DE ONDERLINGE INVLOED VAN COPD EN HARTFALEN, MET ATHEROSCLEROSE EN SLAAPAPNEU ALS BELANGRIJKE SPELERS

Academiejaar 2010 - 2011

DE ONDERLINGE INVLOED VAN COPD EN HARTFALEN, MET ATHEROSCLEROSE EN SLAAPAPNEU ALS BELANGRIJKE SPELERS

Sven ADAM

Promotor: Prof. Dr. T. Gillebert Co-promotor: Dr. V. Surmont

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

Academiejaar 2010 - 2011

DE ONDERLINGE INVLOED VAN COPD EN HARTFALEN, MET ATHEROSCLEROSE EN SLAAPAPNEU ALS BELANGRIJKE SPELERS

Sven ADAM

Promotor: Prof. Dr. T. Gillebert Co-promotor: Dr. V. Surmont

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

21 April 2011

Adam Sven

Prof. Dr. T. Gillebert

VOORWOORD

Deze scriptie werd in de vorm van een literatuurstudie voorgedragen in de 2e Master van de opleiding “Master in de Geneeskunde”. Graag wil ik mijn promotor Prof. Dr. T. Gillebert danken voor de structurele en inhoudelijke begeleiding waarbij ik tevens grote zelfstandigheid genoot in de opbouw naar dit eindproduct. Mijn oprechte dank gaat uit naar mijn familie, ouders en broer voor de steun bij het schrijven van deze masterproef alsook doorheen mijn volledige opleidingstraject. In het bijzonder dank ik hierbij mijn vriendin Sarah voor de taalrevisie van dit werk en voor haar steun, zodat ik deze opleiding tot een goed einde kan brengen.

i

INHOUDSOPGAVE ABSTRACT

1

INLEIDING

3

METHODOLOGIE

5

RESULTATEN

7

1. COPD en atherosclerose

7

1.1 Pathogenese van atherosclerose

7

1.2 Systemische inflammatie

8

1.3 Oxidatieve stress

10

1.4 Hypoxie

10

1.5 Besluit

11

2. COPD en hartfalen

12

2.1 Epidemiologie

12

2.2 Pulmonale vasculaire remodellering bij COPD

12

2.2.1 Hypoxie en hypercapnie

13

2.2.2 Polycythemie

13

2.2.3 Inflammatie

13

2.2.4 Shear stress

13

2.2.5 Endotheliale disfunctie

14

2.3 Hyperinflatie bij COPD

15

2.4 Skeletspierdisfunctie bij COPD en hartfalen

15

2.5 Neurohumorale activatie bij COPD en hartfalen

16

2.6 Ventilatoire abnormaliteiten bij hartfalen

17

2.6.1 Restrictieve ventilatoire defecten

17

2.6.2 Alveo-capillaire membraandisfunctie

17

2.6.3 Pulmonale congestie

17

2.7 Conclusie inspanningstolerantie

18

2.8 Prognose

19 ii

2.8.1 Pulmonale hypertensie

20

2.8.2 Systemische hypertensie

20

2.8.3 Ernst van COPD en hartfalen

20

2.8.4 Hartfalen

20

2.8.5 Cardiovasculaire complicaties bij COPD

21

2.8.6 Besluit

21

3. Sleep-disordered breathing (SDB) 3.1 Pathofysiologie en epidemiologie van SDB

22 22

3.1.1 Obstructive Sleep Apnea (OSA)

22

3.1.2 Central Sleep Apnea (CSA)

23

3.2 Pneumologische gevolgen van SDB

25

3.3 Cardiovasculaire gevolgen van SDB

26

3.3.1 Hypertensie

26

3.3.2 Myocardischemie en myocardinfarct

26

3.3.3 Aritmieën

26

3.3.4 Cerebrovasculair accident (CVA)

27

3.4 Sleep-disordered breathing als etiologie van hartfalen

28

3.4.1 Sympatische activatie

28

3.4.2 Intrathoracale drukveranderingen

28

3.4.3 Atherogenese en thrombogenese

29

3.5 Hartfalen als etiologie van sleep-disordered breathing

4. Diagnostische en therapeutische implicaties

30

32

4.1 Algemene diagnostische implicaties

32

4.2 B-type natriuretisch peptide

33

4.3 Algemene therapeutische implicaties

35

4.4 Skeletspiertraining

36

4.5 Bèta-blokkers

37

4.6 Continuous Positive Airway Pressure (CPAP)

37

4.6.1 De behandeling van OSA bij hartfalen door middel van CPAP

38

iii

4.6.2 De behandeling van CSA bij hartfalen door middel van CPAP

39

4.6.3 Invloed van CPAP op atherosclerose

40

4.6.4 Invloed van CPAP op pulmonaire functie bij hartfalen

40

DISCUSSIE

41

REFERENTIES LITERATUUR

46

REFERENTIES FIGUREN

52

BIJLAGEN

53

iv

ABSTRACT

Achtergrond: Chronisch obstructief longlijden (COPD) en hartfalen (HF) zijn twee pathologieën met aanzienlijke prevalenties die, ondermeer door de vergrijzende bevolking, in de toekomst steeds vaker zullen voorkomen. Bijgevolg zal ook het simultaan optreden van beide pathologieën bij eenzelfde patiënt steeds vaker geobserveerd worden. Deze scriptie heeft als doel te achterhalen welke pathofysiologische mechanismen hiervoor verantwoordelijk geacht worden en wat de klinische en prognostische implicaties van deze co-existentie zijn. Ook de diagnostische en therapeutische gevolgen worden hierbij belicht. Methode: In het kader van een literatuurstudie werden wetenschappelijke artikels opgezocht. Dit voornamelijk met behulp van de MEDLINE-databank die toegang verleent tot elektronisch beschikbare publicaties. Resultaten: COPD kan via pulmonale vasculaire remodellering, met pulmonale hypertensie als gevolg, op rechtstreekse wijze tot hartfalen leiden onder de vorm van ‘cor pulmonale’. Dit rechter hartfalen, welke op lange termijn ook linker hartfalen kan veroorzaken, zal echter slechts bij de meer uitgesproken vormen van COPD optreden. Daarnaast zal COPD het klinische beeld van hartfalen, met name de inspanningstolerantie, negatief beïnvloeden door bij te dragen tot skeletspierdisfuncties, hyperinflatie en mogelijk neurohumorale activatie. COPD bevordert tevens het atherosclerotisch proces, hetgeen een gekende risicofactor is voor het ontwikkelen van hartfalen. Men kan besluiten dat de meer uitgesproken vormen van COPD de prognose van hartfalen significant beïnvloeden. Milde tot matige varianten van COPD daarentegen veranderen de mortaliteit bij hartfalen niet uitgesproken. Hartfalen kan daarentegen niet tot COPD leiden, maar zal in al zijn vormen het verloop van het longlijden wel negatief beïnvloeden. Hartfalen zal namelijk ventilatoire abnormaliteiten vertonen onder de vorm van restrictieve ventilatoire defecten, alveo-capillaire membraandisfunctie en pulmonaire congestie welke de inspanningstolerantie verder aan zal tasten. De co-existentie van hartfalen en COPD zal bijgevolg een belangrijke invloed hebben op de prognose in het algemeen en van de afzonderlijke aandoeningen. Hierbij hebben pulmonale en systemische hypertensie alsook de ernst van hartfalen en COPD een onafhankelijke voorspellende (prognostische) waarde. De belangrijkste klinische manifestatie van beide aandoeningen is dyspneu, al dan niet inspanningsgebonden. De inspanningscapaciteit wordt bepaald door drie systemen, de ventilatie, circulatie en spieren. Zowel COPD als hartfalen vertonen verschillende beperkingen in deze systemen zodat bij co-existentie de inspanningsintolerantie toe zal nemen.

1

Het simultaan voorkomen van slaapapneu (SDB) en COPD is op toeval gebaseerd waarbij beide pathologieën elkaars ontstaansproces niet beïnvloeden. Wel zal deze co-existentie de algemene prognose negatief beïnvloeden. SDB zal namelijk nachtelijke hypoxie uitlokken die het reeds aanwezige zuurstoftekort bij COPD zal versterken en inflammatoire en oxidatieve gevolgen vertonen zal uitlokken. SDB zal echter wel de ontwikkeling van hartfalen bevorderen doordat SDB ondermeer leidt tot sympatische activatie en intrathoracale drukveranderingen. In omgekeerde richting kan hartfalen ook aanleiding geven tot het ontstaan van SDB, met name centrale slaapapneu (CSA). Conclusie: De prevalenties van COPD, hartfalen en SDB, alsook de belangrijke invloed op de prognose, tonen het nut aan van de kennis van de pathofysiologische gevolgen bij co-existentie van deze pathologieën. De hiervoor verantwoordelijke mechanismen zijn grotendeels gekend, maar op enkele vlakken is bijkomend onderzoek aangewezen. Het verder uitdiepen van deze aspecten kan namelijk leiden tot nieuwe inzichten voor de diagnose en behandeling van deze co-existentie. Zo brengt de uitgebreide en overlappende pathofysiologie bij de co-existentie van COPD en hartfalen diagnostische moeilijkheden met zich mee. Dit geldt ondermeer voor de differentiaaldiagnose van acute dyspneu, waar B-type natriuretic peptide (BNP) mogelijk een nuttig instrument kan zijn. Daarenboven zullen bij het simultaan lijden aan COPD, hartfalen of SDB de therapeutische strategieën aangepast moeten worden. Ten eerste kan het gebruik van skeletspiertraining bij COPD en hartfalen de inspanningstolerantie gunstig beïnvloeden. Daarnaast wordt het toedienen van bèta-blokkers bij coexistenterend COPD en hartfalen nog te vaak geschuwd uit angst voor pulmonale bijwerkingen. Het gebruik van selectieve bèta-1-blokkers is echter bij alle patiënten met gecombineerd hartfalen en COPD aan te bevelen. Ten slotte geldt het opwekken van continue positieve druk in de luchtwegen (CPAP) reeds lang als de standaardbehandeling bij obstructieve slaapapneu (OSA) waarbij de cardiovasculaire complicaties gunstig beïnvloed worden. Deze behandeling blijkt echter ook nuttig te zijn bij de behandeling en preventie van OSA en CSA bij hartfalen, atherosclerose alsook bij pulmonale manifestaties bij hartfalen. Key words: Hartfalen, COPD, atherosclerose, SDB, OSA, pulmonaire hypertensie, prognose, CSA, BNP, CPAP.

2

INLEIDING

Chronisch obstructief longlijden (COPD) en hartfalen (HF) zijn twee pathologieën die een aantal gelijkaardige kenmerken vertonen. Ze hebben beide gemeenschappelijke risicofactoren (ondermeer toenemende leeftijd en het roken van tabak) en leiden tot vermoeidheid en dyspneu (kortademigheid), al dan niet inspanningsgebonden. Dit treedt zowel bij COPD als bij hartfalen op ten gevolge van een gereduceerde zuurstoftoevoer naar de spieren. Bij COPD wordt dit gemedieerd door respiratoire beperkingen1, in tegenstelling tot bij hartfalen waar een verminderde ventriculaire functie hiervoor verantwoordelijk is2. Algemeen beschouwd hebben beide aandoeningen een grote impact op de levenskwaliteit, morbiditeit, mortaliteit en kosten voor de gezondheidszorg. Gezien de vergrijzing van de bevolking zullen beide pathologieën in toenemende mate voorkomen en zal bijgevolg de hieraan gerelateerde morbiditeit en mortaliteit sterk stijgen1-3. Bovendien stelt men vast dat patiënten met COPD vaak ook een vorm van hartfalen vertonen en blijkt de associatie ook in omgekeerde richting voor te komen4,5. Er is dus sprake van een steeds frequenter voorkomende comorbiditeit van deze twee aandoeningen. Hartfalen en COPD zijn beide systemische aandoeningen met zowel lokale als systemische manifestaties waardoor het niet ondenkbaar is dat beide pathologieën elkaars verloop kunnen beïnvloeden. De hierboven aangehaalde redenen tonen het nut aan om de onderlinge invloed van COPD en hartfalen op elkaars ziekteverloop en de prognose te bestuderen. Het belangrijkste doel van deze masterproef is om aan de hand van een literatuurstudie te achterhalen welke pathofysiologische mechanismen hierbij een rol kunnen spelen. Daarnaast tracht deze scriptie een beeld te schetsen van de mogelijke diagnostische en therapeutische implicaties bij het simultaan voorkomen van beide pathologieën. Chronic Obstructive Pulmonary Disease, kortweg COPD, is een chronisch obstructieve aandoening van de luchtwegen met een complexe pathofysiologie2,6,7. Hierbij zijn zowel de grote (chronische bronchitis) en de kleine luchtwegen (emfyseem) als de pulmonale vasculatuur betrokken (zie bijlage 1). De belangrijkste risicofactor voor het ontstaan van COPD is het roken van tabak. Dit ligt naar schatting bij 90% van de COPD-patiënten aan de basis van de ziekte. Bij chronische bronchitis liggen voornamelijk ontstekingsprocessen van de bronchiën aan de basis van de afwijkingen. Hierbij worden de luchtwegen vernauwd (obstructie) door littekenvorming in de wand van de luchtwegen, overmatige productie van slijm, en zwelling van de slijmvliezen. Emfyseem daarentegen wordt gekenmerkt door progressieve beschadiging van de longblaasjes (alveoli) en van de kleinste luchtwegen (bronchioli). De longblaasjes zakken hierdoor tijdens het uitademen in elkaar zodat de lucht als het ware gevangen wordt in de longen die daardoor minder goed werken (elasticiteit daalt) en meer uitzetten dan normaal (hyperinflatie). Deze elementen zijn lokale manifestaties die aanleiding kunnen geven tot 3

kortademigheid (dyspneu) waarbij de beperking van de luchtstroom niet volledig omkeerbaar (reversibel) is. Daarnaast wordt COPD tevens gekenmerkt door systemische manifestaties8, zoals systemische inflammatie, waar later dieper op wordt ingegaan. Hartfalen (HF) is een klinisch syndroom waarbij het hart- en vaatstelsel niet (meer) in staat is voldoende bloed te laten circuleren in het hele lichaam om te beantwoorden aan de metabole noden van de verschillende weefsels, namelijk de aanvoer van zuurstof en de afvoer van afvalproducten2,9. Dit uit zich in klinische tekenen (onder andere versnelde ademhaling en hartritme) en symptomen (ondermeer vermoeidheid en oedemen). Hartfalen kan veroorzaakt worden door structurele defecten, functionele abnormaliteiten of door plotse overbelasting van het cardiovasculair stelsel. Chronisch hartfalen (CHF) komt het meest voor en ontstaat voornamelijk door coronaire ischemie (onvoldoende doorbloeding van de kransslagaders), arteriële hypertensie (verhoogde bloeddruk) en primair gedilateerde cardiomyopathie (disfunctie van de hartspier). Men maakt een onderscheid tussen systolisch hartfalen (gestoorde pompfunctie) en diastolisch hartfalen (problemen bij het vullen van het hart). Beide vormen gaan gepaard met structurele veranderingen ter hoogte van het hart, met name hypertrofie bij diastolisch hartfalen en dilatatie bij systolisch hartfalen (zie bijlage 2). Acuut hartfalen (AHF) komt daarentegen minder frequent voor en ontstaat ten gevolge van een plotse detoriatie van de cardiale functie door een abrupte overbelasting van het hart zoals dit bijvoorbeeld het geval is bij een myocardinfarct (hartinfarct). Het is reeds lang bekend dat patiënten met hartfalen meer lijden aan bepaalde vormen van slaapstoornissen of SDB (Sleep Disordered Breathing) dan individuen zonder hartfalen10,11. Daarom zal in deze masterproef ook de invloed van SDB op het verloop en de prognose van hartfalen onder de loep genomen worden. Ten slotte wordt vastgesteld dat bij ongeveer de helft van de patiënten met hartfalen coronaire atherosclerose (aderverkalking) aan de basis van de aandoening ligt2. We kunnen het verband tussen COPD en hartfalen met andere woorden niet adequaat bestuderen zonder de relatie tussen COPD en atherosclerose van dichterbij te belichten.

4

METHODOLOGIE

Op basis van een literatuuronderzoek wordt in deze masterproef een antwoord gezocht op de vraag of er een onderlinge invloed bestaat tussen hartfalen en COPD en op welke manier deze zich voltrekt. Er werd daarbij uitgegaan van de volgende centrale vraagstelling: -

Is COPD een verergerende factor bij hartfalen?

-

Kan COPD leiden tot hartfalen?

-

Leidt hartfalen tot COPD?

-

Welke stoornissen in de regulatie van de ademhaling zijn geassocieerd met hartfalen of COPD?

