DAFTAR ISI Halaman SAMPUL DALAM................................................................................
i
PRASYARAT GELAR .........................................................................
ii
LEMBAR PENGESAHAN ....................................................................
iii
PENETAPAN PANITIA PENGUJI .......................................................
iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ...........................................
v
UCAPAN TERIMAKASIH ...................................................................
vi
ABSTRAK ............................................................................................
ix
ABSTRACT ..........................................................................................
ix
DAFTAR ISI .........................................................................................
x
DAFTAR GAMBAR .............................................................................
xiii
DAFTAR TABEL .................................................................................
xiv
DAFTAR SINGKATAN .......................................................................
xv
DAFTAR LAMPIRAN ..........................................................................
xvii
BAB I PENDAHULUAN ......................................................................
1
1.1 Latar Belakang ........................................................................
1
1.2 Rumusan Masalah ...................................................................
6
1.3 Tujuan Penelitian ....................................................................
7
1.4 Manfaat Penelitian ..................................................................
7
1.4.1 Manfaat Teoritis ..........................................................
7
1.4.2 Manfaat Praktis ...........................................................
8
BAB II KAJIAN PUSTAKA .................................................................
9
2.1 Cedera Kepala .........................................................................
9
2.1.1 Definisi Cedera Kepala ...............................................
9
x
2.1.2 Epidemiologi ..............................................................
9
2.1.3 Morfologi Cedera Kepala ............................................
10
2.1.3.1 Cedera Fokal ...................................................
10
2.1.3.2 Cedera Difuse .................................................
13
2.1.4 Patofisiologi Cedera Kepala ........................................
15
2.1.4.1 Phase Cedera Otak Primer ...............................
15
2.1.4.2 Phase Cedera Otak Sekunder ...........................
16
2.2 Kalsium dan Cedera Kepala ....................................................
17
2.3 Magnesium dan Cedera Kepala ...............................................
25
2.4 Glukosa dan Cedera Kepala ....................................................
35
2.5 Outcome Pada Cedera Kepala .................................................
38
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN ........................................................................................
42
3.1 Kerangka Berpikir ...................................................................
42
3.2 Konsep Penelitian ...................................................................
44
3.3 Hipotesis Penelitian.................................................................
45
BAB IV METODE PENELITIAN ........................................................
46
4.1 Rancangan Penelitian ..............................................................
46
4.2 Alur Penelitian ........................................................................
46
4.3 Tempat dan Waktu Penelitian..................................................
47
4.4 Populasi dan Sampel ...............................................................
47
4.4.1 Populasi Target ...........................................................
47
4.4.2 Populasi Terjangkau ....................................................
48
4.4.3 Sampel ........................................................................
48
4.5 Kreteria dan Subyek Penelitian ...............................................
48
xi
4.5.1 Kreteria Inklusi ...........................................................
48
4.5.2 Kreteria Eksklusi .........................................................
48
4.6 Besar Sampel ..........................................................................
49
4.7 Variabel Penelitian ..................................................................
50
4.8 Definisi Operasional Variabel .................................................
51
4.9 Rencana Analisis Statistik .......................................................
53
BAB V HASIL DAN PEMBAHASAN..................................................
54
BAB VI SIMPULAN DAN SARAN .....................................................
66
DAFTAR PUSTAKA ............................................................................
68
LAMPIRAN-LAMPIRAN .....................................................................
78
xii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Mechanisme contributing to intracelluler calcium homeostasis and signaling in neuron .......................................................................
18
Gambar 2. Summary of the mechanisms of neuronal damage and death caused by elevated [Ca2+]i after traumatic injury .................................... 22 Gambar 3. Mediators of neuronal damage ....................................................
26
Gambar 4. Trauma sekunder diinisiasi oleh penurunan magnesium intraseluler setelah trauma ...............................................................................
28
Gambar 5. Kerangka Konsep ........................................................................
45
Gambar 6. Skema Alur Penelitian .................................................................
