SEPTEMBER 2014 • VOL 5 • NR 3
Migraine: mogelijke rol voor 03 neurotransmitter en CGRP
Specifieke bloedingen bij 07 sinustrombose
Impact van amyloïd, hypo
05 IPMSSG-criteria bij kinder MS
Nu live: Medidact Platform
05 behandelen met frovatriptan
03 metabolisme en atrofie op cognitie 04 Neurologie
Bijzondere leerstoel Zorg 09 ethiek en Multiple Sclerose
Proefschrift over diagnose 11 en behandeling GLUT1DS
Toepassing gereviseerde
08 en spierkracht bij beckerdystrofie
Geen verband dystrofinewaarden
13
Menstruele migraine preventief
12
Geen standaard aanvullend onder zoek voor diagnose Parkinson
15
Ergotherapie verbetert dagelijks functioneren van parkinsonpatiënt
07 10
Altijd eerst een punctie bij een hersenabces
15
13
Korte berichten
Agenda
Patiënt met conversiestoornis verdient erkenning
Redactioneel
Valentijnsdag Het was mijn laatste patiënt op de ochtend van 14 februari. Een vriendelijke man van middelbare leeftijd kwam binnen. Ik opende de verwijsbrief van de huisarts in het elektronisch patiëntendossier. Daar stond in dat patiënt en zijn vrouw ruzie hadden en dat hij naar de neuroloog werd verwezen om een MRI van de hersenen te laten maken. Ik begreep er niets van en vroeg de man wat er aan de hand was. Hij vertelde dat hij ruzie had met zijn vrouw. Ik vroeg naar de aard van de ruzie, waarop de patiënt vertelde dat zijn vrouw vond dat hij nooit naar haar luisterde en dat hij vaak achter de computer zat. Ik bedacht me dat dit me wel bekend voorkwam. Dit geldt ook wel voor mij. Patiënt en zijn vrouw hadden besloten om naar een therapeut te gaan. De condities die zijn vrouw echter gesteld had, waren dat hij eerst door een neuroloog zou worden onderzocht en er ook een foto van zijn hoofd moest worden gemaakt. Ik nam een neurologische anamnese af en verrichtte
Casus: het belang van 13 minutieuze anamnese
lichamelijk onderzoek; dit leverde verder geen bijzonderheden op. Ik probeerde de man ervan te overtuigen dat er geen reden was om een foto van zijn hoofd te laten maken, waarop de man zei: “Ik ben het met u eens dokter, maar als ik het niet laat doen dan weigert mijn vrouw naar de therapeut te gaan.” Na enige tijd over en weer praten besloot ik dan toch maar een foto aan te vragen. De man was zichtbaar opgelucht. Later die dag liep ik bij een collega naar binnen en vertelde het verhaal; hij moest erom lachen. Hij vertelde dat hij de vrouw van de patiënt die ochtend had gezien met hetzelfde verhaal, en dat hij na lang overleg met de vrouw ook maar een MRI had aangevraagd. Op de MRI van de man en de vrouw waren geen afwijkingen te zien, hopelijk hebben ze in de relatietherapie een aantal patronen kunnen doorbreken.
‘Conversiestoornis is geen simulatie’ Prof. dr. Rien Vermeulen mag dan inmiddels emeritus hoogleraar neurologie zijn, het onderwerp conversiestoornis laat hem niet los. Onterecht worden patiënten met conversiestoornis te vaak weggezet als simulanten, stelt hij. Neurologen dienen hun klachten serieus te nemen en goede uitleg te geven over wat hen mankeert, want alleen dit opent de weg naar herstel. Ook de domeindiscussie tussen neurologen en psychiaters over het onderwerp moet nu eindelijk afgelopen zijn.