De zoektocht naar literatuur ging van start met het raadplegen van enkele overzichtsartikels (reviews) over respectievelijk hartfalen, COPD en SDB. Dit om een beeld te schetsen van het pathologisch landschap. Er werden voornamelijk elektronische bronnen geraadpleegd, maar ook een aantal cursussen van de opleiding Master in de Geneeskunde aan de Universiteit Gent. In de cursus ‘Problemen van hart, longen, bloedvaten, bloedvormende organen en nieren’ werd het onderdeel ‘Pneumologie’ van Prof. G. Joos geconsulteerd voor informatie omtrent chronisch obstructief longlijden. In deze cursus bleek ook het onderdeel ‘Cardiologie’ van Prof. T. Gillebert met betrekking tot hartfalen nuttige informatie te bevatten. Ten slotte werd de cursus ‘Problemen van neus, keel, oor, hals en huid’ van Prof. I. Dhooge voor bijkomende informatie over slaapapneu geraadpleegd. Hierna werd aan de hand van specifieke zoektermen op zoek gegaan naar relevante en gespecialiseerde publicaties over de verschillende onderwerpen. Naast het opzoeken van reviewartikels werd naar publicaties van gerandomiseerd onderzoek met controlegroep gezocht, de zogenaamde RCT’s (randomized controlled trial). Hierbij wordt het effect van een interventie (behandeling) geobserveerd bij een groep personen en vergeleken met een controlegroep die geen behandeling of de standaardbehandeling onderging. Hierbij worden de personen willekeurig in de twee groepen ingedeeld. Deze vorm van onderzoek geeft de meest betrouwbare resultaten (evidence) en is dus superieur ten opzichte van bijvoorbeeld observationele studies. Bij het zoeken naar literatuur werd voornamelijk gebruik gemaakt van de zoekrobot ‘PubMed’ die de databank ‘MEDLINE’ doorzoekt. Deze database bevat referenties naar elektronische beschikbare medisch-wetenschappelijke artikels. Hierbij werd een waaier aan zoektermen gebruikt, die onderling gecombineerd werden, om relevante artikels te selecteren. Om op een efficiënte en doelmatige manier te kunnen zoeken, werd regelmatig gebruik gemaakt van zogenaamde ‘MeSH-termen’, waarmee artikels worden opgespoord die welbepaalde trefwoorden (subheadings en keywords) meegekregen hebben. De gebruikte zoektermen 5

om wetenschappelijke artikels over de pathofysiologie bij interactie tussen COPD, hartfalen, atherosclerose en SDB te bekomen, omvatten onder andere: heart failure, COPD, SDB, OSA atherosclerosis, low grade inflammation, prognostic, pulmonary hypertension en CPAP. De publicaties inzake diagnostische en therapeutische implicaties werden opgevraagd door de zoektermen van de pathologieën te combineren met specifieke trefwoorden, zoals: therapeutics, diagnostic techniques, BNP, CPAP, adrenergic beta-antagonists, skeletal muscles, exercise training en muscle wasting. Wanneer de geselecteerde artikels elektronisch niet beschikbaar bleken, verwees PubMed door naar de papieren versie zodat die eveneens konden geraadpleegd worden. De zoekmachine PubMed werd ook gehanteerd om artikels te lokaliseren uit tijdschriften met een hoge ‘impactfactor’, hetgeen betekent dat ze een grotere garantie op kwaliteit inhouden. Enkele voorbeelden van dergelijke tijdschriften zijn: JACC (Journal of the American College of Cardiology), NEJM (The New England Journal of Medicine), Circulation, The Lancet en European Heart Journal. De websites van deze tijdschriften werden ook geraadpleegd. Daarenboven werd met grote interesse gezocht naar publicaties van bepaalde auteurs die gelden als gevestigde waarden binnen hun vakgebied, zoals P. Bettencourt (invloed van COPD op hartfalen) en T.D. Bradley (implicaties van SDB). Op basis van de referenties in de bekomen literatuur werd de literatuurselectie vervolledigd. De bekomen literatuur werd op basis van de centrale vraagstelling onderverdeeld in verschillende categorieën zoals ‘COPD en atherosclerose’ en ‘COPD op prognose hartfalen’. Deze indeling van artikels werd als eerste structuur van de scriptie gebruikt, en bij het nader bestuderen van de bekomen literatuur verder uitgewerkt tot de definitieve structuur van de masterproef.

6

RESULTATEN 1.

COPD en atherosclerose

1.1

Pathogenese van atherosclerose

Atherosclerose, in de volksmond aderverkalking genoemd, is een aandoening van de bloedvatwand van arteriën die gekenmerkt wordt door vernauwing van de bloedvaten en verharding van de bloedvatwand12. Het is een gecompliceerd en langzaam voortschrijdend proces dat focaal de grote en middelgrote arteriën aantast. De voorkeursplaatsen (predilictieplaatsen) voor atherosclerose zijn die regio’s waar hoge shear stress (schuifkrachten) heerst, zoals in de coronairen13, nierarteriën en ter hoogte van de carotisbifurcatie. In een eerste fase loopt het endotheel aan de binnenzijde van de arteriën microtraumata op door shear stress die veroorzaakt wordt door de tangentiële krachten die ontstaan bij de bloeddoorstroming. Deze zijn het hoogst ter hoogte van vertakkingen en bochten. Het beschadigde endotheel produceert VCAM’s (vascular cell adhesion molecules) en trekt serumlipiden aan die naar de subendotheliale ruimte migreren (de intima). Deze serumlipiden zijn voornamelijk LDL (low-density lipoproteins) die geoxideerd worden en een rol spelen in de oxidatieve stress die het atherosclerotisch proces beïnvloedt. In een latere fase migreren ook leukocyten (monocyten en lymfocyten) naar de intima waarbij de monocyten omgevormd worden naar T-cellen (die cytokines produceren die op hun beurt leukocyten aantrekken) en macrofagen (die geoxideerd LDL opnemen met vorming van schuimcellen of foam cells). Tevens ziet men in deze fase dat gladde spiercellen zich van de media naar de intima verplaatsen en vervolgens ook tot schuimcellen worden omgevormd. Hierdoor geven macrofagen en gladde spiercellen, onder de vorm van schuimcellen, samen aanleiding tot de vorming van subendotheliale vetlagen of zogenaamde ‘fatty streaks’. De schuimcellen produceren onder andere interleukines en TNF-α (tumor necrosis factor alfa). Deze zorgen ervoor dat de gladde spiercellen blijven prolifereren en dat de hoeveelheid extracellulaire matrix (collageen) blijft toenemen. Zo ontstaan plaques (atheroma) die in een later stadium calcium opnemen (calcificeren) met vorming van zogenaamde aderverkalking als gevolg (zie figuur 1). Wanneer deze plaquevorming blijft toenemen, kan dit leiden tot een (gedeeltelijke) afsluiting van arteriën (stenose). Anderzijds kan bij het scheuren van de plaque de vetinhoud vrijkomen (trombus). Dit kan op een andere plaats in het lichaam een embolie (bloedvatafsluiting) veroorzaken met 7

mogelijk een infarct (afsterven van weefsel) tot gevolg. Wanneer dit bijvoorbeeld optreedt ter hoogte van het hart spreekt men van een acuut myocardinfarct (AMI).

Figuur 1.

1.2

Het ontstaansmechanisme van atherosclerose met vorming van een thrombus.

Systemische inflammatie

Bij het ontstaansproces van atherosclerose wordt een steeds grotere rol toegedicht aan de invloed van systemische inflammatie. Bovendien wordt ook de pathogenese van chronisch obstructief longlijden (COPD) gekenmerkt door een vorm van dergelijke systemische inflammatie, de zogenaamde ‘low grade inflammation’ (laaggradige inflammatie). Dit blijkt op verschillende manieren het atherosclerotisch proces te beïnvloeden14,15 (zie figuur 2). Men heeft ondermeer vastgesteld dat deze inflammatie zorgt voor een verhoogde permeabiliteit van het endotheel van de bloedvaten, waardoor de eerste fase van het atherosclerotisch proces (de endotheelbeschadiging) bevorderd wordt en lipoproteïnes de intima makkelijker kunnen bereiken. Bovendien verhogen onder invloed van deze inflammatie de serumwaarden van verschillende stoffen die het atherosclerotisch proces mede bevorderen. -

Cytokines (CK’s) zoals de interleukines (IL-6 en IL-1) en de tumor necrosis factor alfa (TNF-α) faciliteren de depositie van de verschillende componenten in de atheromateuze plaques. Dit doordat CK’s in staat zijn de aantrekking van leukocyten te bevorderen8. 8

-

Bovendien vertonen de aangetrokken leukocyten in een inflammatoire omgeving een verhoogd aantal receptoren voor lipoproteïnes zodat de aanmaak van schuimcellen wordt bevorderd8.

-

Het C-reactief proteïne (CRP) is een acute fase proteïne dat geproduceerd wordt bij vasculaire schade die optreedt onder invloed van de laaggradige inflammatie16. CRP reguleert de inflammatoire cytokines op, bevordert de opname van LDL door de macrofagen en verhoogt de expressie van adhesiemoleculen14. Tevens zorgt CRP voor endotheliale disfunctie door de productie van stikstofoxide (NO) te verlagen zodat vasodilatie geremd wordt en de vasculaire functie nog verder aangetast wordt. Patiënten met COPD vertonen 2 tot 2,5 keer vaker een gestegen concentratie van CRP, hetgeen een marker (indicator) is voor systemische inflammatie17. Gestegen waarden van CRP zijn zowel gecorreleerd met de aanwezigheid van COPD, het optreden van exacerbaties, de ernst van COPD als het risico op hospitalisatie en overlijden14,18.

-

Laaggradige inflammatie uit zich ook in verhoogde serumwaarden van fibrinogeen, hetgeen de vorming van atherosclerose bevordert door de toegenomen viscositeit van het bloed. Fibrinogeen geldt verder ook als een co-factor bij de plaatjesaggregatie zodat het trombogeen risico als gevolg van rupturatie van plaques toeneemt8.

De serumwaarden van deze moleculen, en bijgevolg de systemische inflammatie, kennen een piek tijdens een exacerbatie (plotse toename van de klachten) van COPD18.

Figuur 2.

Het ontstaansmechanisme van systemische vasculaire schade ten gevolge van longinflammatie bij longlijden.

9

1.3

Oxidatieve stress

Onder de term oxidatieve stress verstaan we alle functionele en structurele alteraties die veroorzaakt worden door reactieve zuurstofradicalen. Deze reactive oxygen species (ROS), die voornamelijk geproduceerd worden door neutrofielen, geven aanleiding tot endotheelschade en zorgen voor de oxidatie van LDL19,14. De ROS werken namelijk de anti-oxidatieve factoren tegen zodat de antioxidatieve capaciteit van het organisme daalt. Het geoxideerde LDL speelt een sleutelrol in het atherosclerotisch proces doordat het ondermeer zorgt voor de accumulatie van cholesterol in macrofagen en het opreguleren van verschillende molecules zoals T-lymfocyten en monocyten. Chronisch obstructief pulmonaal lijden (COPD) gaat zowel gepaard met verhoogde lokale (pulmonale) als systemische oxidatieve stress en is net als de laaggradige inflammatie meer uitgesproken tijdens exacerbaties8. Dit komt tot uiting in verhoogde serumwaarden van producten ontstaan uit de peroxidatie van lipiden. Deze zorgen ervoor dat tijdens exacerbaties van COPD verhoogde instabiliteit van de plaques ontstaat die tot rupturatie, en bijgevolg trombosen, kan leiden. Daarenboven kan de fibrinolyse zowel door systemische als laaggradige inflammatie beïnvloed worden zodat trombosering na plaqueruptuur meer waarschijnlijk wordt. De elevatie van de concentratie van ROS wordt tevens geobserveerd bij het gebruik van nicotine zodat deze gevolgen van roken gelijkaardig zijn bij cardiovasculaire pathologie en longlijden8. Het gebruik van tabak is dan ook een gemeenschappelijke risicofactor van beide pathologieën. Hieruit kan afgeleid worden dat COPD en geassocieerde cardiovasculaire complicaties zich sneller manifesteren bij individuen met een voorbeschiktheid (predispositie) voor de ontwikkeling van COPD indien ze nicotine gebruiken.

1.4

Hypoxie

De mate waarin individuen met COPD onderhevig zijn aan hypoxie (zuurstoftekort) is afhankelijk van de graad (ernst) van hun aandoening. Deze hypoxie kan zich intermitterend manifesteren zoals onder andere tijdens inspanning of exacerbaties, maar kan bij ernstig pulmonaal lijden continu aanwezig zijn en zelfs aanleiding geven tot respiratoire insufficiëntie. Hypoxie oefent een hele reeks invloeden uit op het atheroslerotisch proces14 zoals: systemische inflammatie, oxidatieve stress, hemodynamische stress, opreguleren van cellulaire adhesie molecules (ICAM-1 en P-selectine), verhoogde productie van schuimcellen door blootstelling van macrofagen aan hypoxie, reductie van de renale circulatie met activatie van het RAAS-systeem zodat vasoconstrictie (sympatische activatie) en oxidatieve stress ontstaan.

10

1.5

Besluit

Bij hartfalen speelt coronale atherosclerose in ongeveer de helft van de gevallen een doorslaggevende rol in het ontstaansproces van het klinisch syndroom. Wanneer men de relatie tussen COPD en hartfalen onder de loep neemt, is het bijgevolg onontbeerlijk om hierbij ook de invloed van atherosclerose te bestuderen. Uit het voorgaande blijkt dat COPD een faciliterende rol speelt bij het ontstaan van algemene atherosclerose van de bloedvaten in het gehele lichaam via ondermeer oxidatieve stress, hypoxie en systemische (laaggradige) inflammatie. Hierbij horen dus ook de coronale bloedvaten die bij COPD een verhoogd risico op aantasting lopen door atherosclerose. Via coronair lijden kan COPD bijgevolg bijdragen tot de ontwikkeling van hartfalen. Daarenboven kan atherosclerose aanleiding geven tot een verhoogde bloeddruk, hetgeen een gekende risicofactor is voor het ontwikkelen van hartfalen.

11

2. 2.1

COPD en hartfalen Epidemiologie

De prevalentie van chronisch obstructief longlijden (COPD) bij hartfalen wordt tussen de 20 en 30 procent geschat17. Hartfalen komt in 45 tot 55 procent van de gevallen voor bij patiënten met COPD20,21. Gezien de hoge prevalentie van beide ziektebeelden in de algemene populatie is de coexistentie van COPD en hartfalen bijgevolg niet onfrequent te noemen. Patiënten die aan COPD lijden, lopen 4,5 keer meer kans om hartfalen te ontwikkelen dan individuen zonder longlijden17,22. Bij aanwezigheid van COPD bedraagt het risico om gehospitaliseerd te worden voor hartfalen circa 10 procent17,23, hetgeen 5,5 maal hoger is dan bij afwezigheid van COPD24. De belangrijkste doodsoorzaak bij COPD is ischemisch hartlijden, en dus niet respiratoir falen25.

2.2

Pulmonale vasculaire remodellering bij COPD

Onder invloed van COPD ondergaan de bloedvaten van de longen veranderingen (pulmonale vasculaire remodellering) die aanleiding kunnen geven tot verhoogde pulmonale drukken (pulmonale hypertensie). Hierdoor stijgt de afterload van het hart en ontstaat hypertrofie van het rechter ventrikel, hetgeen aanleiding geeft tot contractiele disfunctie van het rechter ventrikel en uiteindelijk uitmondt in rechter hartfalen. Deze pathologische invloed van chronisch longlijden op het hart wordt als ‘cor pulmonale’ omschreven18,26-28. Op lange termijn kan ook het linker hart aangetast worden met daling van het hartdebiet als gevolg zodat veralgemeend hartfalen ontstaat. De alteraties van de bloedvaten ontstaan onder invloed van verschillende mechanismen (zie 2.2.1 tot 2.2.5 en figuur 3) waarvan de gemeenschappelijke stimulus chronische blootstelling van de luchtwegen aan schadelijke stoffen zoals sigarettenrook en biobrandstoffen is. Deze blootstelling kan eveneens tot COPD leiden. COPD kan dus, onder de vorm van ‘cor pulmonale’, tot hartfalen leiden, maar dit treedt pas op bij ernstige vormen van chronisch obstructief longlijden. Gewoonlijk gaat COPD gepaard met milde pulmonale hypertensie29,26. Wanneer er sprake is van sterk verhoogde pulmonale drukken moeten andere mogelijke oorzaken uitgesloten worden.

12

2.2.1

Hypoxie en hypercapnie

Hypoxie (zuurstoftekort) lokt pulmonale vasoconstrictie uit, hetgeen als beschermende reflex optreedt om de ventilatie-perfusie ratio in de longen optimaal te houden via herverdeling van de bloedvoorziening (shunting) weg van de hypoxische gebieden. Chronisch kan dit leiden tot pulmonale vasculaire remodellering en bijdragen tot het ontstaan van pulmonale hypertensie26,27. Histologisch neemt men een verdikte wand waar ten gevolge van hyperplasie van de lamina intima zodat de diameter van het lumen daalt. Dit komt doordat hypoxie de endotheliale cellen aanzet tot de vrijstelling van cytokines die zorgen voor cellulaire proliferatie en afname van de extracellulaire matrix30,31. Naast deze chronische effecten leidt alveolaire hypoxie en hypercapnische acidose (verhoogd C02-gehalte in het bloed) ook tot onmiddellijke vasoconstrictie. Dit draagt op directe wijze bij tot de ontwikkeling van pulmonale hypertensie32. Bijgevolg kunnen we stellen dat hypoxie de belangrijkste oorzaak is van pulmonale hypertensie.

2.2.2

Polycythemie

Onder invloed van hypoxemie (zuurstoftekort in het bloed) kan compensatoire overproductie van rode bloedcellen ontstaan (secundaire polycythemie). Hierdoor stijgt de hematocriet en wordt mogelijk de pulmonale vasculaire wandspanning (tonus) beïnvloed29,30,32. In vitro is reeds aangetoond dat dit kan bijdragen aan pulmonale hypertensie. Het is echter noodzakelijk om de rol van dit mechanisme bij pulmonale hypertensie die gerelateerd is aan COPD verder te onderzoeken.

2.2.3

Inflammatie

Luchtweginflammatie die uitgelokt wordt door het roken van sigaretten kan leiden tot pulmonale alteraties met verhoogde celproliferatie in zowel de luchtwegen als de bloedvaten van de longen. Bovendien neemt het aantal musculaire arteriën toe en stijgt de fibrosering van de arteriële lamina intima met een verdikking van de bloedvatwand als gevolg. Tevens blijkt de vasculaire relaxatie (vasodilatatie) van de pulmonale arteriën, uitgaande van het endotheel, af te nemen. Deze bevindingen wijzen op een invloed van toxine-gemedieerde pulmonaire inflammatie bij de ontwikkeling van pulmonale hypertensie30-32. Het precieze mechanisme dat hiervoor verantwoordelijk zou kunnen zijn, moet echter nog verder onderzocht worden.

2.2.4

Shear stress

Wanneer viskeuze vloeistoffen zoals het bloed zich voortbewegen in cilindrische structuren zoals de bloedvaten, ontstaan er ter hoogte van de wanden schuifkrachten. Bij constante stroming zijn deze wrijvingskrachten omgekeerd evenredig met de diameter van het lumen van de bloedvaten. Wanneer de diameter afneemt ten gevolge van vasoconstrictie, bijvoorbeeld door hypoxie, zullen de krachten die inwerken op de wanden bijgevolg toenemen. Wanneer deze situatie lang aanhoudt, zullen tal van 13

moleculaire processen gestimuleerd worden. Voorbeelden van dergelijke processen zijn: degranulatie van bloedplaatjes, vrijstelling van inflammatoire cytokines, expressie van adhesiemoleculen en productie van endotheline. Daarentegen daalt de productie van het stikstofoxide synthase (NOS). Histologisch observeert men verhoogde aantallen musculaire arteriën in de pulmonaire vascularisatie. We kunnen dus besluiten dat deze moleculaire alteraties bij COPD onder invloed van shear stress door hypoxie kunnen leiden tot pulmonale vasculaire aanpassingen met een verhoogde vasculaire weerstand30.

