd spectrum aan allergenen kan getest worden. De resultaten zijn onmiddellijk beschikbaar en men kan een groot aantal allergenen gelijktijdig testen. Een correcte uitvoering en interpretatie vergt echter wel de nodige training. Patiënten moeten over voldoende normale en intacte huid beschikken opdat de test kan uitgevoerd worden. Antihistaminica en sommige andere medicatie interfereren met het resultaat, zo geven huidpriktesten op een huid die frequent behandeld wordt met topische steroïden papels met een kleinere diameter (Robinson and Smart, 2008). Kortwerkende H1-blokkers onderdrukken de huidreactiviteit slechts 24 uur, maar certizine, ebastine, loratadine, azelastine, mizolastine, terfenadine en ketotifen worden best al 5 dagen op voorhand stopgezet (De Swert, 2003a). Na een anafylactische reactie moet men vier tot zes weken wachten vooraleer een huidpriktest uit te voeren. Patiënten ondervinden soms wat discomfort of jeuk, zeldzaam kan wat zwelling optreden (Robinson and Smart, 2008).
De beschikbare allergeen extracten zijn verbeterd over de jaren waardoor de interpretatie van de testresultaten ook verbeterd is. Er is echter nog discussie over het gebruik van commerciële extracten of vers voedsel. Ook over het optimale beslispunt om een positieve orale provocatie te voorspellen is het laatste woord nog niet gezegd. Wereldwijd zijn er veel verschillende commerciële extracten beschikbaar. Kleine verschillen in de concentratie van deze extracten maakt het moeilijk om de resultaten van verschillende studies met elkaar te vergelijken (Canani et al, 2008).
2.7.3 RAST test Een RAST of radio-allergo-sorbent test detecteert vrije antigenspecifieke IgE-antilichamen in het serum. Deze test heeft als voordeel dat hij goed beschikbaar is, ook de huisarts kan een RAST test aanvragen. Huidziekten zoals dermografisme kunnen de resultaten van de huidprik test vervalsen, dan is een RAST test aangewezen. Antihistaminica en andere medicatie kunnen hier zonder probleem worden doorgenomen. Een recent opgetreden anafylaxis vormt geen bezwaar voor de uitvoering van de RAST test. Wel kan voor sommige patiënten een venepunctie beangstigend zijn. Ook is een aantal voedselallergenen en zeldzame pollen niet beschikbaar, en is het aantal allergenen dat per keer kan getest worden beperkt. Soms laten resultaten ook enkele weken op zich wachten (Robinson and Smart, 2008).
Naargelang de auteur worden verschillende waarden naar voor geschoven als grens voor een positief resultaat. Vaak wordt beweerd dat de RAST test minder gevoelig en minder specifiek is dan de huidpriktest. Dit zal uiteraard ook afhankelijk zijn van de gekozen beslispunten. Optimale cutoffwaarden zullen in dit werk worden besproken.
9
Inleiding 2.7.4 Diagnostische problemen Een accurate diagnose van voedselallergie is noodzakelijk wil men vermijden dat kinderen onnodig worden onderworpen aan talrijke restrictieve dieetmaatregelen bij niet gefundeerde diagnose, met mogelijke voedingstekorten voor gevolg. Ook wil men vermijden dat symptomen aanhouden door het niet herkennen van voedselallergie (Canani et al, 2008). Tenslotte wil men ook personen identificeren die een hoog risico hebben op ernstige reacties bij de al dan niet accidentele inname van oorzakelijke voedselallergenen. Deze patiënten dienen steeds noodmedicatie bij zich te hebben (De Swert, 2003a).
Canani et al (2008) beweren dat IgE testen (huidpriktesten, RAST testen) niet toelaten om de diagnose van voedselallergie te stellen. Een negatieve huidpriktest zou wel toelaten om allergie met vrij grote zekerheid uit te sluiten. Maar een positief resultaat zou enkel wijzen op sensibilisatie en dus enkel suggestief (maar niet bewijzend) zijn voor de aanwezigheid van klinisch waarneembare allergie. Hoewel deze bevinding in verschillende reviews werd beschreven, zijn de gevonden positieve en negatieve predictieve waarden (PPV en NPV) wel verschillend naargelang de auteur. Het leek dus aangewezen concrete cijfers uit verschillende studies in dit werk te verzamelen om een idee te krijgen van de werkelijke waarde van deze testen en hun toepasbaarheid in de praktijk.
Huidpriktests kunnen worden uitgevoerd bij kinderen vanaf de leeftijd van 4 tot 6 maanden. Deze kinderen hebben echter een kleiner aantal cutane mastcellen wat laat vermoeden dat diagnostische beslispunten voor voedselspecifiek IgE lager zullen liggen bij jongere kinderen. Vermoedelijk wijst een kleinere papeldiameter (in vergelijking met volwassen personen) reeds op allergie (Sampson, 2004; De Swert, 2003a). Uit de verschillende overzichtsartikelen valt echter niet af te leiden wat nu exact de drempel voor een positief resultaat is bij deze kinderen. Dit werk zal zich dan ook in het bijzonder toespitsen op studies die werden uitgevoerd bij kinderen in hun eerste levensjaren.
Het resultaat van de huidpriktest wordt allicht beïnvloed door de sterkte en concentratie van het gebruikte extract, de manier waarop de huidpriktest werd uitgevoerd, de intrinsieke reactiviteit van de huid en de leeftijd van het kind. Beslispunten (voor zowel huidprik- als RAST testen) uit studies zijn vaak bepaald binnen een populatie van patiënten die doorverwezen werden op verdenking van voedselallergie. Deze beslispunten zijn niet gevalideerd voor de algemene populatie. Men moet bij interpretatie van studieresultaten dus steeds rekening houden met de herkomst van de studiepopulatie en nagaan of deze niet te sterk verschilt van de werkelijke populatie in de dagelijkse praktijk (Sampson, 1999b).
De interpretatie van testresultaten kan ook bemoeilijkt worden door het fenomeen van kruisreactiviteit. Hierbij gaan meerdere allergenen dezelfde IgE-antilichamen binden omdat ze over gelijkaardige eiwitof koolhydraatstructuren beschikken. Hierdoor kunnen huidpriktesten en RAST testen positief zijn
10
Inleiding voor verschillende allergenen die taxonomisch niet verwant zijn of waarmee de patiënt zelfs nog nooit in aanraking geweest is. Op deze manier kan kruisreactiviteit de diagnose van voedselallergie enorm complex maken aangezien een positieve test niet altijd gepaard gaat met symptomen. Sensibilisatie veroorzaakt door kruisreactiviteit, die asymptomatisch is, wordt kruissensibilisatie genoemd. Wanneer de sensibilisatie wel symptomatisch is of van klinisch belang spreekt men van kruisallergie. De klinische relevantie van kruisreagerend IgE is afhankelijk van het soort kruisallergeen waartegen de IgE-antilichamen gericht zijn. Zo zou IgE tegen glycanen of profilinen zelden tot echte kruisallergie leiden. IgE gericht tegen PR(pathogenesis related)-proteïnehomologen, “seed storage”-proteïnen of parvalbumine geeft wel vaak aanleiding tot een belangrijke kruisallergie. In de praktijk is het echter vaak niet eenvoudig te achterhalen welke van deze tests klinisch significant zijn (Kochuyt, 2003).
Commerciële extracten zouden omwille van hun labiliteit niet geschikt zijn voor de evaluatie van allergie voor veel fruit en groenten. Het kan dus aangewezen zijn in geval van een negatieve huidpriktest maar een overtuigende anamnese een nieuwe test uit te voeren met vers voedsel vooraleer te concluderen dat er geen allergeen-specifiek IgE aanwezig is. Uiteraard is het ook mogelijk van bij het begin vers voedsel te gebruiken bij de uitvoering van een huidpriktest (Sujatha, 2008). Voor- en nadelen van commerciële extracten zullen in dit werk worden nagegaan.
Voor de diagnose van niet-IgE gemedieerde allergie is geen laboratoirumtest beschikbaar. De diagnose van niet-IgE gemedieerde allergie vereist dus eliminatiediëten of orale provocatie testen (Sujatha, 2008).
De orale provocatie test is tijdrovend, duur en kan potentieel zeer ernstige symptomen veroorzaken. De uitvoering vereist de nodige training, en middelen voor de opvang van anafylaxis moeten steeds beschikbaar zijn. Het zou daarom handig zijn te beschikken over andere minder belastende metingen die de orale provocatietest overbodig maken. De IgE tests lijken een goed alternatief. De interpretatie van resultaten is echter niet altijd eenvoudig aangezien tal van factoren (hierboven beschreven) een invloed kunnen hebben. Zo is de interpretatie bij jonge kinderen moeilijk. Zij hebben mogelijks een kleinere papelreactie na uitvoering van de huidpriktest omwille van een lagere reactiviteit van hun huid. Ook gevonden waarden bij sIgE-bepaling zijn mogelijks verschillend naargelang de leeftijd. Om deze veronderstellingen te kunnen ondersteunen zijn concrete cijfers nodig. De bedoeling van dit werk is dan ook om aan de hand van gepubliceerde gegevens na te gaan wat de waarde is van huidpriktesten en RAST-testen voor de diagnose van voedselallergie bij zuigelingen, peuters en kinderen.
11
Methodologie
3.
METHODOLOGIE
Om een antwoord te kunnen vinden op deze onderzoeksvraag werd vooral via PubMed naar de nodige literatuur gezocht. Eerst werden een aantal overzichtsartikelen bekeken. Deze werden gevonden door diverse combinaties van de zoektermen “food allergy”, “skin prick test”, “RAST”, “sIgE”, “children”, “diagnosis”,… Deze teksten konden helpen om een eerste inzicht te verwerven in de problematiek van voedselallergie, als achtergrond bij de onderzoeksvraag, en konden daarna worden gebruikt om een inleiding te schrijven. Als extra verduidelijking bij een aantal delen werd ook gezocht op de site van het Tijschrift voor Geneeskunde. Hier leverden de zoektermen “voedselallergie” en “kinderen” nog een aantal nuttige publicaties op.
Daarna werd gezocht naar studies die de waarde van huidpriktesten en RAST testen hadden onderzocht. De “limits” werden hierbij ingesteld op “humans” en “all child” (0-18 jaar). De combinatie van “food allergy” AND “skin prick test” AND “diagnostic value” gaf 128 resultaten. De zoektermen “food allergy” AND “RAST” AND “diagnostic value” leverde 58 resultaten. Ingeven van “food allergy” AND “sIgE” leverde 30 resultaten. Tenslotte vond men ook 126 resultaten voor de zoektermen “food allergy” AND “diagnostic test” AND “diagnostic value”. Uit al deze resultaten werd allereerst een selectie gemaakt aan de hand van titel en abstract. Studies die geen huidprik- of RAST testen bleken te onderzoeken konden onmiddellijk worden uitgesloten. Daarna was het vooral belangrijk om na te gaan of er in de studie gebruik gemaakt werd van de gouden standaard (orale provocatie). Een aantal studies definieerde allergische kinderen als kinderen waarbij men allergie vermoedt op basis van klinische symptomen zonder verdere onderzoeken ter bevestiging, deze studies konden dus worden uitgesloten. Ook studies waarbij men allergie ging diagnosticeren aan de hand van een huidpriktest of sIgE-bepaling konden worden uitgesloten aangezien hier een gouden standaard om de diagnose te bevestigen of ontkennen ontbreekt. Bij publicaties die interessant bleken om te weerhouden werden ook steeds de “related articles” (door PubMed aangegeven) bekeken. Deze werden opnieuw aan de hand van titel en abstract beoordeeld.
Aangezien reviews zelf niet bruikbaar zijn maar wel vaak gebaseerd zijn op interessante publicaties, werden de referenties van interessante reviews bekeken. Wanneer de titel aangaf dat een referentie nuttige informatie zou bevatten voor onze onderzoeksvraag werd deze referentie via PubMed of Web of Science opgezocht. Hiervoor werden titel en auteur ingegeven in de zoekmachine.
De selectie werd verder beperkt tot publicaties die maximaal 15 jaar oud zijn. Ook de beschikbaarheid heeft uiteraard een belangrijke rol gespeeld, enkel publicaties die on-line beschikbaar waren of terug te vinden in een bib in Gent kwamen in aanmerking.
12
Resultaten
4.
RESULTATEN
4.1 Kenmerken van een accurate test Een accurate diagnostische test is in staat een onderscheid te maken tussen patiënten met een bepaalde ziekte of conditie (hier voedselallergie) en patiënten die deze conditie niet hebben. Bij het bestuderen van de diagnostische accuraatheid wordt de onderzochte test, in dit werk de RAST- en huidpriktestsen, vergeleken
met
de
standaardtest,
hier
orale
provocatie
(al
dan
niet
dubbelblind
en
placebogecontroleerd). De accuraatheid wordt dan uitgedrukt in termen van sensitiviteit en specificiteit, de proportie van patiënten met een positief respectievelijk negatief resultaat van de standaardtest die ook positief respectievelijk negatief testen bij gebruik van de bestudeerde test. Ook maakt men gebruik van de positieve en negatieve predictieve waarde (PPV en NPV), het percentage patiënten die positief respectievelijk negatief testen met de bestudeerde onderzoeksmethode die ook positief respectievelijk negatief testen met de standaardtest. De PPV en NPV van een huidprik- of RAST test geeft dus de kans aan dat een patiënt met een positief respectievelijk negatief testresultaat effectief wel respectievelijk niet allergisch is. De accuraatheid van een test is sterk afhankelijk van de klinische setting, comorbiditeit bij de onderzochte populatie, de personen die de test interpreteren,enz. Dergelijke kenmerken werden dan ook zo veel mogelijk opgelijst in Tabel I,III en V (Leeflang et al., 2008).
