Coronary Heart Disease

Coronary Heart Disease Upstream Clopidogrel Use and the Efficacy and Safety of Early Eptifibatide Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome An Analysis From the Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Patients With Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome (EARLY ACS) Trial Tracy Y. Wang, MD, MHS, MSc; Jennifer A. White, MS; Pierluigi Tricoci, MD, PhD, MHS; Robert P. Giugliano, MD, SM; Uwe Zeymer, MD; Robert A. Harrington, MD; Gilles Montalescot, MD, PhD; Stefan K. James, MD, PhD; Frans Van de Werf, MD, PhD; Paul W. Armstrong, MD; Eugene Braunwald, MD; Robert M. Califf, MD; L. Kristin Newby, MD, MHS Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on April 13, 2017

Background—In the Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Patients with Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome (EARLY ACS) trial, routine preangiography eptifibatide use was not superior to delayed provisional use but led to more bleeding. This analysis examines efficacy and safety of early eptifibatide in the setting of concurrent upstream clopidogrel use. Methods and Results—In EARLY-ACS, clopidogrel use and timing were determined by treating physicians, but randomization to early eptifibatide versus placebo was stratified by the intent to use upstream clopidogrel. Among 9166 non-ST-elevation acute coronary syndrome patients who underwent coronary angiography, intent to use upstream clopidogrel was declared in 6895 (75%), and 7068 (77%) received upstream clopidogrel. After multivariable adjustment, intended upstream clopidogrel use did not differentially influence the effect of early eptifibatide on the primary end point of 96-hour death/myocardial infarction/recurrent ischemia requiring urgent revascularization/thrombotic bailout (interaction P⫽0.988). Early eptifibatide use reduced 30-day death/myocardial infarction among patients with intended upstream clopidogrel (adjusted odds ratio 0.85; 95% confidence interval 0.73 to 0.99) but not among those without intended upstream clopidogrel use (adjusted odds ratio 1.02; 95% confidence interval 0.80 to 1.30). However, the clopidogrel by randomized treatment interaction term was not significant (P⫽0.23). Thrombolysis in Myocardial Infarction major bleeding risk was increased with early eptifibatide in the setting of upstream clopidogrel use. Results were similar using actual clopidogrel treatment strata. Conclusions—Routine early eptifibatide use, compared with delayed provisional use, may be associated with lower 30-day ischemic risk in non-ST-elevation acute coronary syndrome patients also treated with clopidogrel before angiography. The benefit–risk ratio of intensive platelet inhibition with combined early use of antiplatelet agents needs further evaluation in prospective randomized trials. Clinical Trial Registration— http://www.clinicaltrials.gov. Unique identifier NCT00089895. (Circulation. 2011;123:722-730.) Key Words: platelets 䡲 anticoagulants 䡲 eptifibatide 䡲 clopidogrel 䡲 acute coronary syndrome

C

treated with an early invasive management strategy, antiplatelet therapy with either clopidogrel or a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor should be initiated upstream before diagnostic angiography (Class I recommendation, level of evidence A).1,2

urrent American College of Cardiology/American Heart Association and European Society of Cardiology clinical practice guidelines recommend that, for patients with non– ST-segment elevation acute coronary syndrome (NSTE ACS)

Received March 31, 2010; accepted December 17, 2010. From the Duke Clinical Research Institute (T.Y.W., J.A.W., P.T., R.A.H., L.K.N.), Durham, NC; TIMI Study Group (R.P.G., E.B.), Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA; Herzzentrum Ludwigshafen (U.Z.), Ludwigshafen, Germany; Institut de Cardiologie (G.M.), Pitie´-Salpeˆtrie`re Hospital, Paris, France; Uppsala University Hospital (S.K.J.), Uppsala, Sweden; University Hospital Gasthuisberg and Leuven Coordinating Center (F.V.W.), Leuven, Belgium; University of Alberta (P.W.A.), Edmonton, Alberta, Canada; and the Duke Translational Medicine Institute (R.M.C.), Durham, NC. Guest Editor for this article was Eric R. Bates, MD. Correspondence to Tracy Y. Wang, MD, MHS, MSc, Duke Clinical Research Institute, 2400 Pratt St, Durham, NC 27705. E-mail [email protected] © 2011 American Heart Association, Inc. Circulation is available at http://circ.ahajournals.org

DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.958041

722

Wang et al

Early Eptifibatide With Upstream Clopidogrel in ACS

Among patients with high-risk features, upstream initiation of both clopidogrel and glycoprotein IIb/IIIa inhibitor can be considered before coronary angiography (Class IIa recommendation, level of evidence B).

Clinical Perspective on p 730

Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on April 13, 2017

The ACS state is associated with enhanced platelet activation and aggregation,3 and the use of more potent antiplatelet therapies improves clinical outcomes.4,5 Among ACS patients treated with percutaneous coronary intervention (PCI), evidence increasingly shows that early upstream clopidogrel treatment prevents postprocedural ischemic complications.6 – 8 However, in these studies, glycoprotein IIb/IIIa inhibitors were either rarely used or initiated later in the periinterventional setting. The Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Patients with Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome (EARLY ACS) trial randomized patients presenting with high-risk NSTE ACS for whom an invasive strategy was planned to upstream placebo or upstream eptifibatide with delayed, provisional eptifibatide use at the time of PCI. The primary results showed that use of eptifibatide ⱖ12 hours before angiography was not superior to delayed provisional use during PCI but resulted in more bleeding and transfusion.9 The trial stratified randomization by declared intent for upstream clopidogrel use. In the overall study population, no significant between-group interactions were observed for the trial’s primary and key secondary efficacy end points. In this analysis, we evaluated the patients who underwent coronary angiography to examine whether clopidogrel pretreatment influenced the benefit and safety of routine upstream eptifibatide use before angiography, considering clopidogrel use both by treatment intent and actual treatment received.

Methods Study Population The design of EARLY ACS has been described in detail previously.9,10 In brief, patients with ischemic symptoms lasting at least 10 minutes and occurring within 24 hours of randomization were eligible if ⱖ2 of the following criteria were met: new ST-segment depression or transient ST-segment elevation ⱖ0.1 mV in ⱖ2 contiguous leads, troponin or creatine kinase MB elevation, age ⱖ60 years, or age 50 to 59 years with documented coronary, cerebrovascular, or peripheral artery disease (marker elevation was required in the age 50 to 59 group). Major exclusion criteria were an increased risk of bleeding, an allergy to heparin or eptifibatide, pregnancy, renal dialysis within the previous 30 days, recent use of a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor, and any other condition that posed an increased risk. A total of 9492 patients were randomized within 12 hours of hospital admission to receive either early administration of double bolus and infusion of eptifibatide or early placebo with delayed provisional administration of eptifibatide after angiography but before the patient underwent PCI at the treating physician’s discretion. Of these, 9406 were evaluable for the primary and key secondary end points (see Giugliano et al for details9), and 240 patients did not proceed to catheterization, leaving 9166 patients eligible for this analysis.

Eptifibatide and Clopidogrel Treatment In EARLY ACS, randomization was performed in blocks according to study center and was stratified by the intention of the investigator to administer upstream clopidogrel (ie, before coronary angiography). By protocol, angiography was to occur at least 12 hours after initial study drug administration. Clopidogrel use and timing of

723

initiation were determined by treating physicians. If early clopidogrel was used, the recommended loading dose was 300 mg. A 600-mg loading dose was permitted during PCI if no previous loading dose had been administered. The recommended maintenance dose of clopidogrel was 75 mg daily. Patients concomitantly received aspirin (162 to 325 mg oral or 150 to 500 mg intravenous bolus, followed by 75 mg daily thereafter), and weight-adjusted unfractionated heparin, enoxaparin, bivalirudin, or fondaparinux per investigator preference. Other medical therapies were administered according to standard practice and guidelines.

Definition of Upstream Clopidogrel Use For the primary analysis, upstream clopidogrel use was defined according to the intended use declared at randomization; this information was obtained from the electronic records of the interactive voice response system used for randomization. In a sensitivity analysis, we then defined upstream clopidogrel use by actual treatment before angiography. Actual treatment was determined from the case report form and included patients already on clopidogrel at the time of study randomization and those for whom the date and time of first clopidogrel administration occurred before the time of coronary angiography.

Statistical Methods Baseline clinical characteristics, concomitant medications, and index procedures are summarized by upstream clopidogrel administration using medians (25th, 75th percentiles) for continuous variables and frequencies and percentages for categorical data. P values for categorical variables are generated from ␹2 tests. For continuous variables, student t tests were used when variables were normally distributed; Wilcoxon nonparametric tests were used for nonnormally distributed data. The efficacy end points examined included the primary composite of death/myocardial infarction (MI)/recurrent ischemia requiring urgent revascularization (RIUR)/use of thrombotic bailout (TBO) within 96 hours, and the key secondary end point of death or MI at 30 days. Safety end points included in-hospital TIMI major bleeding, Global Utilization of Streptokinase and Tissue plasminogen activator in Occluded coronary arteries (GUSTO) severe bleeding/transfusion, and transfusion alone. End points were used as defined by the main study analyses and adjudicated by the events committee. Comparison of event rates between early eptifibatide versus delayed provisional eptifibatide groups were examined by clopidogrel use strata for each of the efficacy and safety end points. Observed event rates were determined and time-to-event curves generated using Kaplan-Meier methods. Although intent for upstream clopidogrel was part of the stratified randomization schema, this analysis focused on patients undergoing coronary angiography and also examined actual upstream clopidogrel use. Therefore, multivariable logistic regression models were used to examine adjusted comparisons between early eptifibatide and delayed provisional eptifibatide on ischemic and bleeding outcomes according to clopidogrel use subgroup (upstream or no upstream use). These models were repeated for declared intent versus actual clopidogrel use. Models for adjustment were developed independently for each of these end points within the EARLY ACS dataset using all available baseline characteristics. Significant variables were determined using bootstrapping and stepwise selection processes. The list of covariates used in adjustment for each end point is provided in footnotes to Figures 1 and 3. In each model, an upstream clopidogrel use by treatment interaction term was included to examine the interaction between upstream clopidogrel use and treatment on these clinical outcomes. P values ⬍0.05 were considered statistically significant for all tests. No adjustments were made for multiple comparisons. All analyses were performed using SAS software version 9.1 (SAS Institute, Cary, NC). All patients gave written informed consent for participation in the EARLY ACS trial. This EARLY ACS database analysis was approved by the Duke University Institutional Review Board.

724

Circulation Table 1.

February 22, 2011 Declared Intention for Upstream Clopidogrel Versus Actual Upstream Clopidogrel Use

Declared intent to use upstream clopidogrel, n

Actual Upstream Clopidogrel Use

Actual No-Upstream Clopidogrel Use

Missing Data on Clopidogrel Use/Timing

Row Totals, n (%)

6668

208

19

6895 (75.2)

Declared intent to not use upstream clopidogrel, n Column totals, n (%)

400

1856

15

2271 (24.8)

7068 (77.1)

2064 (22.5)

34 (0.4)

9166

Results


Of the 9406 evaluable patients enrolled in EARLY ACS, 9166 (97.4%) underwent coronary angiography during the index hospitalization at a median of 21.4 (16.8, 32.7) hours after randomization. An intention to use upstream clopidogrel was declared in 6895 patients (75.2%) at the time of randomization; for 2271 (24.8%), the investigator declared an intent not to use upstream clopidogrel. Overall, 7068 patients actually received upstream clopidogrel (5592 prerandomization, 1476 postrandomization, and 251 received clopidogrel ⬍12 hours before catheterization). A total of 1223 patients had clopidogrel initiated after angiography, and 841 patients never received clopidogrel. Table 1 compares the investigator’s declared intention to use upstream clopidogrel with actual clopidogrel use in each declared stratum. Among patients for whom an intent to use upstream clopidogrel was declared, 208 patients (3%) did not receive upstream clopidogrel, and among patients for whom an intent not to give upstream clopidogrel was declared, 400 (18%) actually received clopidogrel before angiography. Among patients who received upstream clopidogrel, 16.1% (n⫽1023) received a 600-mg loading dose, 72.7% (n⫽4613) received a 300-mg load, and 11.2% (n⫽712) did not receive a loading dose. Among patients for whom upstream clopidogrel treatment was started after randomization, the median time from randomization to clopidogrel administration was 0.80 (0.27, 3.17) hours, and the median time from the first clopidogrel dose to cardiac catheterization was 19.7 (14.5 to 29.0) hours.

Clinical Characteristics and In-Hospital Treatment Patient characteristics in the intended-upstream and noupstream clopidogrel treatment groups are presented in Table 2. There was substantial geographic heterogeneity in intended-upstream clopidogrel use; 51% among patients enrolled in North American sites compared with 86% in patients enrolled in sites elsewhere (P⬍0.001). Patients intended for upstream clopidogrel treatment were slightly younger, more frequently male, less likely to have diabetes mellitus, hypertension, dyslipidemia, prior MI, prior coronary artery bypass grafting, or renal dysfunction, but other clinical characteristics were similar between groups. PCI was performed during the index hospitalization in 62.8% of patients with intended upstream clopidogrel use compared with 53.5% of patients without intent for upstream clopidogrel use. Coronary artery bypass grafting was performed in 11.6% and 18.8% of upstream and no-upstream clopidogrel groups, respectively.

between early and delayed provisional eptifibatide were consistent with those of the main trial. The primary end point of death/MI/RIUR/TBO at 96 hours occurred in 9.2% of patients receiving early eptifibatide and 9.9% of those receiving the delayed provisional strategy (adjusted odds ratio [OR] 0.94, 95% confidence interval [CI] 0.81 to 1.08), and the secondary end point of death/MI at 30 days occurred in 10.9% versus 12.1%, respectively (adjusted OR 0.90, 95% CI 0.79 to 1.02). Rates of ischemic outcomes by randomized treatment assignment according to intended clopidogrel strata are shown in Table 3. Adjusted OR and 95% CI for the comparison of early eptifibatide versus delayed provisional eptifibatide use according to intended clopidogrel use strata are shown in Figure 1. After adjustment for clinical characteristics, early eptifibatide, compared with a delayed provisional strategy, was not significantly associated with lower risk of death/MI/RIUR/TBO at 96 hours in either patients intended for upstream clopidogrel use (adjusted OR 0.93, 95% CI 0.79 to 1.10) or patients without intended upstream clopidogrel use (adjusted OR 0.94, 95% CI 0.72 to 1.22). The clopidogrel stratum by randomized treatment interaction term was not significant (P⫽0.99). There was a significant reduction in death or MI at 30 days in patients randomized to early eptifibatide compared with delayed provisional eptifibatide in the upstream clopidogrel stratum (adjusted OR 0.85, 95% CI 0.73 to 0.99) but no difference in risk among patients without intended upstream clopidogrel use (adjusted OR 1.02, 95% CI 0.80 to 1.30). As shown in Figure 2, event curves diverged early in the intended upstream clopidogrel group and remained separate out to 30 days. However, the intended clopidogrel strata by randomized treatment interaction term was not significant (P⫽0.23).