47
xiii
DAFTAR TABEL
Tabel 5.1 Karakterisitik data ..................................................................
53
Tabel 5.2 Karakteristik Variabel ............................................................
54
Tabel 5.3 Analisis bivariat .....................................................................
55
Tabel 5.4 Analisis Multivariate ..............................................................
57
xiv
DAFTAR SINGKATAN
ATP
= Adenosine Triphosphate
CaSR = Calcium Sensing Receptor CKB
= Cedera Kepala Berat
CKR
= Cedera Kepala Ringan
CKS
= Cedera Kepala berat
CSS
= Cairan Serebrospinal
DAI
= Difuse Axonal Injury
DNA
= Deoksi Nucleic Acid
GCS
= Glasgow Coma Scale
GOS
= Glasgow Outcome Scale
GOS-E = Glasgow Outcome Scale Extended GR
= Good Recovery
IL
= Interleukin
IP2
= Inositol Triphospate
MD
= Moderate Disability
NMDA = N-methyl-D-aspartat PAF
= Platelet Agregating Faktor
PLA2 = Phospolipase A2 PTH
= Paratiroid hormon
PVS
= Vegetative State
RNA
= Ribonucleic Acid
ROC = Receptor Operated Channel ROS
= Reaktif Oksigen Spesies
SCALP = Skin, Subkutis, Gallea aponeurotika, Loose Conective Tissue, Perikranium
xv
SD
= Severe Disability
SDH
= Suddural Hematoma
SERCA= Smooth Endoplasmic Reticulum SOC
= Store Operated Channel
SP
= Substansi P
TNF
= Tumor Nekrosis Faktor
TRPM = Transient receptor potential melastatin VGCC = Voltage Gated Calcium Channel
xvi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Surat Keterangan Kelaikan Etik .........................................
79
Lampiran 2. Surat Ijin Penelitian ............................................................
80
Lampiran 3. Informed Concent ..............................................................
81
Lampiran 4. Persetujuan Ikut Penelitian .................................................
82
Lampiran 5. Lembar Pengumpulan Data Sampel ....................................
83
Lampiran 6. Data Sampel .......................................................................
85
Lampiran 7. Analisis Data Penelitian .....................................................
87
xvii
ABSTRAK HIPOKALSEMIA, HIPOMAGNESEMIA DAN HIPERGLIKEMIA SEBAGAI PREDIKTOR OUTCOME PADA CEDERA KEPALA BERAT DI RSUP SANGLAH DENPASAR
Banyak substansi biomolekuler yang diidentifikasi berperanan terhadap terjadinya suatu cascade, dimana mempunyai peranan penting dalam mempengaruhi outcome pada pasien cedera kepala berat. Pada penelitian ini penulis ingin melihat peran kalsium, magnesium dan glukosa dalam cascade cedera kepala berat yang dinilai pada outcome Penelitian ini merupakan studi kohort prospektif yang meliputi 32 pasien cedera kepala berat yang ditangani di RSUP Sanglah mulai Desember 2015 – April 2016 dengan rentang umur 16-60 tahun. Spesimen darah untuk pemeriksaan kalsium, magnesium dan glukosa diambil 4 jam setelah cedera. Semua data kemudian dicatat secara binary. Kami menggunakan analisis bivariat (X2) untuk melihat kekuatan hubungan antara faktor yang diteliti (kalsium, magnesium dan glukosa) dan outcome. Untuk melihat kombinasi terbaik faktor yang diteliti dan outcome, kami menggunakan analisis regresi logistik. Derajat kemaknaan bila nilai p<0,05. Serta disampaikan juga resiko relatif dengan tingkat kepercayaan 95% Pada analisis bivariat tampak hipokalsemia (RR 7,p=0,002, 95% CI 1,1144,05), hipomagnesemia (RR 18,33, p=0,001, 95% CI 2,39-140,39) dan hiperglikemia (RR 8,62, p=0,025, 95% CI 1,07-69,07) sebagai faktor risiko yang signifikan terhadap terjadinya outcome unfavorable. Sedangkan pada analisis multivariat, hanya hipomagnesemia sebagai faktor risiko terjadinya outcome unfavorable (RR 2,33, p=0,039, 95% CI 1,121-95,708) Pada penelitian ini tampak hipomagnesemia mempunyai peranan penting dalam mempengaruhi outcome. Dalam analisis multivariat penelitian ini tidak dapat mengetahui peranan hipokalsemia dan hiperglikemia dalam mempengaruhi outcome. Oleh karena itu disarankan dilakukan penelitian lainnya. Kata kunci : Hipokalsemia, hiperglikemia, hipomagnesemia, cedera kepala berat
