10-12-2012
De nieren deel I Nanno Kleefstra Henk Bilo
De nier en de rotonde
Googelen op rotondes in België Wat gaat er mis bij diabetes? Wat gaat er mis bij de rotonde?
Nieren
1
10-12-2012
Functie & schade • ‘Nierfunctie’:
Functie & schade • ‘Nierschade’:
– het vermogen om afvalstoffen te klaren (voorbeeld: kreatinine) – het vermogen om de vochtbalans te handhaven – het vermogen om de electrolyten in balans te houden
Functie & schade
– verlies van stoffen die we niet willen klaren (voorbeeld: albumine) – onvermogen om afvalstoffen te klaren – onvermogen om electrolytbalans te handhaven – onvermogen om vochtbalans te handhaven
Hoe ontstaat nierschade?
• Nierschade en functie twee verschillende zaken, maar: • Nierschade (albuminurie) kan wel het eerste signaal zijn van verlies van nierfunctie
Glomerulus
Glomerulaire filtratie snelheid
Urine
Hoe ontstaat nierschade?
Bloed in
De rotonde
Glomerulus Bloed uit
Hoge
Glomerulus Hoge
bloedsuikers
bloedsuikers Urine
Urine
2
10-12-2012
De rotonde
Hoe ontstaat nierschade?
Glomerulus
Glomerulus
Hoge
Glomerulaire filtratie
Toename
bloedsuikers
snelheid
bloedglucoseconcentratie Urine
Urine
Hoe ontstaat nierschade?
Hoe ontstaat nierschade?
Glomerulus
Glomerulus Glomerulaire filtratie
Toename
snelheid
bloedglucoseconcentratie Urine
Glomerulaire filtratie
Toename
snelheid
bloedglucoseconcentratie Urine
Hoe ontstaat nierschade?
Glomerulus Glomerulaire filtratie
Toename
snelheid
bloedglucoseconcentratie Urine
3
10-12-2012
RAAS-remmers
Afferent
Goede regulatie
Glomerulus
Glomerulus
Urine
Urine
Dus…
Casus Mw. Havertong
• Albuminurie is voorteken van nierfunctieverlies • Restcapaciteit door “te veel” glomeruli ‘…Albumine meten is intraglomerulaire druk meten…’
Casus Mw. Havertong Leeftijd
Kreat
Gewicht
2002
67
87
2007
71
2012
76
* Cockcroft gebruikt
76 jaar DM 2 57 kg Glibenclamide Metformine HbA1c Kreat 2002: Kreat 2007: Kreat 2012:
2dd 5 3dd 850 7,1% (54 mmol/mol) 87 90 89
Casus Mw. Havertong
• Wat is de geschatte klaring?* Jaar
• • • • • • • • •
• Wat is de geschatte klaring?* Klaring
Jaar
Leeftijd
Kreat
Gewicht
57
2002
67
87
57
90
57
2007
71
90
57
89
57
2012
76
89
57
???????
Klaring
43
* Cockcroft gebruikt
4
10-12-2012
Casus Mw. Havertong
Casus Mw. Havertong
• Klaring gelijk gebleven?*
• Klaring gelijk gebleven?*
Jaar
Leeftijd
Kreat
Gewicht
Klaring
Jaar
Leeftijd
Kreat
Gewicht
Klaring
2002
67
87
57
???????
2002
67
87
57
50
2007
71
90
57
???????
2007
71
90
57
46
2012
76
89
57
43
2012
76
89
57
43
* Cockcroft gebruikt
* Cockcroft gebruikt
Casus Mw. Havertong
Casus Mw. Havertong
• Maar indien ook gewichtsafname?*
• Maar indien ook gewichtsafname?*
Jaar
Leeftijd
Kreat
Gewicht
Klaring
Jaar
Leeftijd
Kreat
Gewicht
Klaring
2002
67
87
68
???????
2002
67
87
68
60
2007
71
90
62
???????