Bleeding Outcomes, Treatment Strategy, and Upstream Clopidogrel Use Compared with delayed provisional use at PCI, early eptifibatide use was associated with a higher rate of in-hospital TIMI major bleeding when intended upstream clopidogrel use was declared (Figure 3). However, in-hospital risks of GUSTO severe bleeding/transfusion and transfusion alone were significantly increased in the early eptifibatide group in both intended-clopidogrel and no–intended-clopidogrel strata. The intended-clopidogrel strata by randomized treatment interaction terms were not significant for any of these bleeding end points.

Ischemic Outcomes, Treatment Strategy, and Upstream Clopidogrel Use

Sensitivity Analysis According to Actual Upstream Clopidogrel Use

Among the cohort of patients undergoing coronary angiography used for our analysis, results of the overall comparison

Although actual upstream clopidogrel administration followed very closely the declared intention to administer

Wang et al Table 2.


725

Baseline Characteristics Stratified by Intended Upstream Clopidogrel Use

Variable

Upstream Clopidogrel (n⫽6895)

No-Upstream Clopidogrel (n⫽2271)

P

67.1 (59.9, 74.5)

68.2 (60.7, 76.0)

⬍0.001

Demographics Age, y* Female sex. %

30.6

34.3

0.001 ⬍0.001

Region, % North America

20.6

60.4

Western Europe

48.0

17.7

Eastern Europe

11.4

9.1

19.9

12.8

White

88.9

88.9

Middle East/Africa/Asia-Pacific

⬍0.001

Race, % Black

1.8

6.4

Asian

8.9

3.2

Other

0.3

1.5


Clinical characteristics Weight, kg*

79.0 (69.0, 90.0)

81.0 (70.0, 94.0)

Height, cm*

170 (163, 176)

170 (163, 178)

⬍0.001 0.002

Diabetes mellitus, %

29.4

32.4

0.006

Hypertension, %

70.2

73.7

0.001

Dyslipidemia, %

57.1

59.9

0.018

Previous myocardial infarction, %

26.9

29.2

0.037

Previous PCI, %

24.9

24.0

0.378

Previous CABG. %

12.5

16.2

⬍0.001

Previous heart failure, %

11.8

11.9

0.915

4.8

5.6

0.107

Peripheral vascular disease, %

10.1

9.4

0.344

Current smoker, %

26.5

27.4

Previous stroke, %

0.36 ⬍0.001

TIMI risk score, % 0–2

17.4

13.9

3–4

48.0

48.8

⬎4

34.6

37.3

I

89.7

87.5

II

8.4

9.9

III

1.7

2.0

IV

0.3

Presenting features Killip class, %

Admission heart rate, bpm*

0.071

0.4 ⬍0.001

76 (66, 88)

79 (67, 92)

Admission systolic BP, mm Hg*

143 (129, 160)

145 (130, 165)

0.002

Baseline creatinine clearance, mL/min*

74.5 (56.9, 96.5)

72.9 (53.7, 95.1)

0.011

Baseline hemoglobin, g/L*

14.1 (13.0, 15.1)

14.1 (12.9, 15.1)

0.905

*Values presented as median (25th and 75th percentile). BP indicates blood pressure.

clopidogrel upstream (97% of patients intended for upstream clopidogrel use actually had upstream clopidogrel administered; 17.7% of patients not intended for upstream clopidogrel use received upstream clopidogrel), a sensitivity analysis was performed using the actual-use groups. These results, presented in Table 4, were not substantially different from the results according to intended-use strata presented above.

Discussion Platelets play an integral role in the pathophysiology of ACS. With acute endothelial injury, platelet activation and aggregation are initial steps in the elaboration of flow-limiting arterial thrombi. Among patients undergoing PCI, procedurerelated platelet activation poses further risk of thrombotic events,11,12 and the extent of platelet hyperreactivity has been correlated with the degree of myocardial damage.13,14 For this

726 Table 3.

Circulation

February 22, 2011

Efficacy and Safety Event Rates According to Randomized Treatment and Intended Clopidogrel Use Strata Upstream Clopidogrel Use

No Upstream Clopidogrel Use

Early Eptifibatide, n/N (%)

Delayed Provisional, n/N (%)

Adjusted OR (95% CI)

Death/MI/RIUR/TBO at 96 hours, n/N (%)

302/3443 (8.8)

324/3452 (9.4)

0.93 (0.76, 1.10)

Death/MI at 30 days

348/3443 (10.1)

406/3452 (11.8)

0.85 (0.73, 0.99)

75/3371 (2.2)

48/3393 (1.4)

1.54 (1.07, 2.24)

In-hospital GUSTO severe bleeding/ transfusion

245/3386 (7.2)

203/3397 (6.0)

In-hospital transfusion

235/3419 (6.8)

196/3431 (5.7)

In-hospital TIMI major bleeding


reason, use of thienopyridines and glycoprotein IIb/IIIa inhibitors targets various levels of the hemostatic pathway and can improve short- and long-term outcomes. The benefit of upstream clopidogrel in ACS patients treated with PCI was initially established by the Percutaneous Coronary Intervention–Clopidogrel in Unstable angina to Prevent Recurrent Events (PCI-CURE) and Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) studies, both of which showed that pre-PCI clopidogrel treatment reduced cardiovascular event rates compared with placebo.6,7 In CREDO, patients who received clopidogrel at least 6 hours before PCI had a 38.6% risk reduction compared with patients treated later; the event curves started to diverge 3 to 4 days after randomization.7 Interestingly, although glycoprotein IIb/IIIa inhibitor use rates were low in this study, a benefit of clopidogrel pretreatment was suggested only in patients concomitantly receiving glycoprotein IIb/IIIa inhibitor (30% relative reduction, P⫽0.12). In the second Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment (ISAR-REACT 2) study, ACS patients who received a 600-mg load of clopidogrel at least 2 hours before PCI had a 25% reduction in risk of the primary end point of death/MI/urgent target vessel revascularization at 30 days with periprocedural glycoprotein IIb/IIIa inhibitor use.8 These results did not vary with the duration of

Figure 1. Adjusted risks according to intended clopidogrel use strata for early routine versus delayed provisional eptifibatide use among NSTE ACS patients undergoing coronary angiography. The end point of death/MI/RIUR/TBO at 96 hours was adjusted for troponin positivity, ST-segment changes on the qualifying event ECG, age, heart rate, diastolic blood pressure, and estimated creatinine clearance determined by the CockroftGault method. The end point of death/MI at 30 days was adjusted for troponin positivity, ST-segment ECG changes, Killip class, age, estimated creatinine clearance, weight, and history of peripheral vascular disease.

Early Eptifibatide, n/N (%)

Delayed Provisional, n/N (%)

Adjusted OR (95% CI)

120/1157 (10.4)

125/1114 (11.2%)

0.94 (0.72, 1.22)

152/1157 (13.1)

143/1114 (12.8)

1.02 (0.80, 1.30)

39/1140 (3.4)

31/1100 (2.8)

1.13 (0.69, 1.84)

1.41 (1.07, 1.87)

152/1135 (13.4)

102/1097 (9.3)

1.26 (1.03, 1.54)

1.38 (1.04, 1.83)

150/1149 (13.1)

102/1108 (9.2)

1.23 (1.01, 1.51)

clopidogrel pretreatment, but the possibility of a greater benefit from glycoprotein IIb/IIIa inhibitor therapy had this been started earlier (before coronary angiography and PCI) could not be assessed in these studies. In contrast, EARLY ACS found no significant differences in ischemic outcomes between early versus delayed provisional eptifibatide therapy among NSTE ACS patients expected to undergo an early invasive strategy.9 Our current prespecified subgroup analysis found that the results of the early eptifibatide versus delayed provisional use comparison for the 96-hour end point of death/MI/RIUR/TBO did not vary according to intended or actual use of upstream clopidogrel versus no intended or actual upstream use. However, despite limitations of power in the subgroup analyses, we found that early clopidogrel initiation may be associated with lower 30-day ischemic risk. Early eptifibatide use was associated with increased bleeding risk regardless of upstream clopidogrel treatment.

Patterns of Clopidogrel Use In EARLY ACS, the decision for upstream clopidogrel use was not randomized. Clopidogrel-treated patients were younger with fewer cardiovascular risk factors (lower TIMI risk score), reflecting patients who were less likely to have multivessel coronary disease by angiography and who subsequently were less likely to require surgical revascularization. In this large international study, regional variability in practice patterns was apparent, as has been observed in other geographically diverse studies,15,16 and is attributed to differences in patient characteristics, provider preferences, and treatment cultures. Notably, North American sites were more likely to defer the decision on clopidogrel use until after angiography compared with sites elsewhere. Consistent with registry findings, there was also significant heterogeneity in clopidogrel loading.17 Although guidelines recommend at least a 300-mg loading dose, 11% of patients who were not already receiving clopidogrel prior to randomization were initiated on clopidogrel without a loading dose.

Upstream Clopidogrel and Treatment Effect With Early Versus Delayed Provisional Eptifibatide Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors block the final common pathway to platelet aggregation by preventing fibrinogen cross-linking on the activated platelet cell surface. A synergistic effect between glycoprotein IIb/IIIa inhibitors and

Wang et al


727

Figure 2. Event curves comparing early routine with delayed provisional eptifibatide use among NSTE ACS patients undergoing coronary angiography (A) with a declared intent for upstream clopidogrel treatment and (B) without a declared intent for upstream clopidogrel treatment.


clopidogrel might be considered because clopidogrel targets the more-upstream P2Y12 receptor, thereby inhibiting ADPdependent stimulation of glycoprotein IIb/IIIa receptor expression.18,19 Early eptifibatide use was not associated with treatment benefit at 96 hours, regardless of upstream clopidogrel use. In contrast, a significant reduction in 30-day death/MI was observed with early eptifibatide use among patients treated with upstream clopidogrel. Although the P value for the interaction term for upstream clopidogrel treatment ⫻ randomized treatment was not statistically significant for either intended upstream use or actual use, the interaction term for actual use was nearly nominally significant (Pinteraction⫽0.058) in the setting of an underpowered subgroup analysis. These results suggest a

potential effect of early combined treatment that is manifest well beyond the actual eptifibatide treatment period. Previous studies have demonstrated a sustained state of platelet hyperreactivity months after an ACS event that contributes to the risk of recurrent ischemic events.20 Furthermore, 15% to 30% of clopidogrel-treated patients have insufficient levels of platelet inhibition after clopidogrel loading,21 which has been associated with higher risk of thromboembolic events such as MI, stent thrombosis, and cardiovascular death.22–24 One might postulate that the robustness of acute platelet activation defines, in part, the magnitude of long-term reactivity. As glycoprotein IIb/IIIa inhibitors have rapid onset and result in a high level of platelet inhibition,25 early use with clopidogrel may substantially lower both acute and sustained levels of platelet reactivity (more than either agent alone) and synergistically Table 4. Treatment Effect for Early Eptifibatide Versus Delayed Provisional Eptifibatide Stratified by Actual Upstream Clopidogrel Use Strata Adjusted OR (95% CI)

Actual Upstream Clopidogrel

Actual No-Upstream Clopidogrel

Interaction P Value

Death/MI/RIUR/ TBO at 96 hours

0.88 (0.75, 1.04)

1.10 (0.84, 1.45)

0.165

Death/MI at 30 days

0.83 (0.71, 0.97)

1.11 (0.86, 1.43)

0.058

In-hospital TIMI major bleeding

1.44 (1.01, 2.07)

1.26 (0.76, 2.11)

0.67

In-hospital GUSTO severe bleeding/ transfusion

1.26 (1.03, 1.53)

1.42 (1.07, 1.88)

0.50

In-hospital transfusion

1.39 (1.05, 1.85)

1.22 (1.00, 1.50)

0.471

Variable Ischemic end points Figure 3. Adjusted risks according to intended clopidogrel use strata for early routine compared with delayed, provisional eptifibatide use among NSTE ACS patients undergoing coronary angiography. The composite bleeding and transfusion end points were adjusted for baseline hemoglobin, baseline hematocrit, white blood cell count, serum creatinine, qualifying event ST-segment changes on ECG, sex, heart rate, Killip class, positive cardiac markers, prior angina, age, age by sex interactions, and age by Killip class interactions. The transfusion end point was adjusted for age, baseline hemoglobin, white blood cell count, baseline hematocrit, time from presentation to randomization, Killip class, heart rate, and creatinine clearance; for TIMI major bleeding we adjusted for age, prior angina, weight, heart rate, qualifying event ST-segment changes on ECG, study drug received, and age by treatment interaction.