xviii
ABSTRACT HYPOCALCEMIA, HYPOMAGNESEMIA AND HYPERGLYCAEMIA AS PREDICTOR OUTCOME FOR SEVERE HEAD INJURY AT SANGLAH HOSPITAL DENPASAR BALI
Many biomolecular substances had been identified played cascade events, which have an important role in determining the outcome of patients with severe head injury. In this study the authors would like to see the role of calcium, magnesium and glucosa in cascade of severe head injury were assesed at outcome. This is a prospective cohort study involving 32 patients with severe head injury treated at sanglah hospital between Desember 2015 and April 2016 with age ranged between 16 and 60 years. Blood specimen for calcium, magnesium and glucose examination were taken 4 hour after injury. All these data then were recorded in binary notion. We use bivarite analysis (X2) to see the strenght between studied factors (calcium, magnesium, glucosa) and outcome. To see the best combination of studied factors and the outcome we used logistic regresion analysis. The level of significans was set of value less than 0,05. Relative risk with 95% CI were presented. Bivariate analysis showed that hypocalcemia (RR 7, p= 0,02, 95% CI 1,1144,05), hypomagnesemia (RR 18,33, p=0,001,95% CI 2,39-140,39) and hyperglycemia (RR 8,62, p= 0,025, 95%CI 1,07-69,07) as significant factors for unfavorable outcome. While in multivariate analysis, only hypomagnesemia was a factor for unfavorable outcome (RR 2,33, p = 0,039, RR 2,33, 95% CI 1.12195.708) In this study showed that hypomagnesemia played in important role in determining the outcome. There must a weakness of this study that cannot reveal the role of hypocalcemia and hyperglycaemia in determining outcome in multivariate analysis. Therefore another study should be conducted. Key word : hypocalcemia, hypomagnesemia, hyperglicaemia, severe head injury
xix
BAB I PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang Cedera kepala merupakan masalah kesehatan dan sosial ekonomi yang penting pada masyarakat di seluruh dunia. Cedera kepala merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada usia di bawah 45 tahun (Werner and Engelhard, 2007). Setidaknya 10 juta cedera kepala yang serius terjadi setiap tahun yang menyebabkan rawat inap atau kematian. Diperkirakan 57 juta orang di seluruh dunia pernah dirawat di rumah sakit karena
cedera kepala, tapi
proporsi yang hidup dengan kecacatan yang disebabkan oleh cedera kepala tidak diketahui dengan pasti. Di Amerika Serikat setiap tahunnya rata-rata terjadi 1,4 juta cedera kepala, dimana kunjungan ke bagian emergensi 1,1 juta, 235.000 rawat inap dan 50.000 meninggal (Langlois et al, 2006). Berdasarkan data bank trauma kematian akibat cedera kepala berat sekitar 30- 50% (Jennet,1997). Sebagian besar cedera kepala disebabkan oleh kecelakaan lalulintas, jatuh dari ketinggian, olahraga, dan korban kekerasan. Sedangkan di daerah perang, cedera kepala sering disebabkan oleh ledakan (Langlois et al, 2006). Menurut Teasdale dan Jennette (1974) cedera kepala dapat diklasifikasikan menjadi 3 : Cedera kepala ringan (GCS 14-15), cedera kepala sedang (GCS 913) , cedera kepala berat (GCS 3-8). Secara patofisiologi cedera kepala dapat dibagi menjadi cedera otak primer dan cedera otak sekunder. Cedera otak primer terjadi karena efek langsung oleh
xx