2.2.5

Endotheliale disfunctie

Endotheliale disfunctie wordt gekenmerkt door verschillende mechanismen met uiteenlopende gevolgen op het cardiovasculair stelsel. Met betrekking tot vasculaire remodellering bij pulmonale hypertensie is de invloed van stikstofoxide het belangrijkst. In normale omstandigheden (normoxemie) speelt stikstofoxide een belangrijke rol in het onderhouden van de vasculaire tonus, de endotheliumgemedieerde vasodilatatie. Rokers27 en bij uitbreiding COPD-patiënten vertonen een gedaalde expressie van het stikstofoxide synthase (NOS) als gevolg van endotheliale disfunctie, waardoor vasoconstrictie ontstaat. Dit draagt bij aan de ontwikkeling van pulmonale hypertensie, ondermeer via shear stress30,31. Verder zorgt centrale arteriële stijfheid voor belemmering van een optimale passage van de lucht doorheen de luchtwegen. Deze luchtstroombeperkingen leiden tot wisselende pulmonale drukken en dragen bij tot de ontwikkeling van pulmonale hypertensie32. Deze vaatverstijving word bij COPD bovendien in de hand gewerkt door het aanwezige emfyseem dat een gevolg is van de degradatie van het verbindingsweefsel met reductie van het vasculair bed. Het verlies aan elastine en de toename van collageen in de arteriën maken de vaatwanden namelijk dikker en minder elastisch zodat dit op zijn beurt bijdraagt tot het ontstaan van pulmonale hypertensie32. Een ander aspect van endotheliale disfunctie bij COPD zijn de verlaagde serumwaarden van endotheliale prognitor cellen (EPC’s) in de systemische circulatie. Deze pluripotente stamcellen, die afkomstig zijn uit het beenmerg, spelen een rol in het vasculair herstel en angiogenese (vorming van nieuwe bloedvaten). Hierdoor vertonen COPD-patiënten een verminderd vermogen tot herstel van vasculaire abnormaliteiten vertonen27.

14

Figuur 3.

De verschillende factoren (blauwe kaders) die tot pulmonale vasculaire remodellering leiden, hetgeen uiteindelijk via verhoogde pulmonale drukken (pulmonale hypertensie) ‘cor pulmonale’ kunnen uitlokken.

2.3

Hyperinflatie bij COPD

Chronisch obstructief longlijden wordt gekenmerkt door overmatige uitzetting (hyperinflatie) van de longen, hetgeen ondermeer het resultaat is van het collaberen (dichtvallen) van de kleine luchtwegen ten gevolge van emfyseem, waardoor lucht in de luchtwegen gevangen wordt (air trapping). Deze hyperinflatie kan de veneuze retour naar het rechter hart belemmeren en op deze wijze de vulling van het rechter ventrikel verlagen18. Deze vulling verloopt reeds problematisch bij zowel (diastolisch) hartfalen als COPD (cor pulmonale). Bijgevolg zal door hyperinflatie de bloeddistributie nog verder in het gedrang komen met ondermeer een verlaagde inspanningstolerantie tot gevolg.

2.4

Skeletspierdisfunctie bij COPD en hartfalen

Uit onderzoek blijkt dat de structuur en functie van perifere spieren (skeletspieren) een significante impact hebben op de algemene gezondheidstoestand van patiënten met COPD33. Het skeletspierstelsel bevindt zich bij COPD in een toestand waarbij het katabolisme de bovenhand haalt op het anabolisme waardoor veranderingen optreden in de krachtontwikkeling, massa, morfologie en bio-engergetiek van 15

de perifere spieren (zie bijlage 3). Dit leidt tot een afname van de inspanningstolerantie die bij hartfalen reeds aangetast is. Daarenboven blijkt skeletspierdisfunctie ook bij hartfalen bij te dragen tot verminderde inspanningstolerantie34 zodat bij concomitant voorkomen van COPD en hartfalen de inspanningscapaciteit progressief afneemt. Skeletspierdisfunctie kent een multifactoriële etiologie waarbij de meest gekende oorzaken systemische inflammatie en oxidatieve stress zijn (zie figuur 4). Dit leidt ondermeer tot een afname van de synthese en een versnelde afbraak van proteïnen zodat atrofie van de spieren ontstaat. Bovendien zullen patiënten ten gevolge van progressief dalende inspanningscapaciteit steeds vaker fysieke activiteit schuwen (disuse of deconditionering), hetgeen de atrofie en fysieke incompetentie in de hand werkt17. Tevens neemt de skeletale spiermassa en functionele capaciteit af naarmate de leeftijd stijgt. Dit wordt ondermeer veroorzaakt doordat de oxidatieve capaciteit van de mitochondrieën daalt en de laaggradige inflammatie stijgt19. Aangezien COPD en hartfalen vaker voorkomen in de oudere bevolkingslagen, zal de skeletale spiermassa in de meeste gevallen dus reeds sterk gedaald zijn. Ten slotte worden een aantal bijkomende factoren, zoals bepaalde farmaca als corticosteroïden en nutritionele depletie, in staat geacht bij te dragen tot skeletspierdisfunctie34.

Figuur 4.

2.5

Etiologie van skeletspierdisfunctie bij COPD en hartfalen.

Neurohumorale activatie bij COPD en hartfalen

Zowel COPD als hartfalen worden gekenmerkt door neurohumorale activatie die ondermeer ontstaat door activatie van het renine-angiotensine-aldosterone systeem (RAAS) en sympatische activatie onder invloed van hypoxemie. Het is nog niet volledig duidelijk wat de invloed van deze neurohumorale activatie is op het verloop en de prognose van zowel COPD als hartfalen. Bepaalde

16

studies suggereren dat verscheidene

negatieve effecten zoals inflammatie, cachexie en

skeletspierstoornissen, kunnen uitgelokt worden35. Neurohumorale activatie wordt in het algemeen gezien als een aanvullende bouwsteen in de genese van pulmonale hypertensie en hartfalen.

2.6

Ventilatoire abnormaliteiten bij hartfalen

Hartfalen kan het verloop van COPD negatief beïnvloeden, maar kan op zich niet tot COPD leiden36. De invloed van hartfalen op COPD is meervoudig, maar zal voornamelijk leiden tot gedaalde inspanningstolerantie, hetgeen de dyspneu bij COPD kan accentueren (zie figuur 6 deel A).

2.6.1

Restrictieve ventilatoire defecten

Patiënten met chronisch hartfalen vertonen vaak restrictieve ventilatoire defecten waarbij de afname van het totale longvolume evenredig is met de ernst van het hartfalen37. Deze afwijkingen ontstaan ondermeer door oedeem (zie 2.6.3) en fibrose van het interstitium die tot verlaagde uitrekbaarheid van de luchtwegen leidt, zodat de luchtstroom een verhoogde weerstand ondervindt. Ook pleurale effusie, vasculaire stuwing, zwakte van de (inspiratoire) respiratoire spieren en cardiomegalie met compressie van de longen dragen hiertoe bij. Alles samen leidt dit bij inspanningen tot een gestoorde ventilatie/perfusie verhouding (mismatch) en een gedaalde gasuitwisseling. Hierdoor ontstaat een verlaagde inspanningstolerantie, die bij hartfalen reeds aangetast is. Daarentegen kunnen bij gedecompenseerd hartfalen soms obstructieve ventilatoire disfuncties worden waargenomen4.

2.6.2

Alveo-capillaire membraandisfunctie

Ten gevolge van alveo-capillaire membraandisfunctie ontstaat bij chronisch hartfalen een abnormaal ventilatoir antwoord op inspanning, zoals gereduceerde ventilatoire efficiëntie met een hoge minuutventilatie in verhouding tot de metabole nood37,38. Deze disfunctie wordt gekenmerkt door een verlaagde diffusiecapaciteit van koolstofmonoxide (DLCO) ten gevolge van verlaagde conductie van het membraan. Door de accumulatie van vocht en fibrose resulteert dit in een verdikking van de alveolaire-capillaire barrière. Deze remodellering zorgt voor een gereduceerde pulmonale vasculaire permeabiliteit die volgens sommigen ontstaat als verdediging tegen pulmonaal oedeem bij hartfalen. Deze irreversibele veranderingen van het alveolo-capillair membraan geven uiteindelijk aanleiding tot het afnemen van de inspanningstolerantie.

2.6.3

Pulmonale congestie

Bij hartfalen ontstaat er door de gestegen druk in het linker atrium pulmonale hypertensie zodat de pulmonale capillaire hydrostatische druk stijgt. Hierdoor zal vocht doorheen de pulmonale 17

microvasculaire barrière dringen en kan, door de opstapeling van extravasculair vocht in de long, pulmonale congestie ontwikkeld worden37. Deze oedemen leiden op hun beurt tot een verminderde inspanningstolerantie met dyspneu.

2.7

Conclusie inspanningstolerantie

De mogelijkheid tot het leveren van fysieke inspanningen wordt bepaald door de interactie van drie systemen, namelijk de spieren, ventilatie en circulatie39 (zie figuur 5). Kort gesteld zorgt het ademhalingsstelsel (ventilatie) voor de opname van zuurstof en de bloedvoorziening (circulatie) voor de distributie ervan. Het bewegingsstelsel (spieren) is vervolgens dankzij de aangevoerde zuurstof in staat om fysieke prestaties te leveren. Wanneer één van deze stelsels onvoldoende functioneert, zal dit het leveren van inspanningen beperken ongeacht de capaciteit van de andere componenten. De zwakste schakel in het systeem bepaalt met andere woorden de fysieke beperkingen.

Figuur 5.

De systemen die de fysieke capaciteit bepalen.

Zowel bij hartfalen als bij chronisch obstructief longlijden is de gedaalde inspanningscapaciteit één van de belangrijkste klinische manifestaties. Bij patiënten die aan hartfalen lijden, vinden de grootste beperkingen plaats in de bloedvoorziening (circulatie). Daarnaast treden echter ook de reeds aangehaalde restrictieve ventilatoire defecten en skeletspierdisfuncties op. Deze dragen bij tot gedaalde fysieke capaciteiten die met andere woorden beperkt worden door disfuncties in alle drie de stelsels. Ook bij COPD observeren we een gelijkaardige situatie. Hierbij treden behalve obstructieve ventilatoire defecten en skeletspierdisfuncties ook invloeden op de circulatie op. Dit ondermeer door hyperinflatie van de longen en pulmonale hypertensie. Wanneer COPD en hartfalen gelijktijdig voorkomen, wordt de inspanningstolerantie door beide aandoeningen aangetast en oefenen de beide pathologieën een onderlinge negatieve invloed uit op de inspanningscapaciteit. Hoe deze interactie op het vlak van de ventilatie in zijn werk gaat, wordt geïllustreerd door figuur 6.

18

Figuur 6.

Ventilatoire afwijkingen bij COPD en hartfalen die leiden tot gedaalde inspanningscapaciteit. Het bovenste deel (A) beschrijft de restrictieve ventilatoire afwijkingen bij hartfalen en het onderste gedeelte (B) de obstructieve ventilatoire defecten bij COPD. Beide pathologieën leiden tot een onevenwicht tussen de ventilatie en perfusie, verlaagde gasuitwisseling en verlaagde diffusiecapaciteit van koolstofmonoxide (DLCO). Dit resulteert in een gedaalde inspanningstolerantie.

2.8

Prognose

De hoge prevalentie (zie 2.1) van het simultaan voorkomen van COPD en hartfalen demonstreert de klinische relevantie van kennis over de implicaties van deze co-existentie voor de prognose van het ziekteverloop in het algemeen en van beide aandoeningen afzonderlijk. Pulmonale32 en systemische hypertensie20 worden samen met de ernst van COPD en hartfalen21 beschouwd als onafhankelijke prognostische predictoren van de ‘event-free’ overleving bij co-existentie van COPD en hartfalen. Deze factoren bezitten met andere woorden een significante voorspellende waarde inzake de levensverwachting waarin men vrij is van ernstige klinische episodes van cardiovasculair of pulmonaal lijden. Algemeen beschouwd is de aanwezigheid van COPD een onafhankelijke predictor van hospitalisatie en overlijden bij patiënten met hartfalen, onafhankelijk van de aanwezigheid van traditionele cardiovasculaire risicofactoren4,21.

19

2.8.1

Pulmonale hypertensie

Wanneer hartfalen en COPD simultaan optreden, vormen de pulmonale drukken een zeer belangrijke parameter voor de prognose op lange termijn. De invloed op het verloop van hartfalen wordt bepaald door het al dan niet optreden van pulmonale hypertensie (en bijgevolg cor pulmonale) als onderdeel van het ziekteproces van COPD20. Pulmonale hypertensie is reeds lange tijd erkend als een onafhankelijke prognostische factor bij COPD, met een significant gedaalde levensverwachting bij gestegen pulmonale drukken32.

2.8.2

Systemische hypertensie

Systemische hypertensie is een frequent voorkomende en belangrijke oorzaak van hartfalen, alsook een gekende predictor van de overleving bij respectievelijk hartfalen en COPD. Daarenboven blijkt systemische hypertensie ook een onafhankelijke prognostische predictor te zijn van de prognose bij co-existerende COPD en hartfalen20.

2.8.3

Ernst van COPD en hartfalen

Bij co-existentie van COPD en hartfalen vormt de ernst van beide aandoeningen een belangrijk aspect bij de prognose van het ziekteverloop. De classificatie van de New York Heart Association (NYHA) verdeelt hartfalen onder in vier stadia aan de hand van de ernst van het klinische syndroom (zie bijlage 4). De GOLD-classificatie (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) onderscheidt vier stadia van COPD op basis van functionele testen als de spirometrie (zie bijlage 5). Bij toenemende ernst van de aandoeningen hanteren de classificaties een oplopende gradering die een minder gunstige prognose impliceert inzake concomitant voorkomen van COPD en hartfalen. De GOLD-stadia worden reeds geruime tijd in verband gebracht met een hoger risico op ongunstige evolutie en klinische episodes bij patiënten met co-existerende COPD en hartfalen. Dit risico bereikt een significant niveau bij stadia drie en vier. Met andere woorden, een matige vorm van COPD zal de prognose van hartfalen niet erg beïnvloeden21. Daarentegen kunnen de meer ernstige vormen van COPD de mortaliteit van hartfalen wel significant doen toenemen. De NYHA- en GOLD-stadia werden bovendien geïdentificeerd als significante predictoren van de overleving bij respectievelijk hartfalen36 en COPD21. Deze voorspellende waarde blijkt gepreserveerd te blijven in een situatie van concomitant hartfalen en COPD.

2.8.4

Hartfalen

Studies hebben geen significant verschil gevonden in de prognose tussen hartfalen met normale ejectiefractie (HFPEF) en hartfalen met een gereduceerde ejectiefractie (HFREF) bij co-existerende COPD20. De prognose van hartfalen blijkt dus onafhankelijk te zijn van de linker ventriculaire 20

systolische functie. Beide klinische syndromen veroorzaken gelijkaardige pathofysiologische afwijkingen zoals gereduceerde inspanningstolerantie en neuroendocriene activatie. Daarnaast komen gevolgen zoals acuut coronair syndroom (ACS) in vergelijkbare mate voor. De aanwezigheid van hartfalen heeft geen uitgesproken effect op de exacerbaties van COPD. Pulmonale obstructie wordt enkel veroorzaakt bij patiënten met oedemen36. Dit betekent echter niet dat hartfalen geen invloed heeft op de recuperatie na een exacerbatie bij COPD, die voornamelijk door infecties wordt veroorzaakt. Wanneer men kijkt naar de invloed van hartfalen op de prognose bij patiënten met COPD blijkt hartfalen een sterke onafhankelijke predictor te zijn van de algemene mortaliteit36. Het is echter belangrijk om te benadrukken dat hartfalen op zich COPD niet kan veroorzaken, maar wel het ziekteverloop negatief kan beïnvloeden.

2.8.5

Cardiovasculaire complicaties bij COPD

Patiënten met obstructief longlijden vertonen een hoger risico op de ontwikkeling van cardiovasculaire complicaties. Dit werd met name aangetoond voor acuut myocardinfarct (AMI) en aritmieën40 alsook voor ischemische hartziekten, angina pectoris en hartfalen22. Dit is te wijten aan verschillende factoren, zoals de associatie van COPD met atherosclerose en andere pathologische processen die het ontstaan van cardiovasculair lijden bevorderen (zie 2.2 tot en met 2.5). Daarenboven is de belangrijkste risicofactor voor het ontwikkelen van COPD het gebruik van nicotine, hetgeen eveneens een gekende oorzaak is van cardiovasculair lijden. We kunnen besluiten dat individuen met COPD om deze redenen een verhoogd cardiovasculair risicoprofiel vertonen en dat dit een negatieve invloed uitoefent op het verloop en de prognose van hartfalen. Daarom kan men de éénsecondewaarde (FEV1 of forced expiratory volume in one second) als een prognostische factor voor cardiovasculaire mortaliteit beschouwen. De éénsecondewaarde is de maximale hoeveelheid lucht die men in één seconde kan uitademen. Deze waarde is tevens een belangrijk middel om COPD te diagnosticeren. Algemeen beschouwd kunnen we stellen dat COPD het risico op cardiovasculaire aandoeningen tweetot driemaal verhoogt36,40.

2.8.6

Besluit

Chronisch obstructief longlijden beïnvloedt de prognose van hartfalen significant bij de aanwezigheid van meer uitgesproken vormen van COPD. Milde tot matige varianten van COPD daarentegen veranderen de mortaliteit bij hartfalen niet uitgesproken. Daar staat tegenover dat hartfalen in al zijn vormen steeds een belangrijke invloed heeft op het verloop van COPD, ook al is hartfalen geen directe oorzaak van COPD.

21

3.