Safety end points

728

Circulation

February 22, 2011


reduce long-term risks of cardiovascular events. In contrast, more potent and consistent oral platelet inhibition with agents such as prasugrel would not be expected to and did not show any significant interaction with glycoprotein IIb/IIIa inhibitor use (Pinteraction⫽0.83).26 Randomized clinical trials with longitudinal follow-up are needed to test the hypothesis, particularly to address the question of the best first agent to choose for patients expected to undergo early invasive management. Interestingly, although earlier studies showed a benefit of glycoprotein IIb/IIIa inhibition in the absence of clopidogrel,27,28 in the present analysis, benefit was not observed among patients without clopidogrel pretreatment. This may in part reflect differences in the study population compared with earlier trials. Despite higher-risk patient profiles (median age 67 versus 64 years, prevalence of diabetes mellitus 31% versus 23%, creatine kinase–MB positive in 63% versus 46%), event rates were lower in EARLY ACS compared with Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy (PURSUIT) In Upstream Clopidogrel and Treatment Effect With Early Versus Delayed Provisional Eptifibatide, third paragraph, please confirm expansions of PURSUIT and PRISM-PLUS. trial (30-day death/MI rate 11% versus 15%). This difference may also be attributed to differences in treatment intensity between EARLY ACS and earlier studies: a shorter duration of glycoprotein IIb/IIIa inhibitor infusion (median 36 hours in EARLY ACS versus 72 hours in PURSUIT), as well as earlier revascularization (median 21.4 hours after randomization in EARLY ACS versus 48 to 96 hours in the Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms [PRISMPLUS] trial). Finally, in these earlier studies, only subgroups of the overall trial population underwent coronary angiography, and upstream clopidogrel was not available during the time of conduct of these trials. Early glycoprotein IIb/IIIa inhibitor use was associated with increased bleeding, a risk that was slightly accentuated by the addition of clopidogrel. For this reason, further investigation is needed to identify the subgroup likely to benefit from more intensive platelet inhibition without a significant excess in bleeding risk. Ongoing studies are examining clinical and laboratory risk factors that may aid in stratifying ischemic and bleeding risks in these ACS patients.29,30

Study Limitations This analysis compared the effects of a randomized treatment within subgroups, but in EARLY ACS this limitation was attenuated by the randomization scheme that stratified by declared intention of upstream clopidogrel use with the result that clopidogrel stratum is a proper, prespecified subgroup. Still, regional differences were apparent in clopidogrel treatment patterns. Because of the high degree of confounding between clopidogrel use and geographic region, it was not possible to adjust for region in the multivariable models. Second, patients randomized into clinical trials represent a unique cohort of patients whose clinical characteristics, treatment, and outcomes may not always reflect actual clinical practice (eg, shorter delays to angiography). How-

ever, with regard to time to angiography, the EARLY ACS cohort was remarkably similar to both the Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines (CRUSADE) and Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) observations of practice, and EARLY ACS patients were selected to reflect high-risk populations including patients of older age and with 84% troponin positivity.9,31,32 Third, use of clopidogrel ⬎24 hours before randomization was not captured in the EARLY ACS case report form; thus, we were unable to assess the influence of long-term prior use with outcomes. Because of the small number of patients, this analysis cannot offer insight into the effect of clopidogrel initiation within 12 hours of angiography. Finally, the power to detect interactions in this study is limited. For example, the reduction in 30-day death/MI risk with early eptifibatide use was statistically significant both among patients with a declared intent for upstream clopidogrel use and among patients actually pretreated with clopidogrel. However, the interaction term between upstream clopidogrel use and randomized treatment assignment did not quite reach statistical significance; thus, these results are hypothesis-generating and need to be confirmed in future studies.

Conclusions Among patients undergoing coronary angiography for NSTE ACS, early preprocedure use of eptifibatide did not improve short-term ischemic outcomes but may be associated with a reduction in 30-day ischemic risk after upstream treatment with clopidogrel. The addition of clopidogrel accentuated bleeding risks associated with early eptifibatide use. These findings lend support to the concept of enhanced value for additive antiplatelet therapies, and future investigations are needed to identify those patients who may benefit from more intensive platelet inhibition without a significant excess in bleeding risk.

Acknowledgments We thank Amanda McMillan for editorial support in preparation of the manuscript.

Sources of Funding The EARLY ACS trial and this work were funded by research grants from Schering-Plough Inc and Merck Pharmaceuticals.

Disclosures Dr Wang has received research grants from Bristol-Myers Squibb/ Sanofi Partnership, Schering-Plough, The Medicines Company, Heartscape, Canyon Pharmaceuticals, and Eli Lilly/Daiichi-Sankyo Alliance. Dr Tricoci has received research grants from Merck & Co Inc through the Duke Clinical Research Institute and is on the advisory board for Merck & Co Inc. Dr Giugliano has received research grant support from Daiichi-Sankyo and Schering-Plough, honoraria from Schering-Plough, Bristol-Myers Squib, and SanofiAventis and is on the advisory board for Schering-Plough and Merck & Co Inc. Dr Zeymer has received research grants from ScheringPlough (now Merck). Dr Harrington has received research funding from and consults with Schering-Plough (now Merck). A complete listing of Dr Harrington’s relationships with industry is available at http://www.dcri.duke.edu/research/coi.jsp. Dr Montalescot has received research grants (to his institution) from Bristol-Myers Squibb,

Wang et al



Boston Scientific, Centocor, Cordis, Eli-Lilly, Fe´de´ration Françcaise de Cardiologie, Fondation de France, Guerbet Medical, INSERM, ITC Edison, Medtronic, Pfizer, Sanofi-Aventis Group, and Socie´te´ Françcaise de Cardiologie and consulting or lecture fees from Accumetrics, Astra-Zeneca, Bayer, Boehringer-Ingelheim, BristolMyers Squibb, Daiichi-Sankyo, Eisai, Eli-Lilly, Menarini, MSD, Novartis, Portola, Sanofi-Aventis Group, Schering-Plough, and The Medicines Company. Dr James has received research grants and speaker fees from Astra-Zeneca, Sanofi-Aventis, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, and Schering-Plough. Dr Van de Werf has received research grants from Schering-Plough (now Merck) and Roche and advisory board and speaker’s fees from Schering-Plough, Merck, and Roche. Dr Armstrong has provided consulting or other services that generate personal income to Sanofi-Aventis, Bristol-Myers Squibb Canada, Merck Frosst Canada Ltd, Abbott Laboratories, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers Squibb/Pfizer, Regado Biosciences, and F. Hoffmann-La Roche Ltd and has received research grants or contracts from Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd, Sanofi-Aventis Canada, Eli Lilly, Schering-Plough Research Institute, Scios Inc/ Ortho-Biotech, GlaxoSmithKline, Portola Pharmaceutical Inc, Uppsala Clinical Research Center and AstraZeneca, and Merck & Company Inc that partially support his university salary and/or research projects. Dr Braunwald is chair of the TIMI Study Group at the Brigham and Women’s Hospital, which receives (or has received within the past 24 months) grant support for the TIMI Study Group from the following pharmaceutical companies (all ⬎$10 000): Eli Lilly, Merck & Co Inc, Schering-Plough Research Institute, and Daiichi-Sankyo. Dr Braunwald has also participated occasionally (maximum 2 to 3 times/y) in symposia/advisory board meetings/ consultancies for the following companies, for which he receives an honorarium (always ⬍$10 000) and reimbursement of travel-related expenses: Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, Merck & Co Inc, and ScheringPlough. Dr Califf has received research funding from and consulted for Schering-Plough (now Merck; all consulting funds donated to not-for-profit organizations). A complete listing of Dr Califf’s relationships with industry is available at http://www.dcri.duke.edu/ research/coi.jsp. Dr Newby has received research grants from Schering-Plough and Merck & Co Inc through the Duke Clinical Research Institute and consulting honoraria from Schering-Plough. A complete listing of Dr. Newby’s relationships with industry is available at http://www.dcri.duke.edu/research/coi.jsp. J. White reports no conflicts.

References 1. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, Bridges CR, Califf RM, Casey DE, Chavey WE, Fesmire FM, Hochman JS, Levin TN, Lincoff AM, Peterson ED, Theroux P, Wenger NK, Wright RS, Smith SC, Jacobs AK, Halperin JL, Hunt SA, Krumholz HM, Kushner FG, Lytle BW, Nishimura R, Ornato JP, Page RL, Riegel B. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/NSTEMI: executive summary. Circulation. 2007;16:e148 – e304. 2. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, Boersma E, Budaj A, Ferna´ndezAvile´s F, Fox KA, Hasdai D, Ohman EM, Wallentin L, Wijns W. Guidelines for the diagnosis and treatment of NSTE ACS. Eur Heart J. 2007;28:1598 –1660. 3. Soffer D, Moussa I, Harjai KJ, Boura JA, Dixon SR, Grines CL, O’Neill WW, Roubin GS, Moses JW. Impact of angina class on inhibition of platelet aggregation following clopidogrel loading in patients undergoing coronary intervention: do we need more aggressive dosing regimens in unstable angina? Catheter Cardiovasc Interv. 2003;59:21–25. 4. CURE Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with ACS without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001; 345:494 –502. 5. Boersma E, Akkerhuis KM, Theroux P, Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition in NSTE ACS: early benefit during medical treatment only, with additional protection during percutaneous coronary intervention. Circulation. 1999;100:2045–2048. 6. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, Malmberg K, Rupprecht H, Zhao F, Chrolavicius S, Copland I, Fox KA. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Lancet. 2001;358:527–533.

729

7. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, Topol EJ. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288:2411–2420. 8. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, ten Berg J, Bollwein H, Graf I, Ibrahim M, Pache J, Seyfarth M, Schu¨hlen H, Dirschinger J, Berger PB, Scho¨mig A. Abciximab in patients with ACS undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment. JAMA. 2006;295:1531–1538. 9. Giugliano RP, White JA, Bode C, Armstrong PW, Montalescot G, Lewis BS, van ’t Hof A, Berdan LG, Lee KL, Strony JT, Hildemann S, Veltri E, Van de Werf F, Braunwald E, Harrington RA, Califf RM, Newby LK. Early versus delayed, provisional eptifibatide in ACS. N Engl J Med. 2009;360:2176 –2190. 10. Giugliano RP, Newby LK, Harrington RA, Gibson CM, Van de Werf F, Armstrong P, Montalescot G, Gilbert J, Strony JT, Califf RM, Braunwald E. The EARLY ACS trial: a randomized placebo-controlled trial evaluating the clinical benefits of early front-loaded eptifibatide in the treatment of patients with NSTE ACS: study design and rationale. Am Heart J. 2005;149:994 –1002. 11. Kolarov P, Tscho¨pe D, Nieuwenhuis HK, Gries FA, Strauer B, Schultheiss HP. PTCA: periprocedural platelet activation: Part II of the Duesseldorf PTCA Platelet Study. Eur Heart J. 1996;17:1216 –1222. 12. Kereiakes DJ, Gurbel PA. Peri-procedural platelet function and platelet inhibition in percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol Cardiovasc Interv. 2008;1:111–121. 13. Frossard M, Fuchs I, Leitner JM, Hsieh K, Vlcek M, Losert H, Domanovits H, Schreiber W, Laggner AN, Jilma B. Platelet function predicts myocardial damage in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2004;110:1392–1397. 14. Mazzone A, De Servi S, Mazzucchelli I, Bossi I, Ottini E, Vezzoli M, Meloni F, Lotzinker M, Mariani G. Increased concentrations of inflammatory mediators in unstable angina: correlation with serum troponin T. Heart. 2001;85:571–575. 15. Zia MI, Goodman SG, Peterson ED, Mulgund J, Chen AY, Langer A, Tan M, Ohman EM, Gibler WB, Pollack CV, Roe MT. Paradoxical use of invasive cardiac procedures for patients with NSTEMI: an international perspective from CRUSADE and the Canadian ACS Registries I and II. Can J Cardiol. 2007;23:1073–1079. 16. Fox KA. An international perspective on ACS care: insights from GRACE. Am Heart J. 2004;148(5 Suppl):S40 –S45. 17. Wang TY, Chen AY, Alexander KP, Ohman EM, Gibler WB, Peterson ED, Roe MT. Excess heparin dosing among fibrinolytic-treated patients with STEMI. Am J Med. 2008;121:805– 810. 18. Storey RF, Newby LJ, Heptinstall S. Effects of P2Y(1) and P2Y(12) receptor antagonists on platelet aggregation induced by different agonists in human whole blood. Platelets. 2001;12:443– 447. 19. Dalby M, Montalescot G, Bal dit Sollier C, Vicaut E, Soulat T, Collet JP, Choussat R, Gallois V, Drobinski G, Drouet L, Thomas D. Eptifibatide provides additional platelet inhibition in NSTEMI patients already treated with aspirin and clopidogrel. J Am Coll Cardiol. 2004;43:162–168. 20. Ault KA, Cannon CP, Mitchell J, McCahan J, Tracy RP, Novotny WF, Reimann JD, Braunwald E. Platelet activation in patients after an acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 1999;33:634 – 639. 21. Cuisset T, Frere C, Quilici J, Morange PE, Nait-Saidi L, Carvajal J, Lehmann A, Lambert M, Bonnet JL, Alessi MC. Benefit of a 600-mg loading dose of clopidogrel on platelet reactivity and clinical outcomes in patients with NSTE ACS undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1339 –1345. 22. Gurbel PA, Bliden KP, Samara W, Yoho JA, Hayes K, Fissha MZ, Tantry US. Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1827–1832. 23. Buonamici P, Marcucci R, Migliorini A, Gensini GF, Santini A, Paniccia R, Moschi G, Gori AM, Abbate R, Antoniucci D. Impact of platelet reactivity after clopidogrel administration on drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2007;49:2312–2317. 24. Price MJ, Endemann S, Gollapudi RR, Valencia R, Stinis CT, Levisay JP, Ernst A, Sawhney NS, Schatz RA, Teirstein PS. Prognostic significance of post-clopidogrel platelet reactivity assessed by a point-of-care assay on thrombotic events after drug-eluting stent implantation. Eur Heart J. 2008;29:992–1000. 25. Steinhubl SR, Talley JD, Braden GA, Tcheng JE, Casterella PJ, Moliterno DJ, Navetta FI, Berger PB, Popma JJ, Dangas G, Gallo R, Sane DC, Saucedo JF, Jia G, Lincoff AM, Theroux P, Holmes DR, Teirstein PS,

730

26.

27.

28.

29.

