De Relatie tussen Hypofunctie van de Hypothalamus‐Hypofyse‐Bijnieras en het Chronische Vermoeidheidssyndroom
Universiteit van Amsterdam Faculteit der Maatschappij‐ en Gedragswetenschappen Afdeling Psychologie Juni 2009 Jorike Claeys Lutmastraat 198 IV 1074VA Amsterdam 0614663876
[email protected] Collegekaartnummer: 9844597 Bachelorthese Begeleider: dr. S. Rietveld 1
Inhoudsopgave Samenvatting
4
2 Invloed van hypofunctie van de HPA‐as op CVS
8
2.1 Het effect van hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan van CVS
8
2.2 Het effect van hypofunctie van de HPA‐as op het voortduren van CVS
14
3 Invloed van CVS op hypofunctie van de HPA‐as
18
3.1 Het effect van CVS op het ontstaan van hypofunctie van de HPA‐as
18
3.2 Het effect van CVS op het voortduren van hypofunctie van de HPA‐as
20
4 Conclusie en Discussie
23
1 Inleiding
3
Literatuurlijst
28
2
Samenvatting De afgelopen decennia hebben tientallen onderzoeken evidentie gevonden voor een hypofunctie van de Hypothalamus‐Hypofyse‐Bijnieras (HPA‐as) bij een aanzienlijk deel van de patiënten die gediagnosticeerd zijn met het chronische vermoeidheidssyndroom (CVS) vergeleken met gezonde controles. Er bestaat daarentegen onduidelijkheid over het causaliteitsvraagstuk inzake de relatie tussen een hypofunctie van de HPA‐as en CVS. Door middel van literatuurstudie werd naar een antwoord op de volgende vraagstelling gezocht: Wat is de relatie tussen een hypofunctie van de HPA‐as en CVS? Deze relatie werd tweevoudig geoperationaliseerd, te weten de invloed van een hypofunctie van de HPA‐as op CVS en de invloed van CVS op een hypofunctie van de HPA‐as. De invloed van een hypofunctie van de HPA‐as op CVS werd vervolgens onderzocht in het licht van oorzakelijke en in stand houdende factoren van CVS. De invloed van CVS op een hypofunctie van de HPA‐ as werd nader gespecificeerd naar factoren die effect hebben op het ontstaan en voortduren van een hypofunctie van de HPA‐as.
Binnen de empirische onderzoeksliteratuur bleek er beperkte steun te bestaan voor
een effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan van CVS. Gebaseerd op de behandelde onderzoeken werd het echter wel meer aannemelijk dat een hypofunctie van de HPA‐as effect heeft op het voortduren van CVS. Er bleken indirecte aanwijzingen te zijn dat er een effect van CVS bestaat op het ontstaan van een hypofunctie van de HPA‐as, terwijl door het effect van een laag activiteitenniveau en aan CVS gerelateerde cognities een hypofunctie van de HPA‐as vermoedelijk voortduurt. De causale invloed van een (pre‐ existente) hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan en voortduren van de symptomen van CVS heeft implicaties voor de theorievorming, de diagnostiek en behandeling van CVS in de zin van een verfijning van de theorie en diagnostische criteria en de ontwikkeling van nieuwe biologische en psychologische behandelingsstrategieën voor CVS‐patiënten die een normalisatie van een hypofunctie van de HPA‐as beogen. Keywords: chronic fatigue syndrome, hypothalamo‐pituitary‐adrenal axis, neuroendocrinology, hypoadrenalism, cortisol, fatigue. 3
“…more than any other issue in contemporary medicine, chronic fatigue syndrome reflects the unresolved conflict between the mechanistic and the biopsychosocial construct of illness” Manu, P. (2000). Chronic fatigue syndrome: the fundamentals still apply. American Journal of Medicine, 108, 172–173, pag. 173 Inleiding Vermoeidheid of zelfs uitputting is een herkenbare universele ervaring en in onze westerse samenleving een veelgehoorde klacht binnen de huisartsenpraktijk (Gezondheidsraad, 2005). In de meeste gevallen verdwijnt deze vermoeidheid spontaan of na voldoende rust en dikwijls kunnen de patiënten zelf een mogelijke oorzaak aanwijzen voor hun vermoeidheid. Indien vermoeidheidsklachten niet na rust verdwijnen en wanneer er geen bekende lichamelijke verklaring aan de vermoeidheidsklachten ten grondslag ligt, maar deze klachten gedurende langer dan zes maanden aanhouden en de patiënt tenminste aan vier van de hierna vermelde acht criteria voldoet, wordt conform de internationaal erkende consensusdefinitie van het Center for Disease Control (CDC) de diagnose het chronische vermoeidheidssyndroom (CVS) gesteld (Fukuda et al. 1994). De door het CDC gehanteerde acht criteria zijn: geheugen‐ of concentratieproblemen, pijnlijke keel, gevoelige lymfeknopen in hals en oksel, spierpijn, pijn in meerdere gewrichten, hoofdpijn, niet‐verfrissende slaap en een gevoel van malaise gedurende 24 uur of langer na inspanning. In Nederland zijn er conform het rapport van de Gezondheidsraad tussen de 30.000 en 40.000 CVS‐patienten, terwijl de incidentie wordt geschat op 6.000 nieuwe patiënten per jaar (Gezondheidsraad, 2005). De grote diversiteit aan symptomen die kunnen optreden bij CVS‐patiënten, de afwezigheid van een diagnostische test of biologische marker waardoor de ziekte medisch objectiveerbaar wordt en de omstandigheid dat enkele symptomen van CVS eveneens kunnen voorkomen bij psychische aandoeningen, dragen bij aan het controversiële karakter van deze ziekte (Cleare, 2004). Excessieve vermoeidheid is namelijk tevens een prominent symptoom van een depressieve stoornis en deswege is er bij ongeveer een derde van de 4
CVS‐patiënten sprake van psychiatrische comorbiditeit met hoofdzakelijk depressies en angststoornissen (Prins et al., 2005). Het natuurlijke klachtenverloop bij CVS is ongunstig en de kans op spontaan herstel is erg klein (Van der Werf, de Vree, van der Meer & Bleijenberg, 2002). Desalniettemin zijn er succesvolle behandelingen van CVS beschreven. Cognitieve gedragstherapie (CGT) en graded exercise therapy (GET) zijn behandelingsstrategieën van CVS waarvan de effectiviteit in een systematische review bij een klein deel van de CVS‐ patiënten is aangetoond (Chambers et al., 2006). Er bestaat desondanks allerminst consensus over de behandeling van CVS en vermoedelijk vooral doordat de etiologische basis van CVS nog omstreden is. In de loop der jaren zijn er tal van hypotheses geformuleerd over de etiopathogenese en de veronderstelde pathofysiologische mechanismen van CVS, waarbij virale, endocriene, immunologische, psychologische, genetische en andere factoren de revue zijn gepasseerd (Cleare, 2003; Cleare, 2004; Sanders & Korf, 2008; van den Eede et al., 2007; Van Houdenhove, van den Eede & Luyten, 2009). Zo bestaat er een groeiende belangstelling voor de rol die ontregelingen van het neuro‐endocriene stress‐systeem – dat bestaat uit de hypothalamus‐hypofyse‐bijnieras (HPA‐as) en het sympathische zenuwstelsel ‐ spelen als causale en in stand houdende factor bij het ontwikkelen respectievelijk voortduren van de symptomen van CVS. Ook met betrekking tot de onderliggende pathofysiologie van CVS bestaat er naast aandacht voor aanhoudende (virus)infecties en een verstoring van het immuunsysteem recentelijk toenemende aandacht voor de dysregulatie van de HPA‐as (Sanders & Korf, 2008). Dysregulatie van de HPA‐as kan leiden tot een kettingreactie van ontregelingen in neurotransmittersystemen, immunologische mechanismen en centrale pijnverwerking (Van Houdenhove, van den Eede & Luyten, 2009). Meer specifiek kan deze dysregulatie van de HPA‐as bijdragen tot een pathologische immuunactivatie met bijbehorende produktie van pro‐inflammatoire cytokines, hetgeen de zogenaamde sickness‐response op gang kan brengen en uiteindelijk kan leiden tot de typische symptomen van CVS. De bevindingen aangaande een dysregulatie van de HPA‐as kunnen bijvoorbeeld worden toegeschreven aan de volgende twee onderliggende neurobiologische mechanismen (Van Houdenhove, van den Eede & Luyten, 2009). Ten eerste kan de dysregulatie van de HPA‐as worden verklaard vanuit een verhoogde sensitiviteit voor cortisol van de glucocorticoidreceptoren bij CVS‐patiënten, met als gevolg dat de HPA‐as bij negatieve terugkoppeling sterker wordt onderdrukt. Een tweede mogelijke 5
verklaring voor de dysregulatie van de HPA‐as die door Van Houdenhove et al. wordt gegeven, bestaat eruit dat er een verminderde stuwing van de HPA‐as plaatsvindt vanuit hogere hersencentra, zoals de hypothalamus door een lagere corticotrope releasing hormone‐ en arginine vasopressine ‐productie. Elk van beide beschreven neurobiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan een dysregulatie van de HPA‐as leiden tot een hypofunctie van de HPA‐as.