Sleep-disordered breathing (SDB)

3.1

Pathofysiologie en epidemiologie van SDB

3.1.1

Obstructive Sleep Apnea (OSA)

Het obstructief slaapapneu syndroom (OSAS) wordt gekenmerkt door het herhaaldelijk onderbreken van de ademhaling (apneu) tijdens de slaap als gevolg van het in elkaar zakken van de pharyngeale luchtweg (keelholte). Bij een obstructieve apneu wordt de ademhaling langer dan 10 seconden gestaakt door een volledige obstructie van de luchtweg ondanks een ademhalingspoging10,41,42. Bij een hypopneu daarentegen, neemt de ademhaling af door een gedeeltelijke luchtwegobstructie zonder dat deze gestaakt wordt (zie figuur 7). De diagnose van OSA wordt vermoed wanneer de apneu-hypopneu index (AHI) van een patiënt meer dan vijf bedraagt en er overdag symptomen van excessieve slaperigheid optreden. Hierbij wordt AHI gedefinieerd als het aantal apneus en hypopneus per uur slaap. De diagnose kan echter pas met zekerheid gesteld worden tijdens een overnachting in een slaaplaboratorium waar meerdere fysiologische variabelen, zoals zuurstofsaturatie en hersenactiviteit, worden geregistreerd (polysomnografie)10,41,43,44. Het dichtvallen van de luchtweg (collapse) treedt op posterieur van de tong, uvula en zacht verhemelte. Dit zijn weinig verbeende structuren waardoor de doorgankelijkheid sterk afhankelijk is van de tonus (spanningstoestand) van de spieren die de luchtweg aflijnen. Een anatomisch smalle pharyngeale luchtweg als gevolg van obesiteit of anatomische afwijkingen, zoals adenoïdhypertrofie bij kinderen (opgezette amandelen), draagt bij tot het ontstaan van OSA. Deze vernauwing leidt overdag tot een grotere weerstand tegen de luchtstroom en elevatie van de intrapharyngeale negatieve druk tijdens inspiratie. Mechanoreceptoren registreren deze negatieve druk en lokken activatie van de pharyngeale dilatorische spieren uit zodat in wakkere toestand de doorgankelijkheid van de luchtwegen verzekerd wordt. Deze reflexmatige pharyngeale spieractiviteit is echter verlaagd gedurende de slaap zodat de luchtweg dan wel vernauwt, hetgeen uiteindelijk tot een apneu kan leiden. Deze

gedaalde

ventilatie

veroorzaakt

vervolgens

hypoxie

en

hypercapnie

die

de

ademhalingsinspanning stimuleren en uiteindelijk de patiënt wekken (arousal). De daarop volgende spieractiviteit heft zo de vernauwing en bijgevolg de apneu op. De patiënt doorloopt deze cyclus van collapse, apneu en arousal herhaaldelijk gedurende de nacht10,45. Behalve dit mechanisme kunnen ook een aantal andere factoren, zoals instabiliteit van het respiratoir controle systeem, bijdragen tot de ontwikkeling van OSA. Hierdoor ontstaat een complexe fysiopathologie die interindividueel kan variëren.

22

Snurken ontstaat door de turbulente luchtstroompassage in de vernauwde pharyngeale luchtweg bij OSA. Bijgevolg snurken bijna alle patiënten met OSA, maar niet alle personen die snurken lijden aan obstructieve slaapepneu10. Daarnaast zijn er een aantal tekenen die gepaard kunnen gaan met OSA maar niet noodzakelijk aanwezig zijn10. We doelen hierbij op obesiteit, toegenomen halsgrootte, ochtendlijke hoofdpijnen, seksuele disfunctie en gedragsveranderingen (in het bijzonder bij kinderen). Tijdens het slapen kan de ademnood zich daarenboven uiten in het happen naar lucht (gasping door ademhalingspogingen). Ten slotte neemt men overdag vaak excessieve slaperigheid waar, alhoewel die niet typisch is bij kinderen of hartfalen. De conservatieve aanpak van OSA10 bestaat uit gewichtsverlies bij obesitas, het aannemen van een zijdelingse slaaphouding en het vermijden van alcohol en verdovende middelen. De meest effectieve en toegepaste behandelingswijze bij OSA is echter CPAP (zie hoofdstuk 4). Uitzonderlijk zal men overgaan tot chirurgie die de obstructie opheft. Ongeveer 20 tot 25 procent van de mannelijke volwassenen vertoont een asymptomatische (milde) vorm van OSA42 en ongeveer 4 procent een symptomatische (matig tot ernstige) vorm van OSA42. Bij vrouwen is dit respectievelijk circa 10 en 2 procent42,44. De meerderheid van de patiënten met klinisch significante en behandelbare OSA zal echter nooit gediagnosticeerd worden en bijgevolg vermijdbare (cardiovasculaire) complicaties ondervinden. Bij individuen met cardiovasculair lijden blijkt OSA twee tot drie maal vaker voor te komen dan in de algemene bevolking10.

Figuur 7.

Partiële en volledige obstructie van de luchtwegen bij OSA die resulteren in respectievelijk hypopneu en apneu.

3.1.2

Central Sleep Apnea (CSA)

Het centrale slaapapneu syndroom wordt gekenmerkt door het repetitief staken van de ademhaling gedurende de slaap (apneu) als gevolg van het verlies van de ventilatoire sturing (drive) met een

23

complexe en multifactoriële fysiopathologie10,46,47. Centrale apneus zijn respiratoire pauzes zonder ademhalingsinspanning die langer dan tien seconden aanhouden. De zogenaamde Cheyne-Stokes ademhaling (CSR), die ondermeer ontstaat bij patiënten met hartfalen, is één van de vormen van CSA. Deze ademhaling wordt getypeerd door een cresendo-decresendo patroon van ademhalen, waarna een centrale apneu optreedt (zie 3.5). Bij deze patiënten kunnen ook obstructieve apneus vastgesteld worden als gevolg van cyclisch verlaagde spieractiviteit in de bovenste luchtwegen. De diagnose van CSA dient dus met zorg gesteld te worden aan de hand van een polysomnografie. Bij CSA zijn meer dan de helft van de apneus gedurende de slaap van centrale oorsprong. Aangezien CSA vaak gepaard gaat met hartfalen kunnen deze patiënten klachten vertonen van paroxysmale nachtelijke dyspneu, het frequent ontwaken en de typische crescendo-decrescendo (Cheyne-Stokes) ademhaling. Hypersomnoliteit en vermoeidheid overdag zijn zowel tekenen van OSA als CSA, terwijl snurken en obesiteit enkel voorkomen bij OSA10. CSA blijkt daarenboven geassocieerd te zijn met het mannelijke geslacht. De eigenschappen van OSA en CSA worden met elkaar vergeleken in figuur 8. De prevalentie van CSA, die stijgt bij toenemende leeftijd, word rond 10 procent van de algemene bevolking10 geschat en is dus minder voorkomend dan OSA. Bij cardiovasculair lijden komt CSA (40 procent) daarentegen wel vaker voor dan OSA (20 procent). Daarbij moeten we echter wel opmerken dat deze hogere prevalentie van CSA eerder beschouwd wordt als een gevolg dan als een oorzaak van hartfalen48.

Figuur 8.

Overzicht van het klinisch beeld en diagnostisch en therapeutisch landschap van OSA en CSA.

24

3.2

Pneumologische gevolgen van SDB

Bepaalde patiënten lijden zowel aan SDB als aan COPD, getuige de prevalentie van beide aandoeningen, zeker bij stijgende leeftijd. OSA komt echter niet frequenter voor bij patiënten met COPD. De associatie is hier met andere woorden eerder op toeval dan op een pathofysiologische link gebaseerd49. Beide aandoeningen beïnvloeden elkaars ontstaansproces bijgevolg niet. Slaapapneu kan dus COPD niet uitlokken, en ook omgekeerd kan COPD slaapapneu niet veroorzaken. Dit blijkt ondermeer uit het feit dat gereduceerde pulmonale functie geen onafhankelijke risicofactor is voor het ontwikkelen van OSA50. Dit betekent echter niet dat deze aandoeningen geen effect op elkaars verloop (prognose) uitoefenen. Fenley51,52 definieert de co-existentie van COPD en OSA bij eenzelfde patiënt als ‘the overlap syndrome’ waarvan de prevalentie geschat wordt tussen 10 en 20% van de patiënten met respectievelijk COPD of OSA, afhankelijk van de gehanteerde definitie. Bij de aanwezigheid van COPD rapporteert men vaak een subjectief verstoord slaappatroon ten gevolge van ondermeer51 hoesten, benauwdheid, ophalen van sputum, problemen bij het inslapen, en frequent ontwaken (arousal), hetgeen kan leiden tot overdreven slaperigheid overdag. Objectief is er sprake van nachtelijke desaturatie (hypoxemie), die voornamelijk te wijten is aan alveolaire hypoventilatie ten gevolge van verlaagde activiteit van de intercostale spieren en gedaalde chemische respiratoire aansturing51-54. Ook ventilatie/perfusie mismatch en een gedaald longvolume dragen hiertoe bij51,53 (zie figuur 9) . Deze nachtelijke hypoxie kan aanleiding geven tot ondermeer aritmieën54, systemische en pulmonale hypertensie50,55, alhoewel studies aantonen dat pulmonale hypertensie niet vaker voorkomt bij co-existerende OSA en COPD. Deze nachtelijke hypoxie wordt bij het simultaan voorkomen met COPD versterkt door de reeds aanwezige hypoxie. COPD is dus een voorspellende factor voor verhoogde mortaliteit bij OSA51,52, typisch in de ochtendlijke uren. De gedaalde prognose bij COPD en OSA kan onder andere verklaard worden door de inflammatoire en oxidatieve gevolgen van beide aandoeningen. Daarbij stelt men verhoogde endotheliale disfunctie en atherosclerose vast bij co-existentie van COPD en OSA51,53,55-56. De link met cardiovasculaire gevolgen is bijgevolg nooit veraf. De relatie wordt ook in de andere richting beschreven. De mortaliteit bij co-existentie van COPD en OSA ligt immers hoger dan bij COPD op zichzelf en men stelt vaker exacerbaties van COPD bij OSA vast. Een adequate behandeling van OSA met behulp van CPAP doet deze mortaliteit dalen door het tegenwerken van de oorzakelijke nachtelijke hypoxie52 (zie 4.6.1).

25

3.3 3.3.1

Cardiovasculaire gevolgen van SDB Hypertensie

Ongeveer de helft van de patiënten die aan OSA lijden, vertonen een verhoogde bloeddruk10 terwijl circa één derde van de individuen met hypertensie OSA vertonen10, zijnde het vaak gediagnosticeerd. Bij aanwezigheid van OSA stijgt de bloeddruk43,45,57 door ondermeer intermitterende hypoxie, de activatie van chemoreceptoren, endotheeldisfunctie met vasoconstrictie, sympatische activatie en activatie van het renine-angiotensine systeem (zie ook 3.4.1). Nachtelijke hypoxie veroorzaakt sympatische activatie, die tot nachtelijke hypertensie kan leiden (dippers). Deze gestegen bloeddruk kan uiteindelijk ook overdag persisteren. Studies zijn er ondertussen in geslaagd OSA te identificeren als een onafhankelijke risicofactor voor de ontwikkeling van essentiële hypertensie10,44. De behandeling van nachtelijke hypertensie door middel van CPAP (zie 4.6.1), die de sympatische activatie tijdens de slaap opheft, heeft matige en variabele effecten tot gevolg. Deze effecten zijn het meest uitgesproken bij meer ernstige vormen van OSA42,58. Over het effect van CPAP op de bloeddruk overdag bestaat minder duidelijkheid. Het gebruik van anti-hypertensieve farmaca heeft vooralsnog geen effecten op de slaapapneu43,57. ACE-inhibitoren kunnen de apneu-hypopneu index door hoesten en rhinopharyngeale inflammatie zelfs negatief beïnvloeden.

3.3.2

Myocardischemie en myocardinfarct

De prevalentie van SDB bij coronair lijden is tweemaal hoger dan zonder CAD (coronary artery disease). Een mogelijke verklaring is dat OSA cardiale ischemie kan veroorzaken door intermitterende hypoxemie, acidose, verhoogde bloeddruk, sympatische vasoconstrictie, en veranderingen in de intrathoracale en transmurale drukgradiënt10,44. Vasculaire afwijkingen, zoals endotheliale disfunctie en systemische inflammatie, kunnen daarenboven structurele coronaire schade veroorzaken. Slaapapneu gaat bij CAD gepaard met een significante stijging van de mortaliteit en prevalentie van myocardiale infarcten die voornamelijk optreden tussen 22 uur en 6 uur. Bij afwezigheid van OSA is dit tussen 6 uur en 11 uur ‘s ochtends, de klassieke periode van cardiovasculaire kwetsbaarheid. Een mogelijke verklaring voor dit verschil is de toegenomen nachtelijke myocardiale zuurstofbehoefte onder invloed van OSA58,59.

3.3.3

Aritmieën

Hartritmestoornissen komen vaker voor bij OSA waarbij de toename afhankelijk is van het aantal apneus en de ernst van de geassocieerde hypoxie. Nachtelijke aritmieën worden bij circa de helft van de individuen met OSA geobserveerd waarbij apneutische periodes door hypoxie bradyaritmieën kunnen uitlokken. Dit veroorzaakt een diving reflex met zowel cardiale vagale als sympatische perifere activatie tot gevolg10. Overdag wordt daarentegen een zo goed als normale 26

elektrofysiologische cardiale functie vastgesteld. Het toepassen van CPAP zorgt voor het opheffen van deze bradyaritmieën10 zodat we kunnen stellen dat OSA een uitlokkende factor is van bradyaritmieën en dat de therapie dezelfde is als bij OSA. Over de rol van OSA bij het ontstaan van tachyaritmieën bestaat minder eensgezindheid. Hypoxemie, sympatische activatie, transmurale drukveranderingen en systemische inflammatie, die optreden bij OSA, zijn predisponerende factoren voor atriale fibrillatie10, die ook vaker gedurende de nacht optreden. Hierbij is obesitas, die vaak gepaard gaat met OSA, een belangrijke marker. Bij ongeveer tweederde van de patiënten met SDB treden ventriculaire aritmieën op10, waarbij de rol van SDB in de etiologie vooralsnog niet duidelijk is. Bij OSA treden deze ventriculaire aritmieën vaak op tijdens apneutische periodes, terwijl dit bij CSA meer frequent is tijdens hyperpneutische episodes.

3.3.4

Cerebrovasculair accident (CVA)

Aangezien men in studieverband enkel de overlevenden van een CVA kan beoordelen en omdat de letsels in de respiratoire centra mogelijk CSA kunnen uitlokken, zijn de conclusies die men uit de data kan trekken beperkt. Het obstructief slaapapneu syndroom wordt beschouwd als een risicofactor voor CVA gezien de talrijke cardiovasculaire gevolgen van OSA, zoals de gewijzigde cerebrale autoregulatie, gereduceerde cerebrale doorbloeding, wijzigingen in de bloeddruk, de proinflammatoire status en de mechanische stress op atheroma van carotiden door snurken10,44,57.

Figuur 9.

Schematische voorstelling van de invloed van obstructieve slaapapneu op het ontstaan van cardiovasculair lijden.

27

3.4

Sleep-disordered breathing als etiologie van hartfalen

Patiënten die slaapgerelateerde apneus vertonen, lopen 2,38 keer meer kans op het ontwikkelen van hartfalen48, hetgeen te wijten is aan de hieronder opgesomde factoren. Ondanks het feit dat OSA en CSA een verschillende pathogenese vertonen, lokken beide pathologieën vergelijkbare effecten uit en oefenen ze bijgevolg een analoge invloed uit op het verloop van hartfalen (zie figuur 10).

3.4.1

Sympatische activatie

Recurrente nachtelijke apneus leiden bij SDB tot hypoxemie die samen met het repetitief partieel ontwaken (arousal) zorgt voor sympatische activatie. Ondanks een normale zuurstofsaturatie kan deze adrenerge drive ook overdag persisteren en het hart, nieren en weerstandsvaten beïnvloeden via chemoreceptoren met autonome deregulatie tot gevolg. Deze metabole mismatch geeft aanleiding tot tachycardie in rust en vasoconstrictie met de vorming van hypertensie. Deze tachycardie verhoogt de zuurstofbehoefte van het myocard, hetgeen op directe wijze de myocardiale contractiliteit reduceert. Ondermeer door myocardiale ischemie kan bijgevolg detoriatie van de ventriculaire functie optreden en bijdragen tot de ontwikkeling van hartfalen10,42,58,60. Bovendien vormt de uitgelokte systemische hypertensie een gekend direct mechanisme voor linker ventriculaire systolische disfunctie bij langdurige OSA10. Ondermeer door toename van de afterload en daling van de ejectiefractie kan namelijk ventriculaire hypertrofie en ventriculair falen ontwikkeld worden. Behalve de sympatische activatie dragen ondermeer de herprogrammering (resetting) van chemoreceptoren en endotheliale disfunctie bij tot de transformatie van nachtelijke naar veralgemeende hypertensie10. Deze sympatische activatie blijkt meer uitgesproken te zijn bij centrale dan bij obstructieve slaapapneu en de mate van de activatie zou daarenboven gerelateerd zijn aan de ernst van het hartfalen61.

3.4.2

Intrathoracale drukveranderingen

Obstructieve slaapapneu wordt gekenmerkt door repetitieve inspiratie tegen (partieel) afgesloten bovenste luchtwegen zodat een negatieve druk in de thoraxholte ontstaat, die kan oplopen tot circa -65 mm Hg10,62. Hierdoor stijgt het transmurale drukgradiënt over de atria, ventrikels en aorta waardoor ventriculaire disfunctie met een verstoring van de hemodynamische en autonome stabiliteit ontstaat. Deze effecten zijn meer uitgesproken bij OSA aangezien CSA minder obstructieve apneus vertoont46. De negatieve druk reduceert het hartdebiet via verschillende mechanismen, met als eerste een stijging van de afterload door een toename van het transmurale drukgradiënt over het linker ventrikel (verschil tussen de intracardiale en intrathoracale druk)63. Een tweede belangrijk mechanisme is de verhoogde veneuze terugkeer (retour) die ontstaat onder invloed van pulmonale hypertensie. Dit laatste treedt ondermeer op ten gevolge van sympatische activatie (door hypoxie), remodellering van het endotheel

28

en daling van de intrathoracale druk. De verhoogde veneuze retour doet het rechter ventrikel dilateren waardoor het interventriculair septum gedurende de diastole naar links verschuift42. Hierdoor daalt de diastolische vulling van het linker ventrikel (diastolische disfunctie) zodat een daling van de preload ontstaat en uiteindelijk ook het linker ventrikel dilateert58. De rol van gestegen afterload en gedaalde preload in de progressie van hartfalen is welbekend. Beide leiden namelijk tot een daling van het slagvolume en dus het hartdebiet alsook een stijging van de sympatische activiteit10.