Circulation

February 22, 2011

Kereiakes DJ. Point-of-care measured platelet inhibition correlates with a reduced risk of an adverse cardiac event after percutaneous coronary intervention. Circulation. 2001;103:2572–2578. O’Donoghue M, Antman EM, Braunwald E, Murphy SA, Steg PG, Finkelstein A, Penny WF, Fridrich V, McCabe CH, Sabatine MS, Wiviott SD. The efficacy and safety of prasugrel with and without a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor in patients with ACS undergoing percutaneous intervention. J Am Coll Cardiol. 2009;54:678 – 685. PRISM-PLUS Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non–Q-wave myocardial infarction. N Engl J Med. 1998;338:1488 –1497. PURSUIT Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with ACS. N Engl J Med. 1998;339: 436 – 443. Subherwal S, Bach RG, Chen AY, Gage BF, Rao SV, Newby LK, Wang TY, Gibler WB, Ohman EM, Roe MT, Pollack CV, Peterson ED,

Alexander KP. Baseline risk of major bleeding in NSTEMI: the CRUSADE bleeding score. Circulation. 2009;119:1873–1882. 30. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, Kelder JC, Ruven HJ, Bal ET, Deneer VH, Harmsze AM, van der Heyden JA, Rensing BJ, Suttorp MJ, Hackeng CM, ten Berg JM. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation. JAMA. 2010;303:754 –762. 31. Tricoci P, Peterson ED, Mulgund J, Newby LK, Saucedo JF, Kleiman NS, Bhatt DL, Berger PB, Cannon CP, Cohen DJ, Hochman JS, Ohman EM, Gibler WB, Harrington RA, Smith SC, Roe MT. Temporal trends in the use of early cardiac catheterization in patients with NSTE ACS. Am J Cardiol. 2006;98:1172–1176. 32. Montalescot G, Dabbous OH, Lim MJ, Flather MD, Mehta RH. Relation of timing of cardiac catheterization to outcomes in patients with NSTEMI or unstable angina pectoris enrolled in the multinational GRACE. Am J Cardiol. 2005;95:1397–1403.

CLINICAL PERSPECTIVE Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on April 13, 2017

In the Early Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition in Patients with Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome (EARLY ACS) trial, routine early eptifibatide before angiography was not superior to delayed provisional use during percutaneous coronary intervention but led to more bleeding. The efficacy and safety of early eptifibatide in the setting of upstream clopidogrel use is unknown. In this study of 9166 non–ST-segment elevation acute coronary syndrome patients who underwent coronary angiography in the EARLY ACS trial, we found that early preprocedure use of eptifibatide did not improve short-term ischemic outcomes but may be associated with a reduction in 30-day ischemic risk after upstream treatment with clopidogrel. The addition of clopidogrel accentuated bleeding risks associated with early eptifibatide use. These findings lend support to the concept of enhanced value for additive antiplatelet therapies, and future investigations are needed to identify those patients who may benefit from more intensive platelet inhibition without a significant excess in bleeding risk.


Upstream Clopidogrel Use and the Efficacy and Safety of Early Eptifibatide Treatment in Patients With Acute Coronary Syndrome: An Analysis From the Early Glycoprotein I Ib/IIIa Inhibition in Patients With Non−ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome (EARLY ACS) Trial Tracy Y. Wang, Jennifer A. White, Pierluigi Tricoci, Robert P. Giugliano, Uwe Zeymer, Robert A. Harrington, Gilles Montalescot, Stefan K. James, Frans Van de Werf, Paul W. Armstrong, Eugene Braunwald, Robert M. Califf and L. Kristin Newby Circulation. 2011;123:722-730; originally published online February 7, 2011; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.958041 Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231 Copyright © 2011 American Heart Association, Inc. All rights reserved. Print ISSN: 0009-7322. Online ISSN: 1524-4539

The online version of this article, along with updated information and services, is located on the World Wide Web at: http://circ.ahajournals.org/content/123/7/722

Data Supplement (unedited) at: http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2016/04/13/CIRCULATIONAHA.110.958041.DC1

Permissions: Requests for permissions to reproduce figures, tables, or portions of articles originally published in Circulation can be obtained via RightsLink, a service of the Copyright Clearance Center, not the Editorial Office. Once the online version of the published article for which permission is being requested is located, click Request Permissions in the middle column of the Web page under Services. Further information about this process is available in the Permissions and Rights Question and Answer document. Reprints: Information about reprints can be found online at: http://www.lww.com/reprints Subscriptions: Information about subscribing to Circulation is online at: http://circ.ahajournals.org//subscriptions/

03-Circulation_1:Circulation

7/13/11

3:40 PM

Page 23

Koszorúér-betegség

A clopidogrel koronarográfiát megelőző használata és a korai eptifibatidkezelés hatékonysága akut coronariaszindrómában szenvedő betegekben

Elemzés a nem ST-elevációs akut coronariaszindrómás betegek korai glikoprotein IIb/IIIa gátlási (EARLY ACS) tanulmányából

Tracy Y. Wang, MD, MHS, MSc; Jennifer A. White, MS; Pierluigi Tricoci, MD, PhD, MHS; Robert P. Giugliano, MD, SM; Uwe Zeymer, MD; Robert A. Harrington, MD; Gilles Montalescot, MD, PhD; Stefan K. James, MD, PhD; Frans Van de Werf, MD, PhD; Paul W. Armstrong, MD; Eugene Braunwald, MD; Robert M. Califf, MD; L. Kristin Newby, MD, MHS

Háttér – Abban a tanulmányban, amely a nem ST-elevációs akut coronariaszindrómás betegekben vizsgálta a korai glikoprotein IIb/IIIa gátlást (EARLY ACS), az eptifibatid rutinszerű, angiográfiát megelőzően történő beadása nem volt elsődleges a késleltetett átmeneti használathoz képest, azonban több vérzéshez vezetett. Ebben az elemzésben a clopidogrel koronarográfiát megelőzően történő beadása mellett korán alkalmazott eptifibatid hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálták. Módszerek és eredmények – Az EARLY ACS-ben a kezelőorvosok határozták meg a clopidogrel használatát és beadásának idejét, azonban azt, hogy a clopidogrel koronarográfiát megelőzően történő beadása mellett kinél alkalmaznak korán eptifibatidot, illetve kinél placebót, randomizáció segítségével döntötték el. Összesen 9166, nem ST-elevációs akut coronariaszindrómában szenvedő beteg közül, akik coronaria-angiográfián estek át, tervezetten 6895 beteg (75%) kapott volna a koronarográfia előtt clopidogrelt, végül azonban 7068-an (77%) kaptak clopidogrelt a koronarográfia előtt. A többváltozós adatelemzés azt mutatta, hogy a clopidogrel tervezett, koronarográfiát megelőző használata lényegesen nem befolyásolja a korán beadott eptifibatid hatását az elsődleges végpont, a 96 órán belül bekövetkező halál/myocardialis infarctus/sürgős revascularisatiót igénylő ismételt ischaemia/thromboticus esemény tekintetében (kölcsönhatás P=0,988).A korán beadott eptifibatid csökkentette a 30 napon belül előforduló halálozást/myocardialis infarctust azokban a betegekben, akik tervezetten, a koronarográfia előtt kaptak clopidogrelt (korrigált esélyhányados 0,85; 95%-os konfidenciaintervallum 0,73– 0,99), azokban azonban nem csökkentette, akik nem kaptak clopidogrelt a koronarográfia előtt (korrigált esélyhányados 1,02; 95%-os konfidenciaintervallum 0,8–1,30). Mindamellett a randomizált terápia kölcsönhatási tényező a clopidogrelre nem volt szignifikáns (P=0,23). A clopidogrel koronarográfia előtt történő beadása és az eptifibatid korai, együttes alkalmazása növelte a TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) szerinti jelentős vérzéskockázatot. Az eredmények hasonlóak voltak a jelenleg alkalmazott clopidogrelterápia mellett is. Következtetések – Nem ST-elevációs akut coronariaszindrómában szenvedő betegek esetén, akik clopidogrelt kaptak a koronarográfia előtt, az eptifibatid rutinszerű, korai beadása csökkentette a 30 napon belül bekövetkező ischaemia kockázatát a későbbi, átmeneti alkalmazáshoz viszonyítva. A korai és kombinált szerekkel végzett intenzív thrombocytaaggregáció-gátlás kockázat–haszon arányát prospektív randomizált tanulmányokban tovább kell vizsgálni. Klinikai vizsgálat nyilvántartása – http://www.clinicaltrials.gov. Azonosító: NCT00089895. (Eredeti megjelenés: Circulation. 2011;123:722–730.) Kulcsszavak: vérlemezkék I antikoagulánsok I eptifibatid I clopidogrel I akut coronariaszindróma

akut coronariaszindrómában szenvedő betegekben (NSTE ACS), akikben korai invazív kezelési stratégiát alkalmaznak (I. osztályú ajánlás, A szintű evidencia).1,2 A nagy kockázatú betegekben a clopidogrel és a glikoprotein IIb/IIIa gátló koronarográfia előtt történő alkalmazását is meg kell fontolni (II.a osztályú ajánlás, B szintű evidencia). Az ACS-t fokozott

z Amerikai Kardiológiai Kollégium/Amerikai Kardiológiai Társaság és az Európai Kardiológiai Társaság által jóváhagyott, jelenleg érvényben lévő klinikai protokoll értelmében a clopidogrellel vagy a glikoprotein IIb/IIIa gátlóval végzett thrombocytaaggregáció-gátlást a diagnosztikus angiográfia előtt meg kell kezdeni azokban a nem ST-elevációs

A

Érkezett 2010. március 31-én, elfogadva 2010. december 17-én. Munkahelyi háttér: Duke Clinical Research Institute (T.Y.W., J.A.W., P.T., R.A.H., L.K.N.), Durham, NC; TIMI Study Group (R.P.G., E.B.), Brigham és Women’s Hospital, Boston, MA; Herzzentrum Ludwigshafen (U.Z.), Ludwigshafen, Germany; Institut de Cardiologie (G.M.), Pitie´-Salpeˆtrie`re Hospital, Paris, France; Uppsala University Hospital (S.K.J.), Uppsala, Sweden; University Hospital Gasthuisberg and Leuven Coordinating Center (F.V.W.), Leuven, Belgium; University of Alberta (P.W.A.), Edmonton, Alberta, Canada; és Duke Translational Medicine Institute (R.M.C.), Durham, NC. Cikkünk vendégszerkeszt_je dr. Eric R. Bates volt. Levelezési cím: Tracy Y. Wang, MD, MHS, MSc, Duke Clinical Research Institute, 2400 Pratt St, Durham, NC 27705. E-mail: [email protected] Eredeti megjelenés: Circulation © 2011 American Heart Association, Inc. 1. évfolyam, 1. szám, 2011. március

Circulation – Magyar Kiadás 1–11

23


24

7/13/11

3:41 PM

Page 24

Circulation – Magyar Kiadás 2011. március

thrombocytaaktivációval és -aggregációval hozzák összefüggésbe,3 a hatékonyabb thrombocytaaggregációs kezelések pedig javítják a betegség klinikai kimenetelét.4,5 Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy a percutan coronariaintervencióval kezelt ACS-s betegekben az angiográfia előtt alkalmazott clopidogrelkezelés megelőzi a beavatkozás után előforduló ischaemiás szövődményeket.6,8 Ezekben a vizsgálatokban azonban a glikoprotein IIb/IIIa gátlókat ritkábban használták vagy beadásukra később, az intervenció idején került sor. A nem ST-elevációs akut coronariaszindrómában szenvedő betegekben alkalmazott korai glikoprotein IIb/IIIa gátlást vizsgáló tanulmányban randomizáció útján döntötték el, hogy a nagy kockázatú NSTE ACS-val jelentkező betegek közül, akiknél invazív terápiás megoldást terveztek, ki kap az angiográfia előtt placebót vagy eptifibatidot, illetve ki kap a PCI idején késleltetve beadott rövid hatású eptifibatidot. Az elsődleges eredmények szerint az angiográfia előtt ≥12 órával beadott eptifibatid nem hatékonyabb a PCI során késleltetve beadott rövid hatású szernél, viszont nagyobb vérzéshez és transzfúzióhoz vezet.9 A vizsgálatban a randomizációs csoportokat kibővítették az angiográfia előtt tervezetten alkalmazott clopidogrelhasználattal. A teljes vizsgálati populációban az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpont tekintetében sem figyeltek meg szignifikáns csoportközi kölcsönhatásokat. Ebben a tanulmányban abból a szempontból vizsgáltuk a koronarográfián átesett betegeket, hogy a clopidogrellel végzett előkezelés befolyásolta-e a koronarográfia előtt rutinszerűen alkalmazott eptifibatidkezelés előnyeit és biztonságosságát. Az elemzésbe azokat az eseteket is bevontuk, amelyekben a clopidogrel használata a terápiás terv része volt, illetve azokat is, amelyekben a használatára aktuális döntés miatt került sor. Vizsgálati populáció

Módszerek

Az EARLY ACS vizsgálat tervezetét korábban részletesen bemutattuk.9,10 A vizsgálatra azok a betegek voltak alkalmasak, akiknél az ischaemiás tünetek legalább 10 percig tartottak, tüneteik a randomizáció előtti 24 órában kezdődtek, és az alábbi kritériumok közül legalább kettő fennállt: legalább két egymás melletti elvezetésben ≥0,1 mV új ST-szakaszdepresszió vagy átmeneti ST-szakasz-emelkedés, troponin- vagy kreatininkináz-MB-emelkedés, ≥60 éves életkor vagy 50–59 éves kor ismert coronaria-, cerebrovascularis vagy perifériás artériás betegséggel. (Az 50–59 éves korcsoportban feltétel volt a marker emelkedése.) A kizárás fő okai közé tartozott a fokozott vérzéskockázat, a heparinnal vagy az eptifibatiddal szembeni allergia, a terhesség, a 30 napon belül végzett dialízis, a közelmúltban alkalmazott glikoprotein IIb/IIIa gátló és minden olyan egyéb állapot, amely növeli a kockázatot. A kórházba való felvételt követő 12 órán belül összesen 9492 beteget randomizáltak a kezelőorvos belátása szerint, hogy ki kapjon korán bolusban és infúzióban eptifibatidot, illetve ki kapjon kezdetben placebót, majd később, az angiográfia után, de a PCI előtt rövid hatású eptifibatidot. Ezek közül 9406 eset volt értékelhető az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontok szempontjából (részleteket lásd Giugliano és mtsai9). Nem történt katéterezés 240 betegnél, ezáltal 9166 beteg maradt bevonható a vizsgálatba.