Dr. J.S.P. van den Berg, lid wetenschappelijke adviesraad NNI
Nieuw crossmediaal platform
Neurologie Mark van den Brink
Medidact Neurologie is het crossmediale platform speciaal toegespitst op de neuroloog. Het platform biedt de specialist tools en informatie voor de dagelijkse praktijk, zoals de digitale uitgaven van Neurology News International, nieuws, casuïstiek, richtlijnen, proefschriften, columns en een agenda. Maar het platform biedt ook online videoproducties, webinars en posterpresentaties.
Bezoek het platform via medidact.com/neurologie
een initiatief van VZC Media
Prof. dr. M. Vermeulen, emeritus hoogleraar neurologie
Als stafmedewerker van de afdeling Neurologie aan de Erasmus Universiteit Rotterdam – begin jaren 80 van de vorige eeuw – ontwikkelde Vermeulen al snel interesse in het onderwerp conversiestoornis.
“Maar ik kon er als neuroloog weinig mee omdat het bij psychiatrie thuishoorde”, zegt hij. “De discussie over wiens aandachtsgebied het is, bestaat ook nu nog. Lees verder op pagina 2 u
1
Conversiestoornis t Vervolg van pagina 1
Een goede stap voorwaarts is in ieder geval dat nu juist in de DSM-5 de psychologische grondslag voor conversie is vervallen. Dit is decennialang een strijdpunt geweest. De psychiatrie stelde dat de diagnose conversiestoornis niet gesteld mocht worden indien hierbij geen psychologische factoren konden worden aangewezen. Maar neurologen waren het hier niet mee eens, omdat ze er niet in slaagden de conversies met en zonder psychologische grondslag van elkaar te onderscheiden.”
Verstoorde relatie In de discussie over de vraag tot wiens domein conversiestoornis behoort, verwijst Vermeulen altijd graag naar een publicatie in Brain van vijf jaar geleden. Hij vertelt: “Hierin interviewden psychiaters neurologen over hoe zij denken dat conversie ontstaat. Het interessante is dat ze dan een psychoanalytische verklaring geven, dat zit er gewoon bij hen ingebakken. Maar van die grondslag heeft de neuroloog natuurlijk helemaal geen verstand. En de discussie gaat vervolgens nog op een heel interessante manier verder, want eenmaal hiermee geconfronteerd zeiden de neurologen: ‘Onze taak is alleen maar de diagnose te stellen’. Wat bij de psychiaters vanzelfsprekend de vraag uitlokte hoe neurologen dan – als bij conversiestoornis sprake is van een verlamming – die verlamming onderscheiden van een verlamming door MS. Het antwoord hierop van de neurologen was: ‘Dan is het een niet-echte verlamming’. Maar als je er als neuroloog vanuit gaat dat het simulatie kan zijn, is de communicatie tussen neuroloog en patiënt al direct verstoord. Daarom gaat het ook zo vaak fout tussen die twee.”
Patiëntvertrouwen Omgekeerd kunnen ook problemen optreden als de patiënt vervolgens door de neuroloog wordt doorverwezen naar de psychiater. “Die vindt cognitieve gedragstherapie de meest voor de hand liggende aanpak en verwijst naar de psycholoog”, vertelt Vermeulen. “Ik heb een keer aanwezig mogen zijn bij een cursus hierover. Daar zag ik dat de psycholoog de ideeën van de patiënt over hoe zijn verlamming is ontstaan als een onjuiste cognitie ziet die moet worden bijgesteld. Maar als de patiënt denkt dat zijn verlamming voortkomt uit
Mark van den Brink
Is conversiestoornis hiermee definitief een neurologische aandoening geworden? Vermeulen twijfelt. “In feite natuurlijk wel”, zegt hij dan, “maar er zijn nog steeds heel wat psychiaters en psychologen die vinden dat die psychologische factoren wel een rol spelen. De discussie blijft dus maar doorgaan, waarbij onduidelijk blijft of die psychologische factoren moeten worden geduid in termen van stress of dat een meer psychoanalytische definitie moet worden gehanteerd.” “Maar als je er als neuroloog vanuit gaat dat het simulatie kan zijn, is de communicatie tussen neuroloog en patiënt al direct verstoord. Daarom gaat het ook zo vaak fout tussen die twee.”
een ontsteking of een tumor, kan de psycholoog onmogelijk vaststellen of dit wel of niet een terechte aanname is. Hij moet dan weer gaan overleggen met de neuroloog die de patiënt heeft doorverwezen. Dat dit de patiënt weinig vertrouwen geeft in de behandeling mag duidelijk zijn.”