mekanik luar terhadap otak , sedangkan cedera otak sekunder terjadi beberapa saat setelah cedera otak primer yang meliputi depolarisasi neuron, gangguan homeostasis ion, glutamat eksitotoksik, pembentukan nitrit oksidase dan radikal bebas oksigen, lipid peroksidasi, kerusakan blood brain barier, perdarahan sekunder, iskemia, serebral edema, intrakranial hipertensi, disfungsi mitokondria, disrupsi axonal, inflamasi, apoptosis dan nekrosis cell death (Joshua
and
Monisha, 2013). Banyak penelitian yang menyebutkan peranan biomolekuler pada cedera otak sekunder,
seperti glutamat, kalsium, magnesium, glukosa,
kortisol, radikal bebas, faktor inflamasi dll (Young, 1992; Heath & Vink, 1999; Rebecca et al, 2012; Salehpoor et al, 2015). Pada penelitian ini, peneliti ingin melihat peran-peran biomolekuler tersebut dalam cascade cedera otak sekunder yang akan dinilai pada outcome. Beberapa biomolekuler tersebut adalah kalsium, magnesium dan glukosa. Salah satu penyebab utama cedera sekunder setelah cedera kepala adalah akibat influks Ca2+ yang berlebihan ke dalam sel otak, yang menyebabkan kematian sel, terutama setelah cedera kepala sedang dan berat (Young, 1992). Pemeliharaan
terhadap homeostasis
fungsi sistem saraf.
Peningkatan
kalsium seluler penting untuk menjaga kalsium
neuron
setelah cedera kepala
menyebabkan kerusakan dan kematian sel melalui beberapa mekanisme. Mekanisme utama penyebab kerusakan neuron adalah aktivasi enzim Ca2+ dependent dan Ca2+ overload pada mitokondria (Kermer et al, 1999). Banyak penelitian in vitro yang mengatakan bahwa gangguan pada homeostasis kalsium dapat
merusak sel
atau menyebabkan kematian sel dan mengakibatkan
xxi
bermacam mekanisme seluler , yang seperti aktivasi jalur apoptosis, disfungsi mitokondria, terbentuknya
radikal
bebas lipid peroksidasi, dan gangguan
osmosis (Gurkof et al, 2013). Beberapa penelitian yang dilakukan mengenai kadar kalsium serum pada cedera kepala. Gupta et al (2014) melaporkan beberapa elektrolit mengalami penurunan setelah cedera kepala berat seperti magnesium, natrium, phospate dan kalsium. Kim et al (2004) melaporkan pada awal trauma tidak terjadi penurunan yang signifikan pada kadar kalsium serum dibandingkan dengan magnesium, namun terjadi peningkatan pada ratio Ca2+/Mg2+ . Manuel et al (2015) menyampaikan bahwa hipokalsemia sebagai faktor prognostik morbiditas dan mortalitas pada cedera kepala sedang dan berat. Hubungan hipokalsemia dengan morbiditas dan mortalitas setelah cedera kepala
masih belum jelas (Manuel et
al, 2015). Dari beberapa teori dijelaskan penurunan kalsium ektraseluler setelah cedera kepala disebabkan oleh penyerapan berlebihan oleh sel otak, akibat rusaknya blood brain barier yang menyebabkan kalsium binding protein masuk ke dalam sel otak (Nilson et al, 1996). Teori lain menjelaskan peranan calsium sensing receptor (CaSR), CaSR berada di paratiroid, ginjal, usus, paru, otak, kulit, sumsum tulang dan jaringan lainnya. Reseptor ini tersebar luas di otak, terutama subfornik yang berfungsi menjaga homeostasis cairan dan elektrolit (Brown et al,1998). CaSR merupakan mediator utama penghambat aksi Ca 2+ ekstraseluler pada sekresi PTH. CaSR juga diaktivasi oleh phospolipase C,A2 atau D, serta berhubungan dengan peningkatan kalsium intraseluler atau penurunan receptorxxii
mediated
cAMP seluler yang dapat menghambat sekresi PTH (Kumar and
Thompson, 2011). CaSR juga merangsang sekresi calsitonin yang menyebabkan penurunan kalsium ekstraseluler (Garret et al, 1995). Peningkatan produksi calcitonin setelah cedera kepala didukung oleh penelitian Bastiani et al (1992), yang menyatakan peningkatan calcitonin pada pasien tidak sadar lebih besar dibandingkan dengan yang sadar pada pasien multipel trauma (Bastiani et al, 1992) Magnesium
mempunyai peranan yang penting dalam proses fisiologi.