Az eptifibatid- és a clopidogrelkezelés

Az EARLY ACS vizsgálatban a blokkokba történő randomizációt a vizsgálati központ végezte, alcsoportokba pedig a kutatók döntése alapján rendezték a betegeket, hogy ki kapjon az angiográfia előtt clopidogrelt (például a koronarográfia előtt). Protokoll szerint az angiográfia és a vizsgált gyógyszer beadása között legalább 12 órának el kellett telnie. A clopidogrel használatát és beadásának idejét a kezelőorvosok határozták meg. Korai alkalmazás esetén a clopidogrel ajánlott telítődózisa 300 mg volt. PCI alatt 600 mg-os telítődózist engedélyeztek, ha korábban a beteg nem kapott telítődózist. A clopidogrel ajánlott fenntartó dózisa 75 mg/nap volt. A betegek egyidejűleg aszpirint (orálisan 162–325 mg vagy intravénásan 150–500 mg bolus, majd 75 mg naponta) és a kutató belátása szerint test-

tömegre vonatkoztatott mennyiségű nem frakcionált heparint, enoxaparint, bivalirudint vagy fondaparinuxot is kaptak. A többi gyógyszeres kezelést a standard gyakorlat és a protokoll alapján alkalmazták.

Az angiográfia előtti clopidogrelhasználat meghatározása

Az elsődleges elemzésben az angiográfia előtti clopidogrelhasználatot már a randomizációkor ismert tervezett alkalmazás alapján határozták meg; az ehhez szükséges információt annak az interaktív automata telefonos híváskezelő rendszernek az elektronikus felvételeiből tudták meg, amelyet a randomizációhoz használtak. A szenzitivitási elemzésben az angiográfia előtti clopidogrelhasználatról aktuálisan, a beavatkozás előtt döntöttek. Az aktuális kezelésről a betegadatlap alapján döntöttek, és a kezelést olyan betegeken is elvégezték, akik már a randomizációkor clopidogrelt szedtek, illetve azoknál is, akiknél az első clopidogreladag beadására csak a koronarográfia előtt került sor.

Statisztikai módszerek

Az angiográfiát megelőző clopidogrelkezelésre vonatkozó alapvető jellemzőket, az együttesen adott gyógyszereket és a kezdeti beavatkozásokat mediánok alkalmazásával összegezték (25-ös, 75-ös percentilis) a folytonos változókra és frekvenciákra, valamint a kategorikus adatok százalékos arányaira. A kategorikus változók P-értékeit χ2-próbákkal határozták meg. A folytonos változók meghatározásához Student-féle t-próbát használtak azokban az esetekben, amikor a változók normáleloszlást mutattak; ha az eloszlás eltért a normáltól, akkor a Wilcoxonféle nemparametrikus tesztet alkalmaztak. A vizsgált hatékonysági végpontok közé elsődlegesen az alábbi események tartoztak: halál/myocardialis infarctus (MI)/sürgős revascularisatiót igénylő ismételt ischaemia (RIUR)/96 órán belül elvégzett antitrombotikus beavatkozás. A kulcsfontosságú másodlagos végpontot pedig a 30 napon belül bekövetkező halál vagy MI jelentette. A biztonsági végpontok közé tartozott a kórházban bekövetkező, TIMI-kritériumok szerinti jelentős vérzés, a GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and Tissue plasminogen activator in Occluded coronary arteries) szerinti súlyos vérzés/transzfúzió, valamint önmagában a transzfúzió is. Az alkalmazott végpontokat a fő vizsgálati elemzések határozták meg, a vizsgálati bizottság pedig jóváhagyta azokat. A korai, illetve a késleltetett, rövid hatású eptifibatidkezeléseknél az események arányának összehasonlítását a clopidogrelterápiás séma mellett értékelték, mind a hatékonysági, mind pedig a biztonságossági végpontok tekintetében. A megfigyelt események arányait meghatározták, és a Kaplan–Meier-módszer segítségével idő–esemény görbéket állítottak fel. Habár az angiográfia előtt tervezetten beadott clopidogrel a kidolgozott randomizációs séma része volt, ez az elemzés a koronarográfián áteső betegekre összpontosított, és az aktuális döntés alapján alkalmazott clopidogrelhasználatot is vizsgálta. Ezért többváltozós logisztikai regressziós modelleket alkalmaztak, hogy össze tudják hasonlítani a korai eptifibatid és a késleltetett, rövid hatású eptifibatid ischaemiás és a vérzéses szövődményekre kifejtett hatásait a clopidogrelt használók alcsoportjaiban (angiográfia előtti vagy alatti alkalmazás). Ezeket a modelleket alkalmazták a tervezett és az aktuális clopidogrelkezelések összehasonlítására is. Valamennyi végpont esetén egymástól független modelleket alkalmaztak a korrigálás céljából, ehhez az EARLYACS vizsgálat adatbázisában elérhető valamennyi alapvető jellemzőt felhasználták. A szignifikáns változókat bootstrap- és stepwise-módszerrel határozták meg. A végpontok korrigálásához használt kovariánsok listája az 1. és a 3. ábra lábjegyzetében található. Valamennyi modellben az angiográfia előtti clopidogrelkezelés mellett kölcsönhatási tényezőket is alkalmaztak, hogy megvizsgálják, milyen hatással van az angiográfia előtti clopidogrelhasználat és -kezelés ezekre a klinikai szövődményekre. A <0,05 P-értékeket statisztikailag szignifikánsnak tekintették valamennyi tesztnél. A többváltozós összehasonlítások esetén nem végeztek korrekciót. Valamennyi elemzést a SAS szoftver 9.1-es verziójával végezték (SAS Institute, Cary, NC). Az összes beteg írásos, tájékozott beleegyezését adta az EARLY ACS vizsgálatban való részvételhez. Az EARLY ACS tanulmányban használt adatbázis-analízist a Duke Egyetem Intézeti Vizsgálati Bizottsága hagyta jóvá.

Eredmények

Az EARLY ACS vizsgálatba bevont 9406 értékelhető beteg közül 9166 betegnél végeztek koronarográfiát az első hospitalizáció során. A beavatkozásra átlagosan a randomizációt követő 21,4 (16,8–32,7) órán belül sor került. Randomizáció-


7/13/11

3:41 PM

Page 25

Wang és mtsai

A clopidogrel koronarográfiát megelőző használata

25

1. táblázat. Az angiográfia elôtt tervezetten alkalmazott clopidogrelkezelés szemben az angiográfia elôtt aktuálisan alkalmazott clopidogrellel Angiográfia elôtti aktuális clopidogrelhasználat

Az angiográfia elôtt tervezetten alkalmazott clopidogrelkezelés, n

Hiányzó adatok a clopidogrelhasználatról/idôzítésrôl

Sorok összesítése, n (%)

6668

208

19

6895 (75,2)

400

1856

15

2271 (24,8)

2064 (22,5)

34 (0,4)

9166

Az angiográfia elôtt tervezetten nem alkalmazott clopidogrelkezelés, n Oszlopok összesítése, n (%)

Nem az angiográfia elôtti aktuális clopidogrelhasználat

7068 (77,1)

kor 6895 (75,2%) betegnél építették be a terápiás tervbe az angiográfia előtti clopidogrelhasználatot; a kutatók 2271 (24,8%) betegnél döntöttek úgy, hogy nem alkalmaznak clopidogrelt az angiográfia előtt. Összesen 7068 beteg kapott angiográfia előtt aktuálisan clopidogrelt (5592-en a randomizáció előtt, 1476-an a randomizációt követően, 251-en pedig <12 órával a katéterezés előtt kaptak clopidogrelt). Összesen 1223 beteg kapott az angiográfiát követően clopidogrelt, 841 beteg pedig soha nem kapott clopidogrelt. Az 1. táblázat a kutatók által tervezetten alkalmazott, angiográfiát megelőző clopidogrelterápiát hasonlítja össze az aktuális clopidogrelhasználattal az egyes alcsoportokban.Azon betegek közül, akiknek a terápiás tervébe beépítették az angiográfia előtti clopidogrelhasználatot, 208-an (3%) nem kaptak clopidogrelt az angiográfia előtt. Azon betegek közül pedig, akiknél a terápiás tervben nem szerepelt az angiográfia előtti clopidogrelhasználat, 400-an (18%) kaptak aktuálisan clopidogrelt az angiográfia előtt. Az angiográfia előtti clopidogrelterápiában részesült betegek közül 16,1% (n=1023) 600 mg-os telítődózist kapott, 72,2% (n=4613) 300 mg-ot, 11,2% (n=712) pedig nem kapott telítődózist. Azokon a betegeken, akiken az angiográfia előtti clopidogrelterápiát a randomizáció után megkezdték, a randomizáció és a clopidogrel beadása között átlagosan 0,8 (0,27–3,17) óra telt el, az első clopidogreldózistól a szívkatéterezésig pedig átlagosan 19,7 (14,5–29,0) óra.

Klinikai tulajdonságok és a kórházi kezelés A 2. táblázatban olvashatók azoknak a betegeknek a jellemzői, akik az angiográfia előtti tervezett és a nem az angiográfiát megelőző clopidogrelkezelésben részesülők csoportjába tartoznak. Jelentős földrajzi heterogenitás jellemezte az angiográfia előtti tervezett clopidogrelhasználatot; az ÉszakAmerikában bevont betegek 51%-a szemben az egyéb területeken bevont betegek 86%-ával (P=0,001). Azok a betegek, akik tervezetten részesültek az angiográfia előtt clopidogrelkezelésben, kicsit fiatalabbak és többnyire férfiak voltak, kevesebbüknél fordult elő cukorbetegség, magas vérnyomás, dyslipidaemia, korábbi MI, coronaria-bypassműtét vagy veseelégtelenség, az egyéb klinikai jellemzőket tekintve azonban hasonlóak voltak a többi csoport tagjaihoz. Az első hospitalizáció során az angiográfia előtti tervezett clopidogrelterápiában részesülő betegek 62,8%-ánál végeztek PCI-t, ezzel szemben ez az arány 53,5% volt azokban a betegekben, akikben nem tervezték a clopidogrel angiográfia előtti alkalmazását. Az angiográfiát megelőző clopidogrelkezelésben részesülő csoport 11,6%-ánál, az angiográfiát nem megelőző clopidogrelkezelési csoport 18,8%-ánál végeztek coronariabypassgraftműtétet.

Ischaemiás szövődmények, kezelési terv és az angiográfia előtti clopidogrelhasználat Az elemzésben használt koronarográfián átesett betegek kohorszánál a korai és a késői, rövid hatású eptifibatidkezelés összehasonlítása során kapott eredmények összességükben

összhangban voltak a fő vizsgálat eredményeivel. Az elsődleges végpontot jelentő 96 órán belül bekövetkező halál/MI/ RIUR/TBO a korai eptifibatidkezelésben részesülő betegek 9,2%-ánál alakult ki, a késleltetett, rövid hatású szert kapóknak pedig a 9,9%-ánál (korrigált esélyhányados [OR] 0,94, 95%-os konfidenciaintervallum [CI] 0,81–1,08), a másodlagos végpontot jelentő 30 napon belül bekövetkező halál/MI pedig a csoportok 10,9%-ában, illetve 12,1%-ában fordult elő (korrigált OR 0,90, 95%-os CI 0,79–1,02). A tervezett clopidogreladás alapján randomizált terápiás csoportokban előforduló ischaemiás szövődmények arányai a 3. táblázatban olvashatók. A tervezett clopidogrelkezelés mellett alkalmazott korai eptifibatid- és a késleltetett, rövid hatású eptifibatidhasználat összehasonlítására használt korrigált esélyhányadost és a 95%-os konfidenciaintervallumot az 1. ábra mutatja be. A korai eptifibatidkezelés és a késleltetett, rövid hatású kezelés összehasonlítása – a klinikai jellemzőkhöz való korrigálás után – azt mutatta, hogy sem az angiográfia előtt tervezetten clopidogrelkezelésben részesülő betegekben (korrigált OR 0,93, 95%-os CI 0,79–1,10), sem pedig az angiográfiát megelőző clopidogrelkezelésben tervezetten nem részesülő betegekben (korrigált OR 0,94, 95%-os CI 0,72–1,22) nem okoznak ezek a kezelések szignifikáns kockázatcsökkenést a 96 órán belül bekövetkező halál/MI/RIUR/ TBO tekintetében. A clopidogrelterápiás tervhez rendelt kölcsönhatási tényező nem volt szignifikáns (P=0,99). Az angiográfiát megelőző clopidogrelkezelésben részesülők alcsoportjában a korai eptifibatidkezelés esetén szignifikáns csökkenést észleltek a 30 napon belül bekövetkező halálesetek és az MI-k vonatkozásában a késleltetett, rövid hatású eptifibatidkezeléshez viszonyítva (korrigált OR 0,85, 95%-os CI 0,73–0,99). Az angiográfiát megelőzően tervezett clopidogrelkezelésben nem részesülő betegekben azonban nem volt különbség a kockázatok vonatkozásában (korrigált OR 1,02, 95%-os CI 0,80–1,30). Amint azt a 2. ábra mutatja, az eseménygörbék korán széttértek az angiográfia előtti tervezett clopidogrelterápiás csoportban, és így is maradtak a 30. napon túl is. Habár a tervezett clopidogrelterápiás tervhez rendelt kölcsönhatási tényező nem volt szignifikáns (P=0,23). Vérzéses szövődmények, kezelési terv és az angiográfia előtti clopidogrelhasználat A PCI során késleltetve beadott rövid hatású eptifibatidhoz képest az angiográfia előtt tervezett clopidogrelkezelés mellett alkalmazott korai eptifibatid nagyobb arányban járt a kórházban kialakuló jelentős TIMI-vérzéssel (3. ábra). A tervezetten clopidogrelt kapók és a tervezetten clopidogrelt nem kapók alcsoportjaiban azoknál emelkedett meg szignifikánsan a kórházban kialakuló, GUSTO-beosztás szerinti súlyos vérzés/transzfúzió és önmagában a transzfúzió kockázata, akiknél korán alkalmazták az eptifibatidot. A randomizáció alapján tervezetten clopidogrelkezelésben részesülők csoportjában a kölcsönhatási tényezők nem voltak szignifikánsak ezekre a végpontokra nézve.