2007
71
90
62
50
2012
76
89
57
43
2012
76
89
57
43
* Cockcroft gebruikt
* Cockcroft gebruikt
Cockcroft & Gault
Formules voor schatting CG:
1,23 x (140-leeftijd) x gewicht kreatinine [vrouwen x 0,85]
MDRD:
186,3 x kreatinine -1,154 x leeftijd-0,203 88,4 [vrouwen x 0,742]
• • • • •
Nephron 1976 Niet bij DM? Alleen mannen (249) Gemiddeld normaal lichaamsgewicht Correctie ♀ (0,85)
[negroïde ras x 1,21]
Bij enzymatisch: 175
5
10-12-2012
MDRD
• • • •
Modification of Diet in Renal Disease NEJM 1994 1628 mensen 6% DM; 100% met nierziekte met proteinurie boven 1 gram / 24 uur 100% < 70 jaar Gemiddeld klaring 40 ml/min/1,73m² 85% klaring < 60 ml/min/1,73m² Aanvankelijke bepaling: Jaffé bepaling
• • • •
100% heeft DM Man-Vrouw verhouding 1:1 Leeftijd gemiddeld 68 jaar Gemiddelde klaring: – Cockcroft-Gault: – MDRD:
74 ml/min 63 ml/min/1,73m²
ZODIAC-studie CG
MDRD
Blauw:CG (Groen:LBM CG) Rood:MDRD
MDRD man en vrouw T2DM 10 0,0
Dot/Lines show Medians
Dot/Lines show Percentiles 95,00
75 ,0
Dot/Lines show Percentiles 5,00
Blauw:CG (Groen:LBM CG) Rood:MDRD
MDRD
• • • •
Diabetespatiënten
50 ,0
25 ,0
0,0 20 -3 940 -4 545 -5 050 -5 555 -6 060 -6 565 -7 070 -7 575 -8 080 -8 585 -9 090 -1 00
Le eftijdscategorie per 5 jaar
6
10-12-2012
Cockcroft vs kreatinine klaring
Nierfunctie schatting • De schattingen met verschillende formules leiden tot verschillende uitkomsten
Cockcroft vs kreatinine klaring
Conclusie 1 • Kreatinine in serum is een maat voor de nierfunctie • Cockcroft en MDRD zijn beperkt, maar een betere maat voor de nierfunctie
• Het blijven schattingen!!!! • 24-uurs urine is een goede maat voor de nierfunctie
Conclusie 2
Aanbevelingen:
• Een verlaagde klaring is niet altijd nierfalen of verhoogd risico van cardiovasculaire complicaties
• Gebruik bij 1 patiënt altijd dezelfde formule • Altijd kan een 24-uurs urine overwogen worden
• Een verlaagde klaring is wel altijd reden tot evaluatie medicatie
• Indien klaring <30 verwijs • Indien klaring >60 NHG standaarden • Indien klaring 30-60 beleid afhankelijk van leeftijd: – Recent verschenen NICE richtlijnen – LTA chronische nierinsufficiëntie
7
10-12-2012
Blijf nadenken! CG
MDRD
Diabetesmiddelen en de nierfunctie
Praktische gevolgen van de LTA CRI
45
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Metformine SU Repaglinide Acarbose Pioglitazon DPP-4 remmers Insuline GLP-1-analogen
1. Metfomine?
1. Metformine
8
10-12-2012
2. SU-derivaten Wat te doen bij SU en klaring <30?
2. SU-derivaten Alles SU-derivaten staken, behalve; -misschien tot max 1 mg glimepiride -maar gliclazide kan gewoon worden doorgebruikt. Ook tijdens dialyse!!!
52
3. Repaglinide
3. Repaglinide
• Repaglinide wordt voornamelijk via gal uitgescheiden
Wat is dat eigenlijk?