Uit drie overzichtsartikelen met elk een hoge consistentiegraad en uit de meest
recente onderzoeken volgt dat gedurende de afgelopen decennia tientallen onderzoeken evidentie hebben gevonden voor een hypofunctie van de HPA‐as bij een aanzienlijk deel van de CVS‐patiënten, vergeleken met gezonde controles (Cleare, 2003; Cleare, 2004; van den Eede et al., 2007; Jerjes, Taylor, Peters, Wessely en Cleare, 2006; Jerjes, Taylor, Wood en Cleare, 2007; Nater et al., 2008a en 2008b; van den Eede et al. 2008). De belangrijkste bevindingen van deze onderzoeken die duiden op een hypofunctie van de HPA‐as bij CVS‐ patiënten zijn: een verlaagde cortisoloutput, een verminderde dagelijkse cortisol variabiliteit, verminderde adrenocorticotroop hormoon (ACTH)‐responsen bij functionele HPA‐as‐challengetests en aanwijzingen voor een toegenomen negatieve glucocorticoidenfeedback. Teneinde de activiteit van de HPA‐as te bepalen, is in bovenstaande onderzoeken een verscheidenheid aan experimentele methodologieën toegepast, bijvoorbeeld HPA‐as challengetests en de bepaling van de cortisolwaarde door middel van speeksel‐, urine‐ en/of bloedonderzoek (Tanriverdi, Karaca, Unluhizarci & Kelestimur, 2007). Speeksel‐ en urine‐onderzoek zijn het minst invasief terwijl bloedafname op zichzelf stress‐inducerend is en dientengevolge van invloed kan zijn op de meting van de HPA‐as functie (Tanriverdi, Karaca, Unluhizarci & Kelestimur, 2007). Vanwege een relatief groot aantal confounding variabelen is enige terughoudendheid geboden bij het trekken van conclusies aangaande de meetresultaten van de HPA‐as activiteit. Bij het onderzoek naar de functie van de HPA‐as bij CVS‐patiënten worden tenminste zes confounding variabelen onderscheiden die verweven zijn en interfereren met de activiteit van de HPA‐as, namelijk psychiatrische comorbiditeit, medicatie, de duur van CVS, sekse, de fase van de menstruele cyclus van de vrouw en een vroegkinderlijk trauma in de voorgeschiedenis (Cleare, 2004). Zo houden een depressie en een angststoornis bijvoorbeeld verband met een hyperfunctie van de HPA‐as (Pariante & Miller, 2001) en bestaan er sekseverschillen in de HPA‐as activiteit bij 6
CVS‐patiënten. Bij vrouwelijke CVS‐patiënten werd in verscheidene onderzoeken een sterkere hypofunctie van de HPA‐as aangetoond dan bij mannelijke CVS‐patiënten (Jerjes et al., 2006), terwijl in het onderzoek van Nater et al. (2008a) een hypofunctie van de HPA‐as zich zelfs beperkte tot de subgroep van vrouwelijke CVS‐patiënten. Heim, Nater, Maloney, Boneva, Jones en Reeves (2009) vonden alleen een hypofunctie van de HPA‐as bij de subgroep van CVS‐patiënten die een traumatische gebeurtenis had meegemaakt tijdens hun kindertijd en niet bij de subgroep van CVS‐patiënten die geen traumatische gebeurtenis had meegemaakt tijdens hun kindertijd.
Ondanks voornoemde confounding variabelen in het onderzoek naar de invloed van
een hypofunctie van de HPA‐as op CVS zijn de resultaten over het algemeen genomen behoorlijk robuust en blijft alleen het causaliteitsvraagstuk over. Binnen het wetenschappelijk discours heerst echter onduidelijkheid of de hypofunctie van de HPA‐as een oorzakelijke rol speelt bij de pathogenese van CVS dan wel moet worden beschouwd als een epifenomeen of een consequentie van deze ziekte (Sanders & Korf, 2008).
De vraagstelling die in deze these centraal staat, luidt: Wat is de relatie tussen een
hypofunctie van de HPA‐as en CVS? Aangezien CVS in toenemende mate geassocieerd wordt met een hypofunctie van de HPA‐as wordt in onderhavig literatuuroverzicht uitgegaan van een bestaand correlatief verband tussen een hypofunctie van de HPA‐as en CVS. In deze these wordt het causaliteitsvraagstuk inzake deze relatie tussen een hypofunctie van de HPA‐as en CVS onder de loep genomen. Teneinde dit causaliteitsvraagstuk te bestuderen wordt de relatie tussen een hypofunctie van de HPA‐as en CVS tweevoudig geoperationaliseerd in de hoofdstukken 2 en 3. De potentiële invloed van een hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan en het in stand houden van de symptomen die kenmerkend zijn voor CVS wordt in hoofdstuk 2 onderzocht. De deelvraag of er een effect uitgaat van CVS op het ontstaan en voortduren van een hypofunctie van de HPA‐as komt in hoofdstuk 3 aan bod. Tenslotte bestaat hoofdstuk 4 uit de conclusie. 7
2 Invloed van hypofunctie van de HPA‐as op CVS Met behulp van prospectieve longitudinale studies kan meer helderheid worden verkregen over de invloed van een hypofunctie van de HPA‐as op de etiopathogenese van CVS. De invloed van een hypofunctie van de HPA‐as op CVS zal in dit hoofdstuk worden gespecificeerd naar het effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan versus voortduren van de symptomen van CVS, waarbij in hoofdstuk 2.1 en 2.2 wordt gekeken of een hypofunctie van de HPA‐as als oorzakelijke respectievelijk als in stand houdende factor van CVS kan worden gekwalificeerd. 2.1 Het effect van hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan van CVS Demitrack en Crofford (1998) deden onderzoek naar een hypofunctie van de HPA‐as bij CVS‐ patiënten en hypothetiseerden daarbij over de parallel die kan worden getrokken tussen de hypofunctie van de HPA‐as bij CVS en de hypofunctie van de bijnierschors bij de ziekte van Addison. De ziekte van Addison veroorzaakt vermoeidheidsklachten en een algemeen malaisegevoel, waardoor het volgens de speculaties van deze onderzoekers in de lijn der verwachting ligt dat een hypofunctie van de HPA‐as mutatis mutandis een oorzakelijke rol speelt bij het ontstaan van CVS.
In een grootscheeps prospectief bevolkingsonderzoek naar de relatie tussen
psychosociale risicofactoren en het ontstaan van chronische spier‐ en gewrichtspijn (een veelvoorkomend symptoom van CVS; door de onderzoekers gedefinieerd als chronische verspreide musculoskeletale pijn) werd de hypothese dat voornoemde relatie gemodereerd wordt door een hypofunctie van de HPA‐as aan een toetsing onderworpen, waardoor eveneens het effect van een hypofunctie op het ontstaan van dit symptoom van CVS werd onderzocht (McBeth et al., 2007). Deze psychosociale risicofactoren waren indicatief voor de neiging tot somatische attributies en hulpzoekend gedrag van de deelnemers aan het onderzoek en de door hen ervaren psychosociale problematiek. Aanvankelijk werden 11.000 mensen betrokken bij dit onderzoek en na hantering van een aantal selectiecriteria (waaronder de aanwezigheid van psychosociale risicofactoren) bestond de uiteindelijke steekproef uit 267 personen in de leeftijd van 25 ‐65 jaar, waaronder 67.4 % vrouwen. Deze 8
personen hadden geen lichamelijke klachten en waren ten gevolge van psychosociale risicofactoren kwetsbaar voor het ontwikkelen van chronische spier‐ en gewrichtspijn. Met behulp van speekselonderzoek werd bij deze personen aan het begin van het onderzoek de HPA‐as activiteit gemeten door bepaling van het cortisolniveau en de dagelijkse cortisol variabiliteit. Na 15 maanden werden nieuwe gevallen van chronische spier‐ en gewrichtspijn geïdentificeerd aan de hand van een door de onderzoekers geconstrueerde zelfrapportagevragenlijst. Op eventuele externe ‘confounding’ variabelen die de HPA‐as activiteit kunnen beïnvloeden, zoals leeftijd, sekse, depressie, slaapstoornissen, recente traumatische levensgebeurtenis en pijnstatus werd statistisch gecontroleerd. Uit de resultaten bleek dat na 15 maanden 28 personen chronische spier‐ en gewrichtspijn hadden ontwikkeld. Een laag cortisolniveau in de ochtend en een afgevlakte dagelijkse cortisol variabiliteit bleken predictief te zijn voor de bij deze 28 personen ontstane chronische spier‐ en gewrichtspijn. Een kanttekening die bij dit onderzoek kan worden geplaatst, is dat de resultaten kunnen worden gestaafd aan door psychosociale risicofactoren kwetsbare personen voor wat betreft het ontstaan van chronische spier‐ en gewrichtspijn en niet het kernsymptoom van CVS excessieve vermoeidheid, waardoor de onderzoeksresultaten eventueel in verminderde mate relevant zijn voor de huidige vraagstelling. De uitval van 26 deelnemers aan het onderzoek bij de meting na 15 maanden heeft echter niet geleid tot een vertekening van de onderzoeksresultaten. Er bleek namelijk geen sprake te zijn van een significant verschil in HPA‐as activiteit tussen de 26 van de 267 personen die uitvielen bij de meting na 15 maanden en de overige deelnemers aan het onderzoek. Dit onderzoek heeft een hoge ecologische validiteit, omdat het hier gaat om een breed opgezet bevolkingsonderzoek waarbij het ontwikkelen van chronische spier‐ en gewrichtspijn in het dagelijks leven werd bestudeerd.