7/13/11

3:41 PM

Page 26


26

2. táblázat. Az angiográfia elôtt tervezetten alkalmazott clopidogrelhasználat alapján meghatározott alapvetô jellemzôk Változó

Angiográfia elôtti clopidogrel Nem az angiográfia elôtt (n=6895) beadott clopidogrel (n=2271)

P

Demográfia Életkor, évek*

67,1 (59,9, 74,5)

68,2 (60,7, 76,0)

<0,001

Nôi nem, %

30,6

34,3

<0,001

Régió, %

<0,001

Észak-Amerika

20,6

60,4

Nyugat-Európa

48,0

17,7

Kelet-Európa

11,4

9,1

19,9

12,8

Fehér

88,9

88,9

Fekete

1,8

6,4

Ázsiai

8,9

3,2

Egyéb

0,3

1,5

79,0 (69,0, 90,0)

81,0 (70,0, 94,0)

<0,001

Közel-Kelet/Afrika/Ázsia—Csendes-óceáni térség Rassz, %

<0,001

Klinikai jellemzôk Súly, kg* Magasság, cm*

170 (163, 176)

170 (163, 178)

<0,002

Diabetes mellitus, %

29,4

32,4

<0,006

Magas vérnyomás, %

70,2

73,7

<0,001

Dyslipidaemia, %

57,1

59,9

<0,018

Korábbi myocardialis infarctus, %

26,9

29,2

<0,037

Korábbi PCI, %

24,9

24,0

<0,378

Korábbi ACBG, %

12,5

16,2

<0,001

Korábbi szívelégtelenség, %

11,8

11,9

<0,915

4,8

5,6

<0,107

Korábbi stroke, % Perifériás érbetegség, %

10,1

9,4

<0,344

Dohányzás, %

26,5

27,4

<0,360

0—2

17,4

13,9

3—4

48,0

48,8

>4

34,6

37,3

I.

89,7

87,5

II.

8,4

9,9

III.

1,7

2,0

TIMI kockázati pontszám, %

<0,001

Felvételkor észlelt jellemzôk Killip-osztály, %

IV. Felvételkor mért szívfrekvencia/perc* Felvételkor mért szisztolés vérnyomás, Hgmm*

<0,071

0,3

0,4

76 (66, 88)

79 (67, 92)

<0,001

143 (129, 160)

145 (130, 165)

<0,002

Alap-kreatininclearance, ml/perc*

74,5 (56,9, 96,5)

72,9 (53,7, 95,1)

<0,011

Alaphemoglobin, g/l*

14,1 (13,0, 15,1)

14,1 (12,9, 15,1)

<0,905

* Átlagban kifejezett értékek (25-ös, 75-ös percentilis).

Szenzitivitáselemzés az angiográfia előtti aktuális clopidogrelhasználat alapján Az aktuális kezelést kapók csoportjaiban szenzitivitási elemzést végeztek, habár az angiográfia előtti aktuális clopidogrelbeadás nagyon közel volt az angiográfia előtti tervezett clopidogrelkezelési tervhez. (Az angiográfia előtt tervezetten clopidogrelterápiában részesülő betegek 97%-a kapott aktuálisan is clopidogrelt az angiográfia előtt; azon betegek közül pedig, akik tervezetten nem kaptak az angiográfia előtt clopi-

dogrelt, 17,7% kapott clopidogrelt az angiográfia előtt.) Ezek az eredmények (lásd a 4. táblázatban) jelentősen nem különböztek a fent bemutatott, a tervezett terápiás tervben részesülőknél kapott eredményektől.

Megbeszélés

A vérlemezkék jelentős szerepet játszanak az ACS patofiziológiájában. Az akut endothelialis sérülés hatására bekövetkező thrombocytaaktiváció és -aggregáció az áramlást


7/13/11

3:41 PM

Page 27

Wang és mtsai


27

3. táblázat A hatékonysági és a biztonságossági események aránya a randomizált kezelésnek és az angiográfia elôtti tervezett clopidogrelhasználatnak megfelelôen Angiográfia elôtti clopidogrelhasználat

Korai eptifibatid, n/N (%)

Késleltetett, rövid hatású, n/N (%)

Korrigált OR (95%-os CI)

Nem az angiográfia elôtt beadott clopidogrel

Korai eptifibatid, n/N (%)

Késleltetett, rövid hatású, n/N (%)

Korrigált OR (95%-os CI)

96 órán belül bekövetkezô halál/MI/RIUR/TBO, n/N (%)

302/3443 (8,8)0 324/3452 (9,4)0 0,93 (0,76, 1,10) 120/1157 (10,4) 125/1114 (11,2) 0,94 (0,72, 1,22)

30 napon belül bekövetkezô halál/MI

348/3443 (10,1) 406/3452 (11,8) 0,85 (0,73, 0,99) 152/1157 (13,1) 143/1114 (12,8) 1,02 (0,80, 1,30)

Kórházban kialakuló jelentôs TIMI-vérzés

75/3371 (2,2)0

48/3393 (1,4)0 1,54 (1,07, 2,24)

39/1140 (3,4)0

31/1100 (2,8)0 1,13 (0,69, 1,84)

Kórházban kialakuló súlyos GUSTO-vérzés/transzfúzió

245/3386 (7,2)0 203/3397 (6,0)0 1,41 (1,07, 1,87) 152/1135 (13,4) 102/1097 (9,3)0 1,26 (1,03, 1,54)

Kórházban szükségessé váló transzfúzió

235/3419 (6,8)0 196/3431 (5,7)0 1,38 (1,04, 1,83) 150/1149 (13,1) 102/1108 (9,2)0 1,23 (1,01, 1,51)

akadályozó artériás thrombusok kialakulásának kezdeti lépései. A PCI-n áteső betegekben a beavatkozással összefüggő thrombocytaaktiváció a további thromboticus események kockázatát növeli,11,12 a thrombocyta-hiperreaktivitás mértéke és a myocardialis sérülés foka pedig korrelál egymással.13,14 A tienopiridinek és a glikoprotein IIb/IIIa gátlók ezért a haemostasis útvonalán eltérő szinteket céloznak meg, és javítják a rövid, illetve a hosszú távú kimenetelt. A PCI-vel kezelt ACS-s betegekben alkalmazott angiográfia előtti clopidogrelhasználat előnyeit először az alábbi tanulmányokban vizsgálták: Percutaneous Coronary Intervention–Clopidogrel in Unstable angina to Prevent Recurrent Events (PCI-CURE), Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO). Mindkét vizsgálat azt mutatta, hogy a PCI előtti clopidogrelkezelés a placebóhoz viszonyítva csökkenti a cardiovascularis események arányát.6,7 A CREDO vizsgálatban azok a betegek, akik legalább hat órával a PCI előtt kaptak clopidogrelt, 38,6%-kal csökkent kockázatot mutattak azokhoz a betegekhez képest, akik később kaptak kezelést; az eseménygörbék a randomizációt követő harmadik–negyedik napban térnek szét.7 Érdekes módon, annak ellenére, hogy a glikoprotein IIb/IIIa kezelést kapók aránya alacsony volt ebben a tanulmányban, a clopidogrellel végzett előkezelés jótékony hatásait azokban a betegekben észlelték, akik egyidejűleg glikoprotein IIb/IIIa gátlót is kaptak (30%-os relatív csökkenés, P=0,12). A második Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment (ISAR-REACT 2) elnevezésű tanulmányban azokban a betegekben, akik 600 mg-os telítőA kölcsönhatásra vonatkoztatott P-érték

Korrigált OR (95%-os Cl) 96 órán belül bekövetkezô halál/MI/RIUR/TBO Angiográfia elôtt beadott clopidogrel Nem kapott clopidogrelt

0,93 (0,79–1,10) 0,99 0,94 (0,72–1,22)

30 napon belül bekövetkezô halál/MI Angiográfia elôtt beadott clopidogrel

0,85 (0,73–0,99) 0,23 1,02 (0,80–1,30

Nem kapott clopidogrelt 0,5

1 Jobb a korai eptifibatid

2 Jobb a rövid hatású eptifibatid

1. ábra. A tervezett clopidogrelhasználati séma alapján a korai eptifibatidra és a késleltetett rövid hatású eptifibatidra vonatkozó korrigált kockázatok az NSTE ACS-ban koronarográfián átesô betegekben. A 96 órán belül bekövetkezô halál/MI/RIUR/TBO végpontokat a troponinpozitivitásra, az EKG-n észlelt ST-szakasz változásaira, korra, szívfrekvenciára, diasztolés vérnyomásra és a becsült kreatininclearance-re korrigáltuk a Cockroft–Gault-módszer segítségével. A 30 napon belül bekövetkezô halál/MI végpontokat a troponinpozitivitásra, az EKG-n észlelt ST-szakasz-változásokra, a Killip-osztályokra, a korra, a becsült kreatininclearance-re, a súlyra és az anamnézisben szereplô perifériás érbetegségre korrigáltuk.

dózist kaptak a clopidogrelből legalább két órával a PCI előtt, és a beavatkozás körül glikoprotein IIb/IIIa gátlót is kaptak, az elsődleges végpontot jelentő 30 napon belül kialakuló halál/MI/sürgős revascularisatio kockázatát tekintve 25%-os csökkenést tapasztaltak.8 Ezek az eredmények nem változtak a clopidogrel-előkezelés hosszával, de ezekben a tanulmányokban azt nem sikerült felmérni, hogy a korábban (a koronarográfia és a PCI előtt) megkezdett glikoprotein IIb/IIIa kezelés nagyobb előnyökkel jár-e. Ezzel szemben az EARLY ACS vizsgálatban azt találták, hogy az ischaemiás szövődmények tekintetében nincs szignifikáns különbség a korai, illetve a késleltetett, rövid hatású eptifibatidkezelések között azokban az NSTE ACS-s betegekben, akiknél korai invazív terápiás megoldást terveztek.9 A jelenleg folyamatban lévő prespecifikus alcsoportelemzés azt mutatta, hogy a végpontot jelentő 96 órán belül kialakuló halál/MI/RIUR/TBO vonatkozásában a korai, illetve a késleltetett rövid hatású eptifibatidkezelés eredményei nem térnek el egymástól attól függően, hogy az angiográfia előtt tervezett vagy aktuális clopidogrelkezelés mellett, illetve hogy az angiográfia előtt nem tervezett vagy aktuális clopidogrelkezelés mellett alkalmazzák őket. Habár az alcsoportelemzés erejének korlátai ellenére azt találták, hogy a korábban megkezdett clopidogrelkezelés alacsonyabb 30 napon belül kialakuló ischaemiás szövődménykockázattal jár. A korai eptifibatidkezelés fokozott vérzési kockázattal járt, attól függetlenül, hogy mellette a beteg részesült-e az angiográfia előtt clopidogrelkezelésben. A clopidogrel használatának sémái Az EARLY ACS vizsgálatban az angiográfia előtti clopidogrelhasználatról nem randomizáció alapján döntöttek. A clopidogrelkezelésben részesülő betegek fiatalabbak voltak, kevesebb cardiovascularis kockázati tényezővel (alacsonyabb TIMI kockázati pont). Azokat a betegeket tükrözték, akiknél kisebb eséllyel lehetett az angiográfia során több eret érintő coronariabetegséget észlelni, és akik ebből kifolyólag kisebb eséllyel szorultak sebészi revascularisatióra. Ebben a nagy nemzetközi tanulmányban a gyakorlati sémák földrajzi eltérést mutattak, mint ahogy ez más, földrajzilag változatos vizsgálatban lenni szokott,15,16 és ez hozzájárult ahhoz, hogy a betegek jellemzői, a kezelési preferenciák és a kezelési kultúrák eltérőek voltak. Például Észak-Amerikában, más régiókhoz képest, inkább a clopidogrel angiográfia utáni alkalmazása mellett döntöttek. A regisztrált adatok szerint jelentős heterogenitás volt a clopidogreltelítést illetően is.17 Bár a protokoll legalább 300 mg-os telítődózis alkalmazását javasolja, a betegek 11%-ánál, akik a randomizáció előtt még nem kaptak clopidogrelt, úgy kezdték meg a clopidogrelkezelést, hogy nem adtak telítődózist.


28

7/13/11

3:41 PM

Page 28

Circulation – Magyar Kiadás 2011. március Angiográfia elôtt beadott clopidogrel

Nem kapott clopidogrelt

Korai rutinszerû Késleltetett rövid hatású

Események elôfordulása

Késleltetett rövid hatású

Korai rutinszerû

Napok

Napok

2. ábra. Eseménygörbék, amelyek összehasonlítják a korai rutinszerû és a késleltetett rövid hatású eptifibatidhasználatot az NSTE ACS-s betegekben, akiken koronarográfiát végeztek (A) az angiográfia elôtt tervezetten beadott clopidogrel mellett, illetve (B) az angiográfia elôtt tervezetten nem alkalmazott clopidogrelkezelés mellett.