Er wordt ook vaak gebruik gemaakt van de likelihood ratio, dit is de ratio van de waarschijnlijkheid van een bepaald resultaat bij iemand met de ziekte op de waarschijnlijkheid van dit resultaat bij iemand zonder de ziekte. Hoe hoger deze waarde hoe beter het resultaat toelaat om de diagnose te stellen (een waarde van 100 is zeer hoog en wordt weinig gevonden). Hoe lager de likelihood ratio (hoe dichter naar nul) hoe beter het resultaat toelaat de ziekte uit te sluiten. Wanneer een ratio van 1 wordt gevonden heeft de test geen enkele waarde en biedt geen informatie over de waarschijnlijkheid dat de ziekte aanwezig is (Hulley et al., 2007).
Om een nieuwe test te promoten moet er evidentie bestaan dat deze test meer accuraat is dan andere onderzoeksmogelijkheden, inclusief deze die in de huidige praktijk gehanteerd worden, of dat de nieuwe test even accuraat is maar andere voordelen biedt. De voor- en nadelen van orale provocatie, RAST testen en huidpriktesten werden reeds besproken in de inleiding, de accuraatheid van de huidprik- en RAST testen zal hieronder worden besproken, orale provocatie wordt als standaardtest aanzien. Wanneer men een bestaande test (orale provocatie in dit geval) wil vervangen door een nieuwe test (hier RAST- of huidpriktesten) is het belangrijk om beide testen te vergelijken binnen dezelfde populatie en met dezelfde standaardtest. Als men de huidprik- en RAST testen wil gebruiken om te beslissen bij wie men een orale provocatie uitvoert (afhankelijk van het testresultaat) is het
13
Resultaten nodig dat deze testen een minimum aan vals-negatieve resultaten geven of dus een relatief hoge sensitiviteit en NPV hebben (Leelang et al., 2008).
Sensitiviteit, specificiteit, PPV en NPV worden beïnvloed door de cutoff of drempelwaarde van een test. Wanneer de drempelwaarde van een test wordt verlaagd ziet men een toename van de sensitiviteit en NPV en een daling van de specificiteit en PPV, het omgekeerde is waar wanneer men de drempelwaarde verhoogt. De PPV en NPV moeten dus steeds geïnterpreteerd worden rekening houdend met de cutoff, om deze reden werden drempelwaarden opgenomen in Tabel II,IV en VI. De gevonden waarden zijn ook afhankelijk van de onderzochte populatie, kenmerken van de bestudeerde populaties zijn uiteengezet in Tabel I,III en V (Leeflang et al, 2008).
Studies wensen steeds conclusies te trekken aan de hand van metingen bij een studiepopulatie, deze studiepopulatie fungeert als steekproef voor een grotere populatie. Het spreekt voor zich dat de wijze waarop deze studiepopulatie wordt samengesteld een belangrijke invloed heeft op de waarde van getrokken conclusies. Een studiepopulatie die gebruikt wordt om de waarde van een diagnostische test na te gaan moet de populatie waarin de test zal gebruikt worden reflecteren. Zo dient men steeds rekening te houden met de a priori kans op een ziekte (in dit geval allergie). Wanneer de a priori kans (of dus prevalentie) lager is, zullen bij eenzelfde drempelwaarde relatief meer fout-positieve en minder fout-negatieve resultaten worden gevonden. Het uiteindelijk doel is deze a priori kans via een diagnostische test omzetten in een a posteriori kans. Deze a posteriori kans komt overeen met de voorspellende waarde (PPV) van de test. Wanneer een identiek onderzoek met dezelfde drempelwaarde wordt verricht bij twee populaties met een verschillende prevalentie zal de voorspellende waarde hoger zijn bij de populatie met een hogere a priori kans. Vandaar het belang van de herkomst van de onderzochte populatie (terug te vinden in tabel I, III en V), aangezien deze bepalend is voor de prevalentie (Hulley et al., 2007).
14
1*.
auteur + publicatiejaar Sampson and Ho, 1997
2.
Perry et al, 2004
3.
Celik-Bilgili et al, 2005
grootte + comorbiditeit 196 patiënten met voedselallergie (waarvan 50 % met astma en allergische rhinitis, 100 % met atopische dermatitis, 90 % met een atopische familie) 391 kinderen (waarvan 58% met eczeem, 48% met astma, 43% met allergische rhinitis, 77% met allergie voor meer dan 1 voedselbestanddeel) 501 kinderen (waarvan 440 met atopische dermatitis)
populatie leeftijd 0,6 tot 17,9 jaar (gemiddeld 5,2 jaar)
0,9 tot 43 jaar (gemiddeld 4,8 jaar)
1 maand tot 16,1 jaar (gemiddeld 13 maanden)
Onderzoeksmethode selectiecriteria Willekeurige selectie uit een verzameling van 300 (sera van) kinderen en volwassenen, geëvalueerd met anamnese, huidpriktest en dubbelblinde placebogecontroleerrde orale provocatie. Doorverwijzing vanuit een eerste- of tweedelijnssetting voor evaluatie en behandeling van voedselallergie.
herkomst Een derde lijn ziekenhuis in Baltimore, VS.
Vermoeden van voedselgerelateerde symptomen door ouders of arts.
Een derde lijn ziekenhuis in Berlijn, Duitsland.
Een derde lijn ziekenhuis in Baltimore, VS.
Standaardtest: dubbelblinde placebogecontroleerde orale provocatie. Onderzochte test 1: “CAP system FEIA” Onderzochte test 2: huidpriktest met geglycerineerde voedselextracten. Standaardtest: open orale provocatie. Onderzochte test: “Pharmacia CAP system FEIA(fluorescence enzyme immunoassay)”. Standaardtest: open orale provocatie bij kinderen jonger dan 1 jaar met een voorgeschiedenis van onmiddellijke reactie, dubbelblinde placebogecontroleerde provocatie in alle andere gevallen. Onderzochte test: “Pharmacia CAP system FEIA”.
Tabel IA. Opzet studies RAST testen voor opsporing koemelk-, eieren-, tarwe-, soja-, pinda- en visallergie.
4*.
auteur + publicatiejaar Garcia-Ara et al, 2001
grootte + comorbiditeit 170 kinderen (waarvan 50 % een positieve familiale anamnese had voor atopie en 23 % atopische dermatitis)
populatie leeftijd 1 tot 12 maanden (gemiddeld 4,8 maanden)
Tabel IB. Opzet studies RAST testen voor opsporing melkallergie.
onderzoeksmethode selectiecriteria Vermoeden van een onmiddellijke overgevoeligheid voor koemelk omwille van een allergische reactie na inname.
herkomst Een derde lijn ziekenhuis in Madrid, Spanje.
Standaardtest: open orale provocatie. Onderzochte test 1: “CAP system FEIA (Pharmacia)”. Onderzochte test 2: huidpriktest met volledig melkeiwit, αlactalbumine ,β-lactoglobuline en caseine
15
5*.
auteur + publicatiejaar Monti et al, 2002
6.
Osterballe and Bindslev-Jensen, 2003
7.
Mehl et al, 2005
8.
Ando et al, 2008
grootte + comorbiditeit 107 kinderen (met atopische dermatitis)
populatie leeftijd 1 tot 19 maanden (gemiddeld 5 maand)
56 kinderen (met het Groep 1: jonger atopische eczeem dermatitis dan 2 jaar syndroom) (gemiddeld 1,1 jaar) ; Groep 2: ouder dan 2 jaar (gemiddeld 3,3 jaar) 501 kinderen 3 maand tot 16 jaar (waarvan 440 met atopische (gemiddeld 13 dermatitis, 46 met maanden) allergische rhinoconjunctivitis)
108 patiënten (de meeste hadden atopische dermatitis, astma en in enkele gevallen gastrointestinale symptomen en anafylaxis)
14 maanden tot 13 jaar (gemiddeld 34,5 maanden)
Tabel IC. Opzet studies RAST testen voor opsporing kippeneierenallergie
onderzoeksmethode selectiecriteria Doorverwijzing door ouders of arts op basis van verdenking op atopische dermatitis en nog nooit eieren gegeten. Verwijzing op basis van vermoeden van allergie voor eieren.
herkomst Een derde lijn ziekenhuis in Torino, Italië.
Doorverwijzing op basis van vermoeden van voedselallergie.
Een derde lijn ziekenhuis in Berlijn, Duitsland.
Doorverwijzing voor verder onderzoek van het vermoeden van eierenallergie.
Een tweede lijn ziekenhuis in Japan.
Een derde lijn ziekenhuis in Odense, Denemarken.
Standaardtest: open orale provocatie. Onderzochte test 1: “CAP RAST”. Onderzochte test 2: huidpriktest. Standaardtest: open orale provocatie. Onderzochte test: “ML system (immunocheminometric assay)” en “CAP system (immunoassay)”.
Standaardtest: open orale provocatie bij kinderen jonger dan 1 jaar met een voorgeschiedenis van onmiddellijke reactie, dubbelblinde placebogecontroleerde provocatie in alle andere gevallen. Onderzochte test: “Pharmacia CAP system FEIA”. De ratio sIgE/totaal IgE werd berekend. Standaardtest: Dubbelblinde placebogecontroleerde orale provocatie. Onderzochte test: “ImmunoCAP”.
16
9*.
auteur + publicatiejaar Roberts and Lack, 2005
grootte + comorbiditeit 157 kinderen
populatie leeftijd Tot 16 jaar.
onderzoeksmethode selectiecriteria Kinderen tot 16 jaar onderzocht met een pinda of noten provocatie.
herkomst Een derde lijn ziekenhuis in Londen, Verenigd Koninkrijk.
10*. Rancé et al, 2002
363 kinderen
0,1 tot 15,9 jaar (gemiddeld 4 jaar)
Doorverwijzing voor evaluatie van vermoeden op voedselallergie.
Een derde lijn ziekenhuis in Toulouse, Frankrijk.
11*. Wainstein et al, 2007
84 kinderen
11 maand tot 17 jaar
Aanmelding op de allergie kliniek met een positieve huidpriktest voor pinda.
Een derde lijn ziekenhuis in Sydney, Australië.
Tabel ID. Opzet studies RAST testen voor opsporing pinda-allergie. *Studie 1,4,5,9,10 en 11 bestuderen ook de huidpriktest.
Standaardtest: open orale provocatie. Wanneer er enkel subjectieve symptomen waren werd de test dubbelblind herhaald. Onderzochte test 1 : “Pharmacia CAP”. Onderzochte test 2: huidpriktest met commercieel extract. Standaardtest: dubbelblinde placebogecontroleerde orale provocatie. Onderzochte test 1 : “CAP system FEIA”. Onderzochte test 2: huidpriktest met commercieel extract en met rauw extract (in een 1/10 oplossing). Standaardtest: open orale provocatie. Onderzochte test 1 : “Pharmacia CAP system FEIA”. Onderzochte test 2: huidpriktest met commercieel extract.
17
Resultaten 4.2 Resultaten studies RAST testen De verschillende studies zijn het erover eens dat patiënten die allergisch blijken bij orale provocatie significant hogere specifieke IgE (sIgE) waarden hebben dan patiënten met een negatieve provocatie. Er is echter geen verband tussen de hoeveelheid specifiek IgE en de ernst van allergische reacties. Optimale afkapwaarden blijken verschillend naargelang het onderzochte allergeen, verdere resultaten zullen dan ook per allergeen worden besproken.
4.2.1 Koemelk
1.
Cut-off (sIgE) 0,35 kU/L
5,8 kU/L
2.
3. 4.
0,35 kU/L 2 kU/L 3 kU/L 0,35 kU/L 88,8 kU/L 0,35 kU/L 0,7 kU/L 2,5 kU/L 5 kU/L 0,35 kU/L van sIgE tegen α-lactalbumine β-lactoglobuline caseine
PPV Studiepopulatie: 57 % Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 2% Studiepopulatie: 80 % Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 32 % 63,4 % 70,8 % 78,8% 63 % 90 % 61 % 67 % 90 % 95 %
NPV Studiepopulatie: 100 % Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 100%: Studiepopulatie: 81 % Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 97 % 66,7 % 53,2 % 49,2 % 76 % ? 81 % 77 % 69 % 64 %
74 % 70 % 70 %
70 % 71 % 76 %
Tabel IIA. Resultaten RAST testen voor opsporing koemelkallergie.
Sampson and Ho (1997) vonden een maximale negatieve predictieve waarde bij een cutoff van 0,35 kU/L en een prevalentie van tien procent. De prevalentie is minder dan tien procent in de algemene populatie, maar men zal enkel een RAST test uitvoeren wanneer er al enige verdenking is op een mogelijke allergie. Hierdoor sluit een prevalentie van tien procent dicht aan bij de prevalentie in de populatie die effectief zal worden onderzocht in de dagelijkse praktijk. De PPV is relatief hoog binnen de sterk atopische studiepopulatie met erg hoog risico op allergie, maar eerder teleurstellend wanneer voor een genormaliseerde populatie met een prevalentie van koemelkallergie van tien procent wordt gekozen. Gezien de hoge NPV en lage PPV in een genormaliseerde populatie met een prevalentie van tien procent laat een negatieve RAST test toe de diagnose van voedselallergie met vrij grote zekerheid uit te sluiten maar heeft een positieve RAST test veel minder klinische betekenis.