Voor de vraagstelling van deze these wordt geconcludeerd dat een pre‐existente
hypofunctie van de HPA‐as het risico op het ontstaan van chronische spier‐ en gewrichtspijn verhoogt. Er is derhalve sprake van een causaal effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het ontwikkelen van dit symptoom van CVS.
In een klein prospectief onderzoek van Glass et al. (2004) naar het effect van fysieke
inactiviteit op het ontstaan van vermoeidheid en pijn bij gezonde personen werd de hypothese getoetst dat door de onderzoekers opgelegde inactiviteit bij gezonde personen 9
met een hypofunctie van de HPA‐as leidt tot excessieve vermoeidheid en hoofd‐, spier en gewrichtspijn (door de onderzoekers gedefinieerd als gegeneraliseerde pijnklachten), waardoor deze studie legitiem is voor het onderzoek naar het effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan van deze symptomen van CVS. Er waren 18 deelnemers aan dit onderzoek met een gemiddelde leeftijd van 25,2 jaar (SD= 3,3 jaar), waaronder 11 vrouwen, die in het dagelijks leven regelmatig fysiek actief waren, namelijk meer dan 4 uur fitness per week. HPA‐as activiteit werd voorafgaande aan het experiment bepaald door middel van plasmacortisolwaarde en het ACTH‐niveau met behulp van bloedonderzoek. De vermoeidheid en de pijn werden na een week gemeten met de Multidimensional Fatigue Inventory (Smets, Garssen, Bonke & De Haes, 1995) respectievelijk de verkorte McGill Pain Questionnaire (Melzack, 1987). Uit de resultaten bleek dat 8 personen, nadat ze gedwongen werden hun dagelijkse fysieke activiteit gedurende een week te staken, een typische combinatie van ernstige vermoeidheid en pijn ontwikkelden. Voorts bleek uit de resultaten dat de symptomatische subgroep voorafgaande aan het staken van fysieke activiteit een lagere HPA‐as activiteit had dan de rest van de deelnemers die na een week van fysieke inactiviteit geen vermoeidheid rapporteerden. Twee kanttekeningen die bij dit zeer kleinschalige onderzoek kunnen worden geplaatst en consequenties hebben voor de bruikbaarheid voor het beantwoorden van de vraagstelling van deze these zijn: ten eerste de gebrekkige representativiteit van de steekproef bestaande uit relatief jonge personen met een gemiddelde leeftijd van 25,2 jaar (SD= 3,3 jaar) voor de CVS‐patiëntenpopulatie. De gemiddelde leeftijd van CVS‐patiënten in Nederland is immers 41,0 jaar (SD= 11,8 jaar; van der Werf et al., 2002). De gemiddelde CVS‐patiënt bevindt zich in een andere levensfase waarin de HPA‐as activiteit mogelijk verschilt van de HPA‐as activiteit van de relatief jonge deelnemers aan dit onderzoek. In de tweede plaats voldeed de symptomatische subgroep niet aan de voorwaarden uit de CDC‐definitie die gelden voor de diagnose CVS bijvoorbeeld ten aanzien van de duur van de vermoeidheid (een week in dit onderzoek), waardoor het niet duidelijk is in hoeverre de resultaten geschikt zijn voor de beantwoording van de onderhavige vraagstelling.
Desondanks waren de verschillen tussen de symptomatische en niet‐symptomatische
subgroep substantieel en wordt voor de vraagstelling van deze these geconcludeerd dat een pre‐existente hypofunctie van de HPA‐as na een periode van fysieke inactiviteit symptomen 10
van vermoeidheid en pijn kan veroorzaken die lijken op het ziektebeeld CVS. Er bestaat derhalve een effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het ontwikkelen van enkele symptomen van CVS.
Candy et al. (2003) onderzochten in een prospectieve cohort studie de invloed van
een hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan van chronische vermoeidheid na het doormaken van een infectie met het Epstein‐Barrvirus (EBV). De onderzoekers hypothetiseerden dat na infectie met het EBV alleen de personen met een hypofunctie van de HPA‐as chronische vermoeidheid ‐ die als een voorbode van CVS kan worden aangemerkt ‐ zouden ontwikkelen en beschouwden de studie dus legitiem voor het onderzoeken van het effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan van CVS. De steekproef bestond uit 71 personen met een gemiddelde leeftijd van 22,9 jaar (SD= 8,2 jaar) waarvan 46% studenten en 60% vrouwen. De HPA‐as activiteit werd bepaald aan de hand van de cortisolwaarden in speekselmonsters aan het begin van de studie bij de deelnemers die op dat moment recentelijk een EBV‐infectie hadden doorgemaakt. Er waren twee momenten waarop de vermoeidheid werd gemeten met behulp van de Chalder Fatigue Questionnaire (Chalder et al., 1993), te weten tijdens follow up na 3 en 6 maanden. Een hypofunctie van de HPA‐as bleek niet samen te hangen met de ontstane of aanhoudende vermoeidheid bij 47% en 40% van de personen na 3 respectievelijk 6 maanden. Personen die vermoeidheid rapporteerden na 3 en na 6 maanden verschilden niet in pre‐existente HPA‐as activiteit van personen die op deze meetmomenten geen vermoeidheid ervoeren. Een opmerking die bij dit onderzoek kan worden gemaakt, is de gebrekkige representativiteit van de steekproef voor de populatie CVS‐patiënten, waardoor de resultaten van dit onderzoek mogelijk beperkt blijven tot relatief jonge personen c.q. studenten en bijgevolg minder relevantie hebben voor de beantwoording van de onderhavige vraagstelling. De relatief jonge leeftijd van de deelnemers, het grotere aantal vrouwen (60%), de occupatie van student‐zijn en de voorwaarde van een recent doorgemaakte EBV‐infectie hebben daarnaast mogelijk consequenties voor zowel de metingen van de HPA‐as activiteit als de zelfgerapporteerde vermoeidheid. Hierbij valt te denken aan de invloed van leeftijd en leefstijl op de HPA‐as activiteit en een eventuele overraportage van de ervaren vermoeidheid (47% en 40% van de deelnemers rapporteerde vermoeidheid bij follow‐up na 3 respectievelijk 6 maanden). Het is niet onaannemelijk dat de onderzoeksresultaten hierdoor zijn vertroebeld en het effect van 11
een hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan van vermoeidheid is gemitigeerd, waardoor de resultaten eventueel niet kunnen worden aangewend voor de beantwoording van de vraagstelling van deze these.
Voor de vraagstelling van deze these kan met enige terughoudendheid worden
geconcludeerd dat er geen effect van een hypofunctie van de HPA‐as bestaat op het ontstaan van chronische vermoeidheid.