Az angiográfia előtt alkalmazott clopidogrel és a korai, illetve a késleltetett, rövid hatású eptifibatidkezelés hatásai A glikoprotein IIb/IIIa gátlók a thrombocytaaggregáció végső, közös útját gátolják, azáltal, hogy megakadályozzák az aktivált thrombocyták felszínén történő fibrinogén keresztkötések kialakulását. A glikoprotein IIb/IIIa gátlók és a clopidogrel szinergista hatással lehetnek egymásra, mert a clopidogrel a sokkal korábbi P2Y12 receptort célozza meg, ezáltal pedig gátolja a glikoprotein IIb/IIIa receptorok ADP-függő expressziójának stimulációját.18,19 A korai eptifibatidhasználat, az angiográfiát megelőző clopidogrelkezelés nélkül, nem járt előnyökkel 96 órán belül. Ezzel szemben az angiográfia előtti clopidogrelkezelésben részeKorrigált OR (95%-os Cl) Jelent s TIMI-vérzés Angiográfia elôtt beadott clopidogrel

A kölcsönhatásra vonatkoztatott P-érték

1,54 (1,07–2,24) 0,31 1,13 (0,69–1,84)

Nem kapott clopidogrelt Súlyos GUSTO-vérzés vagy bármilyen VVT-transzfúzió Angiográfia elôtt beadott clopidogrel

1,41 (1,07–1,87) 1,26 (1,03–1,54)

Nem kapott clopidogrelt

Transzfúzió Angiográfia elôtt beadott clopidogrel

0,53

1,38 (1,04–1,83)

sülő betegek körében alkalmazott korai eptifibatidhasználat szignifikánsan csökkentette a 30 napon belül előforduló halál/MI számát. Habár sem az angiográfia előtt tervezett, sem az aktuális clopidogrelhasználat esetén az angiográfia előtti clopidogrelkezelés kölcsönhatási tényezőjére vonatkozó P-érték nem volt szignifikáns. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a korai kombinált kezelés potenciálisan hatásos lehet, hatása azonban az aktuális eptifibatidkezelés után hosszabb idővel lesz csak érezhető.Korábbi vizsgálatok szerint az ACS után hónapokkal is megfigyelhető a fennmaradó thrombocyta-hiperreaktivitás, ami hozzájárul az ismételt ischaemiás események kockázatához.20 Sőt, a clopidogrelkezelésben részesülő betegek 15–30%-ánál a clopidogrel telítődózisa után elégtelen a thrombocytagátlás szintje,21 ami tovább emeli az olyan thromboemboliás események kockázatát, mint az MI, a stentthrombosis és a cardiovascularis halálozás.22–24 Egyesek úgy gondolják, hogy az akut thrombocytaaktiváció mértéke részben meghatározza a hosszú távú reaktivitás fokát. Minthogy a glikoprotein IIb/IIIa gátlóknak gyorsan kialakul a hatásuk, és nagyfokú thrombocytagátlást eredményeznek,25 a clopidogrel 4. táblázat. Az angiográfia elôtti aktuális clopidogrelkezelés alapján meghatározott korai eptifibatid és a késleltetett, rövid hatású eptifibatidkezelés hatása Korrigált OR (95%-os CI)

0,52 Nem kapott clopidogrelt 0,5 Jobb a korai eptifibatid

1,23 (1,01–1,51) 1

4 Jobb a rövid hatású eptifibatid

3. ábra A tervezett clopidogrelhasználati séma alapján a korai eptifibatidra és a késleltetett rövid hatású eptifibatidra vonatkozó korrigált kockázatok az NSTE ACS-ban koronarográfián átesô betegekben. A vérzéses és a transzfúziós végpontokat az alaphemoglobinra, az alaphematokritra, a fehérvérsejtszámra, a szérumkreatininre, az EKG-n észlelt jelentôsebb ST-szakasz-változásokra, a nemre, a szívfrekvenciára, a Killip-osztályokra, a pozitív kardiológiai markerekre, a korábbi anginára, az életkorra, az életkorra a nemek közti kölcsönhatások tükrében és az életkorra a Killip-osztályok közti kölcsönhatások tükrében korrigáltuk. A transzfúziós végpontot a korra, az alaphemoglobinra, a fehérvérsejtszámra, az alaphematokritra, a felvételtôl a randomizációig eltelt idôre, a Killip-osztályokra, a szívfrekvenciára és a kreatininclearance-re korrigáltuk; a jelentôs TIMI-vérzést az életkorra, a korábbi anginára, a súlyra, a szívfrekvenciára, az EKG-n észlelt jelentôsebb ST-szakasz-változásokra, a vizsgálat alatt kapott gyógyszerekre és az életkorra a kezelési kölcsönhatások tükrében korrigáltuk.

Változó

Nem Angiográfia elôtti az angiográfia aktuális elôtti aktuális clopidogrel clopidogrel

Kölcsönhatás P-érték

Ischaemiás végpontok 96 órán belül bekövetkezô halál/MI/RIUR/TBO

0,88 (0,75, 1,04)

1,10 (0,84, 1,45)

0,165

30 napon belül bekövetkezô halál/MI

0,83 (0,71, 0,97)

1,11 (0,86, 1,43)

0,058

Kórházban kialakuló jelentôs TIMI-vérzés

1,44 (1,01, 2,07)

1,26 (0,76, 2,11)

0,67

Kórházban kialakuló súlyos GUSTO-vérzés/transzfúzió

1,26 (1,03, 1,53)

1,42 (1,07, 1,88)

0,50

Kórházban szükségessé váló transzfúzió

1,39 (1,05, 1,85)

1,22 (1,00, 1,50)

0,471

Biztonságossági végpontok


7/13/11

3:41 PM

Page 29

Wang és mtsai

korai alkalmazása jelentősen csökkentheti az akut és a tartós thrombocytareaktivitást (jobban, mint bármely más szer önmagában), és szinergetikusan csökkentheti a cardiovascularis események hosszú távú kockázatát. Ezzel szemben olyan anyagokkal, mint a prasugrellel előidézett erősebb és tartósabb orális thrombocytaaggregáció-gátlásnál nem számítottak rá, és nem is észleltek jelentős kölcsönhatást a glikoprotein IIb/ IIIa gátlókkal (Pkölcsönhatás=0,83).26 Longitudinális követéssel kísért randomizált klinikai vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy ezt a hipotézist alátámasszák. Különösen annak a kérdésnek a megválaszolása érdekében, hogy melyik az az első számú anyag, amelyet a korai invazív kezelésen áteső betegek esetén választanunk kell. Érdekes módon a korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a glikoprotein IIb/IIIa gátlás clopidogrel nélkül is jó hatású,27,28 ebben az elemzésben azonban azt találták, hogy clopidogrellel végzett előkezelés nélkül ennek a kezelésnek nincsenek előnyei. Ez talán arra vezethető vissza, hogy a korábbi vizsgálatok betegpopulációja eltérő volt. Annak ellenére, hogy máshogy határozták meg a nagy kockázatú beteg fogalmát (átlagéletkor 67 év szemben a 64 évvel, a cukorbetegség előfordulása 31% a 23%-kal szemben, kreatininkináz-MB-pozitivitás 63% a 46%-kal szemben), az EARLY ACS vizsgálatban kisebb volt az események előfordulása, mint a PURSUIT tanulmányban (Platelet Glycoprotein IIb/ IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy) az angiográfia előtti clopidogrelhasználat mellett és a terápiás hatás korai, illetve késleltetett, rövid hatású eptifibatiddal (30 napon belüli halálozás/MI arány 11%:15%). Ez a különbség annak is betudható, hogy az EARLY ACS vizsgálatban eltér a kezelési intenzitás a korábbi tanulmányokban használttól: rövidebb ideig adott glikoprotein IIb/IIIa gátló infúzió (az EARLY ACS vizsgálatban átlagosan 36 óra, míg a PURSUIT vizsgálatban 72 óra) és korábban elvégzett revascularisatio (az EARLY ACS vizsgálatban a randomizáció után átlagosan 21,4 órával, a PRISM-PLUS [Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms–Thrombocytareceptor-gátlás az ischaemiás szindróma kezelésében azokban a betegekben, akiknek instabil tüneteik és panaszaik vannak] vizsgálatban 48–96 órával). Végül pedig a korábbi vizsgálatok során a teljes vizsgálati populáció alcsoportjainál végeztek koronarográfiát, és az angiográfia előtti clopidogrel sem volt elérhető a tanulmányok ideje alatt. A glikoprotein IIb/IIIa gátlók korai alkalmazását összefüggésbe hozták a fokozott vérzés veszélyével, amelyet a terápia clopidogrellel történő kiegészítése kismértékben tovább fokoz. Ezért további vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy meghatározzuk azt az alcsoportot, amely számára az intenzívebb thrombocytagátlás előnyt jelent anélkül, hogy a vérzés kockázata szignifikánsan emelkedne. A jelenleg folyamatban lévő vizsgálatok klinikai és laboratóriumi kockázati tényezőket vizsgálnak, amelyek segíthetnek felmérni az ACS-ban szenvedő betegekben az ischaemiás és a vérzéses szövődmények kockázatát.29,30 A vizsgálat korlátai Ez az elemzés randomizált kezelések alcsoportok közötti hatásait hasonlította össze, de az EARLY ACS tanulmányban e korlátot mérsékelte az a randomizációs séma, amelyet az angiográfia előtti tervezett clopidogrelhasználat alapján határoztak meg, és eredményeként azt kapták, hogy a clopidogrelréteg egy megfelelő, prespecifikus alcsoport. Mégis, a regionális különbségek szembetűnőek voltak a clopidogrelkezelés


29

mintázatában. Tekintve, hogy a clopidogrelhasználat nem volt egységes a különböző földrajzi régiókban, a többváltozós modellekben nem tudták a régiókra korrigálni. A második korlát, hogy a klinikai vizsgálatba bevont betegek a betegek egy egyedülálló kohorszát képviselik, ahol a klinikai jellemzők, a kezelés és a kimenetel nem mindig tükrözi az aktuális klinikai gyakorlatot (például rövidebb várakozás az angiográfiáig). Ugyanakkor az angiográfiáig eltelt idő tekintetében az EARLY ACS tanulmány kohorsza jelentősen hasonlított a CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines) protokolléra, valamint a GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) elnevezésű gyakorlati összefoglalóra, és az EARLY ACS betegeket a nagy kockázatú populációk reprezentálására választották ki, ideértve az idősebb korú betegeket és a 84%-os troponinpozitivitást.9,31,32 A harmadik korlát, hogy az EARLY ACS vizsgálatban használt betegadatlapon nem jegyezték fel a randomizáció előtt >24 órával alkalmazott clopidogrelt, így nem tudták felmérni, hogy a korábbi alkalmazás milyen hoszszú távú hatással van a kimenetelre. A betegek kis száma miatt ez az elemzés nem enged bepillantást az angiográfia után 12 órán belül megkezdett clopidogrelkezelés hatásába. Végül pedig korlátozott annak a lehetősége, hogy ebben a vizsgálatban azonosítsák a kölcsönhatásokat. Például a korai eptifibatidkezelés mellett tapasztalt csökkenés a 30 napon belül bekövetkező halálozás/MI vonatkozásában statisztikailag szignifikáns volt azokban a betegekben, akikben tervezetten használtak clopidogrelt az angiográfia előtt, és azokban is, akik csak aktuálisan részesültek clopidogrelkezelésben. Bár az angiográfia előtti clopidogrelhasználat és a randomizált kezelési beosztás közötti kölcsönhatási tényező nem igazán volt statisztikailag szignifikáns, így ezek az eredmények hipotézisek alapjául szolgálnak és további vizsgálatokkal alá kell támasztani azokat. Következtetések A koronarográfián áteső NSTE ACS-s betegekben a korai, beavatkozás előtti eptifibatidkezelés nem csökkentette a rövid időn belül bekövetkező ischaemiás szövődmények kockázatát, azonban az angiográfia előtt alkalmazott clopidogrelkezelést követően 30 napon belül kialakuló ischaemiás kockázatot csökkentheti. A korai eptifibatidkezeléssel összefüggésbe hozott vérzések kockázatát fokozta a terápia clopidogrellel történő kiegészítése. Ezek az eredmények alátámasztják, hogy az additív thrombocytaaggregáció-gátló kezelésekre nagyobb számban van szükség, azonban további vizsgálatok szükségesek annak meghatározására, hogy mely betegeknek jelent előnyt egy intenzívebb thrombocytaaggregáció-gátló kezelés szignifikáns mennyiségű vérzés kockázata nélkül.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Amanda McMillan kéziraton végzett szerkesztőmunkáját.

Anyagi források

Az EARLY ACS vizsgálat és ez a munka a Schering-Plough Inc.-től és Merck Pharmaceuticalstől kapott kutatási támogatásból jött létre.

Érdekeltségek

Dr. Wang a Bristol-Myers Squibb/Sanofi Partnershiptől, a ScheringPlough-tól, a The Medicines Companytól, a Heartscape-től, a Canyon Pharmaceuticalstől és az Eli Lilly/Daiichi-Sankyo Alliance-től kapott kutatási támogatást. Dr. Tricoci a Duke Clinical Research Institute révén a Merck & Co Inc.-től kapott kutatási támogatást, és a Merck & Co Inc.