Magnesium sebagai co-factor lebih dari 300 reaksi enzim. Salah satu peranan magnesium, adalah sebagai blocker endogen voltage dan ligand gated calsium channel, seperti reseptor/channel glutamat N-methyl-D-aspartat (NMDA). Channel tersebut permeabel terhadap kalsium dan terdapat konsentrasi yang tinggi pada hipocampus dan kortek serebri. Saat kondisi normal, voltage - gate NMDA channel diblok oleh regulasi magnesium intraseluler dan mencegah exitotoksiksitas. Mekanisme blok NMDA oleh magnesium adalah melalui perubahan konformasi satu komponen reseptor, sehingga reseptor dinonaktifkan. Setelah cedera kepala, terjadi peningkatan pelepasan
glutamat yang
menyebabkan kalsium masuk kedalam sel, yang juga berperanan dalam menurunkan blok NMDA oleh magnesium atau perubahan konformasi reseptor. Oleh karena magnesium tidak memblok NMDA, kalsium bisa lewat dengan bebas kedalam sel (Zhang et al, 1989) Sehingga influx kalsium masif membuat aktivasi bermacam proses, jalur dan substrat yang memerlukan kalsium. Terjadi aktivasi enzim kalsium dependent, seperti lipase, protease dan endonuklease dan xxiii
aktivitas mereka dapat memicu
kaskade berbahaya yang mempengaruhi
metabolisme sel dan memicu terbentuknya produk toksik seperti radikal bebas yang dapat merusak mitokondria. Banyak penelitian yang
menyampaikan bahwa kadar magnesium serum
turun pada kasus cedera kepala, terutama pada cedera kepala berat (Frankel et al, 1997; Polderman et al, 2000; Serdar et al, 2003; Dhanpani et al, 2005; Mendes et al, 2005; Bayir et al, 2009; Arifin et al, 2012). Peran neuroprotektif Magnesium didukung oleh beberapa percobaan cedera kepala pada binatang, dimana disampaikan bahwa outcome neurologik yang buruk pada serum magnesium yang rendah (McIntosh et al, 1993 ; Bareyre et al, 1999; Vink et al,2003; Martina et al, 2007 ) dan outcome neurologik yang membaik setelah diberikan MgSO4 pre-post cedera kepala. (Feldman et al, 1996;Bareyre et al, 1999; Heath & Vink, 1999, 2003). Jadi sudah diketahui bahwa hipomagnesemia diketahui sebagai faktor risiko outcome unfavorabel. Hiperglikemia sering terjadi setelah trauma. Pada pasien cedera kepala berat sering terjadi hiperglikemia, hiperglikemia pada pasien yang dirawat di ICU kejadiannya lebih dari 87%. Penyebab hiperglikemia setelah cedera berat adalah multifaktor. Respon simpatis
akut
menyebabkan peningkatan kadar serum
katekolamin. Katekolamin menyebabkan peningkatan glukosa darah melalui glikogenolisis otot skletal dan hepar, peningkatan glukoneogenesis, dan menghambat sekresi insulin. Peningkatan kadar kortisol dan sitokin seperti interleukin 6 juga berperanan terhadap hiperglikemia. Mekanisme spesifik otak,
xxiv
melalui hipotalamus juga memainkan peranan dalam terjadinya hiperglikemia (Zygun et al, 2004). Banyak penelitian menunjukan
hiperglikemia juga sudah diketahui sebagai