18
Resultaten Perry et al. (2004) hadden in tegenstelling tot vele andere studies tot doel, niet om na te gaan wanneer provocatie kan worden vermeden, maar wel om te bepalen wanneer provocatie best wordt uitgevoerd. Zij raden in hun onderzoekscentrum aan orale provocatie uit te voeren wanneer de kans op allergie 50 % bedraagt. Zo wordt geopteerd voor een cutoff van 2 kU/l voor melk aangezien dit overeenstemt met een NPV van 53%. De kans is echter groot dat deze cutoff lager zou zijn in de algemene populatie vermits de studiepopulatie bestond uit patiënten die werden doorverwezen naar een derdelijnsziekenhuis en een groot aantal patiënten omvat met atopische dermatitis (met dus hogere IgE levels). Als we de PPV- en NPV-waarden bekijken bij de verschillende drempelwaarden kan men stellen dat orale provocatie noodzakelijk blijft voor de zekerheidsdiagnose van koemelkallergie.
Celik-Bilgili et al. (2005) trachtten een cutoff-waarde te berekenen die een PPV van 99% zou geven. Zij geven de voorkeur aan de 99% PPV boven de 95%PPV omdat elke orale provocatie die kan worden vermeden ook het risico op ernstige bijwerkingen reduceert. Voor koemelk kon echter slechts de 90% PPV worden berekend, deze bedraagt 88,8 kU/L. Bij een drempelwaarde van 0,35 kU/L waren de resultaten vergelijkbaar met deze van Perry et al., de NPV is hier wel licht hoger. Ook hier blijkt dat orale provocatie vaak niet kan worden vermeden.
Garcia-Ara et al. (2001) vonden een PPV van 90% bij een cutoff van 2,5 kU/L en zelfs 95% bij 5 kU/L. Een NPV van 90% kon niet worden bereikt, bij een cutoff van 0,35 kU/L had men de hoogste NPV van 81%. Een sIgE niveau voor de verschillende melkeiwitten van 0,35 kU/L gaf een hogere PPV dan dezelfde hoeveelheid sIgE tegen melk, maar een lagere NPV. Koemelkallergie zal men vaak ontgroeien. Er zijn dan ook bijkomende longitudinale studies nodig die de verschillende cutoff levels van sIgE aangeven in de tijd, om zo het voorspellen van tolerantie mogelijk te maken.
Bij een cutoff van 0,35 kU/L vindt men uiteenlopende waarden voor de NPV, gaande van 66 tot 100%. De PPV schommelt tussen 57 en 63% wanneer men kijkt naar sIgE tegen melk, en tussen 70 en 74% voor sIgE tegen de melkeiwitten. De verschillen in de gevonden NPV-waarden zijn het gevolg van de verschillen in de samenstelling van de studiepopulatie (leeftijd, comorbiditeit, enz.). De PPVwaarden zijn niet hoog genoeg om de orale provocatie volledig overbodig te maken. Wanneer men de cutoff hoger legt kan in een aantal studies een aanvaardbare PPV bereikt worden, dit zal echter steeds ten koste van de NPV gaan.
4.2.2 Kippeneieren Sampson and Ho (1997) vonden zoals bij koemelkallergie ook hier zeer hoge negatieve predictieve waarden wanneer een cutoff van 0,35 kU/L werd genomen en een prevalentie van 10 % werd beschouwd. Ook hier is de PPV betekenisloos laag bij de hypothetisch genormaliseerde populatie met een prevalentie van 10%.
19
Resultaten
1.
Cut-off 0,35 kU/L
3,4 kU/L
2.
3.
0,35 kU/L 2 kU/L 3 kU/L 0,35 kU/L < 1 jaar: 10,9 kU/L 1 jaar of ouder: 13,2 kU/L
5.
6.
7. 8.
0,35 kU/L 0,70 kU/L 3,50 kU/L 17,50 kU/L 49 kU/L 99 kU/L < 2 jaar: CAP:0,8 kU/L ML:3,3 SU/mL > 2 jaar: CAP:0,8 kU/L ML:8,8 SU/mL 0,5 tot 4,9 jaar: CAP:0,8 kU/L ML:7,5 SU/mL sIgE/totaal IgE: 19,1% Rauw eiwit – opgewarmd eiwit sIgE voor eiwit: 0,36 kU/L – 0,36 kU/L 2,82 kU/L – 7,38 kU/L 7,38 kU/L – 30,70 kU/L 0,60 kU/L – 0,85 kU/L sIgE voor ovalbumine: 0,37 kU/L – 0,37 kU/L 3,88 kU/L – 6,33 kU/L 9,84 kU/L – 29,30 kU/L 0,79 kU/L – 1,17 kU/L sIgE voor ovomucoid: 0,37 kU/L – 0,37 kU/L 2,26 kU/L – 4,40 kU/L 5,21 kU/L - 10,80 kU/L / - 1,16 kU/L
PPV Studiepopulatie: 84% Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 17% Studiepopulatie: 94% Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 36% 45,1% 53,2% 60,0% 80% 95% 95%
NPV Studiepopulatie: 88% Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 99% Studiepopulatie: 62% Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 98% 65,5% 66,7% 66,3% 89% ? ?
sIgE tegen albumine – eidooier: 87,3% - 86,7% 88,7% - 84,6% 89,1% - 90,0% 74,5% - 100% 94,6% - 100% 100% - onbepaald
sIgE tegen albumine – eidooier: 61,4% - 46,8% 62,2% - 42,6% 55,8% - 41,6% 50,0% - 38,9% 47,1% - 36,8% 36,8% - 32,7%
89% 82%
51% 68%
80% 89%
86% 85%
88% 94% 100%
66% 73% 35,7%
69% - 40% 90% - 62% 95% - 84% 72% - 45%
86% - 100% 73% - 81% 57% - 75% 84% - 96%
70% - 41% 88% - 60% 95% - 86% 74% - 45%
87% - 100% 68% - 84% 58% - 77% 86% - 96%
71% - 45% 88% - 69% 95% - 88% / - 53%
65% - 96% 65% - 86% 55% - 80% / - 97%
Tabel IIB. Resultaten RAST testen voor opsporing kippeneierenkallergie.
20
Resultaten Perry et al. (2004) raden orale provocatie aan bij een kans van 50 % op een allergische reactie, voor eieren geeft dit net als bij melk een cutoff-waarde van 2 kU/L. De NPV- en PPV-waarden die werden berekend bij de verschillende drempelwaarden zijn eerder laag, RAST testen laten volgens deze studie dus niet toe de diagnose van allergie voor kippeneieren te bevestigen noch verwerpen.
Celik-Bilgili et al. (2005) vonden dat iemand met een sIgE van meer dan 0,35 kU/L een kans heeft van 80 % om effectief allergisch te zijn, wie een lagere waarde heeft zal in 89% van de gevallen niet allergisch zijn. Wanneer de studiepopulatie werd ingedeeld in een groep van jonger en een groep van ouder dan één jaar vond men een verschil in predictieve probabiliteit voor wat betreft de diagnose van allergie voor kippeneieren. Bij de zuigelingengroep was er een neiging naar lagere cutoff. Een drempelwaarde van 10,9 kU/L volstaat om een predictieve probabiliteit te hebben van 95% in de jongste groep, bij de oudere kinderen had men pas 95 % predcitieve probabiliteit bij een beslispunt van 13,2 kU/L. Men zal bij de interpretatie van een testresultaat dus steeds rekening moeten houden met de leeftijd van de patiënt.
Monti et al. (2002) deden onderzoek naar de sensibilisatie van kinderen met atopische dermatitis die nog nooit eieren hadden gegeten. Ze kwamen tot de conclusie dat een sIgE van meer dan 99 kU/L voor albumine en 17,5 kU/L voor eidooier met zekerheid wijst op allergie voor eieren, maar dat een lagere waarde niet toelaat de diagnose uit te sluiten. Dit kan men afleiden uit de hoge specificiteit maar lage sensitiviteit en NPV die werden gevonden bij deze cutoff-waarden. Ook bij lagere cutoff ligt de PPV relatief hoog maar de NPV zeer laag. Volgens deze studie helpt een positief resultaat dus de diagnose van allergie stellen maar laat een negatief resultaat niet toe om allergie uit te sluiten. Men moet er echter rekening mee houden dat het hier gaat om kinderen met atopische dermatitis (en dus verhoogd risico op voedselallergie), waardoor deze conclusies niet zomaar kunnen worden toegepast op de algemene populatie.
Osterballe and Bindslev-Jensen (2003) vonden dat de sIgE concentratie voor eiwit correleert met de uitkomst van orale provocatie binnen een gegeven populatie. Een relatief hoge PPV (89%) kon worden bereikt bij kinderen jonger dan 2 jaar wanneer de cutoff op 0,8 kU/L wordt gelegd. Voedselprovocatie blijft de gouden standaard voor de diagnose van voedselallergie aangezien er geen correlatie werd gevonden tussen de sIgE concentratie en de drempel voor reactie bij provocatie.
Mehl et al. (2005) veronderstelden dat er een correlatie is tussen de ratio van sIge/totaal IgE en symptomatische voedselallergie. Deze hypothese was gebaseerd op het feit dat patiënten met atopische dermatitis bijvoorbeeld een zeer hoog totaal IgE gehalte hebben, waarbij ook verschillende sIgE gehaltes verhoogd kunnen zijn, zonder klinische relevantie. Hier lijkt de ratio van sIgE/totaal IgE dan ook van meer waarde dan het absolute gehalte aan sIgE. Voor koemelk, kippeneieren en tarwe werd
21
Resultaten een significante correlatie gevonden tussen de ratio sIgE/totaal IgE en de uitkomst van orale provocatie (hoe hoger de ratio hoe hoger de waarschijnlijkheid van symptomatische voedselallergie), voor soja niet. Uit de gegevens bleek de ratio echter niet superieur te zijn aan sIgE alleen. Gezien de ratio berekenen extra moeite kost biedt deze procedure dus geen enkel voordeel.
Ando et al. (2008) wensten het klinisch belang en de diagnostische waarde na te gaan van de meting van IgE antilichamen tegen eiwit, ovalbumine en ovomucoid bij kinderen met allergie voor eieren. Het sterk geglycosyleerde ovomucoid is één van de majeure allergenen in eiwit en omvat ongeveer 10% van de totale eiwitproteïne. Zijn allergeniciteit kan verklaard worden door de hoge stabiliteit bij opwarming of bij inwerking van proteasen. Er werd gevonden dat een sIgE niveau voor ei van meer dan 7 kU/L sterk indicatief is voor allergie voor rauw ei, een specifiek IgE gehalte voor ovomucoid van meer dan 11 kU/L is sterk indicatief voor allergie voor opgewarmd ei. Kinderen die dergelijk niveau van sIgE bezitten hoeven dan ook geen provocatie te ondergaan en kunnen best een exclusiedieet volgen.
De gevonden PPV- en NPV-waarden in bovenvermelde studies zijn sterk verschillend, afhankelijk van de samenstelling van de populatie en de allergenen (ei, ovomucoïd, ovalbumine) waartegen antilichamen werden opgespoord. Uit deze studies kan men concluderen dat orale provocatie nog steeds noodzakelijk blijft om met zekerheid de diagnose van allergie voor eieren te stellen of te verwerpen.
4.2.3 Tarwe
1.
2.
3.
Cutoff 0,35 kU/L
0,35 kU/L 10 kU/L 30 kU/L 0,35 kU/L
PPV Studiepopulatie: 14% Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 15% 50,0% 54,5% 31,3% 41%
NPV Studiepopulatie: 97% Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 98% 100% 86,4% 73,3% 77%
Tabel IIC. Resultaten RAST testen voor opsporing tarwe-allergie.
Voor tarwe is het verband tussen het sIgE niveau en de aanwezigheid van allergie minder duidelijk.
Sampson and Ho (1997) vonden een hoge NPV bij een drempelwaarde van 0,35 kU/L, patiënten met een lagere sIgE waarde hebben dus heel weinig kans om allergisch te zijn. De PPV daarentegen is enorm laag, sIgE waarden hoger dan 0,35 kU/L laten dus niet toe om allergie te diagnosticeren.
22
Resultaten
Perry et al. (2004) konden op basis van hun studiegegevens geen aanbevelingen doen. Zelfs patiënten met heel hoge sIgE niveaus voor tarwe vertonen vaak geen allergische reactie bij provocatie. Het is bijgevolg niet mogelijk om een duidelijke cutoff te bepalen, eigenlijk kan voor elk sIgE niveau een provocatie worden overwogen.
Ook Celik-Bilgili et al. (2005) vonden dat de relatie tussen de sIgE waarden en het percentage van positieve orale provocaties niet zo duidelijk is voor tarwe.
Hoewel de NPV in de verschillende studies nog relatief hoog is, lijkt het aanbevolen om tarwe-allergie te diagnosticeren op basis van provocatie gezien de klinische betekenis van de sIgE waarde onvoldoende duidelijk is.