3.4.3

Atherogenese en thrombogenese

Naast sympatische activatie en intrathoracale drukveranderingen, bestaan er een aantal bijkomende mechanismen die kunnen bijdragen tot het ontstaan van hartfalen bij SDB. Bij slaapapneu stelt men inflammatie, oxidatieve stress en endotheliale disfuncties55 vast. Deze kunnen de progressie van atherosclerose en bijgevolg ook van ischemisch hartlijden en hartfalen bevorderen57. De inflammatie, die het gevolg is van hypoxemie, uit zich in verhoogde plasmaconcentraties van ondermeer cytokines, interleukines, adhesie molecules, nucleaire transcriptiefactor-κβ, tumor necrosis factor alfa, serum amyloïd A en in het bijzonder C-reactieve proteïne (CRP)23,63. Er blijkt een directe relatie te bestaan tussen de aanwezigheid van deze inflammatoire mediatoren en de ernst van OSA45. De hypoxemie is tevens de oorzaak van de oxidatieve stress met een stijging van reactieve zuurstofradicalen (ROS)64. Obstructieve slaapapneu is onafhankelijk geassocieerd met een toegenomen prevalentie van het metabool syndroom (MS). De AHI wordt hierbij beschreven als een onafhankelijke predictor van de insuline resistentie44. Bij het MS leiden obesiteit, een sedentaire levensstijl en genetische predispositie namelijk tot insulineresistentie, gedaalde glucose tolerantie en hyperinsulinemie. Dit draagt op zijn beurt bij tot hypertensie en dyslipedemie met toegenomen triglyceriden en een gedaald HDLcholesterol65. Deze factoren kunnen het proces van atheromatose versnellen en de bloeddruk verhogen zodat op deze wijze het cardiovasculair risico, inclusief hartfalen, stijgt. Bij OSA observeert men een nachtelijke stijging van de catecholamines met een toename van de aggregatie van de bloedplaatjes (hypercoagulatie). Dit doet de thrombogenese en bijgevolg het risico op cardio- en cerebrovasculaire events gedurende de nacht toenemen57,66.

29

Figuur 10.

Schematische voorstelling van de complexe invloed van obstructieve slaapapneu op hartfalen (PNA = parasympathetic nervous system activity; SNA = sympathetic nervous system activity).

3.5

Hartfalen als etiologie van sleep-disordered breathing

Bij hartfalen observeert men een abnormale ventilatoire controle die ontstaat door verschillende mechanismen (zie figuur 11). Hierbij ontstaat hyperventilatie ten gevolge van pulmonale congestie en een

verhoogde

responsiviteit

op

koolstofdioxide

(chemosensitiviteit)46,57,63.

De

centrale

vochtaccumulatie bij congestie door hartfalen ontstaat door verhoogde vullingsdrukken van het linker ventrikel en verhoogde veneuze terugkeer (retour) tijdens de slaap. Bij het neerliggen wordt door de retour namelijk centraal vocht geaccumuleerd en de pulmonale congestie versterkt. Dit stimuleert de vagale receptoren van de long en doet hyperventilatie ontstaan. Hierdoor daalt de concentratie van CO2 onder het niveau dat vereist is voor stimulatie van de ademhaling en valt de centrale sturing van de ademhalingsspieren weg. Op deze manier ontstaat een ademhalingsstilstand die aanhoudt totdat de concentratie van CO2 terug boven deze drempel stijgt. Nadien kan opnieuw hyperventilatie ontstaan zodat periodische oscillaties van de ademhaling, de Cheyne-Stokes ademhaling, optreden 10,46. De duur van de apneu is omgekeerd evenredig aan het hartdebiet en zal dus toenemen bij stijgende ernst van het hartfalen. De verlengde circulatoire tijd bij hartfalen zal met andere woorden bijdragen tot de Cheyne-Stokes ademhaling gezien de vertraagde ventilatoire respons bijdraagt tot de respiratoire instabiliteit.

30

We kunnen besluiten dat CSA een gevolg is van hartfalen en kan worden omschreven als een marker ervan45. Daarenboven kan CSA beschouwd worden als een signaal om de therapie van hartfalen te intensifiëren. OSA daarentegen kan wel tot exacerbaties van hartfalen leiden, maar niet door hartfalen worden uitgelokt46. Bijgevolg vereist OSA een specifieke therapie, namelijk CPAP (zie hoofdstuk 4).

Figuur 11.

Schematische weergave van de vooropgestelde mechanismen bij de ontwikkeling van centrale slaapapneu (CSA) door hartfalen en de invloed van CSA op hartfalen.

31

4.

Diagnostische en therapeutische implicaties

4.1

Algemene diagnostische implicaties

Bij patiënten die simultaan lijden aan COPD en hartfalen kunnen diagnostische moeilijkheden optreden. Dit komt door de overlappende symptomen, afwijkingen, en risicofactoren (nicotine en leeftijd) die de twee pathologieën typeren67. COPD is één van de belangrijkste factoren die het stellen van de diagnose van hartfalen, en dus ook het instellen van de gepaste behandeling, vertragen17. Hartfalen gaat gepaard met pulmonale manifestaties, zoals gedaalde inspanningstolerantie met dyspneu (kortademigheid), vermoeidheid (fatigue) en nachtelijke dyspneu met hoesten, die de differentiaaldiagnose met COPD kunnen bemoeilijken67. Daarenboven kan ondermeer pulmonaal oedeem leiden tot luchtwegobstructie en de vorming van een piepende ademhaling (wheezing). In het bijzonder bij acute dyspneu kan dit alles onduidelijkheid oproepen over de oorzaak van de kortademigheid, zijnde acuut hartfalen of exacerbatie van COPD37.

Hierdoor wordt een snelle

diagnostiek en adequate therapie belemmerd. Pulmonale functionele testen bij hartfalen leiden tot resultaten die zich situeren tussen de bevindingen bij COPD en normale individuen5. Obstructieve abnormaliteiten komen frequenter voor bij gedecompenseerd hartfalen, ondermeer ten gevolge van compressie door oedemen. Bij gestabiliseerd hartfalen komen vaker restrictieve afwijkingen voor die onder andere het gevolg zijn van interstitiële fibrose en respiratoire spierzwakte67. Naast deze factoren zijn er een aantal bijkomende elementen die bij zullen dragen tot een onprecieze differentiaaldiagnose bij dyspneu ten gevolge van respectievelijk COPD of hartfalen. Met andere woorden

daalt

hierdoor

de

sensitiviteit

of

positieve

predictieve

waarde37

van

deze

differentiaaldiagnose. Bijvoorbeeld zorgt de verhoogde hoeveelheid lucht (emfyseem) bij longlijden ervoor dat de auscultatoire longcrepitaties (crackles) door pulmonaal oedeem bij hartfalen moeilijker te horen zijn. Ook de röntgenopname van longen met pulmonaal oedeem bij hartfalen is onduidelijker. Dit komt doordat longziekten door extra schaduwen hartfalen kunnen nabootsen via vasculaire redistributie en destructie van het vasculair bed bij emfyseem5,67. Het beeld van pulmonaal oedeem bij hartfalen is bovendien reeds variabel en dus niet geheel betrouwbaar voor diagnose. Door dilatatie van het rechter ventrikel bij COPD kan de uitzetting van het linker ventrikel bij hartfalen ook gemaskeerd worden. Hyperinflatie bij longlijden kan daarenboven de cardio-thoraxratio wijzigen alsook de lever verplaatsen. Dit kan bij palpatie verward worden met hepatomegalie ten gevolge van rechter hartfalen5,67. De afwijkingen bij het elektrocardiografisch onderzoek (ECG) vertonen eveneens gelijkenissen bij COPD en hartfalen5. Het transthoracale echografisch onderzoek kent evenzeer 32

diagnostische beperkingen bij COPD, ondermeer doordat air-trapping bij emfyseem de akoestische eigenschappen modificeert67. Klassiek wordt de diagnose van hartfalen gesteld door de combinatie van elektrocardiogram, radiografie en Doppler-echocardiografie. Bij hartfalen met gepreserveerde ejectiefractie (HF-PEF) is dit in elke populatie reeds niet evident. Bij gelijktijdig optreden van COPD treden er bijgevolg nog meer beperkingen op bij het stellen van de diagnose. Gezien de reeds beschreven prevalentie van COPD bij hartfalen en vice versa kan dit het gebruik van niet-invasieve diagnostische middelen voor de evaluatie van de functie van het linker ventrikel, zoals MRI (magnetische resonantie beeldvorming), mogelijk rechtvaardigen5.

4.2

B-type natriuretisch peptide

B-type natriuretic peptide (BNP) maakt deel uit van een natriuretisch peptide familie die een belangrijke rol speelt in de druk- en volumeregulatie (homeostase) van het lichaam. Een verhoogde secretie van BNP leidt tot een dosisafhankelijke daling van de bloeddruk en het plasmavolume via gecoördineerde effecten in de hersenen, nieren, bijnieren en het vasculair stelsel. Dit onder andere via vasodilatatie, verhoging van de veneuze capaciteit, de onderdrukking van het RAAS-systeem en daling van de sympatische activiteit68,69. Bij hartfalen observeert men een karakteristieke stijging van de concentratie van BNP die te wijten is aan de uitrekking (stretch) van wanden van de atria en ventrikels en een elevatie van de bloeddruk68,70. Desondanks is de concentratiestijging insufficiënt om biologische effecten uit te lokken. De bepaling van BNP en NT-proBNP (afkomstig van hetzelfde precursor prohormoon met langere halfwaardetijd) is makkelijk, niet invasief, goedkoop en relatief snel. Linker ventriculaire systolische disfunctie (LVSD) is een gekende en behandelbare precursor van hartfalen en kan opgespoord worden door de bepaling van BNP (screening). Ondermeer door de lage prevalentie van LVSD blijkt de positieve predictieve waarde (PPW) van een BNP-bepaling echter gering te zijn. Hierdoor wordt mogelijk onterecht de diagnose van LVSD gesteld. Dit geldt niet voor de negatieve predictieve waarde (NPW) van de bepaling van BNP, waardoor deze test nuttig kan zijn bij het uitsluiten van LVSD. In de praktijk wordt dit echter niet toegepast68,69. BNP is daarentegen wel een nuttige parameter bij de diagnose van hartfalen bij symptomatische patiënten. Dit aangezien de klinische tekenen van hartfalen bij de diagnose aspecifiek en beperkt sensitief zijn, in het bijzonder bij het concomitant voorkomen van COPD en hartfalen68,71. Een positief resultaat geeft indicatie tot verder onderzoek waarbij de kans op cardiovasculaire afwijkingen aanzienlijk groter is dan de kans op pulmonaal lijden69. 33

Bij patiënten die zich presenteren met acute dyspneu vormt het achterhalen van de uitlokkende pathologie soms een diagnostische uitdaging. Gezien de hoge NPW van de BNP-bepaling is deze nuttig in het uitsluiten van dyspneu die uitgelokt is door hartfalen68,72-74. Hierbij wordt het beste resultaat bekomen door de combinatie van de waarde van NT-proBNP73 met een klinische beoordeling van ondermeer de aanwezigheid van koorts, orthopneu, hoest en pulmonaal oedeem. Zo kan een score (PRIDE-score) worden opgesteld waarmee de predictieve waarde van de diagnose van acuut hartfalen kan ingeschat worden (zie bijlage 6). De bepaling van BNP is echter klinisch irrelevant, en vormt de belangrijkste diagnostische beperking, in de situatie van inspanningsgebonden dyspneu doordat de hemodynamische functie hierbij normaal kan zijn71. Bij acute dyspneu (spoedgevallen) zal het echter doorgaans gaan om niet-inspanningsgebonden dyspneu. De serumwaarde van BNP is een goed gedefinieerde en sterke prognostische factor bij hartfalen. Hogere concentraties van BNP zijn geassocieerd met een verhoogde algemene mortaliteit, en dit onafhankelijk van de leeftijd, de ernst van het hartfalen en de ejectiefractie69,75. Dit geldt zowel voor acuut als voor asymptomatisch chronisch hartfalen. De evolutie van seriële bepalingen is daarbij een nuttig instrument in de evaluatie van de prognose van hartfalen aangezien de concentraties correleren met de ernst van het hartfalen alsook met de cardiopulmonale inspanningscapaciteit. Aangezien adequate therapie de BNP-niveaus doet dalen, is het mogelijk de effectiviteit van de therapie van hartfalen te evalueren en op te volgen. Sluitende data hierover ontbreken, maar plotse stijgingen van BNP zouden de arts alert moeten maken voor mogelijke decompensatie van het hartfalen69,75. We kunnen besluiten dat de rol van de bepaling van BNP duidelijk gedefinieerd is bij de diagnose en prognose van hartfalen. In het geval van acute dyspneu is de bepaling van BNP nuttig bij de differentiatie tussen COPD en hartfalen, maar hierbij zijn er beperkingen. Andere toepassingen, zoals screening voor LVSD en het opvolgen van de therapie van hartfalen, dienen nog verder gedefinieerd te worden. Verschillende factoren zijn in staat de plasmaconcentratie van BNP te beïnvloeden (confounders) en moeten bijgevolg in rekening gebracht worden bij de interpretatie van de metingen van de plasmaconcentraties van BNP68 (zie bijlage 7). Zo zal BNP dalen bij obesitas en het gebruik van cardioactieve geneesmiddelen als ACE-inhibitoren en diuretica. Verder stijgt BNP bij toenemende leeftijd, hypertensie en het gebruik van glucocorticosteroïden bij behandeling van concomitant COPD. Ook bij COPD stijgt BNP, weliswaar minder uitgesproken dan bij linker hartfalen, door de invloed (stretch) op het rechter ventrikel71. Bij co-existerend COPD en hartfalen daalt bijgevolg de PPW van de bepaling van BNP, alhoewel de NPW van groter belang is71. Bij acuut myocard infarct (AMI) kan dyspneu optreden die tevens de BNP-waarden kan verhogen door de reactie op necrose van de

34

myocardspier. Om een AMI uit te sluiten, moeten daarom andere markers worden aangewend69. Ook mitrale regurgitatie kan BNP doen stijgen ondanks de normale functie van het linker ventrikel76.

4.3

Algemene therapeutische implicaties

Gezien de onderlinge invloeden bij co-existentie van COPD, hartfalen en SDB zullen, behalve de verderop besproken specifieke wijzigingen van de therapeutische strategieën, ook enkele algemene maatregelen een gunstig effect hebben op het verloop van de pathogenese van de verschillende aandoeningen. Het obstructieve slaapapneu syndroom (OSAS) heeft een bewezen invloed op het ontstaan en de progressie van hartfalen. Deze impact kan dalen door een adequate behandeling van OSA10,63. Hierbij is de controle van het lichaamsgewicht een belangrijke factor die tevens het cardiovasculair risico doet afnemen. Het vermijden van het gebruik van alcohol en sedatieve middelen, die de collaps van de bovenste luchtwegen bevorderen, werkt positief op de gevolgen van OSA. Dit geldt ook voor het aannemen van een optimale slaaphouding en het vermijden van slaaptekort. Het meest effectieve middel in de behandeling van OSA bestaat uit het opwekken van continue positieve luchtwegdruk of CPAP (continuous positive airway pressure) (zie 4.6). In zeldzame gevallen wordt overgegaan tot heelkundige ingrepen zoals uvulopalatopharyngoplastie (UPPP). Het verloop van centrale slaapapneu (CSA) kan positief beïnvloed worden door het optimaliseren van de therapie tegen hartfalen, aangezien CSA een gevolg is van hartfalen10,63. Daarenboven kunnen CPAP en supplementaire zuurstoftherapie tevens gunstige effecten uitoefenen10. Bij de behandeling van CSA wordt de nachtelijke toediening van koolstofdioxide voorgesteld om het ademhalingspatroon te stabiliseren. Bij chronisch hartfalen (CHF) kan dit echter leiden tot sympathische activatie, hetgeen CHF kan verergeren. Daarenboven vertonen deze patiënten reeds de neiging tot het ontwikkelen van metabole acidose waardoor dit in de praktijk niet toegepast wordt77. Gezien de uitgebreide gevolgen van ondermeer systemische inflammatie, oxidatieve stress en hypertensie bij de besproken ziektebeelden, is algemene cardiovasculaire preventie aan de orde. Dit omvat klassiek rookstop, fysieke activiteit en gezonde eetgewoonten om meer controle te krijgen over de bloeddrukwaarden, cholesterol- en glucoseniveaus. Gezien de invloed van COPD op het ontstaan en de progressie van atherosclerose, postuleren verschillende auteurs de mogelijke preventieve werking van statines die het 3-hydroxy-3-methylglutaryl-co-enzym-A-reductase (HMG-CoA reductase) inhiberen17,78. Hierdoor daalt het LDL-cholesterol door het verhogen van het aantal LDLreceptoren ter hoogte van de lever waardoor de grootte van de atherosclerotische plaques afneemt.

35

Daarenboven oefenen deze statines mogelijk ook een anti-inflammatoire invloed uit, hetgeen bij COPD mede leidt tot detoriatie van de cardiovasculaire functie. Er zijn op dit ogenblik echter geen harde bewijzen dat statines benificieel kunnen zijn, laat staan dat ze anti-inflammatoir werken bij deze patiëntenpopulatie.