– ik zei het al – dat ze het toch te vaak als simulatie zien. Je kunt dat ook afleiden uit hun taalgebruik. ‘Nu heeft de patiënt weer van die aanvallen gemaakt’, zeggen ze dan bijvoorbeeld als de stoornis zich openbaart als een epilepsieachtig beeld.”
Aantoonbaar in de hersenen De patiënt serieus nemen De conclusie uit het bovenstaande is dat de neuroloog de enige is die in staat is een goede diagnose te stellen. “Als de functionele stoornis zich uit in darmklachten moet de patiënt bij de MDL-arts zijn”, zegt
Simulatie is veelal eenvoudig herkenbaar, stelt Vermeulen. “Kijk maar naar voetballers die na lichte aanraking kermend van de pijn in elkaar zakken”, zegt hij. “Het is moeilijk consequent vol te houden. En voor conversiestoornis zijn ook wel positieve elementen
Waarom neem je voor de diagnose Parkinson wel de tijd en voor een vermoeden van conversiestoornis niet?
Vermeulen, “als de klachten zich uiten in problemen die je ook bij fibromyalgie ziet, moet hij naar de reumatoloog. Zo moeilijk is het allemaal niet, want dit doen we ook bij andere ziekten. Het is een kwestie van goed doorvragen aan de patiënt naar diens cognities over zijn ziekte. Kortom: de patiënt altijd serieus nemen.” Als Vermeulen aan neurologen probeert uit te leggen dat zij met de patiënt met een conversiestoornis in gesprek moeten, krijgt hij nogal eens te horen: ‘Daar hebben we geen tijd voor’. Verbaasd zegt hij: “De diagnose Parkinson stel je toch ook niet in een paar minuten? Waarom neem je daar dan wel de tijd voor en voor een vermoeden van conversiestoornis niet? Het probleem is en blijft
te benoemen om tot een goede diagnosestelling te komen. Je moet alleen goed kijken naar het klinisch beeld. Iemand die bijvoorbeeld een verlamming door een herseninfarct heeft aan één been, beweegt zich echt anders voort dan iemand met een verlamming door een conversiestoornis en dat is weer anders bij een verlamming door een perifere aandoening. Gevoelstoornissen bij conversiestoornis zijn ook herkenbaar door de sensibiliteitsverdeling. Ook zijn er bewegingsstoornissen die als conversiestoornis herkenbaar zijn. En niet in de laatste plaats: op basis van functionele MRI zijn in de hersenen beelden waarneembaar bij verlammingsverschijnselen die echt anders zijn dan wanneer een patiënt een verlamming simuleert.”
later toch weer kon lopen, dan voedt dat die discussie slechts. Maar we weten nu eenmaal dat conversiestoornis over kan gaan. Het lijkt erop alsof het aanzetten van een lichamelijke beweging die normaal probleemloos zijn weg weet te vinden naar de frontale cortex, wordt weggeleid naar andere gebieden in de hersenen. De stroom lekt weg, zeg maar. Wat dit betreft lijkt conversiestoornis het meest op migraine of dystonie, waarbij er ook geen structurele maar wel functionele stoornissen zijn.”