4.2.4 Soja Sampson and Ho (1997), Perry et al. (2004), Celik-Bilgili et al. (2005) vonden net als bij tarwe een minder duidelijke relatie tussen het sIgE niveau en de aanwezigheid van soja-allergie. Ook hier is de NPV relatief hoog, maar de extreem lage PPV maakt dat orale provocatie noodzakelijk blijft om een zekere diagnose toe te laten.
1.
2.
3.
Cutoff 0,35 kU/L
0,35 kU/L 5 kU/L 15 kU/L 0,35 kU/L
PPV Studiepopulatie: 21% Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 12% 33,3% 39,4% 29,7% 22%
NPV Studiepopulatie: 95% Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 97% 80,0% 76,7% 70,5% 88%
Tabel IID. Resultaten RAST testen voor opsporing soja-allergie.
4.2.5 Pinda Sampson and Ho (1997) vonden een overtuigende NPV van 99% bij een cutoff van 0,35 kU/L in een hypothetisch genormaliseerde populatie met prevalentie van 10%. De PPV bedraagt dan slechts 15%. Een negatief testresultaat sluit pinda-allergie dus bijna zeker uit, een positief testresultaat heeft weinig betekenis.
Perry et al. (2004) bevelen provocatie met pinda aan wanneer de kans op allergie 50 % bedraagt, dit is bij een sIgE level van 2 kU/L ingeval van een duidelijke allergische voorgeschiedenis, en 5 kU/L in geval van een minder duidelijke voorgeschiedenis. Over het algemeen wordt provocatie met pinda
23
Resultaten afgeraden voor de leeftijd van vier jaar omdat dan het risico zou bestaan dat sensibilisatie bevorderd wordt door te vroege introductie van pinda. Recente studies (Du Toit et al.,2008) concludeerden echter uit hun epidemiologisch onderzoek dat vroegtijdige introductie van pinda in de voeding sensibilisatie zou helpen voorkomen. Het is dus niet duidelijk of leeftijd een criterium kan zijn om een provocatie al dan niet uit te voeren.
Roberts and Lack (2005) kwamen tot de conclusie dat een sIgE voor pinda van 15 kU/L of meer accuraat klinische allergie kan voorspellen bij patiënten met een suggestieve voorgeschiedenis, in een tertiaire allergie kliniek of in een gemeenschapscohorte. Bij het kiezen van dergelijke hoge cutoff is de NPV zoals te verwachten vrij laag, hier laat een positieve test dus toe de diagnose te bevestigen maar een negatieve test niet om de diagnose uit te sluiten.
1.
Cutoff 0,35 kU/L
0,35 kU/L 2 kU/L 5 kU/L 9. 0,35 kU/L 0,70 kU/L 3,5 kU/L 17,5 kU/L 50,0 kU/L 100 kU/L 10. 0, 35 kU/L 2.
57 kU/L 11. 0,37 kU/L 10 kU/L
PPV Studiepopulatie: 78% Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 15% 56,3% 60,0% 61,4% 72,0% 77,1% 79,5% 90,5% 90,0% 88,9% Pretest probabiliteit van 48,8 %: 71% Prevalentie 10%: 15% Pretest probabiliteit van 48,8 %: 100% 70% 100%
NPV Studiepopulatie: 85% Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 99% 80,0% 62,3% 56,3% 72,2% 69,6% 57,6% 52,1% 48,4% 48,0% Pretest probabiliteit van 48,8%: 95,1%
Pretest probabiliteit van 48,8%: 55,4% 91,7% 58%
Tabel IIE. Resultaten RAST testen voor opsporing pinda-allergie.
Rancé et al (2002) vonden dat men vrij zeker kan zijn van pinda-allergie wanneer het sIgE 57 kU/L of meer bedraagt. Wanneer er echter een ondubbelzinnige voorgeschiedenis is van een anafylactische shock door de inname van pinda, moet de consumptie van pinda’s worden verboden onafhankelijk de gevonden sIgE-waarde. Wanneer de RAST test negatief is maar de patiënt sterk verdacht wordt voor pinda-allergie moet een orale provocatie worden uitgevoerd onder medische supervisie. Samengevat betekent dit dat testresultaten steeds moeten worden geïnterpreteerd binnen de klinische context en dat bij twijfel over het resultaat toch nog provocatie kan nodig zijn.
24
Resultaten Wainstein et al (2007) vonden dat een sIgE waarde voor pinda van minder dan 0,37 kU/L toelaat om allergie met 92 % zekerheid uit te sluiten. Een waarde van meer dan 10 kU/L betekent dat de patiënt allergisch is.
Wanneer de cutoff hoog genoeg wordt genomen kan men een hoge PPV bereiken, dit gaat ten koste van de NPV. Bovendien is de PPV opvallend lager wanneer de pretest probabiliteit lager is. Om een betrouwbare diagnose te stellen zal men dan ook steeds rekening moeten houden met de klinische context (aanwezigheid van comorbiditeit, risico op allergie,enz.) en orale provocatie zal vaak noodzakelijk zijn.
4.2.6 Vis Sampson and Ho(1997) bestudeerden als enige visallergie bij kinderen. Hierbij werd een zeer hoge NPV gevonden bij een drempelwaarde van 0,35 kU/L. Op basis van deze studie kan dus gesteld worden dat een negatieve RAST test bijna zeker betekent dat de patiënt niet allergisch is. Meerdere studies zijn echter nodig om een betrouwbare conclusie te kunnen trekken.
1.
Cutoff 0,35 kU/L
PPV Studiepopulatie: 49% Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 30%
NPV Studiepopulatie: 97% Prevalentie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 99%
Tabel IIE. Resultaten RAST testen voor opsporing visallergie.
4.2.7 Besluit De sIgE niveaus voor koemelk en kippeneieren correleren significant met de aanwezigheid van allergie. Bijgevolg zou het handig zijn om aan de hand van deze sIgE waarden een diagnose te kunnen stellen. De PPV- en NPV-waarden variëren echter sterk tussen de verschillende studies, de bevindingen kunnen dan ook niet zomaar uitgebreid worden naar de algemene populatie. Binnen sterk atopische populaties is het vaak mogelijk aan de hand van een RAST test met vrij grote zekerheid de diagnose van melk- of eierenallergie te stellen, maar in de algemene populatie is dit niet zo eenvoudig.
Voor tarwe en soja is het verband tussen het sIgE gehalte en allergie niet altijd duidelijk. Patiënten met een lage sIgE waarde zijn meestal niet allergisch. Patiënten met een hoge sIgE waarde zijn echter ook soms niet allergisch. Bijgevolg is het sIgE niveau geen betrouwbare parameter om allergie voor tarwe of soja te diagnosticeren.
25
Resultaten Voor pinda’s is er een significante correlatie tussen het sIgE niveau en allergie. De gevonden PPV- en NPV-waarden variëren ook hier volgens de pretest probabiliteit waardoor testresultaten steeds moeten worden geïnterpreteerd binnen de klinische context.
Over het algemeen kan men stellen dat sIgE-waarden een leidraad kunnen zijn om te bepalen wanneer men een orale provocatie uitvoert. Voorlopig kunnen RAST testen echter de orale provocatie niet vervangen. Hoe dan ook is het belangrijk om resultaten steeds te interpreteren rekening houdend met de klinische context van de patiënt. Meer concrete richtlijnen die hieruit kunnen worden afgeleid worden verder, op het einde van dit werk (zie figuur 2,3 en 4), besproken.
26
auteur + publicatiejaar 12. Eigenmann and Sampson, 1998
grootte + comorbiditeit Aantal kinderen getest voor ei: 58; melk: 63; pinda: 35; soja: 51; tarwe: 43.
leeftijd
385 kinderen (waarvan 87% met atopische dermatitis, 11% met astma, 6 % met terugkerende piepende ademhaling, 27% met rhinoconjunctivitis) 467 kinderen
Tussen 3 maand en 14,5 jaar (gemiddeld 22 maand).
Rancé et al, 1997
430 kinderen
16. Mauro et al, 2007
104 kinderen
13. Verstege et al, 2005
14. Sporik et al, 1999 15
?
populatie selectiecriteria
onderzoeksmethode herkomst
Kinderen met atopische dermatitis doorverwezen omwille van vermoeden van IgE gemedieerde allergie voor eieren, melk, pinda, soja en/of tarwe. Doorverwijzing omwille van vermoeden op voedselgerelateerde symptomen voor koemelk, kippeneieren, tarwe en/of soja.
Vermoedelijk derde lijn. Baltimore en New York, VS.
Gemiddeld 3 jaar.
Doorverwijzing voor onderzoek naar voedselallergie.
Een derde lijn ziekenhuis in Melbourne, Australië.
2 maanden tot 20 jaar (gemiddeld 4,2 jaar) ?
Voorgeschiedenis van onmiddellijke overgevoeligheid voor voedsel.
Een derde lijn ziekenhuis in Toulouse, Frankrijk.
Doorverwijzing op verdenking van koemelkallergie of om koemelkallergie te bevestigen die werd gediagnosticeerd op basis van anamnese en huidpriktestresultaten.
Twee derde lijn ziekenhuizen in Rome, Italië.
Tabel III. Opzet studies huidpriktesten voor opsporing voedselallergie. *zie ook studies 1,4,5,9,10 en 11 uit tabel IA,B,C en D.
Een derde lijn ziekhuis in Berlijn, Duitsland.
Standaardtest: dubbelblinde placebogecontroleerde orale provocatie (tenzij voorgeschiedenis van een anafylactische reactie). Onderzochte test: huidpriktest met geglycerineerd voedselextract. Standaardtest: open orale provocatie bij kinderen jonger dan 1 jaar met een voorgeschiedenis van onmiddellijke reactie, dubbelblinde placebogecontroleerde provocatie in alle andere gevallen. Onderzochte test: huidpriktest met verse voedselextracten. Standaardtest: open orale provocatie. Onderzochte test: huidpriktest. Standaardtest: open orale provocatie. Onderzochte test: huidpriktest met verse en commerciële extracten. Standaardtest: open orale provocatie bij een duidelijke voorgeschiedenis van onmiddellijke allergische reacties. Dubbelblinde placebogecontroleerde orale provocatie wanneer late gastrointestinale symptomen of atopische dermatitis de enige symptomen zijn. Onderzochte test: huidpriktest.
27
Resultaten 4.3 Resultaten studies huidpriktesten Zoals vermeld bij de bespreking van de RAST testen hebben patiënten met een positieve orale provocatie significant hogere sIgE waarden. Dit heeft uiteraard ook zijn weerslag op de huidpriktest, er blijkt een verband te bestaan tussen de kans op een positieve orale provocatie en de grootte van de papel en erytheemzone gevonden bij de huidpriktest. Net als bij de RAST test zal de voorspellende waarde van de huidpriktest verschillend zijn naargelang het allergeen en wordt de bespreking ook hier zo opgesplitst.
4.3.1 Koemelk
Drempel 3 mm
1.
4.
12.
13. 14. 15.
16.
3 mm Melk Α-lactalbumine Β-lactoglobuline Caseine 1) Bovenste 95%betrouwbaarheidsinterval van individuen met een negatieve provocatie bij meting van - de gemiddelde diameter - de oppervlakte 2) 3 mm 3mm (gemiddelde diameter) en 0,6 (huidindex) 8 mm < 2 jaar: 6 mm 3 mm Commercieel extract Vers extract 3 mm Lactalbumine Caseine Β-lactoglobuline Verse melk Minstens 1 van de 3 melkeiwitten positief Minstens 1 positieve huidpriktest
PPV Studiepopulatie: 66% Prevalentie 10 % (hypothetisch genormaliseerde populatie): 18%
NPV Studiepopulatie: 93% Prevalantie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 99%
60% 59% 59% 78%
73% 70% 81% 71%
78% 80% 69% 76%
83% 72% 86% 83%
100% 100%
? ?
91% 100%
20% 28%
58,3% 85% 60% 50% 53,2%
89,7% 86,9% 89,8% 98% 94,7%
47,4%
97,9%
Tabel IVA. Resultaten huidpriktest voor opsporing koemelkallergie.
Sampson and Ho (1997) vonden voor de huidpriktest een zeer goede sensitiviteit en NPV, maar de specificiteit en PPV was eerder zwak. Wanneer de waarden worden aangepast aan een hypothetische populatie met een prevalentie van 10% (om bias ten gevolge van de hoge prevalentie in de
28
Resultaten studiepopulatie te vermijden) was de PPV minder dan 20% en de NPV meer dan 95% voor alle bestudeerde allergenen. De huidpriktest is dus zeer bruikbaar om IgE gemedieerde allergie uit te sluiten, maar een positieve test is enkel suggestief voor de aanwezigheid van allergie. Hoewel intradermale huidtesten gevoeliger zijn dan de huidpriktest zijn ze minder specifiek en hebben een lagere PPV voor de detectie van symptomatische voedselallergie.
Garcia-Ara et al. (2001) vonden voor de huidpriktest een hogere NPV dan PPV. Een negatief resultaat sluit allergie bijna zeker uit maar een positief resultaat kan best worden gevolgd door een sIgE-bepaling (zie resultaten van de combinatie van huidprik- en RAST testen). Bij het opsporen van melkallergie hebben β-lactoglobuline priktests de hoogste sensitiviteit (kans op een positief resultaat als er effectief allergie aanwezig is), gebruik van caseine levert de hoogste specificiteit (kans op een negatief resultaat wanneer de patiënt niet allergisch is). Het meest diagnostisch voordeel heeft men wanneer een huidpriktest wordt uitgevoerd met de voornaamste melkeiwitten (α-lactalbumine, β-lactoglobuline en caseïne) en met het volledige melkextract, waarbij de combinatie van deze 4 resultaten wordt geïnterpreteerd.