• Indien slechte nierfunctie geen toename hypo
9
10-12-2012
Functie van de betacel
Effecten op HbA1c
[Glucose] GLUT-1 en 2 Insuline aanmaak Insuline granules Insulinereceptor
• Cochrane review
[Glucose]
Celkern
Glycolyse
– 6 dubbelblinde placebo gecontroleerde trials
MITOCHONDRION
ATP Ca2+
K+
Insuline
Exocytose
- - - - -
Voltage-afhankelijk Ca2+ kanaal
ATP-afhankelijk K+ kanaal
RG
SU
Effecten op HbA1c
Effect op gewicht
• 6 placebogecontroleerde RCT’s
• In de placebo gecontroleerde studies stijging 1,5 – 3,3 kg
Studie
N
Duur
interventie
verschil interventie vs. controle
Goldberg 1998; USA Chuang 1999; Taiwan Moses 1999; Australië
67 / 33 34 / 36 / 22 27 / 27
18 weken 24 weken 3 maanden onderhoud
8,5 7,8 ? 8,3 6,9
-1,7 -0,55$ -1,1
Jovanovic 2000; USA
146 / 140 / 75
24 weken
8,7 8,2
-1,8
Moses 2001; Australië (multinational) Van Gaal 2001; België
270 / 138
16 weken
7,8 6,7
-0,99
13 / 13
10 weken
7,0 4,9
-2,3
• In de metformine gecontroleerde studies stijging 1,2 – 3,8 kg
$ = NS
1 - 2%
Hypo’s • Hypo frequentie als SU-derivaten • In alle RCT’s driemaal ernstige hypo
Conclusie • Geen ‘harde’ eindpunten • HbA1c verbetert met 1-2% • Hypo’s conform SU’s – Geen toename bij slechte nierfunctie
• Bij afnemende klaring tot onder de 30 ml/min geen toename hypofrequentie
• Gewichtstijging 1,5 – 3,3 kg • Per patiënt verschillend titreren? • Bijbetaling € 10 – 20 per 3 maanden
10
10-12-2012
Conclusie • Geen ‘harde’ eindpunten – Indicatie gebied: klaring <30 ml/min
4. Acarbose
– Maar is er wel een plaats voor repaglinide gezien de gliclazide….?
4. Acarbose
4. Acarbose
α-glucosidase remmer
α-glucosidase remmer
• Staken bij klaring < 25 ml/min
5. pioglitazon
6. DPP-4-remmers
Sec bij verminderde nierfunctie Sitagliptine geen dosis aanpassing Saxagliptine Linagliptine Vildagliptine
klaring >50: 30-50: <30: >50: <50: altijd >50: <50:
100 mg 50 mg 25 mg 5 mg 2,5 mg 5 mg 50 mg 2dd 50 mg
11
10-12-2012
7. insuline • Nooit dosisaanpassing? • PM opfrisdagen versie 2010-2011???
Casus voor de DVK! MDRD was twee weken vóór deze situatie 36 ml/min/1,73m2
Casus voor de DVK! De heer Jansen 82 jaar VG: CVA, Hartinfarct, onderbeen amp Med: Metformine 1dd 500 insuline 14-14-18-22 simva 20, lisinopril 10, ASA, HCT, metoprolol HbA1c: 37 mmol/mol, fraaie curve, geen hypo’s Kreatinine: 295 micromol/l MDRD: 16 ml/min/1,73m2
Casus voor de DVK! 1 dag na opname forse hypoglykemieën 1. Geen verandering energie inname/verbruik 2. Geen lipo’s 3. Had nog de insuline verlaagd van 14-14-18 aspart - 22 NPH 12-12-12 aspart - 18 NPH en MF gestaakt
4. Spuiten/meters/technieken: alles goed
Casus voor de DVK!
Casus voor de DVK! Bij een klaring <15-20 ml/min:
Het kreatinine was de afgelopen dag verder opgelopen en de klaring verder gedaald: Oorzaak hypoglykemie is: de exogene insulinehoeveelheid bij snelle nierfunctie verslechtering.
1. Klaring van insuline neemt af, waardoor langere halfwaardetijd van insuline 2. Na eerst toename van IR bij duidelijke nierfunctievermindering daarna afname IR Afname exogene insulinebehoefte
12
10-12-2012
Casus voor de DVK!
8. GLP-1-analoog K-DOQI:
Bij mensen met DM, gebruik van insuline en opname ivm ernstig (semi) acuut nierfunctieverlies: Cave hypoglykemieën en evt tot 30% reductie TDI
Exenatide stoppen bij klaring <30 Liraglutide stoppen bij klaring <60
Zie ook casus 36 boek insulinecasuistiek
Vragen?
13