Erkenning als voorwaarde voor herstel Heel belangrijk om tot herstel te komen bij conversiestoornis is dat de patiënt ziet dat beweging van het deel dat verlammings verschijnselen vertoont nog wel degelijk mogelijk is. “Dit kan bijvoorbeeld door middel van elektrische prikkeling, iets wat al sinds het einde van de 19e eeuw wordt toegepast”, zegt Vermeulen. “Maar hiervoor is het wel belangrijk dat de patiënt beseft dat zijn verlammingsverschijnselen inderdaad voortkomen uit een conversiestoornis en dus niet uit een ontsteking of een tumor. Met andere woorden: hij moet van de behandelaar de erkenning krijgen dat wat hij mankeert reëel is en geen simulatie. Alleen dat schept de ruimte die noodzakelijk is om vervolgstappen te kunnen zetten. Je ziet ook dat deze patiënten al opknappen als ze alleen al merken dat ze serieus worden genomen. Ironisch genoeg zien critici dit als een aanwijzing dat het inderdaad simulatie is. Maar als ik dan zeg dat patiënten ook opknappen als ze na onzekerheid horen dat ze een ernstige ziekte hebben, dan verstomt die kritiek snel.” Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist
De stroom lekt weg De publicatie uit Brain waarover Vermeulen spreekt is te vinden via: http://brain.oxfordjournals.org/content/132/10/2889.long. Samen met Els van der Linden publiceerde Vermeulen in 2012 een artikel in het NTvG over conversiestoornis: Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A5406. En recenter was hij eerste auteur van een artikel over het beleid bij patiënten met conversiestoornis: Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;1589:A6997.
2
Er gebeurt dus wel degelijk wat aantoonbaars in de hersenen bij mensen met een conversiestoornis. “We weten alleen nog niet precies wat en daarom blijft de discussie maar voortduren”, zegt Vermeulen. “En zeker als dan een bekend sportster in het nieuws komt als Monique van der Vorst, die als gehandicapte sporter medailles won en
Lees de Brain-publicatie
SEPTEMBER 2014 • VOL 5 • NR 3
Hersenatrofie
Impact van amyloïd, hypometabolisme en atrofie op de cognitie Hypometabolisme van glucose en hersenatrofie gaan gepaard met een gelijktijdig cognitief functioneren, terwijl dat niet geldt voor de depositie van amyloïd. Bovendien zijn amyloïd en hypometabolisme van glucose voorspellers voor de achteruitgang van een breed scala aan cognitieve functies, terwijl hersenatrofie een specifieke voorspeller voor de achteruitgang van het geheugen is. Deze bevindingen zijn onlangs door een multidisciplinair team van het VUmc te Amsterdam beschreven in Neurology.
testen uitgevoerd, onder andere naar geheugen, aandacht, taal en executieve functies. Hypometabolisme en atrofie bij aanvang bleken gepaard te gaan met een slechtere uitvoering van aandacht en executieve functies (p < 0,05), terwijl er geen verband werd gevonden tussen de aanwezigheid van amyloïd en de cognitie bij aanvang. Hypometabolisme en amyloïd waren sterk gerelateerd aan een longitudinale daling van vrijwel alle cognitieve domeinen (p < 0,05), terwijl atrofie specifiek gerelateerd was aan toekomstige daling van de Mini Mental State Examination en het geheugen (p < 0,05).
Neuropathologische cascade De cognitieve prestaties van asymptomatische ouderen met manifeste amyloïde plaques verschilt in het algemeen niet enorm van die bij personen zonder cerebrale amyloïdose. Amyloïde plaques verhogen wel het risico op een cognitieve achteruitgang op de lange termijn. Deze discrepantie wordt vaak waargenomen bij asymptomatische ouderen en wijst erop dat bij de depositie van amyloïd de cognitie in eerste instantie behouden blijft, maar dat uiteindelijk een cognitieve achteruitgang optreedt. Daarom wordt gedacht dat amyloïd niet een drijvende factor achter het ontstaan van de symptomen is, maar dat het een neuro pathologische cascade triggert.
Door de accumulatie van extracellulair bèta-amyloïd in amyloïde plaques ontstaat bij patiënten met de ziekte van Alzheimer een geleidelijke achteruitgang van het cognitief functioneren. Dat is het huidige paradigma over de pathofysiologie van deze progressieve neurodegeneratieve aandoening. Met behulp van multimodaal beeldvormende technieken is het mogelijk om het verband tussen hersenschade en het cognitief functioneren in de loop der jaren te vervolgen.