Eigenmann and Sampson (1998) concludeerden dat de huidpriktest een aan te bevelen methode is om allergie voor melk op te sporen. Ze zagen dat de huidpriktest een optimale sensitiviteit heeft wanneer het resultaat wordt uigedrukt als de gemiddelde papeldiameter. Dit voor alle voedingsbestanddelen op uitzondering van pinda. De gemiddelde diameter is het rekenkundig gemiddelde van de grootste papeldiameter en de loodrechte hierop. De sensitiviteit bedraagt dan meer dan 85 % voor de huidpriktest voor eieren, melk en tarwe. De specificiteit is iets beter wanneer de oppervlakte gemeten wordt (met behulp van scan software), maar deze methode geeft dan weer een lagere sensitiviteit voor alle voeding op uitzondering van eieren. De sensitiviteit is dus goed voor huidpriktesten (onafhankelijk de meetmethode) voor eieren, melk en tarwe en aanvaardbaar voor pinda en soja. De specificiteit is voor alle voeding iets lager. De predictieve waarden zijn voor beide meetmethoden vergelijkbaar. De NPV en PPV is echter afhankelijk van de prevalentie en deze is hoog in de studiepopulatie. Wanneer de prevalentie van een typische pediatrische populatie wordt beschouwd (2 tot 5%) is de PPV een stuk lager, namelijk minder dan 5 % voor alle voeding. De 3 verschillende meetmethoden zouden even betrouwbaar zijn.
Verstege et al. (2005) vonden voor koemelk een 99% predictieve accuraatheid bij een cutoff van 17,3 mm. Indeling van de populatie in een groep van jonger en een groep van ouder dan 1 jaar toont dat de drempelwaarde lager ligt bij jongere kinderen. Bij een papeldiameter van 3 mm is de PPV 76% en de NPV 83%, een negatief resultaat heeft dus meer betekenis dan een positief resultaat. Toch zijn deze waarden niet volledig overtuigend, iemand met een negatief resultaat heeft een kans van 17% om toch allergisch te zijn.
29
Resultaten
Sporik et al. (1999) vonden dat kinderen met een papeldiameter van 8 mm na uitvoering van een huidpriktest met zekerheid allergisch zijn. Als een kind jonger is dan 2 jaar, is dit bij een diameter van 6 mm. Een reactie van minder dan 3 mm laat toe om met vrij grote zekerheid IgE gemedieerde allergie uit te sluiten.
Rancé et al. (1997) vergeleken de gevonden resultaten van een huidpriktest gebruik makend van commerciële extracten met deze gebruik makend van verse voeding. De papeldiameter was groter wanneer men commerciële koemelkextracten gebruikt, in tegenstelling tot andere voeding waar verse extracten een grotere papel geven. Dat koemelk hier een uitzondering vormt is omdat commerciële extracten toelaten een huidpriktest uit te voeren met de verschillende melkeiwitten (caseïne, αlactalbumine en β-lactoglobuline), naast het volledige melkeiwit. Deze grotere papeldiameter bij gebruik van commerciële extracten bleek echter niet significant. Specificiteit en NPV waren hoger bij gebruik van verse koemelk. Men vermoedt dat verse extracten voor de uitvoering van de huidpriktest de voorkeur genieten.
Mauro et al. (2007) vonden een goede sensitiviteit en NPV voor een huidpriktest met cutoff van 3 mm wanneer verse melk wordt gebruikt. Verse melk geeft dan wel weer de laagste specificiteit en PPV. Caseine geeft de beste PPV en likelihoodsratio, verse melk geeft de beste NPV (beter dan positiviteit voor elk van de drie melkeiwitten). Interessant is dat hoe groter de positiviteit voor elk van de melkeiwitten, hoe groter de kans op klinische reactiviteit. Een positieve huidpriktest voor alle drie de melkeiwitten heeft een PPV van meer dan 90%. Dit wil zeggen dat het aantal allergenen waarvoor sensibilisatie is opgetreden een betere voorspeller is voor een klinische respons dan de grootte van de papel (intensiteit van sensibilisatie). Toepassing hiervan zou de helft van de positieve provocaties in deze studiepopulatie kunnen hebben vermeden. Een huidpriktest uitgevoerd met een druppel verse melk is economisch en heeft een goede sensitiviteit en NPV. Een negatief resultaat hiervan sluit bijna altijd IgE gemedieerde allergie uit.
Men kan stellen dat wanneer een huidpriktest wordt uigevoerd met verse melk een negatief resultaat (papeldiameter kleiner dan 3 mm) betekent dat de patiënt weinig kans heeft allergisch te zijn voor koemelk. Een positieve huidpriktest heeft onvoldoende betekenis en vergt bijkomend onderzoek.
4.3.2 Kippeneieren Sampson and Ho (1997) vonden dat wanneer men een populatie met een prevalentie van 10% beschouwt een negatieve huidpriktest toelaat om allergie voor kippeneieren met 99% zekerheid uit te sluiten. Een positief resultaat daarentegen suggereert enkel de aanwezigheid van allergie.
30
Resultaten Monti et al. (2002) zagen dat patiënten met een papeldiamer van 5 mm of meer (voor eidooier of albumine) altijd allergisch zijn voor kippeneieren. Bij deze drempelwaarde is een negatief testresultaat echter betekenisloos met een NPV van minder dan 40 %.
1.
Drempel 3 mm
Albumine: 1 mm 2 mm 3 mm 4 mm 5 mm 6 mm 7 mm 8 mm 9 mm 10 mm Eidooier: 1 mm 2 mm 3 mm 4 mm 5 mm 6 mm 7 mm 8 mm 9 mm 10 mm 12. 1) Bovenste 95%betrouwbaarheidsinterval van individuen met een negatieve provocatie bij meting van - de gemiddelde diameter - de oppervlakte 2) 3 mm 13. 3mm (gemiddelde diameter) en 0,6 (huidindex) 15. 3 mm Commercieel extract Vers extract
PPV Studiepopulatie: 85% Prevalentie 10 % (hypothetisch genormaliseerde populatie): 19%
NPV Studiepopulatie: 90% Prevalantie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 99%
88,3% 91,7% 92,6% 93,8% 100% 100% 100% 100% 100% 100%
86,7% 82,9% 76,9% 54,2% 37,2% 35,7% 34,7% 34,0% 33,3% 33,3%
89,5% 90,7% 90,6% 90,5% 100% 100% 100% 100%
58,0% 56,6% 56,4% 38,4% 33,7% 33,3% 33,0% 33,0% 33,0% 32,7%
85% 87% 85% 80%
93% 94% 100% 83%
Eiwit – eidooier : 93% - 100% 87% - 66%
Eiwit – eidooier : 28% - 37% 100% - 33%
5.
Tabel IVB. Resultaten huidpriktest voor opsporing kippeneierenallergie.
Eigenmann and Sampson (1998) zagen dat de huidpriktest goed bruikbaar is om IgE gemedieerde allergie voor kippeneieren uit te sluiten. De PPV is echter minder dan 5 % wanneer men een prevalentie van 2 tot 5 % beschouwt. De hoge PPVs in de studie zijn het gevolg van de hoge prevalentie in de
31
Resultaten studiepopulatie en mogen niet worden veralgemeend. De huidpriktest is vooral bruikbaar om allergie voor kippeneieren uit te sluiten.
Verstege et al. (2005) vonden voor kippeneieren een 99% predictieve accuraatheid bij een cutoff van 17,8 mm. Indelen van de populatie in een groep van jonger en een groep van ouder dan 1 jaar toonde ook hier lagere cutoff-waarden bij jongere kinderen. Een huidpriktest blijkt net iets minder gevoelig dan een sIgE-bepaling maar heeft wel een zeer hoge specificiteit. Bij een drempelwaarde van 3 mm is noch de PPV (80%) noch de NPV (83%) overtuigend, orale provocatie biedt meer zekerheid omtrent de diagnose.
Rancé et al. (1997) konden op betrouwbare manier kippeneierenallergie opsporen wanneer commerciële eidooier extracten werden gebruikt. Verse eiwitextracten bleken dan weer meer betrouwbaar om allergie uit te sluiten. Verse voeding geeft meer vals-positieven en commerciële extracten geven meer valsnegatieven Ook zag men dat de papel kleiner is bij kinderen van minder dan 3 jaar oud. Men raadt aan om indien mogelijk verse voeding te gebruiken bij een huidpriktest ter opsporing van kippeneierenallergie.
Hoewel de gevonden resultaten verschillend zijn tussen de verschillende studies lijkt men te kunnen stellen dat wanneer men bij een genormaliseerde populatie (prevalentie ongeveer 10%) huidpriktesten uitvoert aan de hand van verse voeding, vooral een negatief resultaat (reactie kleiner dan 3 mm) van belang is. Dit laat immers toe uitsluitsel te geven over de aanwezigheid van allergie. Een positief testresultaat vergt verder onderzoek om na te gaan of er allergie aanwezig is.
4.3.3 Tarwe Sampson and Ho (1997) vonden een lage PPV wanneer 3 mm als drempel voor positieve resultaten wordt gebruikt. Wanneer men uitgaat van een prevalentie van 10% bedraagt deze PPV zelfs maar 17%, een positief resultaat heeft dus bijzonder weinig betekenis. De NPV daarentegen is hoog bij zowel de studiepopulatie (94%) als de hypothetisch genormaliseerde populatie (98%). Wanneer een individu een huidpriktest ondergaat om tarwe-allergie op te sporen laat een negatief resultaat dus toe om met vrij grote zekerheid te zeggen dat er geen allergie aanwezig is.
Eigenmann and Sampson (1998) kwamen tot de conclusie dat het onderscheid tussen allergische en tolerante individuen op basis van een huidpriktest het duidelijkst was voor melk en tarwe. Wanneer de cutoff voor een positief resultaat op 3 mm wordt gelegd is de PPV slechts 68%, 32 % van de kinderen met een positief resultaat is in werkelijkheid niet allergisch. De NPV bij deze drempelwaarde is 78%, 22% van de patiënten heeft onterecht een negatief resultaat. Het lijkt dus niet mogelijk om aan de hand van een huidpriktest met zekerheid te zeggen of er sprake is van tarwe-allergie.
32
Resultaten Verstege et al. (2005) konden geen 95% of 99% predictieve probabiliteiten vinden voor tarwe en soja. De resultaten van de huidpriktest waren niet bevredigend voor het opsporen van tarwe- en soja-allergie. De reden hiervoor is niet volledig duidelijk, een mogelijke hypothese is dat dierlijke voedingseiwitten (zoals koemelk en kippeneieren) zouden leiden tot sterkere IgE sensibilisatie dan plantaardige voedingseiwitten (zoals tarwe en soja).
De NPV is in alle studies hoger dan de PPV, het is echter niet duidelijk (gezien de variatie tussen de studies) of de NPV hoog genoeg is om aan de hand van een negatief testresultaat tarwe-allergie te kunnen uitsluiten. Voorlopig lijkt het aangewezen een orale provocatie uit te voeren indien men de diagnose met zekerheid wil kunnen bevestigen of verwerpen.
1.
Drempel 3 mm
12. 1) Bovenste 95%betrouwbaarheidsinterval van individuen met een negatieve provocatie bij meting van - de gemiddelde diameter - de oppervlakte 2) 3 mm 13. 3mm (gemiddelde diameter) en 0,6 (huidindex)
PPV Studiepopulatie: 35% Prevalentie 10 % (hypothetisch genormaliseerde populatie): 17%
NPV Studiepopulatie: 94% Prevalantie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 98%
60% 71% 68% 52%
70% 78% 78% 85%
Tabel IVC. Resultaten huidpriktest voor opsporing tarwe-allergie.
4.3.4 Soja Bij Sampson and Ho (1997) zien we dat de PPV weinig overtuigend is, zowel in de studiepopulatie als bij de hypothetisch genormaliseerde populatie. Een positieve huidpriktest heeft dus weinig waarde om soja-allergie op te sporen. De NPV is behoorlijk hoog in de studiepopulatie (84%), maar is pas overtuigend wanneer we uitgaan van een lagere prevalentie van 10%. Wie een negatieve huidpriktest heeft voor soja heeft dus een zeer kleine kans (5%) om toch allergisch te zijn.
Eigenmann and Sampson (1998) waren niet in staat allergie voor soja op te sporen aan de hand van een huidpriktest bij de studiepopulatie. Zowel de NPV als de PPV schommelt tussen 50 en 60%, een huidpriktest laat dus niet toe om soja-allergie op te sporen noch uit te sluiten. Het leek hen nodig om betere soja-extracten te fabriceren om meer betrouwbare resultaten te krijgen.
33
Resultaten Verstege et al. (2005) konden geen 95% of 99% predictieve probabiliteiten berekenen voor soja. Net als bij tarwe vonden ze ook voor soja geen overtuigende resultaten. Ook hier kan de mogelijke hypothese naar voor worden geschoven dat plantaardige voedingseiwitten zoals soja minder IgE sensibilisatie zouden geven.