faktor risiko outcome unfavorabel pada cedera kepala berat (Rebecca et al, 2012;Rovlias et al, 2000; Jeremitsky et al, 2005; Zygun et al,2004; Nazik et al, 2011) Menurut Rovlias et al (2000) glukosa dengan kadar lebih dari 200 mg/dl berhubungan dengan outcome yang buruk. Sedangkan menurut Jeremitsky et al (2005) glukosa pada kadar 170 mg/dl atau lebih memiliki hubungan dengan mortalitas yang lebih tinggi. Diduga terjadi suplai yang berlebihan substrat glukosa selama iskemia inkomplit memungkinkan berlanjutnya glikolisis anaerobik, menyebabkan akumulasi berlebihan
laktat dan ion hidrogen dan
mengakibatkan asidosis jaringan. Hal tersebut kemungkinan disebabkan oleh ketidakmampuan sel sistem saraf pusat saat cedera kepala untuk memetabolisme glukosa yang berlebihan melalui jalur oksidative mitokondria (Salles, 1987). Asidosis otak berhubungan dengan kegagalan energi yang menyebabkan kematian sel. Asidosis intraseluler memicu
terbentuknya
kaskade yang
mengaktivasi kalsium masuk kedalam sel, lipolisis melepaskan asam
lemak
bebas sitotoksik dan glutamat, dan terjadinya destruksi sel neuron. (Siesjo, 1985) 1.2 Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang diatas maka dirumuskan masalah sebagai berikut : 1. Apakah hipomagnesemia
pada cedera kepala berat merupakan faktor
risiko outcome unfavorable xxv
2. Apakah hipokalsemia ektraseluler pada cedera kepala berat merupakan faktor risiko outcome unfavorable 3. Apakah hiperglikemia pada cedera kepala berat merupakan faktor risiko outcome unfavorable 1.3
Tujuan penelitian 1.3.1 Tujuan Umum Untuk mengetahui peran biomolekuler dalam cascade cedera otak sekunder pada cedera kepala berat. 1.3.2 Tujuan Khusus 1. Untuk mengetahui peran hipomagnesemia sebagai faktor risiko outcome unfavorable pada cedera kepala berat 2. Untuk mengetahui peran hipokalsemia
ekstraseluler sebagai
faktor risiko outcome unfavorable pada cedera kepala berat 3. Untuk mengetahui peran hiperglikemia sebagai faktor risiko outcome unfavorable pada cedera kepala berat 1.4
Manfaat penelitian 1.4.1 Manfaat teoritis Penelitian ini dapat mengetahui peran biomolekuler terutama kalsium, magnesium dan glukosa dalam patogenesis cedera otak sekunder pada cedera kepala berat.
xxvi
1.4.2 Manfaat praktis 1) Penelitian ini bermanfaat bagi dokter-dokter di rumah sakit daerah yang tidak dilengkapi dengan prosedur diagnostik yang lengkap
untuk menentukan outcome pada cedera
kepala berat. 2) Penelitian
ini
diharapkan
dapat
mengetahui
faktor
prognostik yang lebih relevan untuk mengetahui outcome pada cedera kepala berat 3) Hasil penelitian ini dapat memberikan alat ukur yang murah, mudah dan cepat untuk menentukan outcome pada kasus cedera kepala berat. 4) Hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai dasar untuk melakukan terapi intervensi sehingga outcome menjadi lebih baik.
xxvii