Wisselende correlaties Bij 41 patiënten met de ziekte van Alzheimer, 28 personen met een milde cognitieve achteruitgang en 19 controlepersonen werd beoordeeld welke impact de afzetting van amyloïd, hypometabolisme van glucose en cerebrale atrofie hebben op het neuropsychologische functioneren gedurende een follow-up van gemiddelde 2,2 jaar. Bij aanvang kregen de deelnemers een FDG-PET- en MRI-scan. Daarnaast werden regelmatig neuropsychologische
Ossenkoppele R, van der Flier WM, Verfaillie SC, et al. Long-term effects of amyloid, hypometabolism, and atrophy on neuropsychological functions. Neurology. 2014;82:1768-75.
Drs. D. Dresden, wetenschapsjournalist
Bekijk het interview met dr. Ossenkoppele over zijn onderzoek
Migraine: epigenetische mechanismen en vrouwelijke hormonen Migraine is een aandoening die wereldwijd bij ongeveer 10% van de mannen en 25% van de vrouwen voorkomt. De exacte mechanismen achter een migraineaanval zijn nog niet duidelijk, maar waarschijnlijk speelt het trigemino-vasculaire systeem – betrokken bij signalering van pijn in de hersenen – hierin een belangrijke rol. Ook de neurotransmitter en potente vaatverwijder CGRP speelt mogelijk een cruciale rol bij migraine. Migraine komt vaker voor bij vrouwen dan bij mannen. Vooral bij grote hormonale veranderingen zoals tijdens de menstruatie, zwangerschap en menopauze kunnen de hoeveelheid en intensiteit van migraineaanvallen sterk veranderen. Dit suggereert een belangrijke rol voor vrouwelijke hormonen in de pathofysiologie van migraine. Sommerville toonde reeds 40 jaar geleden de belangrijke rol van oestradiol bij migraine bij vrouwen al aan. Hoewel veel
onderzoek is uitgevoerd naar het verband tussen vrouwelijke hormonen en migraine, zijn de onderliggende mechanismen nog steeds onduidelijk.
lijke hormonen gezien op migraine met aura, maar dan wel bij andere hormonale niveaus in het bloed, bijvoorbeeld tijdens de zwangerschap, wanneer de spiegels van oestradiol en progesteron hoog zijn. Het feit dat vrouwelijke hormonen migraine met en zonder aura anders beïnvloeden, suggereert dat bij deze vormen van migraine verschillende achterliggende mechanismen betrokken zijn.
ISSN 2211-1689 Nederlandse editie September 2014, vol. 5 - nr. 3 Redactieadres Mw. drs. M.J. Vreeburg
[email protected] Wetenschappelijke Adviesraad Dr. E.A.C. Beenakker, neuroloog Leeuwarden, dr. J.S.P. van den Berg, neuroloog Zwolle, mw. dr. R.A.J. Esselink, neuroloog Nijmegen, dr. J. Killestein, neuroloog VU Amsterdam, prof. dr. Ph. Scheltens, hoogleraar neurologie VU Amsterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. dr. S. Claessens, drs. D. Dresden, drs. K. Vermeer, prof. dr. M. Vermeulen, dr. L. Visser, drs. F. van Wijck Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie-exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henry Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191
[email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen Tel. 035-6955355,
[email protected] Met Neurology News International willen wij neurologen, artsen in opleiding tot neuroloog en ziekenhuisapothekers die zich betrokken voelen bij de behandeling en zorg voor patiënten met neurologische ziekten op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van neurologie. Neurology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de neurologische praktijk. Wij brengen nieuws over de professionele actualiteit, interviews met vooraanstaande Nederlandse en internationale neurologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, het laatste nieuws over belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de neuroloog. Neurology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan neurologen en specialisten die bij de behandeling van neurologische aandoeningen betrokken zijn, zoals artsen in opleiding tot neuroloog en ziekenhuisapothekers. Oplage: 1500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: v 95,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland: v 150,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Neurology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Neurology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Neurology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2014, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl
DNA-methylering Aanwezigheid van aura Vrouwelijke hormonen zijn doorgaans betrokken bij migraine zonder aura en deze aanvallen treden op wanneer het oestradiolniveau in het bloed daalt. Soms wordt echter ook een effect van vrouwe-
Vrouwelijke hormonen kunnen gen- en eiwitexpressie beïnvloeden via epigenetische mechanismen. Epigenetische mechanismen kunnen betrokken zijn bij migraine. Valproaat wordt bijvoorbeeld gebruikt als een profylactisch middel tegen migraine en
3
Promotie migraine
is ook een remmer van DNA-methylering en histonmodificaties. Verder is aangetoond dat CGRP betrokken is bij epigenetische mechanismen. In ons onderzoek hebben we aangetoond dat DNA-methylering specifiek is voor weefsels en dat de mate van DNA-methylering van het ene weefsel niet automatisch kan worden geëxtrapoleerd naar een ander weefsel. Ook ontdekten we dat DNA-methylering van de genen die zijn onderzocht, vergelijkbaar is tussen bloed van de rat en de mens. Indien dit ook voor andere weefsels het geval is, maakt dit de rat mogelijk een goed alternatief voor het bestuderen DNAmethylering in weefsels die moeilijk te verkrijgen zijn bij de mens. Helaas hebben we geen effect van hoge of lage oestradiolconcentraties kunnen aantonen op DNAmethylering van de promotorregio van de negen door ons onderzochte genen die betrokken zijn bij migraine.
antimigrainemedicijnen De meeste specifieke antimigrainemedicijnen hebben een effect op het vaatstelsel. De eerste antimigrainemedicijnen zijn de ergotalkaloïden, maar dit zijn ook farmacologisch de minst specifieke. Verondersteld wordt dat hun antimigraine- effect wordt gemedieerd door binding aan
5-HT-receptoren, maar ze kunnen ook binden aan dopamineD2 en noradrenerge receptoren. Hoewel ze zeer effectief zijn tegen migraine, hebben ze veel bijwerkingen vooral op het cardiovasculaire systeem. In de jaren 90 van de vorige eeuw zijn de triptanen ontwikkeld. Deze zijn specifieker dan de ergotalkaloïden doordat ze voor namelijk aan 5-HT1B/1D -receptoren kunnen binden. We hebben aangetoond dat distale kransslagaders sterker worden vernauwd door sumatriptan dan proximale kransslagaders. Deze resultaten onderstrepen het belang van contra-indicatie bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen.
CGRP-receptorantagonisten Vanwege de cardiovasculaire bijwerkingen van de triptanen en ergotalkaloïden, is er nog steeds een grote behoefte aan een nieuwe antimigrainemiddelen die geen invloed hebben op de bloedvaten. CGRP speelt een belangrijke rol in de pathofysiologie van migraine en resultaten met de recent ontwikkelde CGRP-receptorantagonisten – die geen directe vasculaire effecten hebben – waren veelbelovend. Helaas is de ontwikkeling van verschillende CGRP-receptorantagonisten op het laatste moment beëindigd als gevolg van slechte orale beschikbaarheid en verhoogde levertransaminasewaarden bij sommige
Sieneke Labruijere promoveerde op 2 juli 2014 aan het Erasmus MC op het proefschrift getiteld: ‘Neurovascular Pharmacology of Migraine; Epigenetics and Sex Hormones’. Haar promotor was prof. dr. A.H.J. Danser. Als copromotor trad op dr. A. Maassen van den Brink. Labruijere werkt momenteel in een deeltijdfunctie in de wetenschapscommunicatie en wil verder graag aan de slag in de farmaceutische industrie.