Het is moeilijk om aan de hand van deze studies een conclusie te trekken. Een positief testresultaat bleek in geen van de verschillende studies waarde te hebben. De NPV kent uiteenlopende waarden, deze verschillen zijn waarschijnlijk het gevolg van het verschil in samenstelling van de studiepopulaties. Voorlopig kan enkel orale provocatie zekerheid bieden over het al dan niet aanwezig zijn van allergie.
1.
Drempel 3 mm
12. 1) Bovenste 95%betrouwbaarheidsinterval van individuen met een negatieve provocatie bij meting van - de gemiddelde diameter - de oppervlakte 2) 3 mm 13. 3mm (gemiddelde diameter) en 0,6 (huidindex)
PPV Studiepopulatie: 35% Prevalentie 10 % (hypothetisch genormaliseerde populatie): 14%
NPV Studiepopulatie: 84% Prevalantie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 95%
55% 57% 55% 29%
59% 57% 58% 83%
Tabel IVD. Resultaten huidpriktest voor opsporing soja-allergie.
4.3.5 Pinda Sampson and Ho (1997) vonden lage PPV-waarden voor de huidpriktest bij opsporing van pindaallergie. De NPV is wel hoog (96%) wanneer men uitgaat van een prevalentie van 10%. Een positieve huidpriktest biedt dus geen betrouwbare informatie, maar een negatieve huidpriktest is zeer bruikbaar om allergie uit te sluiten.
Roberts and Lack (2005) vonden dat een huidpriktest resultaat van 8 mm of meer een hoge predictieve waarde heeft om allergie voor pinda op te sporen. Met dergelijke hoge cutoff is de NPV en sensitiviteit van de test zoals te verwachten laag. Dit betekent dat een positief testresultaat de diagnose van klinische allergie toelaat, maar dat een resultaat van minder dan 8 mm de diagnose niet uitsluit. De gegevens suggereren dat deze predictieve waarden veralgemeenbaar zijn naar zowel tertiaire als gemeenschaps populaties, onafhankelijk zijn van de tijd tussen de test en de provocatie (tot een 2 jaars interval) en toepasbaar zijn op zowel jonge als oude kinderen. Helaas is het aantal positieve provocaties in deze studie met 100 patiënten zeer laag waardoor het moeilijk is om definitieve uitspraken te doen over
34
Resultaten subgroepen. Zo waren er maar 2 kinderen jonger dan 2 jaar met een positieve provocatie waardoor het mogelijk is dat predictieve waarden voor deze subgroep anders zijn dan de gepresenteerde gegevens.
Rancé et al. (2002) vonden een gemiddelde papeldiameter van 3 mm wanneer de huidpriktest werd uitgevoerd met commercieel extract en een diameter van 6 mm wanneer verse voeding werd gebruikt. Er bleek geen significant verband tussen de papeldiameter en het symptoom dat aanleiding gaf tot consultatie of het symptoom dat optrad bij orale provocatie. Wel bleek het resultaat sterk afhankelijk van het gebruikte extract. Uit deze studie bleek een superieure effectiviteit van rauwe extracten boven commerciële extracten. Het verschil is allicht te wijten aan de industriële verwerking van pinda om commerciële extracten te produceren. Verwijderen van de pinda-olie elimineert ook de hydrofobe allergenen uit commerciële extracten, wat niet het geval is bij rauw extract. Een andere kwestie betreft de proteïnenconcentratie welke vermoedelijk hoger is in rauw extract gebruikt bij de prik-plus-prik test. Het lijkt dus aan te raden om patiënten die verdacht zijn op pinda-allergie eerst te testen met rauw extract om de sensitiviteit en specificiteit van de huidpriktest op te drijven. Een papel van kleiner dan 3 mm sluit allergie met zekerheid uit. Een reactie van meer dan 16 mm betekent dat de patiënt zeker allergisch is. De dubbelblinde-placebogecontroleerde orale provocatie blijft echter noodzakelijk om een ondubbelzinnige diagnose van pinda-allergie te stellen als de huidreactie met rauwe extracten tussen 3 en 16 mm gelegen is.
Wainstein et al. (2007) vonden dat een diameter van 15 mm of meer 100 % specifiek is voor pindaallergie. Een negatieve huidpriktest (minder dan 3 mm) laat toe om voedselallergie uit te sluiten. De klinische bruikbaarheid van een positieve huidpriktest (3 mm of meer) is meer gelimiteerd omwille van de geringe specificiteit.
Eigenmann and Sampson (1998) zagen dat sommige tolerante patiënten een zeer grote papel hebben wanneer een huidpriktest wordt uitgevoerd, allicht te wijten aan kruisreactiviteit met andere groenten. Wanneer een huidpriktest met commerciële extracten negatief is ondanks een sterk suggestieve voorgeschiedenis kan deze best herhaald worden met vers voedsel of een andere bron van commerciële extracten. De huidpriktest kan worden aanbevolen om allergie voor pinda op te sporen maar men moet steeds bedacht zijn op de mogelijkheid van kruisreactiviteit.
Rancé et al. (1997) vonden dat het, zoals bij kippeneieren aangewezen is om verse voeding te gebruiken wanneer men een huidpriktest uitvoert om pinda-allergie op te sporen. De papeldiameter is significant groter wanneer men verse voeding gebruikt. De sensitiviteit is dan uitstekend.
35
Resultaten Uit de verschillende studies valt af te leiden dat vooral een negatief testresultaat van belang is wanneer men gebruik maakt van een papeldiameter van 3 mm als grens voor een positief resultaat. Verder verkiest men verse extracten boven commerciële extracten gezien de betere sensitiviteit en specificiteit.
Drempel 3 mm
1.
9.
10. 11. 12.
15.
PPV Studiepopulatie: 55% Prevalentie 10 % (hypothetisch genormaliseerde populatie): 12% 76,4% 77,6% 73,0% 78,4% 90,2% 94,4% 73,7% 100% 78% 100%
1 mm 2 mm 3 mm 4 mm 5 mm 8 mm 3 mm 16 mm 8 mm 15 mm 1) Bovenste 95%betrouwbaarheidsinterval van individuen met een negatieve provocatie bij meting van - de gemiddelde diameter 69% - de oppervlakte 70% 2) 3 mm 61% 3 mm Commercieel extract 91% Vers extract 86% Tabel IVE. Resultaten huidpriktest voor opsporing pinda-allergie.
NPV Studiepopulatie: 75% Prevalantie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 96% 86,8% 84,5% 76,3% 72,6% 68,1% 57,3% 100% 55,2% 62,9% 40,2%
65% 70% 69% 30% 40%
4.3.6 Vis Sampson and Ho (1997) vonden voor vis vergelijkbare resultaten als voor de andere allergenen. Een positieve huidpriktest is niet zo betrouwbaar maar een negatieve huidpriktest sluit met 98 % zekerheid allergie uit. Het is echter onmogelijk om aan de hand van slechts 1 studie betrouwbare uitspraken te doen.
1.
Drempel 3 mm
PPV Studiepopulatie: 77% Prevalentie 10 % (hypothetisch genormaliseerde populatie): 19%
NPV Studiepopulatie: 80% Prevalantie 10% (hypothetisch genormaliseerde populatie): 98%
Tabel IVF. Resultaten huidpriktest voor opsporing visallergie.
36
Resultaten 4.3.7 Besluit Een huidpriktest mag als positief beschouwd worden wanneer een papeldiameter van 3 mm of groter wordt gevonden. Voor de verschillende allergenen (koemelk, kippeneieren, tarwe, soja, pinda en vis) lijkt dan vooral een negatief testresultaat van belang te zijn. Een negatief resultaat laat voor koemelk, kippeneieren en pinda toe om allergie met vrij grote zekerheid uit te sluiten. Ook voor tarwe en soja is dit allicht het geval, hoewel er meer onenigheid is tussen de verschillende studies. Bij een positief resultaat kan men niet altijd uitsluiten of het om een vals-positief resultaat gaat.
Verder geeft men de voorkeur aan verse extracten boven commerciële extracten voor een optimale sensitiviteit en specificiteit.
Een meer concrete aanpak zal verder worden besproken (zie figuur 2,3 en 4).
37
Auteurs + jaar van publicatie 17. Knight et al, 2006
Grootte + comorbiditeit 78 kinderen
Leeftijd
populatie Selectiecriteria
Herkomst
Onderzoeksmethode
De niet-allergische groep: 1,9 tot 14,6 jaar (gemiddeld 5,1 jaar); de allergische groep 2,1 tot 13,6 jaar (gemiddeld 5,7 jaar)
Vermoedelijk derde lijn, New York.
Standaardtest: dubbelblinde placebogecontroleerde orale provocatie. Onderzochte testen: huidpriktest met commercieel ei-extract en sIgE-bepaling met “Pharmacia CAP system”.
18. Nolan et al, 2007
54 kinderen
Gemiddeld 6,3 jaar.
Selectie van kinderen uit de General Clinical Research Center database die een laag eiwitspecifiek IgE hebben (<2,5 kU/L) en geen recente allergische reacties hebben gehad voor eieren. Sensibilisatie of allergie voor pinda.
Tweede of derde lijn ziekenhuizen in WestAustralië.
Standaardtest: open orale provocatie Onderzochte testen: huidpriktest met commerciële extracten, rauwe en geroosterde pinda en sIgE bepaling met “Pharmacia ImmunoCAP”.
Tabel V. Opzet studies combinatie huidprik- en RASTtesten voor opsporing voedselallergie. *zie ook studies 4,10 en 11 uit tabel IA,B,C en D.
38
Resultaten 4.4 Resultaten studies combinatie huidpriktesten en RAST testen Een aantal studies gingen ook na of het combineren van huidprik- en RASTtesten bijkomende diagnostische waarde geeft.
Zo concludeerden Garcia-Ara et al. (2001) dat de huidpriktest steeds de eerste test is die moet worden uitgevoerd bij vermoeden van onmiddellijke overgevoeligheid voor koemelk bij zuigelingen. Gezien de hoge NPV laat een negatief resultaat van de huidpriktest toe om allergie uit te sluiten in de meeste gevallen. De PPV van de huidpriktest is echter laag, daarom wordt een positieve test best gevolgd door de bepaling van sIgE in het serum. Wanneer deze sIgE-bepaling positief wordt beschouwd vanaf een waarde van 0,35 kU/L heeft deze test, net als de huidpriktest, een grotere NPV dan PPV. Deze voorspellende waarde kan licht worden opgedreven wanneer men naast sIgE tegen het volledige melkeiwit ook sIgE voor andere eiwitten opspoort. Men kan dus stellen dat een zuigeling met een negatieve huidpriktest voor koemelk niet allergisch is. Bij een positieve huidpriktest gaat men over tot een sIgE-bepaling. Als men een sIgE niveau vindt van 2,5 kU/L of meer hoeft geen provocatie te worden uitgevoerd, de kans op allergie is dan immers zeer hoog (90%).
Rancé et al. (2002) stellen dat de dubbelblinde placebogecontroleerde orale provocatie de gouden standaard blijft voor de diagnose van pinda-allergie, aangezien dit onderzoek een sensitiviteit en specificiteit van 100% heeft. Geen enkele andere screeningstest, zelfs niet het gecombineerd gebruik van huidpriktesten en sIgE-bepalingen geeft dergelijk niveau van sensitiviteit en specificiteit. Nochtans kan de noodzaak van dubbelblinde placebogecontroleerde provocatie sterk worden gereduceerd. In deze studie zag men dat een kind bijna zeker pinda-allergie heeft wanneer na het uitvoeren van een huidpriktest een papeldiamter van 16 mm of meer wordt gevonden of wanneer het pindaspecifiek IgE niveau 57 kU/L of meer bedraagt. Dergelijke testresultaten komen overeen met een sensitiviteit van 27,7 % en een specificiteit van 100%. Wanneer men een combinatie vindt van een papeldiameter kleiner dan 3 mm en een sIgE van minder dan 57 kU/L is pinda-allergie uitgesloten. Bij het vinden van andere combinaties (papeldiameter tussen 3 en 16 mm in combinatie met een sIgE van minder dan 57 kU/L) is het noodzakelijk een orale provocatie te verrichten om vals-positieve en vals-negatieve resultaten uit te sluiten.
Wainstein et al. (2007) combineerden de huidpriktest, de I-SAFT (immediate skin application food testing, waarbij 1 gram pindaboter via een huidpatch werd aangebracht) en een sIgE-bepaling. Ze vonden dat de combinatie van een papeldiameter van 8 mm of meer na de huidpriktest, een positieve ISAFT en een positief sIgE-resultaat (0,37 kU/L of meer) een betere specificiteit hebben dan elk van deze resultaten afzonderlijk. Uitzonderingen hierop zijn een huidpriktest die een papel geeft van 15 mm of groter of een pindaspecifiek IgE van 10 kU/L of meer. De klinische voordelen van het combineren van de verschillende onderzoeken bleken echter zeer beperkt.