In een prospectief cohort onderzoek van Rubin et al. (2005) naar de predictieve
waarde van een hypofunctie van de HPA‐as voor het ontstaan van postoperatieve vermoeidheid werd het effect van een hypofunctie van de HPA‐as op de ernst en duur van vermoeidheid na een operatie onderzocht. De onderzoekers veronderstelden dat na een chirurgische ingreep uitsluitend de personen met een hypofunctie van de HPA‐as chronische vermoeidheid ‐ die in een latere fase kan overgaan in CVS ‐ zouden ontwikkelen en beschouwden de studie om die reden als gerechtvaardigd voor het onderzoeken van het effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan van CVS. Onder de 161 deelnemers aan dit onderzoek in de leeftijd van 18 tot 75 jaar waren 47.6 % vrouwen. Psychiatrische stoornissen als depressie vormden geen exclusiecriterium voor deelname aan dit onderzoek. Door bepaling van het cortisolniveau in speekselmonsters werd de HPA‐as activiteit gemeten voorafgaande aan de operatie. Door afname van de Chalder Fatigue Questionnaire werd de vermoeidheid gemeten na 6 maanden. Voor de eventuele invloed van de ernst van de operatie en demografische variabelen als leeftijd en sekse op de HPA‐as activiteit werd gecontroleerd door middel van statistische analyse. Er werd geen correlatie gevonden tussen een hypofunctie van de HPA‐as en na 6 maanden ontstane langdurige postoperatieve vermoeidheid. De subgroep van 16 patiënten die 6 maanden na de operatie aanhoudende vermoeidheid rapporteerde, verschilde preoperatief niet wat betreft de HPA‐ as activiteit van de subgroep patiënten die geen aanhoudende vermoeidheid aangaven 6 maanden na de operatie. Een kanttekening die bij dit onderzoek kan worden geplaatst is dat gegevens over de psychiatrische comorbiditeit van de deelnemers ontbraken en hiervoor kon derhalve niet worden gecontroleerd door middel van statistische analyse met als gevolg dat de meting van de HPA‐as activiteit mogelijk is beïnvloed door bijvoorbeeld een comorbide depressie en de onderzoeksresultaten dientengevolge minder relevantie hebben voor de beantwoording van de huidige vraagstelling. De onderzoekers definieerden de 12
vermoeidheid als langer dan 6 maanden aanhoudende vermoeidheid. Dit levert een positieve bijdrage aan de bruikbaarheid van deze onderzoeksresultaten voor de beantwoording van de vraagstelling.
Ten behoeve van de vraagstelling van deze these wordt geconcludeerd dat er op
grond van dit onderzoek zwakke empirische steun bestaat dat een pre‐existente hypofunctie van de HPA‐as geen oorzakelijke rol speelt bij het ontstaan van chronische vermoeidheid die gerelateerd is aan CVS. Het is derhalve twijfelachtig of een pre‐existente hypofunctie van de HPA‐as geen effect heeft op het ontstaan van het kernsymptoom van CVS.
De resultaten van de hierboven beschreven onderzoeken leiden op het eerste gezicht
niet tot een eensluidende en ondubbelzinnige beantwoording van de deelvraag van dit hoofdstuk naar het effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan van symptomen van CVS. Uit de onderzoeken van McBeth et al. (2007) en Glass et al. (2004) bleek het risico op het ontwikkelen van symptomen van CVS te worden verhoogd door een pre‐existente hypofunctie van de HPA‐as, terwijl de ontstane chronische vermoeidheid in het onderzoek van Candy et al. (2003) en Rubin et al. (2005) echter niet bleek te correleren met een pre‐existente hypofunctie van de HPA‐as en om die reden de hypothese weerlegt dat er sprake is van een effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het ontwikkelen van de symptomen van CVS. Teneinde uit het voorgaande een duidelijke beantwoording van de onderhavige deelvraagstelling mogelijk te maken, moeten vier verklaringen voor de conflicterende onderzoeksresultaten van Candy et al. en Rubin et al. in ogenschouw worden genomen. Ten eerste werd chronische vermoeidheid in deze onderzoeken breder gedefinieerd en op minder stringente wijze geoperationaliseerd dan CVS. Een pre‐existente hypofunctie van de HPA‐as bestaat mogelijk in minder uitgesproken mate bij vormen van chronische vermoeidheid die gekenmerkt worden door minder ernstige of invaliderende symptomen dan CVS. Een tweede verklaring die kan worden gepostuleerd is dat ten gevolge van de gebrekkige representativiteit van de steekproef uit het onderzoek van Candy et al. voor de CVS‐patiëntenpopulatie het potentiële effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan van symptomen van CVS is afgezwakt. In de derde plaats kan de gebrekkige representativiteit van deze steekproef ertoe leiden dat personen met een pre‐existente hypofunctie van de HPA‐as die chronische vermoeidheid ontwikkelden nauwelijks bij dit onderzoek waren betrokken, waardoor geen statistisch significant effect van een 13
hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan van chronische vermoeidheid werd gevonden. Een vierde verklaring luidt dat ten aanzien van de lage proportie deelnemers die chronische vermoeidheid rapporteerde in beide onderzoeken door een type II fout geen causaal verband tussen een hypofunctie van de HPA‐as en CVS kon worden aangetoond. De resultaten van deze onderzoeken maken deze verklaring plausibel doordat de symptomatische subgroep gemiddeld een lagere HPA‐as activiteit vertoonde dan de asymptomatische subgroep. Aldus bezien kan ten behoeve van de beantwoording van de deelvraagstelling naar het effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan van CVS worden geconcludeerd dat een hypofunctie van de HPA‐as vermoedelijk een causale rol speelt bij het ontstaan van enkele symptomen van CVS. 2.2 Het effect van hypofunctie van de HPA‐as op het voortduren van CVS In een dubbel‐blind placebo gecontroleerde gerandomiseerde cross‐over studie naar cortisol substitutie‐therapie bij CVS‐patiënten stond de vraag centraal of toediening van cortisol een positief effect heeft op de vermoeidheid van CVS‐patiënten met een hypofunctie van de HPA‐as (Cleare et al., 2001). De onderzoekers hypothetiseerden dat door normalisatie van de HPA‐as ten gevolge van de toediening van cortisol de vermoeidheid zou verminderen en beschouwden dit onderzoek dus legitiem voor het beantwoorden van de vraagstelling naar het effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het voortduren van de symptomen van CVS. De steekproef bestond uit 32 CVS‐patienten, waaronder 20 vrouwen, die beantwoordden aan de CDC‐definitie van CVS. Er golden strenge inclusie‐criteria voor deelname aan dit onderzoek, zoals CVS‐diagnose conform de Fukuda‐criteria, geen DSM‐IV psychiatrische comorbiditeit, geen belangrijke afwijkingen na lichamelijk onderzoek door een arts, ziekteduur korter dan 100 maanden, geen medicijngebruik in de twee maanden voorafgaand aan het onderzoek, geen medische contra‐indicatie voor cortisol‐substitutie therapie en geen adrenale auto‐antilichamen (antistoffen tegen lichaamseigen cellen van de bijnier) in het bloed. De HPA‐as activiteit werd op drie meetmomenten bepaald door 24‐uurs urine onderzoek, namelijk voor aanvang van het experiment (baselinewaarden), na behandeling met cortisol en aan het einde van de placebo‐conditie. Vermoeidheid werd gemeten met de Chalder Fatigue Questionnaire, waarbij een voormeting en zowel in de 14
experimentele als in de placebo‐conditie een nameting werden verricht. De deelnemers aan het onderzoek ontvingen achtereenvolgens voor de duur van 28 dagen een lage dosis cortisol en een placebo, waarbij de volgorde van behandeling met cortisol respectievelijk placebo random werd bepaald. Uit de resultaten bleek dat in de cortisol substitutie‐conditie ‐ in tegenstelling tot de placebo‐conditie ‐ een normalisatie c.q. hogere activiteit van de HPA‐ as bij de CVS‐patiënten werd gemeten dan de baselinewaarden van de HPA‐as activiteit, waarbij op baselineniveau bovendien sprake bleek te zijn van een hypofunctie van de HPA‐as van de CVS‐patiënten. Bij alle CVS‐patiënten bleek er na behandeling met cortisol en niet in de placebo‐conditie sprake te zijn van een statistisch significante afname van de zelfgerapporteerde vermoeidheid vergeleken met de voormeting. 8 van de 32 CVS‐patiënten rapporteerden in de cortisol substitutie‐conditie zelfs een klinisch significante verbetering van de door hen ervaren vermoeidheid vergeleken met de voormeting. Deze 8 CVS‐ patiënten rapporteerden vermoeidheidsscores gelijk aan of onder de populatienorm. Bij de 8 CVS‐patiënten die klinisch beduidend minder vermoeidheid rapporteerden na behandeling met cortisol bleek er sprake te zijn van een differentieel effect ten aanzien van de dagelijkse cortisol variabiliteit: bij deze subgroep van 8 CVS‐patiënten werd een grotere variabiliteit van de HPA‐as functie vastgesteld dan bij de overige CVS‐patiënten die niet met een klinisch significante afname van vermoeidheid reageerden op behandeling met cortisol. Er kunnen vraagtekens geplaatst worden bij de externe validiteit en dientengevolge de bruikbaarheid van dit onderzoek voor de beantwoording van de huidige vraagstelling, aangezien de onderzoekers zeer stringente inclusie‐criteria hanteerden. Deze strikte inclusie‐criteria leveren echter een positieve bijdrage aan de interne validiteit en daarmee de legitimiteit van de conclusies van de onderzoekers. Daarnaast rechtvaardigen de resultaten van dit onderzoek krachtige conclusies vanwege het uitstekende design.