4.4

Skeletspiertraining

Zowel COPD, hartfalen als stijgende leeftijd geven aanleiding tot skeletspierdisfuncties die de inspanningstolerantie en levenskwaliteit progressief doet dalen. Om dit negatief effect tegen te gaan, schuiven verschillende onderzoekers geïndividualiseerde trainingsprogramma’s naar voor met als doel de rehabilitatie van de skeletspieren34. Fysieke activiteit bij chronische aandoeningen, en in het bijzonder bij hartfalen, werd lange tijd ten onrechte als gevaarlijk beschouwd. Naast de training van de skeletspieren, is namelijk ook cardiovasculaire stimulatie onder invloed van inspanningen bij hartfalen beneficieel. Om een significant effect te bereiken, zijn minimaal drie sessies van fysieke activiteit per week aan te raden. Op korte termijn (4-6 weken) is reeds effect waarneembaar, maar een maximaal resultaat wordt pas bereikt bij langdurige programma’s (3-6 maanden)79. Deze trainingsschema’s dienen aangepast te zijn aan de capaciteiten en dus de cardiovasculaire en pulmonale beperkingen van de individuele patiënt. Naast de klassieke duurtrainingen dient men ook interval- en weerstandstrainingen, bijvoorbeeld met behulp van gewichten, te overwegen79,80. Hierdoor kunnen specifieke spiergroepen met een hogere intensiteit belast (getraind) worden, terwijl de systemische belasting van het hart en de longen lager ligt. Dit kan voordelig zijn bij patiënten met sterke functionele beperkingen, bij wie de meeste conditionele winst namelijk in de periferie plaatsvindt. Recent werd ook het gebruik van neuromusculaire elektrische stimulatie geïntroduceerd bij de training van erg zwakke spieren34. Fysieke activiteit heeft meerdere positieve effecten, zoals de stimulatie van myocyten tot verhoogde synthese van proteïnen79,81. Hierdoor neemt het aantal contractiele myofilamenten toe zodat de skeletale spiermassa en functionele capaciteit stijgt. Daarnaast stijgt de oxidatieve capaciteit in de perifere spieren door verhoogde blootstelling aan zuurstof. Bijgevolg daalt de systemische inflammatie en verhoogt de weerstand van de spieren tegen vermoeidheid34. Andere effecten omvatten ondermeer een verbeterde mitochondriale functie, gereduceerde insulineresistentie en een verbeterde vasculaire endotheliale functie34,79 (zie bijlage 8). Nutritionele depletie zou kunnen bijdragen tot het ontstaan van skeletspierdisfuncties zodat nutritionele ondersteuning een mogelijk positief effect heeft op de spiermassa. Dit wordt ook gesuggereerd voor de toediening van anabole steroïden en het gebruik van ACE-inhibitoren17,34. Deze strategieën zijn op dit moment echter nog niet wetenschappelijk onderbouwd. 36

4.5

Bèta-blokkers

Bèta-blokkers hebben reeds lang hun nut bewezen in de behandeling van hartfalen waar ze de prognose op lange termijn positief beïnvloeden onafhankelijk van de ernst van de aandoening2. Daarom zijn deze farmacologische agentia de hoeksteen in de behandeling van alle patiënten met systolische disfuncties, inclusief patiënten die simultaan aan COPD lijden. Toch is het gebruik van bèta-blokkers in deze patiëntenpopulatie in de praktijk ondermaats, hetgeen waarschijnlijk te wijten is aan angst voor negatieve bijwerkingen van de bèta-blokkade bij COPD. Met name vreest men het optreden van bronchospasmen (bronchoconstrictie) en daling van het bèta-2 geïnduceerd bronchodilatorisch effect bij de behandeling van COPD. Enerzijds tonen verschillende studies aan dat selectieve bèta-1-blokkers de pulmonale functie noch het bèta-2 geïnduceerd bronchodilatorisch effect beïnvloeden. Deze onderzoekers bevelen het gebruik van bèta-blokkers dan ook aan bij de behandeling van elke patiënt met gecombineerd hartfalen en COPD4,84. Anderzijds is er ook één studie die een gedaald geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) waarnam bij het gebruik van bisoprolol, een selectieve bèta-1-blokker82. Dit tegengesteld resultaat toont de nood aan bijkomende gerandomiseerd gecontroleerde studies aan. Met betrekking tot niet-selectieve bèta-blokkers (zowel bèta- als alfa-blokkade) is men het er wel over eens dat deze ten alle tijde vermeden moeten worden bij de behandeling van concomitant hartfalen en COPD. Deze farmaca verlagen mogelijk het geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) alsook de bronchodilatoire respons op inhalatie van bèta-agonisten83,84. Bij patiënten die lijden aan COPD toonde één studie aan dat het gebruik van bèta-blokkers gepaard gaat met reductie van exacerbaties en mortaliteit85. Deze bevindingen moeten echter nog verder gestaafd worden. Ook bestaat er nog steeds geen duidelijkheid over de potentieel negatieve effecten van kortwerkende bèta-2-adrenoreceptor blokkade. Sommige studies suggereren een verhoogde cardiovasculaire mortaliteit en toegenomen exacerbaties van hartfalen ten gevolge van de gestegen myocardiale zuurstofconsumptie ten gevolge van tachycardie4,86. Aanvullend onderzoek is ook hier aangewezen.

4.6

Continuous Positive Airway Pressure (CPAP)

Het opwekken van een continue positieve druk in de luchtwegen aan de hand van CPAP is de algemeen aanbevolen therapie bij obstructieve slaapapneu (OSA). Zo worden de cardiovasculaire complicaties, die gepaard gaan met ernstige OSA, gunstig beïnvloed10. Aangezien een kwart tot de helft van de patiënten met chronisch hartfalen een vorm van slaapapneu vertoont10, bewijst CPAP een 37

belangrijk therapeutisch en preventief hulpmiddel te zijn. Vaak vertonen deze patiënten echter ook episodes van centrale slaapapneu (CSA), die slechts partieel door middel van CPAP kunnen verhinderd worden. Tot op heden zijn er evenwel geen andere therapieën die de mortaliteit van CSA sterker reduceren dan CPAP62. 4.6.1

De behandeling van OSA bij hartfalen door middel van CPAP

Het creëren van een continue positieve druk in de luchtwegen via een neus- of gezichtsmasker gedurende de slaap opponeert de flacciditeit en het collaberen van de bovenste luchtwegen. Hierdoor blijft de luchtstroom bij OSA tijdens inspiratie verzekerd. Bijgevolg nemen de negatieve effecten van OSA af met een daling van de invloed op het ontstaan en de evolutie van hartfalen tot gevolg10. Geen enkele farmacologische behandeling is in staat een vergelijkbaar resultaat te bekomen. Deze positieve effecten persisteren ook overdag, maar worden niet geobserveerd bij de toepassing van CPAP bij hartfalen zonder co-existerende OSA. Dit wijst op het belang van CPAP bij de preventie en behandeling van hartfalen dat geassocieerd is aan het obstructieve slaapapneu syndroom. Uiteindelijk rapporteren patiënten gedaalde slaperigheid overdag en een algemeen toegenomen levenskwaliteit. Het toepassen van CPAP bij OSA dat geassocieerd is met hartfalen heft de acute obstructieve slaapapneus op en dus ook de hieraan gerelateerde hypoxie, intrathoracale drukwijzigingen en sympatische activatie. Door reductie van de sympatisch gemedieerde vasoconstrictie observeert men een daling van de bloeddruk en het hartritme gedurende de nacht87,88. Verbeterde sensitiviteit van de baroreflex zorgt daarenboven voor een optimalisering van de neuronale controle zodat deze daling overdag persisteert89. Bovendien kan het consistent toepassen van CPAP ook op lange termijn een verbetering van de cardiovasculaire functie veroorzaken. Meer bepaald neemt de ejectiefractie van het linker ventrikel toe (systolische functie)63,87,90, hetgeen de linker ventrikel afterload doet afnemen. Ook de diastolische functie van het linker ventrikel wordt verbeterd door een reeks effecten die nog niet volledig opgehelderd zijn91. Mogelijk draagt ondermeer de egalere en verlaagde intrathoracale druk hiertoe bij doordat het verschil tussen de druk in het linker ventrikel en de intrathoracale druk verkleint. Vervolgens neemt de linker einddiastolische druk af waardoor de vulling van het falende linker ventrikel vlotter verloopt en het slagvolume toeneemt. Ook de hypertensie, die kan bijdragen tot de diastolische disfunctie, wordt positief beïnvloed door CPAP92. Ten slotte daalt ook het aantal premature nachtelijke ventriculaire contracties62 en verhoogt de myocardiale zuurstofaanvoer, terwijl de zuurstofbehoefte daalt87,88. We kunnen besluiten dat de therapie van OSA met hartfalen door middel van CPAP de cardiovasculaire functie positief beïnvloedt58. Data over de invloed op de morbiditeit en mortaliteit zijn echter schaars. Een aantal studies toonden wel al een daling van de mortaliteit en hospitalisatie aan bij het gebruik van CPAP bij co-existerend hartfalen en OSA93. Algemeen gesteld kunnen behandelingen die de bloeddruk doen dalen en de functie van het linker ventrikel verbeteren mogelijk 38

zorgen voor de reductie van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit93. Dit pleit voor verder onderzoek op langere termijn aan de hand van gerandomiseerde studies. Dit ligt echter moeilijk wegens ethische redenen omwille van het feit dat men de standaard therapie (CPAP) niet kan ontzeggen aan patiënten met OSA. 4.6.2

De behandeling van CSA bij hartfalen door middel van CPAP

Personen met hartfalen vertonen een zekere aanleg tot de ontwikkeling van centrale slaapapneu (CSA), eventueel met Cheyne-Stokes ademhaling (CSR). Aangezien CSA eerder als een gevolg van hartfalen wordt beschouwd, bestaat de eerstelijnsbehandeling uit het optimaliseren van de therapie van hartfalen48. Oorspronkelijk vooropgestelde therapeutische strategieën, zoals farmacologische respiratoire stimulatie, atriale pacing en zuurstof- of stikstoftoediening, blijken geen significant resultaat op te leveren in de behandeling van CSA62. Ondanks de lagere therapeutische effectiviteit van CPAP bij CSA in vergelijking met OSA, blijkt deze behandelingsvorm toch het meest effectieve middel te zijn in de behandeling van CSA. CPAP reduceert de apneu-hypopneu index (AHI) met 40 tot 70 %, verbetert de ventilatoire efficiëntie, en doet de ejectiefractie van het linker ventrikel toenemen (LVEF)62,94. Net zoals bij OSA worden deze effecten gegenereerd door daling van de sympatische activiteit en toename van de intrathoracale druk, zodat zowel de systolische als de diastolische functie van het linker ventrikel erop vooruitgaan. Door verbeterde cardiovasculaire functie wordt de centrale respiratoire aansturing (drive) geoptimaliseerd zodat CSA positief beïnvloed wordt. Ook hier is verder onderzoek over de impact op de morbiditeit en mortaliteit aan de orde. Enkele studies observeerden een toegenomen overleving bij het toepassen van CPAP bij hartfalen met CSA95. Bij de toepassing van CPAP in de behandeling van CSA bij hartfalen dienen de effecten gedurende de eerste drie maanden goed te worden opgevolgd. Wanneer een positief resultaat gedurende deze periode uitblijft, dient de therapie gestaakt te worden om eventuele negatieve effecten op de cardiale functie te vermijden90. Verschillende studies stellen het gebruik van bi-level ventilatie (bi-level positive airway pressure ofwel BiPAP) in de behandeling van CSA bij hartfalen voorop als een meer effectief alternatief dan CPAP63,90. Gezien de continue insufflatie van lucht bij CPAP zou het resultaat ervan bij aandoeningen zonder spontane respiratoire inspanningen, zoals dit bij CSA per definitie het geval is, in theorie beperkt zijn. De praktijk leert ons echter anders. Aangezien bi-level ventilatie in staat is patiënten te ventileren in afwezigheid van spontane ademhalingspogingen, wordt deze behandelingsvorm vooropgesteld bij CSA. Hierbij neemt de druk tijdens inspiratie toe en daalt deze wanneer de patiënt uitademt. BiPAP kent twee toepassingsmogelijkheden, waarvan de spontane modus bij voorkeur wordt gebruikt bij OSA en de getimede modus bij CSA. Bij ademhalingspogingen, zoals bij OSA, zijn de drukken gefixeerd op een lager niveau. Wanneer een episode van CSA optreedt, zonder ademhalingsinspanning, schakelt de ventilator over naar gecontroleerde aflevering van lucht zoals bij 39

geassisteerde

ademhaling.

Dit

gebeurt

met

een

ademhalingsritme

van

12

tot

15

ademhalingsbewegingen per minuut. Op het moment dat de spontane ademhaling zich opnieuw instelt, worden de drukken verlaagd. Deze therapie zou de cardiovasculaire belasting effectiever kunnen aanpakken, maar studies van de effecten op lange termijn ontbreken momenteel nog. 4.6.3

Invloed van CPAP op atherosclerose

Verschillende studies leggen een causaal verband bloot tussen OSA en premature (vroegtijdige) vasculaire ziekten63. Mogelijke oorzaken zijn mechanische vasculaire schade veroorzaakt door vibraties en snurken, en hypoxische schade aan het endothelium onder invloed van OSA. Onder invloed van CPAP neemt de dikte van de intima en diameter van de carotiden toe, hetgeen een argument geeft voor een positief effect van CPAP op de etiopathogenese van atherosclerose en zijn implicaties bij OSA. 4.6.4

Invloed van CPAP op de pulmonale functie bij hartfalen

Gedaalde inspanningstolerantie bij hartfalen kent een pulmonaal component in zijn etiopathogenese, die positief beïnvloed kan worden door de toepassing van CPAP88,96. Ongeveer 80% van de patiënten met hartfalen vertonen een restrictief ventilatoir patroon bij metingen met spirometrie67. Deze beperkingen worden toegeschreven aan de toegenomen hartgrootte en de expansie van het extravasculaire volume met accumulatie van interstitieel vocht. Beide factoren reduceren de compliance (uitrekbaarheid) van de longen waarbij de vochtaccumulatie bovendien de gasuitwisseling belemmert. Het gebruik van CPAP veroorzaakt een toename van de geforceerde vitale longcapaciteit (FVC) en éénsecondewaarde (FEV1). Dit is ondermeer een gevolg van de stijging van de functionele residuele longcapaciteit doordat de dichtgevallen alveoli geopend worden, zodat de gasuitwisseling en compliance van de longen toenemen. Deze factoren leiden tot een verhoogde inspanningstolerantie bij het gebruik van CPAP in de behandeling van hartfalen, onafhankelijk van de aanwezigheid van slaap gerelateerde apneu88.

40

DISCUSSIE

Deze scriptie toont de complexe relatie aan tussen pulmonale en cardiovasculaire aandoeningen. Coexistentie van chronisch obstructief longlijden (COPD) en hartfalen blijkt een frequent voorkomend verschijnsel te zijn17,20,21. Deze comorbiditeit wordt echter niet altijd gediagnosticeerd en ook de mogelijke gevolgen van de combinatie van deze aandoeningen en hun invloed op het ziekteverloop zijn vaak onvoldoende onderkend4. Gezien de toenemende mortaliteit en morbiditeit van beide pathologieën, ondermeer ten gevolge van de vergrijzende bevolking, is het van belang een adequate diagnose van deze co-existentie te stellen. Dit opdat een optimale geïntegreerde therapie kan ingesteld worden die de prognose positief zal beïnvloeden en de maatschappelijke (economische) gevolgen inperken. Chronisch obstructief longlijden kan op directe wijze aanleiding geven tot de ontwikkeling van hartfalen. Onder invloed van pulmonale vasculaire remodellering kan pulmonale hypertensie ontstaan die op haar beurt tot rechter hartfalen (cor pulmonale) kan leiden en op lange termijn ook het linker hart kan aantasten18,26-28,30. Dit pathologisch proces treedt voornamelijk op bij de meer uitgesproken vormen van COPD29. Tevens blijkt COPD het atherosclerotisch proces via verschillende mechanismen te stimuleren54, hetgeen een welbekende risicofactor is voor de ontwikkeling van cardiovasculair lijden. Bovendien beschrijven talrijke studies systemische manifestaties van COPD, zoals systemische inflammatie16,18 en oxidatieve stress14,19. Het is algemeen aanvaard dat deze effecten een rol spelen bij de ontwikkeling van atherosclerose en gerelateerd zijn aan hartlijden en COPD. Vooralsnog zijn er echter geen gegevens beschikbaar over het effect op de morbiditeit en mortaliteit (harde eindpunten)14. Dit alles toont echter aan dat COPD niet langer beschouwd moet worden als een aandoening die enkel de longen treft, maar dat het als een systemische aandoening kan worden geclassificeerd8. Algemeen beschouwd verhoogt COPD het risico op cardiovasculaire aandoeningen twee- tot driemaal36,40. Behalve bij de ontwikkeling van hartfalen kan COPD tevens een rol spelen bij het verloop en de prognose van reeds bestaand hartfalen. Chronisch obstructief longlijden kan immers hyperinflatie18 en skeletspierdisfuncties33,34 uitlokken. Ook neurohumorale activatie35 zou kunnen bijdragen tot de invloed van COPD op hartfalen. Deze activatie, die meerdere negatieve effecten kan veroorzaken, kan ook bij hartfalen optreden. De precieze gevolgen van deze activatie op het verloop en de prognose van zowel hartfalen als COPD zijn nog niet volledig gekend en vormen een terrein voor toekomstig onderzoek. Algemeen kan men besluiten dat meer uitgesproken vormen van chronisch obstructief longlijden de prognose van hartfalen significant beïnvloeden. Daarentegen oefenen milde tot matige varianten van COPD geen uitgesproken effect uit op de mortaliteit bij hartfalen.