Melk en zuivel verminderen kans op dementie De Japanse Hisayama-studie toont bij ouderen van 60 jaar en ouder aan dat de kans op dementie afneemt naarmate ze meer melk en zuivelproducten gebruiken. Vooral de kans om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen neemt af. Het prospectieve onderzoek omvatte een cohort van 1.081 ouderen, die met behulp van een regelmatig ingevulde semikwantitatieve vragenlijst over het voedingspatroon in kwartielen werden ingedeeld. In 17 jaar ontwikkelde 303 personen enige vorm van dementie: 166 kregen de ziekte
van Alzheimer en 98 ouderen ontwikkelden vasculaire dementie. De voor leeftijd en geslacht gecorrigeerde incidentie van alle vormen van dementie, Alzheimer en vasculaire dementie nam significant af als meer melk en zuivelproducten werden geconsumeerd. Na correctie voor mogelijk verstorende variabelen bleef de lineaire relatie tussen de inname van melk en zuivel en de ontwikkeling van Alzheimer significant, terwijl de relatie met alle vormen van dementie en vasculaire dementie niet meer significant was. De kans op Alzheimer was in het tweede, derde en vierde kwartiel voor de inname van melk en zuivel significant lager dan in het eerste kwartiel. Ozawa M, Ohara T, Ninomiya T, et al. Milk and dairy consumption and risk of dementia in an elderly Japanese population: the hisayama study. J Am Geriatr Soc. 2014;62:1224-30.
Mw. dr. S. Labruijere promoveerde op 2 juli 2014
patiënten in een fase III klinische studie na tweemaal daagse toediening gedurende een langere periode. Meer onderzoek is dus nodig om specifieke antimigrainemedicatie te ontwikkelen zonder cardiovasculaire bijwerkingen.
Bekijk het volledige proefschrift
Mw. dr. S. Labruijere
Nieuw crossmediaal platform
Neurologie Nieuw!
Medidact Neurologie is het crossmediale platform dat door VZC Media speciaal is ontwikkeld voor de neuroloog. Het platform biedt de specialist tools en informatie voor de dagelijkse praktijk: gebundeld in één overzicht. Naast de digitale uitgaven van Neurology News International vindt u op Medidact: Nieuws • Casuïstiek • Richtlijnen • Proefschriften • Boeken • Columns • Congresagenda Tevens beschikbaar: online videoproducties, zoals webinars, korte interviews en posterpresentaties.
Bezoek het platform via medidact.com/neurologie. Care4Cure, 14-augustus 2014 een initiatief van VZC Media
4
SEPTEMBER 2014 • VOL 5 • NR 3
Pediatrische MS
Toepassing van de gereviseerde IPMSSG-criteria bij kinderen met MS De diagnose MS kan bij kinderen betrouwbaar en snel worden gesteld met de in 2012 gereviseerde IPMSSG-consensusdefinities. Dat concluderen Danielle van Pelt en collega’s uit het Erasmus MC in het Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. semineerde encefalomyelitis (ADEM). De nieuwe IPMSSG-definities stellen dan ook dat de 2010 McDonald MRI-criteria voor disseminatie in tijd (DIT) en plaats (DIS) niet kunnen worden toegepast bij een eerste event bij kinderen met ADEM en kinderen < 12 jaar.
Evaluatie gereviseerde IPMSSGcriteria In deze studie werden de gereviseerde IPMSSG-consensusdefinities (2012) geëvalueerd bij een prospectief cohort van 82 kinderen (1,0-17,7 jaar) met ADS die een MRIscan hadden ondergaan binnen 90 dagen na ziekte-onset. De IPMSSG-definities uit
2007 2012
80
Survival (%)
Onlangs heeft de International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group (IPMSSG) de diagnostische criteria voor immuun gemedieerde ‘acquired demyelinating syndromes’ (ADS) inclusief MS, gereviseerd met als doel de consistentie in terminologie binnen deze heterogene groep demyeliniserende aandoeningen bij kinderen te vergroten. In deze revisie werden ook de gereviseerde McDonald-criteria uit 2010 geïncorporeerd. Uit eerder onderzoek bleek al dat deze bruikbaar zijn voor vroege MS-diagnose bij kinderen, maar dat voorzichtigheid is geboden bij toepassing ervan bij jonge kinderen met acute gedis-
100
60
40
20
0 0
10
20
30
Tijd tot MS-diagnose (maanden)
Figuur. De diagnose MS kon op basis van de IPMSSG-criteria uit 2012 (doorbroken lijn) sneller worden gesteld dan met de 2007-criteria (doortrokken lijn)
2007 en 2012 werden vergeleken wat betreft gevoeligheid, specificiteit en de tijd tot MS-diagnose.