Voor de vraagstelling van deze these wordt geconcludeerd dat de vermoeidheid van
sommige CVS‐patiënten in stand wordt gehouden door een hypofunctie van de HPA‐as – in de zin van een lagere activiteit en verminderde variabiliteit van de HPA‐as ‐ en dat er derhalve een effect bestaat van een hypofunctie van de HPA‐as op het voortduren van de symptomen van CVS.
In een dubbel‐blind placebo gecontroleerde gerandomiseerde cross‐over studie van
Blockmans, Persoons, van Houdenhove, Lejeune en Bobbaers (2003) werd onderzocht of een 15
normalisatie van de HPA‐as functie van CVS‐patiënten door middel van cortisol substitutie‐ therapie leidt tot een vermindering van de vermoeidheid waardoor tevens het effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het voortduren van de symptomen van CVS werd bestudeerd. De steekproef bestond uit 80 CVS‐patiënten, waaronder 73 vrouwen, met een gemiddelde leeftijd van 38 jaar (SD= 9 jaar) die gemiddeld hoog scoorden op een depressievragenlijst. De HPA‐as activiteit werd driemaal bepaald door middel van bloedonderzoek, namelijk voor aanvang van het experiment (baselineniveau), na behandeling met cortisol en aan het einde van de placebo‐conditie. Vermoeidheid werd gemeten met behulp van de Verkorte VermoeidheidsVragenlijst (Alberts et al., 1997), waarbij een voormeting en zowel in de experimentele als in de placebo‐conditie een nameting werden verricht. De deelnemers aan het onderzoek ontvingen achtereenvolgens voor de duur van 3 maanden een lage dosis cortisol en een placebo, waarbij de volgorde van behandeling met cortisol respectievelijk placebo random werd bepaald. Uit de resultaten bleek dat verhoging van de HPA‐as activiteit door cortisol substitutie‐therapie bij de CVS‐ patiënten niet effectiever was ten aanzien van een vermindering van de vermoeidheid dan behandeling met een placebo. Zelfs bij de 20 CVS‐patiënten met de laagste baseline serum cortisolwaarden werd geen verschil in vermoeidheid gevonden tussen de cortisol substitutie‐ en placebo‐conditie. De volgende kanttekening kan bij dit onderzoek worden geplaatst. Sekse, de aanwezigheid van een comorbide depressie en medicijngebruik zijn verweven met de HPA‐as activiteit en kunnen van invloed zijn op of interacteren met het effect van de cortisol substitutie‐therapie. Voor een eventueel verstorend effect van sekse, psychiatrische comorbiditeit of medicatie op de HPA‐as activiteit en op de cortisol substitutie‐therapie werd niet statistisch gecontroleerd en de onderzoeksresultaten kunnen bijgevolg hierdoor zijn beïnvloed. Een bestaande hypofunctie van de HPA‐as kan door een comorbide depressie of medicatie anders dan de in dit onderzoek toegediende cortisol worden gemaskeerd. Dit onderzoek heeft evenwel een goed opgezet design waardoor het een solide basis verschaft voor gefundeerde resultaten. Voor de beantwoording van de vraagstelling van deze these moet enig voorbehoud worden aangetekend bij de conclusie van dit onderzoek dat er geen effect van een hypofunctie van de HPA‐as bestaat op het voortduren van de symptomen van CVS.
16
Ter beantwoording van de deelvraagstelling uit dit hoofdstuk naar het effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het voortduren van CVS kan worden geconcludeerd dat de bevindingen van de behandelde onderzoeken naar het effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het voortduren van de vermoeidheid van CVS‐patiënten enigszins inconsistent zijn. De tegenstrijdige onderzoeksresultaten kunnen deels worden verklaard vanuit de discrepantie tussen de inclusievoorwaarden die resulteerde in onderling sterk verschillende steekproeven van CVS‐patiënten. Ergo, uit het voorgaande kan de conclusie worden getrokken dat een hypofunctie van de HPA‐as verantwoordelijk is voor het voortduren van de vermoeidheid van sommige CVS‐patiënten en om die reden als een in stand houdende factor van CVS kan worden beschouwd. 17
3 Invloed van CVS op hypofunctie van de HPA‐as In dit hoofdstuk wordt de invloed van CVS op een hypofunctie van de HPA‐as behandeld en wordt aan de hand van enkele longitudinale onderzoeken naar een antwoord gezocht op de deelvraag naar het effect van CVS op het ontstaan en voortduren van een hypofunctie van de HPA‐as. 3.1 Het effect van CVS op het ontstaan van hypofunctie van de HPA‐as In een longitudinaal onderzoek van Candy et al. (2003; zie voor nadere details hoofdstuk 2.1) naar de HPA‐as activiteit van personen die chronische vermoeidheid ontwikkelden na het doormaken van een EBV‐infectie werd bestudeerd hoe de activiteit van de HPA‐as bij deze personen evolueert in de loop van de tijd. De onderzoekers hypothetiseerden dat indien in een beginstadium van chronische vermoeidheid – die kan overgaan in CVS ‐ (nog) geen of nauwelijks een hypofunctie van de HPA‐as wordt aangetoond, een hypofunctie van de HPA‐ as het gevolg is van CVS aangenomen dat CVS wordt geassocieerd met een hypofunctie van de HPA‐as. Wanneer bij een langere ziekteduur van CVS sprake is van een sterker geprononceerde hypofunctie van de HPA‐as dan bij een kortere ziekteduur, is deze tijdsrelatie mogelijk een afspiegeling van een causaal verband tussen CVS en een hypofunctie van de HPA‐as. Deze studie is dus legitiem voor het onderzoeken van een eventueel effect van CVS op het ontstaan van een hypofunctie van de HPA‐as. De steekproef bestond uit 71 personen met een gemiddelde leeftijd van 22,9 jaar (SD= 8,2 jaar) waarvan 46% studenten en 60% vrouwen. Er waren drie meetmomenten waarop de HPA‐as activiteit werd bepaald aan de hand van de cortisolwaarden in speekselmonsters, te weten aan het begin van de studie bij de deelnemers die op dat moment recentelijk een EBV‐infectie hadden doorgemaakt (het baselineniveau) en tijdens follow up na 3 en 6 maanden. De vermoeidheid werd na 6 maanden gemeten met behulp van de Chalder Fatigue Questionnaire (Chalder et al., 1993). 40% van de 71 deelnemers rapporteerde aanhoudende vermoeidheid na 6 maanden. Uit de resultaten bleek dat noch op baselineniveau noch na 3 of 6 maanden een hypofunctie van de HPA‐as werd geconstateerd bij de subgroep van personen die chronisch vermoeid werd. De volgende kanttekening kan bij dit onderzoek 18
worden geplaatst. De relatief jonge leeftijd van de deelnemers, het grotere aantal vrouwen (60%), de occupatie van student‐zijn en de voorwaarde van een recent doorgemaakte EBV‐ infectie hebben mogelijk consequenties voor zowel de metingen van de HPA‐as activiteit als de zelfgerapporteerde vermoeidheid, onder andere valt te denken aan de invloed van leeftijd en leefstijl op de HPA‐as activiteit en een mogelijke overraportage van de ervaren vermoeidheid (47% en 40% van de deelnemers rapporteerden vermoeidheid bij follow‐up na 3 respectievelijk 6 maanden). Het is niet onaannemelijk dat de onderzoeksresultaten hierdoor zijn vertroebeld en het effect van chronische vermoeidheid op het ontstaan van een hypofunctie is afgezwakt, waardoor de resultaten eventueel niet kunnen worden aangewend voor de beantwoording van de vraagstelling van deze these.
Voor de vraagstelling van deze these kan worden geconcludeerd dat er indirecte
aanwijzingen bestaan voor een effect van CVS op het ontstaan van een hypofunctie van de HPA‐as.
