1
DABIGATRAN – PREVENCE CÉVNÍ MOZKOVÉ PŘÍHODY Vítková E., Krajíčková D. Komplexní cerebrovaskulární centrum Neurologická klinika LF UK a FN Hradec Králové
2
Atriální fibrilace – riziko CMP • AF – výskyt u 0,5% - 1% dospělé populace • Roční riziko embolizace 5% • Do mozku v 90% • Příčinou kardioemboligenní iCMP v 15%-20% • 30 denní mortalita 24% • Prevence = antikoagulace • Antikoagulancia snižují riziko vzniku iCMP s AF
3
Dabigatran • Přímý inhibitor trombinu • Pro klinickou praxi schválen v 10/2010 FDA, 8/2011 EMA • Lék je hrazen v klinické indikaci sekundární prevence
CMP, TIA u pacientů při nevalvulární FiS indikovaných k antikoagulační léčbě při kontraindikaci warfarinu:
• Nemožnost pravidelných kontrol INR • Nežádoucí účinky při terapii warfarinem • Nemožnost udržet INR v terapeutickém rozmezí 2-3 • 2 ze 6 měření nejsou v terapeutickém rozmezí • Rezistence na warfarin • Nutnost podávat denně dávku warfarinu nad 10mg/den
4
ZDN, Postgraduální medicína
5
Farmakokinetika • Dabigatran etexilát se hydrolyticky štěpí ve střevě,
plazmě a játrech na biologicky aktivní dabigatran
• Antikoagulační efekt již v prvních min po p.o. podání,
maximum plazmatické hladiny po 2-3 hodin
• Jídlo zpožduje čas dosažení max. plazmatické
koncentrace o 2hod
• Vstřebávání závisí na kyselém prostředí
inhibitory protonové pumpy snižují dostupnost o 25% • 80% se vylučuje močí, 20% biliárním systémem
6
Lékové interakce • Dabigatran je substrátem transportéru glykoproteinu P • Inhibitory glykoproteinu P – ↑ plazmatickou
koncentraci dabigatranu • Verapamil – užít 2 hod po dabigatranu (je již zcela vstřebán) • Ketokonazol – systémové podání kontraindikováno • Amiodaron, chinidin,… • Dle clearance kreatininu, nutné klinické sledování • Induktory glykoproteinu P – ↓ • Rifampicin, třezalka tečkovaná, karbamazepin, fenytoin
7
Laboratorní kontrola terapie • Laboratorní vyšetření koagulačních parametrů pouze u
nemocných s rizikem krvácení a akutních zákroků • dTT – dilutovaný trombinový test – Hemoclot • aPTT – aktivovaný parciální tromboplastinový test • Nekoreluje s koncentrací léku v plazmě • 50-60s = pacient lék užívá, bez rizika • krvácení • ECT – ecarinový koagulační test, 3-4x prodloužení před další dávkou znamená riziko krvácení Opatrná interpretace nestandardizovaných výsledků
8
Studie RE-LY • Prospektivní, randomizovaná studie (2009) • Porovnává dlouhodobou účinnost a bezpečnost
dabigatran etexilátu v dávkách 110mg, 150mg, 2x denně s dávkou warfarinu (INR 2-3) v prevenci CMP a systémové embolie u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
• Randomizováno 18 113 nemocných splňujících kritéria: • Nevalvulární fibrilace síní a ≥ rizikový faktor: • CMP/TIA v anamnéze • EF levé komory < 40% • Symptomatické srdeční selhání ≥ 2. tř. dle NYHA • Věk ˃ 75 let • Věk ˃ 65 + DM nebo ICHS nebo hypertenze
9
Výskyt CMP nebo systémové embolizace 1,8 1,6
2,8
1,54
1,71
2,7
1,4 1,2
Výskyt úmrtí z vaskulárních příčin
1,11
2,69
2,6
O 35%
1
2,5
2,43
2,4
0,8
Řada 1