41

Patiënten die lijden aan hartfalen vertonen naast cardiovasculaire ook ventilatoire afwijkingen onder de vorm van restrictieve ventilatoire defecten, alveo-capillaire membraandisfunctie en pulmonale congestie37,38. Bij gedecompenseerd hartfalen kunnen soms ook obstructieve ventilatoire disfuncties worden waargenomen4. Deze abnormaliteiten dragen bij tot een daling van de inspanningstolerantie. Hierdoor heeft het optreden van hartfalen in al zijn vormen bij chronisch obstructief longlijden een nadelig effect op de prognose36. Hartfalen is echter op zich niet in staat aanleiding te geven tot het ontstaan van COPD. Bij co-existentie van COPD en hartfalen gaat de algemene prognose er door de aanwezigheid van beide aandoeningen op achteruit. Hierbij worden pulmonale en systemische hypertensie20,32 samen met de ernst van COPD en hartfalen21,22,36,40 beschreven als onafhankelijke prognostische predictoren. Deze factoren bezitten met andere woorden een voorspellende waarde omtrent de mortaliteit en morbiditeit van het simultaan voorkomen van COPD en hartfalen. Kortademigheid is zowel bij COPD als bij hartfalen een belangrijk klinisch symptoom dat bijgevolg bij de co-existentie van beide aandoeningen versterkt wordt. De inspanningscapaciteit wordt namelijk bepaald door de mogelijkheden van de ventilatie, circulatie en spieren39, die op verschillende niveaus afwijkingen vertonen bij deze co-existentie. Het simultaan voorkomen van slaapapneu (SDB) en COPD is op toeval gebaseerd. De ene pathologie kan het ontstaan van de andere met andere woorden niet uitlokken49. Deze co-existentie heeft echter wel een negatieve impact op het algemeen ziekteverloop (prognose). Onder invloed van slaapapneu ontstaat namelijk hypoxie die het reeds aanwezige zuurstoftekort bij COPD versterkt en verschillende processen zoals inflammatie en oxidatieve stress bevordert51-54. Hartfalen kan daarentegen wel onder invloed van slaapapneu ontwikkeld worden, ondermeer door het ontstaan van sympatische activatie10,42,60, inflammatie

intrathoracale

drukveranderingen10,42,62,63

en

systemische

effecten

zoals

55,57

. Cardiovasculaire afwijkingen, zoals aritmieën, myocardischemie en hypertensie, zijn

de belangrijkste complicaties van OSA die gepaard gaan met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit10,92. Daarnaast heeft men vastgesteld dat hartfalen ook SDB uit kan lokken, met name centrale slaapapneu (CSA). Hierbij ontstaat een abnormale ventilatoire controle met hyperventilatie ten gevolge van pulmonale congestie en een verhoogde responsiviteit op koolstofdioxide10,46,57. Daardoor kunnen oscillaties in de ademhaling ontstaan, de typische Cheyne-Stokes ademhaling bij hartfalen. De ernst van de slaapapneu blijkt geassocieerd te zijn met de ernst van het co-existerend hartfalen63,57. Verschillende auteurs postuleerden dat de aanwezigheid van pulmonale hypertensie een directe relatie vertoont met de ernst van OSA92. Tot op heden is er echter geen consistentie terug te vinden in de data omtrent de associatie en prognostische implicaties van de pulmonale drukken bij OSA58. Het is evenwel niet altijd evident een causale relatie tussen hartfalen en SDB aan te tonen. Dit geldt met name voor obstructieve slaapapneu (OSA), de meest voorkomende vorm van SDB. Dit 42

ondermeer doordat een aantal risicofactoren voor de ontwikkeling van OSA gemeenschappelijk zijn aan deze van hartfalen. Hierbij denken we aan toenemende leeftijd, obesitas en het mannelijke geslacht92. Daarenboven is het niet altijd duidelijk wat de etiologie is van episodes van obstructieve apneus. Deze vorm van gestoorde ademhaling kan namelijk ook, zij het in mindere mate, optreden als onderdeel van centrale slaapapneu die uitgelokt wordt door hartfalen. OSA kan ongediagnosticeerd blijven zodat bij het optreden van obstructieve apneus een onderscheid moet gemaakt worden tussen obstructieve apneus die een gevolg zijn van pre-existerende OSA en deze die een gevolg zijn van hartfalen bij CSA41. De co-existentie van hartfalen, chronisch obstructief longlijden of slaapapneu heeft verschillende diagnostische implicaties. Patiënten met hartfalen kunnen pneumologische symptomen vertonen37,67, net zoals bij COPD symptomen optreden die geïnterpreteerd kunnen worden als cardiovasculaire tekenen. Hierbij denken we ondermeer aan nachtelijk hoesten en dyspneu bij hartfalen. Daarenboven zullen bepaalde diagnostische handelingen door pathofysiologische mechanismen niet altijd een duidelijk differentiaal diagnostische waarde hebben5,67. Hierdoor kent de klinische diagnose van dyspneu bij co-existentie van COPD en hartfalen bijvoorbeeld een verlaagde sensitiviteit37. In de context van acute dyspneu is er uitgebreid onderzoek geleverd naar het nut van de bepaling van Btype natriuretic peptide (BNP) voor de differentiaaldiagnose tussen hartfalen of exacerbatie van COPD als oorzaak van de kortademigheid. De BNP-bepaling blijkt een mogelijk nuttig instrument hierbij, met name voor het uitsluiten van dyspneu die uitgelokt wordt door hartfalen68,72-74. Toch wordt deze methode in de praktijk niet systematisch toegepast. Dit ondermeer wegens de invloed van verschillende confounders68,71 (zoals obesitas) op de serumwaarden van BNP en wegens haar beperkingen bij de diagnose van inspanningsgebonden dyspneu71,72. Bij de diagnose69 en bepaling van de prognose75 van hartfalen kent de bepaling van BNP wel een duidelijke rol. Dit in tegenstelling tot verschillende andere toepassingsmogelijkheden die door verschillende auteurs voorgesteld zijn, maar nog verder wetenschappelijk onderbouwd dienen te worden. Dit is ondermeer het geval voor het gebruik bij screening naar precursoren van hartfalen zoals linker ventriculaire systolische disfunctie (LVSD)68,69. Naast de diagnostische moeten ook de therapeutische strategieën aangepast worden bij de co-existentie van de besproken ziektebeelden. Hierbij dienen enkele algemene maatregelen in acht genomen te worden. De behandeling van hartfalen beïnvloedt CSA bijvoorbeeld positief, net zoals de therapie van OSA de cardiovasculaire complicaties beperkt10,63. De rol van skeletspiertraining bij de behandeling van zowel COPD als hartfalen is uitgebreid beschreven. Rehabilitatie van de skeletspieren bevordert namelijk de inspanningstolerantie en levenskwaliteit34,79. In de praktijk worden de heersende aanbevelingen voor de aanpak van hartfalen bij patiënten met COPD echter niet steeds gevolgd. Meer specifiek wordt het gebruik van bèta-blokkers geschuwd uit angst voor pulmonale bijwerkingen (bronchospasmen) en interferentie met het therapeutisch effect van bèta-2 bronchodilatatie. Volgens 43

verschillende studies is deze angst echter ongegrond bij het gebruik van selectieve bèta-1-blokkers. Het gebruik van deze farmaca is bijgevolg bij alle patiënten met hartfalen gecombineerd met COPD aan te bevelen4,17,83. Dit aangezien bèta-blokkade bij hartfalen de prognose op lange termijn positief beïnvloedt2. Eén studie beschreef echter een gedaald geforceerd expiratoir volume in één seconde (FEV1) bij het gebruik van bisoprolol82, een selectieve bèta-1-blokker. Er is dus nood aan meer gerandomiseerde gecontroleerde studies. Ook op andere terreinen is aanvullend onderzoek op zijn plaats. Zo toonde één studie een reductie van het aantal exacerbaties en de mortaliteit bij COPD aan85 waarbij deze bevindingen verder moeten gestaafd worden. Daarnaast moet effect van het gebruik van bèta-2-adrenoreceptor blokkade bij de behandeling van COPD verder onderzocht worden. Bepaalde bronnen suggereren namelijk dat deze farmaca de prognose bij co-existerend hartfalen negatief kunnen beïnvloeden86. Bij het zoeken naar de meest optimale behandeling van de co-existentie van hartfalen en COPD gaat steeds meer aandacht uit naar de behandeling van de systemische effecten van COPD. Aangezien chronisch longlijden gepaard gaat met systemische inflammatie zouden deze effecten en hun cardiovasculaire gevolgen door middel van anti-inflammatoire therapie kunnen afnemen. Als mogelijke aanpak wordt ondermeer het toedienen van steroïden voorgesteld14,15 die daarenboven ook de systemische inflammatie bij OSA zou kunnen doen dalen54. Zowel bij COPD als bij OSA is er echter nood aan verder onderzoek om tot een besluit te kunnen komen over de invloed van de antiinflammatoire therapie op de prognose. Ook fysieke activiteit zou tot een daling van de systemische inflammatie kunnen leiden81. Andere studies konden aantonen dat het toepassen van cardioprotectieve farmacologische therapieën bij COPD de cardiovasculaire mortaliteit laat dalen. Dit waarschijnlijk door de positieve invloed op atherosclerose welke door COPD wordt beïnvloed18. Het effect van statines, angiotensine-converting enzyme remmers (ACE-inhibitoren) en angiotensine receptor blokkers (ARB) werd reeds onderzocht78, maar er is nood aan uitgebreider onderzoek naar het nut van deze farmaca in de preventie van cardiovasculaire gevolgen, en dus ook hartfalen, bij COPD. Het gebruik van CPAP, zowel bij de beschreven afzonderlijke aandoeningen als bij hun co-existentie, kan op verschillende gebieden veelbelovende effecten op de prognose hebben. In dit onderzoeksgebied is echter nog uitgebreide exploratie vereist. Zo zien we bijvoorbeeld dat de behandeling van OSA door middel van CPAP de cardiovasculaire functie positief beïnvloedt, terwijl data over de invloed op de morbiditeit en mortaliteit (harde eindpunten) onvoldoende voor handen zijn10,62,63. Enkele studies wijzen op een gedaalde mortaliteit en hospitalisatie bij het toepassen van CPAP93. Verder onderzoek is echter niet evident aangezien men de standaardtherapie voor OSA (CPAP) niet kan ontzeggen aan deze patiënten. Ondanks het feit dat de therapeutische effectiviteit van CPAP lager is bij CSA dan bij OSA, geeft deze behandelingsvorm de beste resultaten in de aanpak van CSA onder invloed van hartfalen. Het gebruik van bi-level ventilatie (BiPAP) wordt in deze situatie beschreven als een mogelijk beter alternatief voor CPAP omdat deze therapie de cardiovasculaire belasting effectiever 44

zou kunnen aanpakken63,90. Momenteel ontbreken niettemin studies van de effecten op lange termijn. Ook de pulmonale disfunctie bij hartfalen en het proces van atherosclerose zouden met behulp van CPAP positief beïnvloed kunnen worden63. Aan de hand van een literatuurstudie werd in deze masterproef een overzicht opgesteld van het brede landschap van pathofysiologische interacties tussen hartfalen, chronisch obstructief longlijden en slaapapneu, alsook de implicaties hiervan. Door exhaustief te werk te gaan, worden bepaalde onderwerpen slechts oppervlakkig belicht en soms slechts door een beperkte hoeveelheid literatuur ondersteund. Daarenboven werd er over bepaalde specifieke onderwerpen vaak literatuur van dezelfde auteurs gevonden. Zo kwam bijvoorbeeld T. Bradley vaak als (co-)auteur terug in literatuur over de effecten en mogelijke behandelingen van OSA. Desondanks deze auteur in dit vakgebied geldt als een gevestigde waarde werd bijkomende literatuur gezocht om te vermijden dat een eenzijdig beeld gecreëerd werd. Over deze onderwerpen zijn bovendien voornamelijk gespecialiseerde studies en artikels verschenen over specifieke deelonderwerpen van de materie. De grootste sterkte van deze scriptie is dan ook het samenbrengen van de data van dit uitgebreid pathologisch landschap zodanig een algemeen beeld geschetst wordt van de mechanismen en gevolgen van de co-existentie van deze ziektebeelden.

45

REFERENTIES LITERATUUR (1)

Barnes P. Medical Progress: Chronic obstructive pulmonary disease. THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2000; 343 (4): 269-280.

(2)

Jessup M. and Brozena S. Medical progress: Heart failure. THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2003; 348: 2007-2018.

(3)

Padeletti M., Jelic S., LeJemtel T. Coexistent chronic obstructive pulmonary disease and heart failure in the elderly. INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY. 2008; 125: 209-215.

(4)

Mascarenhas J., Azevedo A., Bettencourt P. Coexisting chronic obstructive pulmonary disease and heart failure: implications for treatement, course and mortality. CURRENT OPINION IN PULMONARY MEDICINE. 2010; 16: 106-111.

(5)

Rutten F., Cramer M.J., Lammers J.W.., Grobbee D., Hoes A. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: An ignored combination? THE EUROPEAN JOURNAL OF HEART FAILURE. 2006; 8: 706-711.

(6)

Chung K. and Adcock I. Multifaceted mechanisms in COPD: Inflammation, immunity, and tissue repair and destruction. THE EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL. 2008; 31: 1334-1356.

(7)

Joos G. Chronisch obstructief longlijden: uit BLOKBOEK PNEUMOLOGIE. Universiteit Gent, 2009; 82-107.

(8)

Agusti A., Noguera A., Sauleda J., Sala E., Pons J., Busquets X. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. THE EUROPEAN PESPIRATORY JOURNAL. 2003; 21: 347-360.

(9)

Gillebert T. Chronisch hartfalen & Het acuut hartfalen syndroom: uit BLOKBOEK CARDIOLOGIE. Universiteit Gent, 2009; 61-81.

(10)

Somers V., White D., Amin R., Abraham W., Costa F., Culebras A., Daniels S., Floras J., Hunt C., Olson L., Pickering T., Russell R., Woo M., Young T. Sleep Apnea and cardiovascular disease. JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2008; 52 (8): 686-717.

(11)

Joos G. Slaapgebonden respiratoire problemen: Het slaapapneusyndroom: uit BLOKBOEK PNEUMOLOGIE. Universiteit Gent, 2009; 234-238.

(12)

Glass C. and Witztum J. Atherosclerosis: The Road Ahead. CELL. 2001; 104: 503-516.

(13)

Libby P. and Theroux P. Pathofysiology of coronary artery disease. CIRCULATION. 2005; 111: 34813488.

(14)

MacNee W., Maclay J., McAllister D. Cardiovascular injury and repair in chronic obstructive pulmonary disease. PROCEEDINGS OF THE AMERICAN THORACIC SOCIETY. 2008; 5: 824-833.

(15)

Agusti A. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. PROCEEDINGS OF THE AMERICAN THORACIC SOCIETY. 2007; 4: 522-525.

(16)

Sin D. and Man P. Why are patients with chronic obstructive pulmonary disease at increased risk of cardiovascular disease?: The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. CIRCULATION. 2003; 107: 1514-1519.

(17)

Le Jemtel T., Padeletti M., Jelic S. Diagnostic and therapeutic challenges in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2007; 49: 171-180.

(18)

Han M., McLaughlin V., Criner G., Martinez F. Pulmonary disease and the heart. CIRCULATION. 2007; 116: 2992-3005.

46

(19)

Wouters E., Creutzberg E., Schols A. Systemic effects in COPD. CHEST. 2002; 121: 127S-130S.

(20)

Kwon B.-J., Kim D.-B., Jang S.-W., Yoo K.-D., Moon K.-W., Shim B.J., Ahn S.-H., Cho E.-J., Rho T.H., Kim J.-H. Prognosis of heart failure patients with reduced and preserved ejection fraction and coexistent chronic obstructive pulmonary disease. EUROPEAN JOURNAL OF HEART FAILURE. Online, 2010. Opgehaald op 18 november 2010, van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed.

(21)

Mascarenhas J., Lourenço P., Lopes R., Azevedo A., Bettencourt P. Chronic obstructive pulmonary disease in heart failure. Prevalence, therapeutic and prognostic implications. AMERICAN HEART JOURNAL. 2008; 155: 521-525.

(22)

Curkendall S., Lanes S., DeLuise C., Stang M.R., Jones J., She D., Goehring E. Chronic obstructive pulmonary disease severity and cardiovascular outcomes. EUROPEAN JOURNAL OF EPIDEMIOLOGY. 2006; 21: 803-813.

(23)

Ni H., Nauman D., Hershberger R. Managed care and outcomes of hospitalization among elderly pateints with congestive heart failure. ARCHIVES OF INTERNAL MEDICINE. 1998; 158: 1231– 6.

(24)

Sidney S., Sorel M., Quesenberry C., DeLuise C., Lanes S., Eisner M. COPD and incident cardiovascular disease hospitalizations and mortality: Kaiser Permanente Medical Care Program. CHEST. 2005; 128: 2068 - 2075.

(25)

Romain A., Pauwels A., Buist A., Calverley P., Jenkins C., Hurd S., on behalf of the GOLD Scientific Committee. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) workshop summary. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2001;163: 1256 –76.

(26)

Elwing J. and Panos R. Pulmonary hypertension associated with COPD. INTERNATIONAL JOURNAL OF COPD. 2008; 3(1): 55-70.

(27)

Wright J., Levy D., Churg A. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease: current theories and their implications for treatement. THORAX. 2005; 60: 605-609.

(28)

Shujaat A., Minkin R., Eden E. Pulmonary hypertension and chronic cor pulmonale in COPD. INTERNATIONAL JOURNAL OF COPD. 2007; 2(3): 273-282.

(29)

Chaouat A., Bugnet A., Kadaoul N., Schott R., Enache I., Ducoloné A., Ehrhart M., Romain K., Weltzenblum E. Sever pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. American AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2005; 172: 189194.

(30)

Jyothula S. and Safdar Z. Update on pulmonary hypertension complicating chronic obstructive pulmonary disease. INTERNATIONAL JOURNAL OF COPD. 2009; 4: 351-363.

(31)

Barberà J., Peinado V., Santos S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. THE EUROPEAN PESPIRATORY JOURNAL. 2003; 21: 892-905.

(32)

Chaouat A., Naeije R., Weitzenblum E. Pulmonary hypertension in COPD. EUROPEAN RESPIRATION JOURNAL. 2008; 32: 1371-1385.

(33)

Dourado V.Z., Tanni S.E., Vale S.A., Faganello M.M., Sanchez F.F., Godoy I. Systemic manifestations in chronic obstructive pulmonary disease. JORNAL BRASILEIRO DE PNEUMOLOGIA. 2006; 32: 161-171.

(34)

Gosker H.R., Wouters E., van der Vusse G.J., Schols A. Skeletal muscle dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure: underlying mechanisms and therapy perspectives. THE AMERICAN JOURNAL OF CLINICAL NUTRITION. 2000; 71: 1033-1047.

(35)

Andreas S., Anker S., Scanlon P., Somers V. Neurohumoral activation as a link to systemic manifestations of chronic lung disease. CHEST. 2005; 128: 3618-3624.

47

(36)

Boudestein L., Rutten F., Cramer M., Lammers J.W., Hoes A. The impact of concurrent heart failure on prognosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. EUROPEAN JOURNAL OF HEART FAILURE. 2009; 11: 1182-1188.

(37)

Gehlbach K. and Geppert E. The pulmonary manifestations of the left heart failure. CHEST. 2004; 125: 669-682.

(38)

Guazzi M. Alveolar gas diffusion abnormalities in heart failure. JOURNAL OF CARDIAC FAILURE. 2008; 14(8): 695-702.