In een longitudinaal onderzoek van Rubin et al. (2005; zie voor nadere details
hoofdstuk 2.1) werd de verandering van de HPA‐as activiteit gedurende 6 maanden bestudeerd bij personen die chronische vermoeidheid ontwikkelden na een chirurgische ingreep. De onderzoekers hypothetiseerden dat wanneer in een beginstadium van chronische vermoeidheid – die een voorbode kan zijn van CVS ‐ (nog) geen of nauwelijks een hypofunctie van de HPA‐as wordt aangetoond, een hypofunctie van de HPA‐as het gevolg is van CVS. Deze studie is dus legitiem voor het onderzoeken van een eventueel effect van CVS op het ontstaan van een hypofunctie van de HPA‐as. Onder de 161 deelnemers aan dit onderzoek in de leeftijd van 18 tot 75 jaar waren 47.6 % vrouwen. Psychiatrische stoornissen als depressie vormden geen exclusiecriterium voor deelname aan dit onderzoek. Door bepaling van het cortisolniveau in speekselmonsters werd de HPA‐as activiteit tweemaal gemeten, namelijk een voormeting met baselinewaarden voorafgaande aan de operatie en een nameting 6 maanden na de operatie. Door afname van de Chalder Fatigue Questionnaire werd de vermoeidheid 6 maanden na de operatie gemeten. Voor de eventuele invloed van de ernst van de operatie en demografische variabelen als leeftijd en sekse op de HPA‐as functie werd gecontroleerd door middel van statistische analyse. Uit de resultaten bleek dat bij de subgroep van 16 van de 161 patiënten die aanhoudende vermoeidheid rapporteerde geen hypofunctie van de HPA‐as werd vastgesteld op de 19
voormeting en evenmin na 6 maanden. Een opmerking die bij dit onderzoek kan worden gemaakt is dat gegevens over de psychiatrische comorbiditeit van de deelnemers aan dit onderzoek ontbraken en hiervoor kon derhalve niet worden gecontroleerd door middel van statistische analyse, waardoor de metingen van de HPA‐as activiteit mogelijk zijn beïnvloed en de onderzoeksresultaten minder relevantie hebben voor de beantwoording van de huidige vraagstelling. De onderzoekers definieerden de vermoeidheid als langer dan 6 maanden aanhoudende vermoeidheid. Dit levert evenwel een positieve bijdrage aan de bruikbaarheid van deze onderzoeksresultaten voor de beantwoording van de vraagstelling.
Ten behoeve van de vraagstelling van deze these wordt geconcludeerd dat er
indirecte aanwijzingen bestaan voor een effect van CVS op het ontstaan van een hypofunctie van de HPA‐as. 3.2 Het effect van CVS op het voortduren van hypofunctie van de HPA‐as Een longitudinaal onderzoek van Roberts et al. (2009) naar het effect van een cognitief gedragstherapeutische interventie (CGT) ‐ gericht op een toename van de dagelijkse activiteit en een verandering van aan CVS gerelateerde cognities ‐ op de symptomen van CVS en een hypofunctie van de HPA‐as had als doelstelling te bepalen of de hypofunctie van de HPA‐as normaliseert door een verhoging van het activiteitenniveau en het veranderen van aan CVS gerelateerde cognities. De steekproef bestond uit 41 patiënten in de leeftijd van 18‐ 65 jaar, waaronder 26 vrouwen, die medicatievrij waren en voldeden aan de CDC‐ definitie van CVS. Bij 16 personen was sprake van een comorbide depressieve stoornis. CVS‐patiënten die naar het oordeel van een clinicus niet in aanmerking kwamen voor CGT (bijvoorbeeld door hardnekkige somatische attributies) werden geëxcludeerd van deelname aan dit onderzoek. De deelnemers volgden gedurende 6 maanden 15 sessies CGT. De onderzoekers hadden ethische bezwaren tegen het 6 maanden uitstellen van CGT bij een eventuele controlegroep. De HPA‐as activiteit werd op twee momenten gemeten door het cortisolniveau en de dagelijkse cortisol variabiliteit tussen 8:00 en 20:00 uur in speekselmonsters te bepalen, te weten bij een voormeting aan het begin van het experiment (baselinewaarden) en tijdens een nameting na het volgen van CGT. De ernst van de symptomen van CVS werd voorafgaande aan en na afloop van CGT gemeten met behulp 20
van zelfrapportagevragenlijsten waaronder de Chalder Fatigue Questionnaire. Uit de resultaten bleek dat bij alle CVS‐patiënten uit dit onderzoek na de interventie sprake was van een significante stijging van de HPA‐as activiteit vergeleken met de baselinemeting van de HPA‐as activiteit waarbij er sprake was van een hypofunctie van de HPA‐as. Bij 18 van de 41 CVS‐patiënten (47%) werd door de interventie een normalisering van de hypofunctie van de HPA‐as in samenhang met een klinisch significante vermindering van de symptomen van CVS bereikt. Kanttekeningen die bij dit onderzoek kunnen worden geplaatst, betreffen de psychiatrische comorbiditeit, de representativiteit van de steekproef, de objectiviteit van de onderzoekers en het ontbreken van een controlegroep. Een eerste kanttekening behelst de comorbiditeit met depressie, hoewel na statistische analyse bleek dat het effect van een comorbide depressie op de HPA‐as activiteit niet significant was. Ten tweede was de steekproef niet volledig representatief voor de populatie CVS‐patiënten, aangezien CVS‐ patiënten die niet geschikt werden bevonden voor een CGT‐behandeling werden geëxcludeerd. De onderzoeksresultaten zijn hierdoor eventueel in verminderde mate bruikbaar voor de beantwoording van de huidige vraagstelling. In de derde plaats kon uit de rapportage van dit onderzoek niet worden afgeleid of de clinicus die de geschiktheid van de CVS‐patiënten voor CGT beoordeelde en/of de cognitieve gedragstherapeuten tot de onderzoekers behoorden, waardoor de objectiviteit van het onderzoek ernstig zou zijn beïnvloed. Een laatste kanttekening bij dit onderzoek bestaat uit het ontbreken van een controlegroep van CVS‐patiënten die voor de duur van het onderzoek (6 maanden) niet werd behandeld of een behandeling kreeg die bestonden uit andere werkzame mechanismen dan die van CGT. Een niet behandelde controlegroep CVS‐patiënten zou te verkiezen zijn geweest, omdat dan de invloed van een spontane normalisatie van een hypofunctie van de HPA‐as kon worden bepaald. Een knelpunt in dit onderzoek is dat een toename van de dagelijkse activiteit en de verandering van aan CVS gerelateerde cognities niet door metingen waren geobjectiveerd. Een objectivering hiervan is van essentieel belang om het effect van niet specifieke aspecten van de interventie op een hypofunctie van de HPA‐as bij CVS‐patiënten te kunnen bepalen.
Desondanks was de toename in HPA‐as activiteit van de CVS‐patiënten na de
interventie substantieel en wordt voor de vraagstelling van deze these geconcludeerd dat een verhoging van het activiteitenniveau en een verandering van de aan CVS gerelateerde 21
cognities leiden tot een normalisatie van de hypofunctie van de HPA‐as bij CVS‐patiënten. CVS heeft derhalve effect op het voortduren van een hypofunctie van de HPA‐as.
22
4 Conclusie en Discussie
In deze these werd de relatie tussen een hypofunctie van de HPA‐as en CVS tweevoudig geoperationaliseerd, namelijk de invloed van een hypofunctie van de HPA‐as op CVS en de invloed van CVS op een hypofunctie van de HPA‐as. Hierbij werd een onderscheid gemaakt tussen factoren die van invloed zijn op het ontstaan versus in stand houden van zowel CVS als een hypofunctie van de HPA‐as. Het volgende antwoord op de vraagstelling naar de relatie tussen een hypofunctie van de HPA‐as en CVS kan uit de in deze these besproken onderzoeken worden gedistilleerd. Wat betreft de invloed van een hypofunctie van de HPA‐ as op CVS bestaan er op grond van de in hoofdstuk 2.1 onderzochte studies voorlopig zwakke aanwijzingen voor een effect van een hypofunctie van de HPA‐as op het ontstaan van CVS terwijl in hoofdstuk 2.2 met meer overtuigingskracht werd aangetoond dat een hypofunctie van de HPA‐as effect heeft op het voortduren van de symptomen van CVS. Wat betreft de invloed van CVS op een hypofunctie van de HPA‐as volgde uit hoofdstuk 3.1 dat er indirecte empirische steun is voor een effect van CVS op het ontstaan van een hypofunctie van de HPA‐as en een in hoofdstuk 3.2 behandeld onderzoek suggereerde dat een laag activiteitenniveau van CVS‐patiënten en aan CVS gerelateerde cognities effect hebben op het voortduren van een hypofunctie van de HPA‐as. De overkoepelende conclusie over het causaliteitsvraagstuk inzake de relatie tussen een hypofunctie van de HPA‐as en CVS is dat er vermoedelijk sprake is van reciproke relatie, waarbij een hypofunctie van de HPA‐as en CVS elkaar wederzijds beïnvloeden. Een vicieuze cirkel kan ontstaan doordat een hypofunctie van de HPA‐as de symptomen van CVS versterkt, waardoor een afname van het activiteitenniveau (fysieke deconditionering) en een verandering ten aanzien van aan CVS gerelateerde cognities (inadequate en disfunctionele cognities) optreden, die oorspronkelijk hebben bijgedragen aan een hypofunctie van de HPA‐as.