30

7/13/11

3:41 PM

Page 30


tudományos tanácsának tagja. Dr. Giugliano a Daiichi-Sankyo és Schering-Plough Inc.-től kapott kutatási támogatást, honoráriumot kapott a Schering-Plough Inc.-től, a Bristol-Myers Squibb-től és a Sanofi-Aventistől, valamint tagja a Schering-Plough és Merck & Co Inc. tudományos tanácsának. Dr. Zeymer a Schering-Plough-tól (jelenleg Merck) kapott kutatási támogatást. Dr. Harrington a Schering-Plough-tól (jelenleg Merck) kapott kutatási támogatást, és velük is egyeztet. Dr. Harrington valamennyi érdekeltsége az alábbi weblapon olvasható: http://www. dcri.duke.edu/research/coi.jsp. Dr. Montalescot (intézete) kutatási támogatást kapott a Bristol-Myers Squibbtől, a Boston Scientifictől, a Centocortól, a Cordistól, az Eli-Lillytől, a Fédération Françcaise de Cardiologie-tól, a Fondation de France-tól, a Guerbet Medicaltól, az INSERMtől, az ITC Edisontól, a Medtronictól, a Pfizertől, a Sanofi-Aventis Csoporttól és a Société Françcaise de Cardiologie-tól, valamint előadói díjat kapott az Accumetricstől, az Astra-Zenecától, Bayertől, a Boehringer-Ingelheimtől, Bristol-Myers Squibbtől, a Daiichi-Sankyótól, az Eisaitól, az Eli-Lillytől, a Menarinitől, az MSD-től, a Novartistól, a Portolától, a Sanofi-Aventis Csoporttól, a Schering-Plough-tól és a The Medicines Companytől. Dr. James kutatói támogatást és előadói juttatást kapott az Astra-Zenecától, a Sanofi-Aventistől, a Bristol-Myers Squibbtől, az Eli Lillytől és a Schering-Plough-tól. Dr. Van de Werf kutatói támogatást kapott a Schering-Plough-tól (jelenleg Merck) és a Roche-tól, valamint tanácsadói és előadói díjat kapott a Schering-Plough-tól, a Mercktől és a Roche-tól. Dr. Armstrong konzultációs és egyéb szolgáltatásokat nyújtott, ami személyes jövedelmet biztosított a Sanofi-Aventisnek, a Bristol-Myers Squibb Canadának, a Merck Frosst Canada Ltd.-nek, az Abbott-laboratóriumoknak, a GlaxoSmithKline-nak, a Bristol-Myers Squibb/ Pfizer cégnek, a Regado Biosciencesnek és az F. Hoffmann-La Roche Ltd.-nek, valamint kutatói támogatást kapott vagy szerződést kötött a Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd.-vel, a Sanofi-Aventis Canadával, az Eli Lillyvel, a Schering-Plough Research Institute-tal, a Scios Inc./ Ortho-Biotechkel, a GlaxoSmithKline-nal, a Portola Pharmaceutical Inc.-nel, az Uppsala Clinical Research Centerrel, az AstraZenecával és a Merck & Company Inc.-nel, ami részben hozzájárul az egyetemi fizetéséhez és/vagy a kutatásokhoz. Dr. Braunwald a Brigham and Women’s Hospital TIMI Tudományos Csoportjának elnöke, amely intézmény a TIMI Tudományos Csoport részére kutatási támogatást kap (vagy kapott az elmúlt 24 hónapban) az alábbi gyógyszerészeti cégektől (összesen >10 000 dollár): Eli Lilly, Merck & Co Inc., Schering-Plough Research Institute és a Daiichi-Sankyo. Dr. Braunwald az alábbi cégek megbízásából alkalmanként (maximum két-három alkalommal évente) részt vett szimpóziumokon, tudományos tanácsüléseken, konzultációkon, amiért honoráriumot kapott (mindig <10 000 dollár), és az utazásokkal kapcsolatos költségeket is megtérítették: Daiichi-Sankyo, Eli Lilly, Merck & Co Inc. és a Schering-Plough. Dr. Califf kutatói támogatást kapott, és tanácsot adott a Schering-Plough-nak (jelenleg Merck; valamennyi tanácsadói díját nonprofit szervezeteknek ajánlotta fel). Dr. Califf valamenynyi érdekeltsége az alábbi weblapon olvasható: http://www.dcri.duke .edu/research/coi.jsp. Dr. Newby a Duke Clinical Research Institute révén kutatói támogatást kapott a Schering-Plough and Merck & Co Inc.-től, illetve tanácsadói honoráriumot kapott a Schering-Plough-tól. J. White nem számolt be támogatásról.

Irodalom

1 Anderson JL, Adams CD, Antman EM, Bridges CR, Califf RM, Casey DE, Chavey WE, Fesmire FM, Hochman JS, Levin TN, Lincoff AM, Peterson ED, Theroux P, Wenger NK, Wright RS, Smith SC, Jacobs AK, Halperin JL, Hunt SA, Krumholz HM, Kushner FG, Lytle BW, Nishimura R, Ornato JP, Page RL, Riegel B. ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/NSTEMI: executive summary. Circulation. 2007;16:e148–e304. 2. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, Boersma E, Budaj A, FernándezAvilés F, Fox KA, Hasdai D, Ohman EM, Wallentin L, Wijns W. Guidelines for the diagnosis and treatment of NSTE ACS. Eur Heart J. 2007;28:1598–1660. 3. Soffer D, Moussa I, Harjai KJ, Boura JA, Dixon SR, Grines CL, O’Neill WW, Roubin GS, Moses JW. Impact of angina class on inhibition of platelet aggregation following clopidogrel loading in patients undergoing coronary intervention: do we need more aggressive dosing regimens in unstable angina? Catheter Cardiovasc Interv. 2003;59:21–25. 4. CURE Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with ACS without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001; 345:494–502. 5. Boersma E, Akkerhuis KM, Theroux P, Califf RM, Topol EJ, Simoons ML. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition in NSTE ACS: early benefit during medical treatment only, with additional protection during percutaneous coronary intervention. Circulation. 1999;100:2045–2048.

6. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, Malmberg K, Rupprecht H, Zhao F, Chrolavicius S, Copland I, Fox KA. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Lancet. 2001;358:527–533. 7. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, Topol EJ. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288:2411–2420. 8. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, Dotzer F, ten Berg J, Bollwein H, Graf I, Ibrahim M, Pache J, Seyfarth M, Schühlen H, Dirschinger J, Berger PB, Schömig A. Abciximab in patients with ACS undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment. JAMA. 2006;295:1531–1538. 9. Giugliano RP, White JA, Bode C, Armstrong PW, Montalescot G, Lewis BS, van ’t Hof A, Berdan LG, Lee KL, Strony JT, Hildemann S, Veltri E, Van de Werf F, Braunwald E, Harrington RA, Califf RM, Newby LK. Early versus delayed, provisional eptifibatide in ACS. N Engl J Med. 2009;360:2176–2190. 10. Giugliano RP, Newby LK, Harrington RA, Gibson CM, Van de Werf F, Armstrong P, Montalescot G, Gilbert J, Strony JT, Califf RM, Braunwald E. The EARLY ACS trial: a randomized placebo-controlled trial evaluating the clinical benefits of early front-loaded eptifibatide in the treatment of patients with NSTE ACS: study design and rationale. Am Heart J. 2005;149:994–1002. 11. Kolarov P, Tschöpe D, Nieuwenhuis HK, Gries FA, Strauer B, Schultheiss HP. PTCA: periprocedural platelet activation: Part II of the Duesseldorf PTCA Platelet Study. Eur Heart J. 1996;17:1216–1222. 12. Kereiakes DJ, Gurbel PA. Peri-procedural platelet function and platelet inhibition in percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol Cardiovasc Interv. 2008;1:111–121. 13. Frossard M, Fuchs I, Leitner JM, Hsieh K, Vlcek M, Losert H, Domanovits H, Schreiber W, Laggner AN, Jilma B. Platelet function predicts myocardial damage in patients with acute myocardial infarction. Circulation. 2004;110:1392–1397. 14. Mazzone A, De Servi S, Mazzucchelli I, Bossi I, Ottini E, Vezzoli M, Meloni F, Lotzinker M, Mariani G. Increased concentrations of inflammatory mediators in unstable angina: correlation with serum troponin T. Heart. 2001;85:571–575. 15. Zia MI, Goodman SG, Peterson ED, Mulgund J, Chen AY, Langer A, Tan M, Ohman EM, Gibler WB, Pollack CV, Roe MT. Paradoxical use of invasive cardiac procedures for patients with NSTEMI: an international perspective from CRUSADE and the Canadian ACS Registries I and II. Can J Cardiol. 2007;23:1073–1079. 16. Fox KA. An international perspective on ACS care: insights from GRACE. Am Heart J. 2004;148(5 Suppl):S40–S45. 17. Wang TY, Chen AY, Alexander KP, Ohman EM, Gibler WB, Peterson ED, Roe MT. Excess heparin dosing among fibrinolytic-treated patients with STEMI. Am J Med. 2008;121:805–810. 18. Storey RF, Newby LJ, Heptinstall S. Effects of P2Y(1) and P2Y(12) receptor antagonists on platelet aggregation induced by different agonists in human whole blood. Platelets. 2001;12:443–447. 19. Dalby M, Montalescot G, Bal dit Sollier C, Vicaut E, Soulat T, Collet JP, Choussat R, Gallois V, Drobinski G, Drouet L, Thomas D. Eptifibatide provides additional platelet inhibition in NSTEMI patients already treated with aspirin and clopidogrel. J Am Coll Cardiol. 2004;43:162–168. 20. Ault KA, Cannon CP, Mitchell J, McCahan J, Tracy RP, Novotny WF, Reimann JD, Braunwald E. Platelet activation in patients after an acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 1999;33:634–639. 21. Cuisset T, Frere C, Quilici J, Morange PE, Nait-Saidi L, Carvajal J, Lehmann A, Lambert M, Bonnet JL, Alessi MC. Benefit of a 600-mg loading dose of clopidogrel on platelet reactivity and clinical outcomes in patients with NSTE ACS undergoing coronary stenting. J Am Coll Cardiol. 2006;48:1339–1345. 22. Gurbel PA, Bliden KP, Samara W, Yoho JA, Hayes K, Fissha MZ, Tantry US. Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1827–1832. 23. Buonamici P, Marcucci R, Migliorini A, Gensini GF, Santini A, Paniccia R, Moschi G, Gori AM, Abbate R, Antoniucci D. Impact of platelet reactivity after clopidogrel administration on drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol. 2007;49:2312–2317. 24. Price MJ, Endemann S, Gollapudi RR, Valencia R, Stinis CT, Levisay JP, Ernst A, Sawhney NS, Schatz RA, Teirstein PS. Prognostic significance of post-clopidogrel platelet reactivity assessed by a point-of-care assay on thrombotic events after drug-eluting stent implantation. Eur Heart J. 2008;29:992–1000. 25. Steinhubl SR, Talley JD, Braden GA, Tcheng JE, Casterella PJ, Moliterno DJ, Navetta FI, Berger PB, Popma JJ, Dangas G, Gallo R, Sane DC, Saucedo JF, Jia G, Lincoff AM, Theroux P, Holmes DR, Teirstein PS, Kereiakes DJ. Point-of-care measured platelet inhibition correlates with a reduced risk of an adverse cardiac event after percutaneous coronary intervention. Circulation. 2001;103:2572–2578.


7/13/11

3:41 PM

Page 31

Wang és mtsai 26. O’Donoghue M, Antman EM, Braunwald E, Murphy SA, Steg PG, Finkelstein A, Penny WF, Fridrich V, McCabe CH, Sabatine MS, Wiviott SD. The efficacy and safety of prasugrel with and without a glycoprotein IIb/IIIa inhibitor in patients with ACS undergoing percutaneous intervention. J Am Coll Cardiol. 2009;54:678–685. 27. PRISM-PLUS Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non–Q-wave myocardial infarction. N Engl J Med. 1998;338:1488–1497. 28. PURSUIT Investigators. Inhibition of platelet glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with ACS. N Engl J Med. 1998;339:436– 443. 29. Subherwal S, Bach RG, Chen AY, Gage BF, Rao SV, Newby LK, Wang TY, Gibler WB, Ohman EM, Roe MT, Pollack CV, Peterson ED, Alexander KP. Baseline risk of major bleeding in NSTEMI: the CRUSADE bleeding score. Circulation. 2009;119:1873–1882.


31

30. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, Kelder JC, Ruven HJ, Bal ET, Deneer VH, Harmsze AM, van der Heyden JA, Rensing BJ, Suttorp MJ, Hackeng CM, ten Berg JM. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation. JAMA. 2010;303:754–762. 31. Tricoci P, Peterson ED, Mulgund J, Newby LK, Saucedo JF, Kleiman NS, Bhatt DL, Berger PB, Cannon CP, Cohen DJ, Hochman JS, Ohman EM, Gibler WB, Harrington RA, Smith SC, Roe MT. Temporal trends in the use of early cardiac catheterization in patients with NSTE ACS. Am J Cardiol. 2006;98:1172–1176. 32. Montalescot G, Dabbous OH, Lim MJ, Flather MD, Mehta RH. Relation of timing of cardiac catheterization to outcomes in patients with NSTEMI or unstable angina pectoris enrolled in the multinational GRACE. Am J Cardiol. 2005;95:1397–1403. Fordította: Dr. Mészáros Kinga

KLINIKAI TÁVLATOK

A nem ST-elevációs akut coronariaszindrómában szenvedő betegekben végzett korai glikoprotein IIb/IIIa (EARLY ACS) gátlást vizsgáló tanulmányban az angiográfia előtt rutinszerűen alkalmazott korai eptifibatidkezelés nem volt elsődleges a percutan coronariaintervenció során késleltetetten használt, rövid hatású eptifibatidhoz képest, viszont nagyobb vérzéshez vezetett. Az angiográfia előtt alkalmazott clopidogrelkezelés mellett használt korai eptifibatidkezelés hatékonysága és biztonságossága még nem ismert. Az EARLY ACS vizsgálat során, amelybe 9166, koronarográfián átesett, nem ST-elevációs akut coronariaszindrómában szenvedő beteget vontunk be, azt találtuk, hogy a beavatkozás előtti korai eptifibatidhasználat nem csökkenti a rövid távú ischaemiás szövődmények kialakulását, viszont az angiográfia előtt beadott clopidogrel után alkalmazva hozzájárulhat a 30 napon belül kialakuló ischaemiás kockázatok csökkentéséhez. A korai eptifibatidkezeléssel azonosított vérzéskockázatot fokozta a terápia clopidogrellel történő kiegészítése. Ezek az eredmények alátámasztják azt az elképzelést, miszerint nagyobb számban kellene alkalmazni az additív thrombocytagátló kezeléseket, és további vizsgálatokra van szükség, hogy meg tudjuk határozni azon betegek csoportját, akiknek előnyt jelent az intenzívebb thrombocytagátlás anélkül, hogy az a vérzés kockázatát szignifikánsan növelné.

Coronary Heart Disease

Recommend Documents