39
Resultaten Knight et al (2006) beperkten zich bij hun onderzoek naar de waarde van huidpriktesten tot kinderen met een laag eiwitspecifiek IgE (< 2,5 kU/L). Men kan dus stellen dat zij de combinatie van het resultaat van de huidpriktest en de sIgE-bepaling (hier dus steeds < 2,5 kU/L) onderzoeken. Ze vonden dat deze kinderen bij een papeldiameter van 3 mm na uitvoering van de huidpriktest of een ei/histamine index van 0,65 een kans van 50 % hebben geen reactie te vertonen bij provocatie. De kans echter dat geen reactie gevonden wordt bij provocatie is het hoogst wanneer de papeldiameter bij de huidpriktest met eiwit minder is dan 3 mm en wanneer de ei/histamine index minder is dan 0,25 kU/L. De grootte van de reactie op de huidpriktest kan de clinicus helpen bij de timing voor een orale provocatie. Kinderen met een laag sIgE maar een grote papel na de huidpriktest kunnen voordeel hebben bij uitstel van provocatie voor 6 maand tot een jaar, met uitvoering van een nieuwe evaluatie vooraleer een provocatie uit te voeren. Kinderen met een laag sIgE en een kleine papel kunnen een orale provocatie ondergaan zonder dat het kind zelf en zijn familie bang moeten zijn voor ernstige reacties. De afwezigheid van ernstige reacties of vaak zelfs afwezigheid van elke reactie bij kinderen met een niet detecteerbaar laag sIgE en een zeer kleine papelrespons moet aanmoedigen om bij dergelijke populatie een orale provocatie te verrichten.
Nolan et al (2007) bestudeerden kinderen met een sIgE van minder dan 10 kU/L die voordien werden gediagnosticeerd als allergisch of gesensibiliseerd. Ze toonden met hun studie aan dat de huidpriktest bijkomende informatie geeft om de uitkomst van een provocatie met pinda te voorspellen bij deze kinderen. Het commerciële extract deed het beter dan de rauwe of de geroosterde zoutoplossing van pinda. Gebruik maken van de gemiddelde of de grootste diameter van de papel gaf gelijkaardige voorspellende informatie. Wanneer men doorheen de tijd een toename zag van de IgE respons bleek dit geassocieerd met een positieve provocatie. Kinderen bij wie een afname van de IgE respons doorheen de tijd werd gezien hadden geen reactie bij provocatie. De evolutie van de IgE respons voor pinda is dus ook belangrijk. Patiënten met een hoog pinda-specifiek IgE niveau hebben een hoge waarschijnlijkheid te reageren bij provocatie. Maar ook patiënten met een lage waarde (bepaald via RAST- of huidpriktest) kunnen allergisch zijn. Deze laatste groep is echter moeilijk te identificeren. Deze studie heeft aangetoond dat de huidpriktest kan helpen om de uitkomst van een pindaprovocatie te voorspellen bij een kind dat hetzij gesensibiliseerd is, hetzij een voorafgaande allergische reactie heeft gehad, en een lage sIgE waarde heeft, de laatste 2 jaar geen reactie tegen pinda heeft vertoond en nog nooit epinephrine heeft nodig gehad voor een anafylactische reactie. Kinderen die voldoen aan deze kenmerken en bij uitvoering van een huidpriktest een papelreactie vertonen van 7 mm of meer hebben een grote kans (93%) om allergisch te reageren bij provocatie.
Het is niet mogelijk om uit deze studies een eenduidige conclusie te trekken. Een aantal studies verkiezen om eerst een huidpriktest uit te voeren en afhankelijk van wat gevonden wordt het sIgE gehalte in het serum te bepalen. Andere studies laten het al dan niet uitvoeren van een huidpriktest dan
40
Resultaten weer afhangen van het sIgE niveau. Zeer lage of zeer hoge resultaten voor zowel de huidprik- als de RAST test bieden een vrij grote zekerheid over het al dan niet aanwezig zijn van allergie. Maar bij een combinatie van middelmatige resultaten blijft dezelfde onzekerheid bestaan als bij deze resultaten afzonderlijk. Wanneer men bij de uitvoering van 1 van beide testen een resultaat vindt dat de klinische bevindingen sterk tegenspreekt kan het aangeraden zijn om een andere test uit te voeren. Uit tabel VI valt echter af te leiden dat het vooral de combinatie van meerdere hoge resultaten is die tot een hoge PPV leiden. De vraag blijft echter of combineren van beide testen de diagnose kan helpen in twijfelachtige gevallen (combinatie van 2 middelmatig hoge resultaten).
10.
allergeen pinda
11.
pinda
17.
18.
ei
pinda
drempelwaarden Huidpriktest: 16 mmof meer EN/OF sIgE: 57 kU/L of meer Huidpriktest: 8 mm of meer EN Positive I-SAFT EN sIgE: 0,37 kU/L of meer Huidpriktest: 8 mm of meer EN Positieve I-SAFT EN sIgE: 0,37-10 kU/L* sIgE < 2,5 kU/L EN Huidpriktest: > 1 mm > 2 mm > 3 mm > 4 mm > 5 mm > 6 mm > 7 mm > 8 mm sIgE < 10 kU/L EN Huidpriktest: 7 mm of meer
PPV 100%
NPV 58,9%
83%
47,5%
71,4%
40,9%
66,7% 67,7% 68,9% 75,5% 74,3% 75% 70% 80 % 93%
Tabel VI. Resultaten gecombineerde testen.
*een sIgE van 10 kU/L of meer is op zich reeds diagnostisch voor pinda-allergie, vandaar dat dergelijke waarden worden uitgesloten in de tweede combinatie die Wainstein et al. (2007) onderzochten.
41
Algemene discussie
5.
ALGEMENE DISCUSSIE
Vermits de bestudeerde populaties, op enkele uitzondering na, steeds afkomstig zijn uit de derde lijn zal de prevalentie van voedselallergie hoger zijn dan in de algemene populatie. Deze hogere a priori kans op allergie zorgt voor een grotere kans op een vals negatief resultaat of dus een lagere NPV van diagnostisch onderzoek. Toch vindt men in de meeste studies een relatief hoge NPV voor de huidpriktest en RAST test. Herberekening aan de hand van een lagere prevalentie, in de studies waar hier nog geen rekening mee werd gehouden, zal de NPV enkel nog meer doen stijgen. De PPV daarentegen is in deze derde lijn populaties vaak al teleurstellend. Aanpassing aan een populatie met lagere prevalentie zal deze waarde nog doen dalen (zie pag. 13-14). Men kan dus stellen dat ook in een populatie met een lagere prevalentie vooral een negatief testresultaat betekenis zal hebben.
Kinderen die werden opgenomen in de verschillende studies hadden in veel gevallen atopische dermatitis of andere comorbiditeiten die hun gevoeliger maken voor allergie. Ook dit verhoogt dus de a priori kans op allergie, met een lagere NPV en hogere PPV voor gevolg. Bovendien ging het steeds om kinderen waarbij er al redenen waren om allergie te vermoeden. Ook dit zal de a priori kans op allergie verhogen (zie pag. 13-14). Men zal echter in de praktijk ook enkel huidprik- of RAST testen uitvoeren bij kinderen waarbij allergie vermoed wordt. Deze kinderen zullen ook vaak een atopische voorgeschiedenis hebben. Het is dus mogelijk dat deze kenmerken van de studiepopulaties ook zullen voorkomen bij de populatie die in de dagelijkse praktijk zal worden onderzocht.
Hoe groter een populatie, hoe groter de kans dat significante correlaties tot uiting zullen komen. De bevindingen van de studies met een populatie van minder dan 100 kinderen (zie tabel IA, IB, IC, ID, III en V) waren niet duidelijk verschillend van de resultaten gevonden bij de grotere populaties. Men kan vermoeden dat de grootte van de gebruikte studiepopulaties aanvaardbaar is om betrouwbare conclusies toe te laten.
De verschillende studies zijn het erover eens dat de cutoff lager is naarmate kinderen jonger zijn. Maar enkel Garcia-Ara et al. (2001) en Monti et al. (2002) hebben een echt jonge studiepopulatie. Osterballe and Bindslev-Jensen (2003) delen hun populatie in 2 groepen, waardoor ook 1 echt jonge groep ontstaat. Hoewel de andere bestudeerde populaties een lage gemiddelde leeftijd hebben, is er een wijdere range met een relatief hoge maximale leeftijd (zie tabel IA, IB, IC, ID, III en V). Bovendien geven niet alle studies aan hoe de leeftijdsverdeling is, waardoor we niet weten hoe groot de jongste subgroep is. Gevonden resultaten laten dus wel toe uitspraken te doen over de waarde van de onderzochte testen bij peuters en kinderen, waarbij duidelijk is dat de cutoff lager is op jongere leeftijd, maar bijkomend onderzoek bij zuigelingen is aangewezen.
42
Algemene discussie Hoewel dubbelblinde placebogecontroleerde orale provocatie de gouden standaard is voor de diagnose van voedselallergie werden bij de selectie van publicaties ook studies weerhouden die een open orale provocatie gebruiken. Dit geeft allicht geen bias omdat veel symptomen objectief waarneembaar zijn. Bovendien ging men in heel wat studies provocatie toch nog dubbelblind uitvoeren wanneer dit niet het geval was.
De onderzoeken naar RAST testen maken allemaal gebruik van de “CAP system FEIA” test, verschillen tussen resultaten van de verschillende studies kunnen hierdoor dus niet worden verklaard. Mogelijk zijn er wel verschillen in uitvoering van de test en interpretatie van de resultaten tussen de verschillende laboratoria in de verschillende landen. Voor de huidpriktest is het mogelijk dat de concentratie van de commerciële extracten licht verschilt naar gelang het land. Bovendien zal de interpretatie van het testresultaat anders zijn naargelang de arts of verpleegkundige die het afleest. Men dient hiermee rekening te houden wanneer men de gevonden cutoff uit een studie wenst toe te passen in de dagelijkse praktijk. Het lijkt aldus aangewezen dat elk laboratorium zijn eigen drempelwaarde bepaalt voor een positieve RAST test. De cutoff voor een positieve huidpriktest zou idealiter ook in elk ziekenhuis afzonderlijk bepaald moeten worden. De resultaten van de bestudeerde onderzoeken zullen uiteraard wel richtinggevend zijn voor de te verwachten drempelwaarde.
43
Conclusies
6.
CONCLUSIES
6.1 Praktische aanpak voor de diagnose van voedselallergie bij kinderen Wanneer men vermoedt dat een kind allergisch is voor bepaalde voeding is het belangrijk om aan de hand van de anamnese zo veel mogelijk belangrijke informatie te achterhalen. Zo wil men weten welke voeding vermoedelijk de symptomen heeft veroorzaakt en dus dient te worden onderzocht. Ook de tijdsduur tussen de inname van deze voeding en het optreden van de symptomen is zeer belangrijk, het laat toe te achterhalen of het om IgE gemedieerde reacties gaat of niet. IgE gemedieerde reacties kennen immers een typische snelle start, waarbij klachten optreden binnen enkele minuten tot twee uur na inname van het verantwoordelijk voedselbestanddeel. Wanneer pas na een langere tijd symptomen optreden is er sprake van niet-IgE gemedieerde voedselallergie, het verband tussen inname van de voeding en het optreden van de symptomen is dan veel moeilijker aantoonbaar. Dit onderscheid is belangrijk omdat het meten van IgE enkel zin heeft wanneer IgE een rol speelt in het optreden van de symptomen, en dus niet bij deze laatste vorm van allergie (Sampson, 1999b).
Bij vermoeden van niet-IgE gemedieerde voedselallergie begint men met het verantwoordelijk geachte voedsel uit het dieet te weren. Dit eliminatiedieet wordt 1 tot 2 weken aangehouden. Wanneer de klachten niet verbeteren ondanks het vermijden van de voeding waarvan men denkt dat het de klachten veroorzaakt, dient een andere diagnose te worden overwogen. Het heeft dan in de meeste gevallen geen zin om het eliminatiedieet verder te zetten noch om een provocatie uit te voeren. Enkel bij vermoeden van een multipele voedselallergie zet men het eliminatiedieet verder, andere voedselbestanddelen die mede verantwoordelijk zijn voor de symptomen dienen dan te worden opgespoord. Wanneer de symptomen verdwijnen onder het eliminatiedieet zal men een orale provocatie uitvoeren om meer zekerheid te krijgen omtrent het al dan niet aanwezig zijn van allergie. Blijven de symptomen afwezig ondanks de hernieuwde introductie van de voeding, dan dient een andere diagnose te worden gezocht. Treden er echter opnieuw symptomen op bij orale provocatie dan bevestigt dit de aanwezigheid van allergie (Sampson, 1999b).
Bij vermoeden van IgE gemedieerde allergie is de aanpak verschillend naargelang het voedselbestanddeel dat verdacht wordt als oorzaak van de allergische reactie. Bij vermoeden van allergie voor tarwe of soja is de bruikbaarheid van huidpriktesten en RAST testen beperkt. Er heerst immers onzekerheid over het verband tussen het sIgE niveau en de aanwezigheid van allergie voor deze voedingsbestanddelen (zie pag. 22-23 en 32-34). Het is echter wel zo dat de kans klein is dat het onderzochte kind allergisch is wanneer het een negatief testresultaat heeft (relatief hoge NPVs werden gevonden). Wil men bij een positief resultaat echter zeker zijn of er al dan niet allergie aanwezig is dan
44
Conclusies kan men best, zoals bij de niet-IgE gemedieerde allergie, eliminatie en provocatie uitvoeren want zelfs een zeer hoog testresultaat geeft een beperkte PPV (zie tabel IIC, IID, IVC en IVD).
anamnese
Vermoeden niet-IgE gemedieerde allergie
Eliminiatiedieet (1 tot 2 weken)* Symptomen blijven
Symptomen verdwijnen
Andere diagnose?