De bevindingen van de in hoofdstuk 2.2 besproken onderzoeken naar de effectiviteit
van cortisol substitutie‐therapie bij CVS‐patiënten, inhoudende dat de toediening van cortisol een positief effect heeft op de vermoeidheid bij sommige CVS‐patiënten met een hypofunctie van de HPA‐as, wekken de suggestie dat de toediening van cortisol van directe invloed is op een normalisatie van de HPA‐as functie. De normalisatie van de HPA‐as functie kan daarnaast het gevolg zijn van een algemene klinische verbetering zoals een verbeterde fysieke conditie, waarbij er een indirect effect uitgaat van de behandeling met cortisol 23
(Cleare et al., 2001). De hypothese dat normalisatie van de HPA‐as wordt veroorzaakt door een verbeterde fysieke conditie kan worden getoetst door het meten van de HPA‐as functie voor en na non‐farmacologische behandelingen als CGT of GET die gericht zijn op een verhoging van het activiteitenniveau. Het in hoofdstuk 3.2 behandelde onderzoek naar het effect van een verhoging van het activiteitenniveau door behandeling met CGT op een hypofunctie van de HPA‐as bij CVS‐patiënten ondersteunt deze hypothese.
Gebaseerd op de in hoofdstuk 2.1 besproken onderzoeken is fysieke inactiviteit of de
aanwezigheid van psychosociale risicofactoren (bijvoorbeeld de neiging tot somatische attributies) in samenspel met een hypofunctie van de HPA‐as predictief voor het ontwikkelen van symptomen van CVS bij gezonde individuen. Integratie van deze onderzoeken doet suggereren dat een 3‐wegs interactie‐effect van Psychosociale risicofactoren x Fysieke inactiviteit x Pre‐existente hypofunctie van de HPA‐as bestaat ten aanzien van het ontstaan van de symptomen van CVS. De invloed van elk van deze drie risicofactoren voor het ontstaan van symptomen van CVS kan worden gecompenseerd door beschermende factoren zoals een sociaal vangnet en deskundige en begripvolle medische begeleiding. De aanwezigheid van beschermende factoren zou kunnen verklaren waarom sommige deelnemers aan de onderzoeken uit hoofdstuk 2.1 met een hypofunctie van de HPA‐as geen symptomen van CVS ontwikkelden. Metingen van dergelijke beschermende factoren ontbraken echter in deze onderzoeken.
De bevinding dat een pre‐existente hypofunctie van de HPA‐as de kwetsbaarheid
voor het ontwikkelen van symptomen van CVS verhoogt, correspondeert met het ziekteverhaal van een aanzienlijk deel van de CVS‐patiënten en heeft implicaties voor de theorievorming over een hypofunctie van de HPA‐as in relatie tot CVS (Van Houdenhove, van den Eede & Luyten, 2009). Het ziekteverhaal van veel CVS‐patiënten suggereert namelijk dat er sprake was van een ernstige accumulerende fysieke en/of psychosociale stressor kort voordat deze patiënten ziek werden. Door een hypofunctie van de HPA‐as lijkt de HPA‐as zijn flexibiliteit te hebben verloren waardoor het individu niet langer in staat is met een adequate HPA‐as respons te reageren op fysieke en/of psychosociale stressoren. Ten gevolge van een hypofunctie van de HPA‐as is het dynamische (homeostatische) aanpassingsproces door de HPA‐as aan een voortdurend wisselende fysieke en psychosociale omgeving verstoord waardoor een gezond individu met een hypofunctie van 24
de HPA‐as na een ernstige accumulerende fysieke en/of psychosociale stressor een grotere kans heeft op het ontwikkelen van CVS. Het ziekteverhaal van CVS‐patiënten suggereert daarnaast dat de kans op exacerbaties bij CVS‐patiënten met een hypofunctie van de HPA‐as toeneemt na een fysieke en/of psychosociale stressor.
De door het CDC opgestelde casusdefinitie van CVS die tevens wordt gebruikt voor de
klinische diagnostiek van CVS zou volgens sommige deskundigen onvolledig zijn en specifieke elementen zouden ontbreken (Reeves et al., 2003). De in deze empirische definitie geformuleerde criteria zijn immers nogal arbitrair en de genoemde klachten zijn variabel. Het opnemen van een hypofunctie van de HPA‐as als bestanddeel van deze definitie zou bijdragen aan de specificiteit van de definitie van CVS en een verfijning van de diagnose CVS impliceren.
Uit de bestudering van de in hoofdstuk 2.2 besproken onderzoeken naar de
effectiviteit van cortisol substitutie‐therapie bij CVS‐patiënten kon niet worden opgemaakt of de verhoging van de HPA‐as activiteit van de CVS‐patiënten ten gevolge van cortisol substitutie‐therapie leidde tot een HPA‐as activiteit die valt binnen de range van de referentiewaarden van HPA‐as activiteit bij gezonde individuen. Indien de HPA‐as activiteit van de CVS‐patiënten uit deze onderzoeken na behandeling met cortisol nog steeds laag‐ normaal bleek te zijn, is dit mogelijk een verklaring voor het feit dat slechts enkele CVS‐ patiënten een klinisch significante verbetering van de vermoeidheid rapporteerden. Gelet op de in stand houdende rol die een hypofunctie van de HPA‐as vermoedelijk speelt bij CVS kan de effectiviteit van de cortisol substitutie‐therapie mogelijk worden vergroot door toediening van een hogere dosis cortisol in individuele gevallen. Toediening van een hogere dosis cortisol heeft echter als nadeel dat de kans op het optreden van een aantal vervelende en ernstige bijwerkingen toeneemt. Deze bijwerkingen waaronder het risico van suppressie van de autonome cortisolproduktie door de bijnier sluiten cortisol substitutie‐therapie uit als routinebehandeling van CVS (Cleare et al., 1999).
Het onderzoek naar de causaliteit van de relatie tussen een hypofunctie van de HPA‐
as en CVS staat nog in de kinderschoenen. De huidige stand van het wetenschappelijk bewijs voor een eventueel bestaand causaal verband tussen een hypofunctie van de HPA‐as en CVS is onvoldoende toereikend, hoewel enkele van de in deze these besproken onderzoeken veelbelovend zijn en een aantal lacunes in de kennis hieromtrent hebben opgevuld. Het al te 25
absoluut stellen van de dichotomie: hypofunctie van de HPA‐as is oorzaak versus epifenomeen of gevolg van CVS lijkt niet vruchtbaar voor een beter begrip van de complexe rol die een hypofunctie van de HPA‐as speelt bij CVS‐patiënten. De hypofunctie van de HPA‐ as dient in onderlinge samenhang met andere mogelijke causale factoren van CVS vanuit een biopsychosociaal perspectief te worden bestudeerd om het inzicht in het ontstaan van CVS te vergroten. Een hypofunctie van de HPA‐as kenmerkt zich naar alle waarschijnlijkheid evenals CVS door etiologische multi‐causaliteit. Onderzoek naar de invloed van genetische factoren, psychiatrische comorbiditeit en het voorkomen van een traumatische levenservaring zowel in de recente als in de vroege voorgeschiedenis op de HPA‐as functie bij toekomstige CVS‐patiënten is aanbevelenswaardig aangezien het effect van deze factoren op het ontstaan van CVS mogelijk gemedieerd wordt door een hypofunctie van de HPA‐as. Een hypofunctie van de HPA‐as is aldus bezien een variabele op het pad naar het ontstaan van CVS. De eerdergenoemde factoren veroorzaken dan in feite als derde variabelen de correlatie tussen een hypofunctie van de HPA‐as en CVS.
CVS‐patiënten vormen een sterk heterogene groep. Het slaap‐ en activiteitenpatroon
van CVS‐patiënten en de duur van de ziekte vertonen een zeer grote variabiliteit. Andere belangrijke oorzaken van heterogeniteit zijn het bestaan van psychiatrische comorbiditeit en een vroegkinderlijk trauma in de voorgeschiedenis. Voor onderzoek naar de relatie tussen een hypofunctie van de HPA‐as en CVS is het van essentieel belang subgroepen van CVS‐ patiënten te onderscheiden aangezien deze relatie hoogstwaarschijnlijk verschillend is voor de diverse subgroepen van CVS‐patiënten. Conflicterende onderzoeksresultaten kunnen vaak verklaard worden door het gebrek aan erkenning van specifieke subgroepen van CVS‐ patiënten. Aangezien de etiologie die ten grondslag ligt aan CVS vermoedelijk per subgroep van CVS‐patiënten verschilt, is het identificeren van subgroepen eveneens van belang voor het onderzoek naar effectieve therapeutische interventies die bestaan uit een oorzakelijke behandeling.
Er zal nog veel neurowetenschappelijk onderzoek verricht moeten worden, zodat er
een vollediger beeld kan ontstaan van de neuro‐endocriene ontregeling – HPA‐as en sympathisch zenuwstelsel ‐ en de gevolgen voor het immuunsysteem en CVS. Toekomstig onderzoek op het gebied van de neuro‐endocrinologie en immunologie kan leiden tot een verdere verfijning van de theorievorming en diagnostiek van CVS en een doorbraak in de 26
ontwikkeling van nieuwe zowel farmacologische als non‐farmacologische doeltreffende behandelingsstrategieën voor CVS‐patiënten.