(39)

De Sutter J. Sport na AMI: Uit CURSUS SPORT EN BEWEGING. Universiteit Gent, 2011.

(40)

Curkendall S., DeLuise C., Jones J., Lanes S., Stang M.R., Goehring E., She D. Cardiovascular disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease, Saskatchewan Canada. ANNALS OF EPIDEMIOLOGY. 2006; 16:63-70.

(41)

Bordier P. Sleep apnoea in patients with heart failure: Part I: Diagnosis, defenitions, prevalence, pathofysiology and haemodynamic consequences. ARCHIVES OF CARDIOVASCULAR DISEASE. 2009; 102: 651-661.

(42)

Bradley D. and Floras J. Obstructive sleep apnea and its cardiovascular consequences. LANCET. 2009; 373: 82-93.

(43)

Chwan A. and Freedman S. Sleep disordered breathing in chronic heart failure. HEART FAILIRE REVIEW. 2009; 14: 89-99.

(44)

Lattimore J-D., Celermajer D., Wilcox I. Obstructive sleep apnea and cardiovascular disease. JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2003; 41: 1429-1437.

(45)

Bradley D. and Floras J. Sleep apnea and heart failure : Part I : Obstructive sleep apnea. CIRCULATION. 2003; 107: 1671-1678.

(46)

Bradley D. and Floras J. Sleep apnea and heart failure : Part II : Central sleep apnea. CIRCULATION. 2003; 107: 1822-1826.

(47)

Garcia-Touchard A., Somers V., Olson L., Caples S. Central sleep apnea: implications for congestive heart failure. CHEST. 2008; 133: 1495-1504.

(48)

Ferreire S., Bettencourt P., Rocha-Calvones F. Heart failure and sleep apnoea: To sleep perchance to dream. THE EUROPEAN JOURNAL OF HEART FAILURE. 2006; 8: 227-236.

(49)

Weitzenblum E. and Chaouat A. Sleep and chronic pulmonary disease. SLEEP MEDICINE REVIEWS. 2004; 8: 281-294.

(50)

Sharma B., Feinsilver S., Owens R., Malhotra A., McSharry D., Karbowitz S. Obstructive airway disease and sleep apnea: Effect of pulmonary function. LUNG. 2011; 189: 37-41.

(51)

Owens R. and Malhotra A. Sleep-disorded breathing and COPD: The overlap syndrome. RESPIRATORY CARE. 2010; 55(10): 1333-1346.

(52)

Marin J., Soriano J., Carrizo S., Boldova A., Celli B. Outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea. JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2010; 182: 325-331.

(53)

Zamarrón C., Paz V., Morete E., Matías F. Association of chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea consequences. INTERNATIONAL JOURNAL OF COPD. 2008; 3(4): 671-682.

(54)

McNicholas W. Chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea. Overlaps in pathofysiology, systemic inflammation and cardiovascular disease. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2009;180: 692 –700.

48

(55)

Kato M., Roberts-Thomson P., Bradley P., Haynes W., Winnicki M., Accurs V., Somers V. Impairment of endothelium-dependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea. CIRCULATION. 2000; 102; 2607-2610.

(56)

Shamsuzzaman A., Winnicki M., Lanfranchi P., Wolk R., Kara T., Accurso V., Somers V. Elevated Creactive protein in patients with obstructive sleep apnea. CIRCULATION. 2002; 105: 2461-2464

(57)

Leung R. and Bradley D. Sleep apnea and cardiovascular disease. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2001; 164: 2147-2165.

(58)

Shivalkar B., Van De Heyning C., Kerremans M., Rinkevich D., Verbraecken J., De Backer W., Vrints C. Obstructive sleep apnea syndrome : More insights on structural and functional cardiac alterations, and the effects of treatment with continuous positive airway pressure. JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2006; 47: 1433-1439.

(59)

Peled N., Abinader E., Pillar G., Sharif D., Lavie P. Nocturnal ischemic events in patients with obstructive sleep apnea syndrome and ischemic heart disease. JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 1999; 34 (6): 1744-1749.

(60)

Wolk R, Kara T., Somers V. Sleep-disorded Breathing and cardiovascular disease. CIRCULATION. 2003; 108: 9-12.

(61)

Mansfield D., Kaye D., La Rocca H., Solin P., Esler M., Naughton M. Raised sympathetic nerve activity in heart failure and central sleep apneu is due to heart failure severity. CIRCULARION. 2003; 107: 1396-1400.

(62)

Artz M. and Bradley T. Treatment of sleep apnea in heart failure. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2006; 173: 1300-1308.

(63)

Naughton M. and Lorenzi-Filho G. Sleep in heart failure. PROGRESS IN CARDIOVASCULAR DISEASE. 2009; 51(4) : 339-349.

(64)

Schulz R., Mahmoudi S., Hattar K., Sibelius U., Olschewski H., Mayer K., Seeger W., Grimminger F. Enhanced release of superoxide from polymorphonuclear neutophils in obstructive sleep apnea. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2000; 162: 566570.

(65)

Coughlin S., Mawdsley L., Mugarza J., Calverley P., Wilding J. Obstructive sleep apnoea is independently associated with an increased prevalence of metabolic syndrome. EUROPEAN HEART JOURNAL. 2004; 25: 735-741.

(66)

Sanner B., Konermann M., Tepel M., Groetz J., Mummenhoff C., Zidek W. Platelet function in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. EUROPEAN RESPIRATION JOURNAL. 2000; 16: 648-652.

(67)

Hawkins N., Petrie M., Jhund P., Chalmers G., Dunn F., McMurray J. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: diagnostic pitfalls and epidemiology. THE EUROPEAN JOURNAL OF HEART FAILURE. 2009; 11: 130-139.

(68)

Bettencourt P. Clinical usefulness of B-type natriuretisch peptide measurement: Present and future perspectives. HEART. 2005; 91: 1489-1494.

(69)

Cowie M., Jourdain P., Maisel A., Dahlstrom U., Follath F., Isnard R., Luchner A., McDonagh T., Mair J., Nieminen M., Francis G. Clinical applications of B-type natriuretisch peptide (BNP) testing. EUROPEAN HEART JOURNAL. 2003; 24: 1710-1718.

(70)

Maisel A., Krishnaswamy P., Nowak R., McCord J. Hollander J., Duc P., Omland T., Storrow A., Abraham W., Wu A., Clopton P., Steg P., Westheim A., Knudsen C., Perez A., Kazanegra R., Herrmann H., McCullough P. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2002; 347(3): 161-167.

49

(71)

Abroug F. and Ouanes-Besbes L. Detection of acute heart failure in chronic obstructive pulmonary disease patients: role of B-type natriuretic peptide. CURRENT OPINION IN CRITICAL CARE.2008; 14: 340-347.

(72)

Morrison K., Harrison A., Krishnaswamy P., Kazanegra R., Clopton P., Maisel A. Utility of a rapid Bnatriuretic assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dyspneu. JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2002; 39(2): 202-209.

(73)

Ordonez-Llanis J., Merce-Muntanola J., Santalo-Bel M. Natriuretic peptide testing in emergency settings. CLINICAL CHEMISTRY AND LABORATORY MEDICINE. 2008; 46(11):1543-1549.

(74)

Mueller C., Scholer A., Laule-Kilian K., Martina B., Schindler C., Buser P., Pfisterer M; Perruchoud A. Use of B-type natriuretic peptide in the evaluation and management of acute dyspneu. THE NEW ENGLAND JOURNAL Of MEDICINE. 2004; 350(7): 647-654.

(75)

Bettencout P., Friões F., Azevedo A., Dias P., Pimenta J., Rocha-Gonçalves F., ferreire A. Prognostic information provided by serial measurements of brain natriuretc peptide in heart failure. INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY. 2004; 93: 45-48.

(76)

Januzzi J. Natriuretic peptide testing: A window into the diagnosis and prognosis of heart failure. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE. 2006; 73(2): 149-157.

(77)

Adreas S., Weidel K., Hagenah G., Heindl S. Treatment of Cheyne-Stokes respiration with nasal oxygen and carbon dioxide. THE EUROPEAN PESPIRATORY JOURNAL. 1998; 12: 414-419.

(78)

Mancini J., Etminan M., Zhang B., Levesque L., FitzGerald M., Brophy J. Reduction of morbidity and mortality by statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in patients with chronic obstructive pulmonary disease. JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2006; 47(12): 2556-2560.

(79)

Troosters T., Gosselink R., Dectamer M. Chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure, two muscle diseases? JOURNAL OF CARDIOPULMONARY REHABILITATION. 2004, 24: 137-145.

(80)

Muthumala A. Chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: One problem, one solution? INTERNATIONAL JOURNAL OF CARDIOLOGY. 2008; 125:1-3.

(81)

Van der Vlist J., Janssen T. The potential anti-Inflammatory effect of exercise in chronic obstructive pulmonary disease. RESPIRATION. 2010: 79: 160-174.

(82)

Hawkins N., MacDonald M., Petrie M., Chalmers G., Carter R. Dunn F., McMurray J. Bisoprolol in patients with heart failure and moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial. AUROPEAN JOURNAL OF HEART FAILURE. 2009; 11:684–690.

(83)

Saltpeter S., Ormiston T., Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. COCHRANE DATABASE OF SYSTEMATIC REVIEWS. 2005; 4.

(84)

Sirak T., Jelic S., Le Jemtel H. Therapeutic update : Non-selective beta- and alpha-adrenergic blockade in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2004; 44: 497-502.

(85)

Rutten F., Zuithoff N., Hak E., Grobbee D., Hoes A. Bèta-blockers may reduce mortality and risk of exacerbations in patients with chronic obstructive pulkmonary disease. ARCHIVES OF INTERNAL MEDICINE. 2010; 170(10): 880-887.

(86)

Saltpeter S., Ormiston T., Salpeter E. Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma and COPD : A meta-analysis. CHEST. 2004; 125: 2309-2321.

(87)

Kaneko Y., Floras J., phil D., Usui k., Plante J., Tkacova R., Kubo T., Ando S., Bradley T. Cardiovascular effects of continuous positive airway pressure in patients with heart failure and obstructive sleep apnea. NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2003; 348: 1233-1241.

50

(88)

Wittmer V., Simoes G., Sogame L., Vasquez E. Effects os continuous positive airway pressure on pulmonary function and exercise tolerance in patients with congestive heart failure. CHEST. 2006; 130: 157-163.

(89)

Logan A., Tkacova R., Perlikowski S., Leung R., Tisler A., Floras J., Bradley T. Refractory hypertension and sleep apnea : effects of CPAP on blood pressure and baroreflex. THE EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL. 2003; 21: 241-247.

(90)

Bordier P. Sleep apnoea in patients with heart failure: Part II: Therapy. ARCHIVES OF CARDIOVASCULAR DISEASE. 2009;120: 711-720.

(91)

Arias M., García-Río F., Alonso-Fernández A., Mediano O., Martínez I., Villamor J. Obstructive sleep apnea syndrome affects left ventricular diastolic function : Effects of nasal continuous positive pressure in Men. CIRCULATION. 2005; 112: 375-383.

(92)

Arias M., García-Río F., Alonso-Fernandez A., Martínez I., Villamor J. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnoea: effects of continuous positive airway pressure. EUROPEAN HEART JOURNAL. 2006; 27: 1106-1113.

(93)

Kasai T., Narui K., Dohi T., Yanagisawa N., Ishiwata S., Ohno M;, Yamaguchi T., Momomura S. Prognosis of patients with heart failure and obstructive sleep apnea treated with continuous positive airway pressure. CHEST. 2008; 133: 690-696.

(94)

Artz M., Floras J., Logan A., Kimoff J., Series F., Morrison D., Ferguson K., Belenki I., Pfeifer G., Fleetham J., Hanly P., Smilovitch M;, Ryan C., Tomlinson G., Bradley T. Suppression of central sleep apnea by continuous positive airway pressure and transplant-free survival in heart failure: A post hoc analysis of the Cabadian continuous positive airway pressure for patients with central sleep apnea and heart failure trial (CANPAP). CIRCULATION. 2007; 115: 3173-3180.

(95)

Sin D., Logan A., Fitzgerald F., Lui P., Bradley T. Effects of continuous positive airway pressure on cardiovascular outcomes in heart failure patients with and without Cheyne-Stokes respiration. CIRCULATION. 2001; 102(1): 61-66.

(96)

Marrone O., Salvaggio A., Insalaco G. Respiratory disorders during sleep in chronic obstructive pulmonary disease. INTERNATIONAL JOURNAL OF COPD. 2006: 1(4); 363-372.

51

REFERENTIES FIGUREN (1)

Sevenoaks M. and Stockley R. Chronic obstructive pulmonary disease, inflammation and co-morbidity – a common inflammatory phenotype? RESPIRATOY RESEARCH. 2006; 7:70.

(2)

Tamagawa E. and van Eden S. Impaired lung function and risk for stroke: Role of the systemic inflammation response? CHEST. 2006; 130 (6): 1631-1633.

(3)

Jyothula S. and Safdar Z. Update on pulmonary hypertension complicating chronic obstructive pulmonary disease. INTERNATIONAL JOURNAL OF COPD. 2009; 4: 351-363.

(4)

Dourado V.Z., Tanni S.E., Vale S.A., Faganello M.M., Sanchez F.F., Godoy I. Systemic manifestations in chronic obstructive pulmonary disease. JORNAL BRASILEIRO DE PNEUMOLOGIA. 2006; 32: 161-171.

(5)

De Sutter J. Sport na AMI: Uit PRESENTATIE CURSUS SPORT EN BEWEGING. Universiteit Gent, 2011.

(6)

Sirak T., Jelic S., Le Jemtel H. Therapeutic update : Non-selective beta- and alpha-adrenergic blockade in patients with coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2004; 44: 497-502.

(7)

Somers V., White D., Amin R., Abraham W., Costa F., Culebras A., Daniels S., Floras J., Hunt C., Olson L., Pickering T., Russell R., Woo M., Young T. Sleep Apnea and cardiovascular disease. JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2008; 52 (8): 686-717.

(8)

Somers V., White D., Amin R., Abraham W., Costa F., Culebras A., Daniels S., Floras J., Hunt C., Olson L., Pickering T., Russell R., Woo M., Young T. Sleep Apnea and cardiovascular disease. JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. 2008; 52 (8): 686-717.

(9)

McNicholas W. Chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea. Overlaps in pathofysiology, systemic inflammation and cardiovascular disease. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2009;180: 692 –700.

(10)

Bradley D. and Floras J. Obstructive sleep apnea and its cardiovascular consequences. LANCET. 2009; 373: 82-93.

(11)

Leung R. and Bradley D. Sleep apnea and cardiovascular disease. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE. 2001; 164: 2147-2165.

52

BIJLAGEN Bijlage 1

Schematische weergave van de pathofysiologie van chronisch obstructief longlijden (COPD). Bron: Chung K. and Adcock I. Multifaceted mechanisms in COPD: Inflammation, immunity, and tissue repair and destruction. THE EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL. 2008; 31: 1334-1356.

Bijlage 2

Weergave van de structurele veranderingen van het hart bij hartfalen. Voornamelijk onder invloed van vulstoornissen neemt bij diastolisch hartfalen (figuur in het midden) de wanddikte van het ventrikel

53

toe terwijl de diameter gelijk blijft. Dit wordt omschreven als concentrische hypertrofie of kortweg hypertrofie. Bij systolisch hartfalen (figuur rechts) dilateert het linker ventrikel door chronische overbelasting van het hart. Doordat de wanddikte van het ventrikel gelijk blijft en de diameter toeneemt, ontstaat eccentrische hypertrofie. Bron: Jessup M. and Brozena S. Medical progress: Heart failure. THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE. 2003; 348: 2007-2018.

Bijlage 3

Pathofysiologisch mechanisme van lokale en systemische manifestaties bij chronisch obstructief longlijden die aanleiding kunnen geven tot gedaalde inspanningstolerantie. Bron: Dourado V.Z., Tanni S.E., Vale S.A., Faganello M.M., Sanchez F.F., Godoy I. Systemic manifestations in chronic obstructive pulmonary disease. JORNAL BRASILEIRO DE PNEUMOLOGIA. 2006; 32: 161-171.

54

Bijlage 4

Class

Patient Symptoms

Class I (Mild)

No limitation of physical activity. Ordinary physical activity does not cause undue fatigue, palpitation, or dyspnea (shortness of breath).

Class II (Mild)

Slight limitation of physical activity. Comfortable at rest, but ordinary physical activity results in fatigue, palpitation, or dyspnea.

Class III (Moderate)

Marked limitation of physical activity. Comfortable at rest, but less than ordinary activity causes fatigue, palpitation, or dyspnea.

Class IV (Severe)

Unable to carry out any physical activity without discomfort. Symptoms of cardiac insufficiency at rest. If any physical activity is undertaken, discomfort is increased.

Functionele classificatie van hartfalen aan de hand van klinische eigenschappen volgens de New York Heart Association (NYHA). Bron: http://www.abouthf.org/questions_stages.htm : Heart failure society of America.

Bijlage 5

Classificatie van chronisch obstructief longlijden aan de hand van spirometrie. Bron: GOLD: Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the

diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2009.

55

Bijlage 6

Diagnose van acuut hartfalen op basis van de aanwezigheid van bepaalde kenmerken die uitgedrukt worden door middel van de PRIDE-score. Een totale score van meer dan 7 punten is geassocieerd met een hoge predictieve waarde van de diagnose van acuut hartfalen. Bron: Bettencourt P. Clinical usefulness of B-type natriuretisch peptide measurement: Present and future perspectives. HEART. 2005; 91: 1489-1494.

Bijlage 7

Overzicht van factoren (confounders) die de plasmaconcentratie van B-natriuretisch peptide kunnen beïnvloeden. Bron: Bettencourt P. Clinical usefulness of B-type natriuretisch peptide measurement: Present and future perspectives. HEART. 2005; 91: 1489-1494.

56

Bijlage 8

Overzicht van de fysiologische effecten van fysieke activiteit bij hartfalen (CHF) en chronisch obstructief longlijden (COPD). Zowel de gebruikte testmethoden (technique) als de uitgelokte effecten (outcome) worden opgesomd. Bron: Troosters T., Gosselink R., Dectamer M. Chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure, two muscle diseases?. JOURNAL OF CARDIOPULMONARY REHABILITATION. 2004, 24: 137-145.

57

58