0,6
Sloupec1
2,3
0,4
Sloupec2
2,2
0,2
2,1
0
2
15OO15
2,28
Řada 1
O 15%
Sloupec1 Sloupec2
10
Výskyt závažného krvácení 4 3,5 3
3,32 2,87
Výskyt intrakraniálního krvácení 0,76
3,57 O 20%
2,5 2
Řada 1
1,5
Sloupec1
1
Sloupec2
0,5 0
O 59% 0,23
11
Dabigatran x warfarin warfarin
dabigatran
Rychlý nástup účinku
_
+
Nutnost titrace dávky
+
_
Nutnost laboratorních kontrol
+
_
Interakce s potravinami
+
_
12
Prevence kardioembolizace • Pradaxa – dabigatran etexilate • 150mg 2x denně – doporučená denní dávka • 110mg 2x denně doporučeno: Ø Věk ≥ 80 let (riziko krvácení) Ø Věk 75-80 let s ↑ rizikem krvácení a ↓ rizikem
tromboembolismu Ø Clearance kreatininu 30-50ml/min a vysokým rizikem krvácení Ø Gastritida, ezofagitida, gastroezofageální reflux Ø Současně verapamil
13
Kontraindikace • Hypersenzitivita • Těžká porucha funkce ledvin • Clearence kreatininu < 30ml/min • Vysoké riziko krvácení • Léky navozené • Organický podklad (tumor,…) • Současná systémová terapie : • Ketokonazol • Itrakonazol • Cyklosporin • Takrolim • Elevace jaterních enzymů nad dvojnásobek normy • Nemožnost p.o. příjmu
14
Doporučení pro klinickou praxi • Změna warfarinu na dabigatran: INR < 2 • Změna dabigatranu na warfarin: několik dní před
vysazením dabigatranu (s cílem monoterapie při terapeutickém rozmezí INR) • LMWH na dabigatran
ihned po podání heparinu • Nízko frakciovaný heparin (NFH) na dabigatran po i.v. infuzi • Dabigatran na NFH/LMWH po 12 hod • Vynechání dávky < 6 hod • Vynechání dávky ˃ 6 hod
podat vynechat
15
Doporučení pro klinickou praxi • Dabigatran a trombolýza • rtPA i.v. léčíme pacienta s normálními renálními
funkcemi, s normálními koagulačními testy, který v posledních 48 hod. neužil dabigatran • Endovaskulární intervence - nejsou doposud data • Těhotenství - neužívat
16
Doporučení pro klinickou praxi • Dabigatran + ASA, clopidogrel, NSAID
2x vyšší
riziko krvácení • Dabigatran + amiodaron
vyšší riziko krvácení
• Krvácení při terapii – není specifické antidotum • Akutní chirurgický výkon
dávky • Plánovaný chirurgický výkon
12-24 hod od poslední odloženě o 2-4 dny
KLINICKÁ OBLAST
VÝHODY
NEVÝHODY
17 KOMENTÁŘ
Monitoring
Rutinně není nutný
Nezjistíme stav koagulace a compliance k terapii
Nutná monitorace renálních funkcí u určitých pacientů
Interakce s jídlem a léky
Velmi dobrá
Rifampin snižuje efekt Dabigatranu
Klinicky signifikantní interakce jsou vzácné
Způsob podání
p.o.
Cps. se nesmí drtit/otevřít
Pouze p.o. přijímající pacient
Rychlá antikoagulační odpověď
Rychlý nástup a konec
Nevezme dávku- není chráněn
Nutná compliance pacienta
Riziko krvácení
Silné antikoagulans
Není antidotum
Limitovaná klinická data o bezpečnosti a účinnosti
18
19
• Předpoklad schválení dalších antikoagulancií • Rivoxaban (Xarelto) – studie ROCKET-AF (2010) • Apixaban (Eliquis) – studie ARISTOTELES • Apixaban x warfarin • - studie AVERROES • Apixaban x ASA – již ukončena • Edoxaban (Lixiana) – studie ENGAGE AF TIMI 48 • Edoxaban x warfarin • Betrixaban – studie Explore - Xa