27
Literatuurlijst Alberts, M., Smets., E. M., Vercoulen, J. H., Garssen, B., & Bleijenberg, G. (1997). Abbreviated
Fatigue Questionnaire: a practical tool in the classification of fatigue. Nederlands
Tijdschrift voor Geneeskunde, 141, 1526‐1530.
Blockmans D., Persoons, P., van Houdenhove, B., Lejeune, M., & Bobbaers, H. (2003).
Combination therapy with hydrocortisone and fludrocortisone does not improve
symptoms in chronic fatigue syndrome: a randomized, placebo‐controlled, double
blind, crossover study. American Journal of Medicine, 114, 736‐741.
Candy, B., Chalder, T., Cleare, A. J., Peakman , A., Skowera, A., Wessely, S., et al. (2003).
Predictors of fatigue following the onset of infectious mononucleosis. Psychological
Medicine, 33, 847‐855.
Chalder, T., Berelowitz, C., & Pawlikowska, T. (1993). Development of a fatigue scale. Journal
of Psychosomatic Research, 37, 147‐154.
Chambers, D., Bagnall, A. M., Hempel, S., & Forbes, C. (2006). Interventions for the
treatment, management and rehabilitation of patients with chronic fatigue
syndrome/ myalgic encephalomyelitis: an updated systematic review. Journal of the
royal society of medicine, 99, 506‐520.
Cleare, A. J. (2003). The neuroendocrinology of chronic fatigue syndrome. Endocrine
Reviews, 24, 236‐252.
Cleare, A. J. (2004). The HPA axis and the genesis of chronic fatigue syndrome. Trends in
Endocrinology and Metabolism, 15, 55‐59.
Cleare, A. J., Heap, E., Malhi, G. S., Wessely, S., O’Keane, V., & Miell, J. (1999). Low‐dose
hydrocortisone in chronic fatigue syndrome: a randomised crossover trial. Lancet,
353, 455–458.
Cleare, A. J., Miell, J., Heap, E., Sookdeo, S., Young, L., Malhi, G. S., et al. (2001).
Hypothalamo‐pituitary‐adrenal axis dysfunction in chronic fatigue syndrome, and the
effects of low‐dose hydrocortisone therapy. Journal of Clinical Endocrinology &
Metabolism, 86, 3545‐3554.
28
Demitrack, M. A., & Crofford, L. J. (1998). Evidence for and pathophysiologic implications of
hypothalamic‐pituitary‐adrenal axis dysregulation in fibromyalgia and chronic fatigue
syndrome. Annals of the New York Academy of Sciences, 840, 684‐697.
Eede, F. van den, Moorkens, G., van Houdenhove, B., Cosyns, P., & Claes S. J. (2007).
Hypothalamic‐pituitary‐adrenal axis function in chronic fatigue syndrome.
Neuropsychobiology, 55, 112‐120.
Eede, F. van den, Moorkens, G., Hulstijn, W., van Houdenhove, B., Cosyns, P., Sabbe, B. G., et
al. (2008). Combined dexamethasone/corticotropin‐releasing factor test in chronic
fatigue syndrome. Psychological Medicine, 38, 963‐973.
Fukuda, K., Straus, S. E., Hickie, I., Sharpe, M. C., Dobbins, J. G., Komaroff, A., et al. (1994).
The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study.
Annals of internal medicine, 121, 953‐959.
Gezondheidsraad (2005). Het chronische‐vermoeidheidssyndroom (publicatienr. 2005/02).
Den Haag: Gezondheidsraad.
Glass, J. M., Lyden, A. K., Petzke, F., Stein, P., Whalen, G., Ambrose, K., et al. (2004). The
effect of brief exercise cessation on pain, fatigue, and mood symptom development
in healthy, fit individuals. Journal of Psychosomatic Research, 57, 391‐398.
Nater, U. M., Maloney, E., Boneva, R., Jones, J. F., & Reeves, W. C. (2009). Childhood trauma
and risk for chronic fatigue syndrome: association with neuroendocrine dysfunction.
Archives of General Psychiatry, 66, 72‐80.
Jerjes, W. K., Taylor, N. F., Peters, T. J., Wessely, S., & Cleare, A. J. (2006). Urinary cortisol and
cortisol metabolite excretion in chronic fatigue syndrome. Psychosomatic Medicine,
68, 578‐582.
Jerjes, W. K., Taylor, N. F., Wood, P. J., & Cleare, A. J. (2007). Enhanced feedback sensitivity
to prednisolone in chronic fatigue syndrome. Psychoneuroendocrinology, 32, 192
‐198.
McBeth, J., Silman, A. J., Gupta, A., Chiu, Y. H., Ray, D., Morriss, R., et al. (2007). Moderation
of psychosocial risk factors through dysfunction of the hypothalamic‐pituitary
adrenal stress axis in the onset of chronic widespread musculoskeletal pain: findings
of a population‐based prospective cohort study. Arthritis & Rheumatism, 56, 360‐371.
Melzack, R. (1987). The short‐form McGill pain questionnaire. Pain, 30, 191‐197. 29
Nater, U. M., Maloney , E., Boneva, R. S., Gurbaxani, B. M., Lin, J. M., Jones, J. F., et al.
(2008a). Attenuated morning salivary cortisol concentrations in a population‐based
study of persons with chronic fatigue syndrome and well controls. Journal of Clinical
Endocrinology & Metabolism, 93, 703‐709.
Nater, U. M., Youngblood, L. S., Jones, J. F., Unger, E. R., Miller, A. H., Reeves W.C., et al.
(2008b). Alterations in diurnal salivary cortisol rhythm in a population‐based sample
of cases with chronic fatigue syndrome. Psychosomatic Medicine, 70, 298‐305.
Pariante, C. M., & Miller, A. H. (2001). Glucocorticoid receptors in major depression:
relevance to pathophysiology and treatment. Biological Psychiatry, 49, 391‐404.
Prins, J., Bleijenber, G., Klein Rouweler, E., & Meer, J. W. M. van der (2005). Effect of
psychiatric disorders on outcome of cognitive‐behavioural therapy for chronic fatigue
syndrome. British journal of psychiatry, 187, 184‐185.
Reeves, W. C., Lloyd, A., Vernon, S. D., Klimas, N., Jason, L. A., Bleijenberg, G., et al. (2005)
Identification of ambiguities in the 1994 chronic fatigue syndrome research case
definition and recommendations for resolution. BMC Health Services Research, 3,
25.
Roberts, A. D. L., Papadopoulos, A. S., Wessely, S., Chalder, T., & Cleare, A. J. (2009). Salivary
cortisol output before and after cognitive behavioural therapy for chronic fatigue
syndrome. Journal of Affective Disorders, 115, 280‐286.
Rubin, G. J., Hotopf, M., Papadopoulos, A., & Cleare A. J. (2005). Salivary cortisol as a
predictor of postoperative fatigue. Psychosomatic Medicine, 67, 441‐447.
Sanders, P., & Korf, J. (2008). Neuroaetiology of chronic fatigue syndrome: An overview.
World Journal of Biological Psychiatry, 9, 165‐171.
Smets, E. M., Garssen, B., Bonke, B., & De Haes, J. C. (1995). The Multidimensional Fatigue
Inventory (MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. Journal of
Psychosomatic Research, 39, 315‐325.
Tanriverdi, F., Karaca, Z., Unluhizarci, K. & Kelestimur, F. (2007). The hypothalamo‐pituitary
‐adrenal axis in chronic fatigue syndrome and fibromyalgia syndrome. Stress, 10, 13
‐25.
30
Van Houdenhove, B., van den Eede, F., & Luyten, P. (2009). Does hypothalamic‐pituitary
adrenal axis hypofunction in chronic fatigue syndrome reflect a 'crash' in the stress
system? Medical Hypotheses, 72, 701‐705.
Werf, S. van der, Prins, J., Klein Rouweler, E., Jansen, T., Meer, J. W. M. van der, &
Bleijenberg G. (2002). Kenmerken van personen met chronische vermoeidheid: een
enquete onder leden van een patiëntenorganisatie. Gedragstherapie, 35, 147‐155.
Werf, S. P. van der, Vree, B. de, Meer, J. W. M. van der, & Bleijenberg, G. (2002). Natural
course and predicting self‐reported improvement in patients with a relatively short
illness duration. Journal of psychosomatic research, 53, 749‐753.
Wood, B., Wessely, S., Papadoulos, A., Poon, L., & Checkley, S. Salivary cortisol profiles in
chronic fatigue syndrome. Neuropsychobiology, 37, 1‐4.
31