Orale provocatie Opnieuw klachten
Klachten blijven weg
Allergisch
Andere diagnose?
* Soms wordt gepleit voor een langere duur (minstens 3 weken) van het eliminatiedieet vooraleer men kan stellen dat het niets heeft uitgehaald. Figuur 2. Flowchart voor de diagnose van niet-IgE gemedieerde voedselallergie.
anamnese Vermoeden IgE gemedieerde allergie Voor tarwe of soja
Voor koemelk, kippeneieren of pinda
Huidpriktest of RAST test
Zie figuur 4
Negatief
Positief
Andere diagnose? *
Eliminatie + provocatie Negatief
Positief
Andere diagnose?
Allergisch
*In geval van een voorgeschiedenis die sterk suggestief is voor de aanwezigheid van allergie wordt alsnog een orale provocatie verricht. Figuur 3. Flowchart voor de diagnose van IgE gemedieerde allergie voor tarwe of soja.
Bij vermoeden van IgE gemedieerde allergie voor koemelk, kippeneieren of pinda’s kan een huidpriktest of RAST test uitgevoerd worden, aan de hand van het resultaat kan men dan bepalen of een
45
Conclusies provocatietest nodig is. De resultaten na huidpriktesten of RAST testen kunnen in drie categorieën worden ingedeeld. Zo kan men een drempel bepalen die een hoge NPV geeft, elk negatief resultaat sluit dan bijna zeker allergie uit. Deze drempel wordt hieronder “drempel A” genoemd. Men kan ook een drempel bepalen die een hoge PPV geeft, elk positief resultaat wijst dan bijna zeker op de aanwezigheid van allergie. Deze drempel wordt hieronder “drempel B” genoemd. Vindt men een resultaat beneden “drempel A” dan kan men bijna zeker zijn (maar nooit 100%) dat het onderzochte kind niet allergisch is. Een eliminatiedieet is hier dus niet nodig, tenzij de anamnese echt sterk suggestief is voor de aanwezigheid van allergie. Wanneer er bijvoorbeeld sprake is van een anafylactische reactie in de voorgeschiedenis kan het ondanks het negatief testresultaat toch aangewezen zijn een (open) orale provocatie uit te voeren. Wanneer het resultaat hoger is dan “drempel B” is de kans groot dat het onderzochte kind allergisch is. Orale provocatie is hier ten zeerste af te raden aangezien dit een groot risico inhoudt op ernstige en gevaarlijke reacties bij het onderzochte kind. Bij dergelijk resultaat kan men, zonder provocatie, aannemen dat het kind vrij zeker allergisch is. Als men na de uitvoering van 1 van beide IgE testen een resultaat vindt dat tussen “drempel A” en “drempel B” gelegen is, is orale voedselprovocatie nodig om meer zekerheid te krijgen over het al dan niet aanwezig zijn van de diagnose. Dit kan in deze situatie best gebeuren onder toezicht, aangezien de ernst van een mogelijke reactie niet kan worden voorspeld (zie pag. 18-22, 23-26, 28-32 en 34-37).
anamnese
Vermoeden IgE gemedieerde allergie
Voor tarwe of soja
Voor koemelk, kippeneieren of pinda Huidpriktest of RAST test
Zie figuur 3 negatief
positief
< “drempel A”
>”drempel A”, < “drempel B”
>”drempel B”
Andere diagnose?*
Eliminatie + provocatie
Allergisch
negatief
positief
Andere Diagnose?
Allergisch
*In geval van een voorgeschiedenis die sterk suggestief is voor de aanwezigheid van allergie wordt alsnog een orale provocatie verricht. Figuur 3. Flowchart voor de diagnose van IgE gemedieerde voedselallergie voor koemelk, kippeneieren of pinda.
46
Conclusies “Drempel A” kan vermoedelijk op 3 mm worden gelegd voor de huidpriktest en op 0,35 kU/L voor de sIgE bepaling, aangezien deze waarden het meest terugkomen in de verschillende studies. “Drempel B” is sterker verschillend naargelang het onderzochte allergeen. Maar ook wanneer eenzelfde allergeen wordt bekeken vindt men grote verschillen tussen de verschillende studies (zie tabel IIA, IIB, IIE, IVA, IVB en IVE). Aan de hand van deze gegevens is het dus onmogelijk een cutoff te bepalen die allergie met vrij grote zekerheid voorspelt. Eliminatie-provocatie blijft dus zeer vaak de enige manier om de diagnose van voedselallergie te stellen. Wat de opsporing van visallergie bij kinderen betreft werden onvoldoende studies teruggevonden om conclusies te kunnen trekken over de betrouwbaarheid van de verschillende testen.
Het spreekt voor zich dat bij de interpretatie van testresultaten steeds rekening moet gehouden worden met de klinische context. Zoals gezegd zal men in het geval van een negatieve IgE test maar een anamnese die sterk suggestief is voor allergie toch een provocatie uitvoeren om allergie met zekerheid te kunnen uitsluiten. Omgekeerd kan het bij een positief testresultaat (hoger dan “drempel A” maar lager dan “drempel B”) en voorgeschiedenis van anafylaxis toch af te raden zijn om provocatie uit te voeren.
De keuze tussen een huidpriktest of sIgE bepaling is vrij. Wel zal dit in belangrijke mate worden beïnvloed door de beschikbaarheid, persoonlijke voorkeur en andere factoren zoals het gebruik van antihistaminica of de aanwezigheid van dermografisme (Robinson and Smart, 2008). Wanneer men kiest voor een huidpriktest maakt men bij voorkeur gebruik van verse voeding omdat dit volgens Rancé et al. (2007) leidt tot een betere sensitiviteit en specificiteit dan het gebruik van commerciële extracten.
6.2 Besluit Uit dit alles kan men concluderen dat de waarde van huidpriktesten en RAST testen voor de diagnose van voedselallergie bij zuigelingen, peuters en kinderen beperkt is. Een negatief resultaat sluit bijna zeker allergie uit, maar een positief resultaat is enkel suggestief voor de aanwezigheid van allergie en vergt verder onderzoek. Orale provocatie blijft de enige test die zekerheid kan bieden omtrent het al dan niet allergisch zijn en kan voorlopig niet worden vervangen door minder belastende testen.
47
Referentielijst
7. REFERENIELIJST
Ando Hitoshi, Moverare Robert, Kondo Yasuto, Tsuge Ikuya, Tanaka Akira, Borres Magnus P., Urisu Atsuo: Utility of ovomucoid-specific IgE concentrations in predicting symptomatic egg allergy. J Allergy Clin Immunol, 2008, 122, 583-588. Canani Roberto Berni, Ruotolo Serena, Discepolo Valentina, Riccardo Troncone : The diagnosis of food allergy in children. Curr Opin Pediatr, 2008, 20, 584-589. Celik-Bilgili S., Mehl A., Verstege A., Staden U., Nocon M., Beyer K., Niggemann: The predictive value of specific immunoglobulin E levels in serum for the outcome of oral food challenges. Clin. Exp. Allergy, 2005, 35, 268-273. Cianferoni Antonella, Spergel Jonathan M: Food allergy: Review, classification and diagnosis. Allergology International, 2009, 58, 457-466. De Swert L.: Voedselallergie bij kinderen, diagnose. Tijdschr. Voor Geneeskunde, 2003a, 21, 13201323. De Swert L.: Pentalfa:voedselallergie bij kinderen, prevalentie, pathogenese en klinische verschijnselen. Tijdschr. Voor geneeskunde, 2003b, 21, 1292-1295. Du Toit George, Katz Yitzhak, Sasieni Peter, Mesher David, Maleki Soheila J., Fisher Helen R., Fox Adam T., Turcanu Victor, Amir Tal, Zadik-Mnuhin Galia,Cohen Adi, Livne Irit, Lack Gideon: Early consumption of peanuts in infancy is associates with a low prevalence of peanut allergy. J Allergy Clin Immunol, 2008, 122, 984-991.
Eigenmann PA, Sampson HA: Interpreting skin prick tests in the evaluation of food allergy in children. Pediatr Immunol, 1998,9, 186-191. Garcia-Ara Carmen, Boyano-Martinez Teresa, Diaz-Pena Jose Maria, Martin-Munoz Flora, RecheFrutos Marta, Marin-Esteban Manuel: Specific IgE levels in the diagnosis of immediate hypersensitivity to cows’ milk protein in the infant. J Allergy Clin Immunol, 2001, 107, 185-190. Hulley Stephen B., Cummings Steven R., Browner Warren S., Grady Deborah G., Newman Thomas B.: Designing studies of medical tests. In: Designing clinical research, Wolters Kluwer, Lippincott, Williams & Wilkins, Phildadelphia, 2007, 183-205 Knight Adina Kay, Shreffler Wayne G., Sampson Hugh A., Sicherer Scott H., Noone Sally, Mofidi Shideh, Nowak-Wegrzyn Anna: Skin prick test to egg white provides additional diagnostic utility to serum egg white-specific IgE antibody concentration in children. J Allergy Clin Immunol, 2006, 117, 842-847. Kochuyt A.M. : Voedselallergie door kruisreactiviteit. Tijdschr. Voor Geneeskunde, 2003, 21, 1312-1319. Lack Gideon: Food allergy. New Engl J Med, 2008, 359, 1252-1260. Leeflang M.G. Mariska, Deeks J. Jonathan, Gatsonis Constantine, Bossuyt M.M. Patrick: Systematic reviews of diagnostic test accuracy. Ann Intern Med, 2008, 149, 889-897.
48
Referentielijst Mauro C, Claudia A, Tullio F, Sandra L, Stefan MS, Valentina P, Daniela Z, Maria ZA: Correlation between skin prick test using commercial extract of cow’s milk protein and fresh milk and food challenge. Pediatr Allergy Immunol, 2007, 18, 583-588. Mehl A., Verstege A., Staden U., Kulig M., Nocon M., Beyer K., Niggeman B.: Utility of the ratio of food-specific IgE/total IgE in predicting symptomatic food allergy in children. Allergy, 2005, 60, 1034-1039. Monti G., Muratore M. C., Peltran A., Bonfante G., Silvestro L., Oggero R., Mussa G.C. : High incidence of adverse reactions to egg challenge on first known exposure in young atopic dermatitis children: predictive value of skin prick test and radioallergosorbent test to egg proteins. Clin Exp Allergy, 2002, 32, 1515-1519. Nolan Rc, Richmond P, Prescott Sl, Mallon Df, Gong G, Franzmann Am, Naidoo R, Loh Rks: Skin prick testing predicts peanut challenge outcome in previously allergic or sensitized children with low serum peanut-specific IgE antibody concentration. Pediatr Allergy Immunol, 2007, 18, 224230. Osterballe Morten, Bindslev-Jensen Carsten: Threshold levels in food challenge and specific IgE in patients with egg allergy: Is there a relationship? J Allergy Clin Immunol, 2003, 112,196-201. Perry Tamara T., Matsui Elizabeth C., Conover-Walker Mary Kay, Wood Robert A.: The relationship of allergen-specific IgE levels and oral food challenge outcome. J Allergy clin Immunol, 2004, 114, 144-149. Rance Fabienne, Abbal Michel, Lauwers-Cances Valerie: Improved screening for peanut allergy by the combined use of skin prick tests and specific IgE assays. J Allergy Clin Immunol, 2002, 109, 1027-1033. Rance F., Juchet A., Bremont F., Dutau G. : CorrelationS between skin prick tests using commercial extracts and fresh foods, specific IgE, and food challenges. Allergy, 1997, 52, 1031,1035. Roberts Graham, Lack Gideon: Diagnosing peanut allergy with skin prick and specific IgE testing. J Allergy Clin Immunol, 2005, 115, 1291-1296. Robinson Marnie, Smart Joanne: Allergy testing and referral in children. Australian Family Physician, 2008, 37, 210-213. Sampson Hugh A.: Food allergy. Part 1: Immunopathogenesis and clinical disorders. J Allergy Clin Immunol, 1999a, 103, 717-728 Sampson Hugh A.: Food allergy. Part 2: Diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol, 1999b, 103, 981-989. Sampson Hugh A.: Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol, 2004, 113, 805-819. Sampson Hugh A., Ho Deborah G.: Relationship between food-specific IgE concentrations and the risk of positive food challenges in children and adolescents. J Allergy Clin Immunol, 1997, 100, 444-451. Sicherer Scott H. and Sampson Hugh A.: Food allergy. J Allergy Clin Immunol 2010, 125, 116-125. Sporik R., Hill D. J., Hosking C.S.: Specificity of allergen skin testing in predicting positive open food challenges to milk, egg and peanut in children. Clinical and Experimental Allergy, 1999,30, 1540-1546.
49
Referentielijst
Sujatha Ramesh: Food allergy overview in children. Clin Rev Allerg Immunol, 2008, 34, 217-230. Verstege A., Mehl A., Rolinck-Werninghaus, Staden U., Nocon M., Beyer K., Niggeman B.: The predictive value of the skin prick test weal size for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy, 2005, 35, 1220-1226. Wainstein Brynn Kevin, Yee Anthony, Jelley Donna, Ziegler Mary, Ziegler John B.: Combining skin prick, immediate skin application and specific-IgE testing in the diagnosis of peanut allergy in children. Pediatr Allergy Immunol, 2007, 18, 231-239.
50