2007 versus 2012 Er waren geen discrepanties tussen de uiteindelijke diagnose gebaseerd op de IPMSSGdefinities uit 2007 dan wel 2012. 35 van de 82 kinderen met ADS kregen de diagnose MS; vijf van hen hadden geen tweede klinisch event. De gereviseerde definities hadden een gevoeligheid van 80% en een hoge specificiteit (100%). De diagnose MS kon significant sneller (χ2 = 8,24; p = 0,004) worden gesteld op basis van de nieuwe definities, zie figuur. De gemiddelde tijd tot diag-
nose was 8,5 ± 7,4 maanden op basis van de 2007-criteria en 5,1 ± 7,2 maanden op basis van de 2012-criteria. Bij 14 kinderen kon de diagnose MS met de 2012-definities worden gesteld na de eerste MRI. Zes van hen voldeden aan de DIS-McDonald-criteria omdat sprake was van een ruggenmerglaesie. Deze bevinding benadrukt dan ook het belang van een ruggenmergscan. Van Pelt ED, Neuteboom RF, Ketelslegers IA, et al. Application of the 2012 revised diagnostic definitions for paediatric multiple sclerosis and immune-mediated central nervous system demyelination disorders. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:790-4.
Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist
Preventieve behandeling van menstruele migraine met frovatriptan Hoewel niet geregistreerd als profylacticum, wordt frovatriptan in de richtlijn Hoofdpijn van de NVN geadviseerd als preventieve therapie bij menstruele migraine.1 In dit artikel wordt een overzicht gegeven van enkele studies naar de effectiviteit van de selectieve 5-HT1B/1D-receptoragonist als miniprofylaxe bij deze vorm van migraine. Tevens geeft neuroloog Pjotr Carbaat zijn visie op deze lastig behandelbare aandoening. Sinds 2004 is menstruele migraine opgenomen in de classificatie van de International Headache Society (IHS). Deze hanteert als criteria voor puur menstruele migraine dat aanvallen moeten beginnen op de eerste dag van de menstruatie of maximaal twee dagen ervoor of erna, zonder dat er aanvallen optreden tussen de menses. Wanneer aanvallen ook voorkomen op andere momenten binnen de cyclus, wordt gesproken van menstruatiegerelateerde migraine.2-4 Doordat er voor 2004 geen algemeen aanvaarde definitie bestond, variëren cijfers over de prevalentie aanzienlijk.
Pathogenese en triggers De vermoedelijke oorzaak van menstruele migraine is een verhoogde gevoeligheid voor hormonale schommelingen tijdens de cyclus.5 Dalende oestrogeenwaarden tijdens de late luteale/vroege folliculaire fase gaan gepaard met een toename van het aantal migraineaanvallen, terwijl minder aanvallen
worden gerapporteerd bij stijgende oestrogeenspiegels.6 Deze bevindingen ondersteunen de hypothese dat oestrogeenonttrekking een rol speelt bij menstruele migraine, terwijl stijgende oestrogeenspiegels juist een beschermend effect hebben.
Klinisch beeld Menstruele migraine treedt in principe op zonder aura7-10 en wordt gekenmerkt door ernstige en langdurige aanvallen met een verminderde reactie op triptanen die vaak gepaard gaan met misselijkheid en braken.11 Carbaat: “Het is van belang dat ook de diagnose migraine wordt overwogen als de hoofdpijn een onderdeel van allerlei andere aan de menstruatie – en niet direct aan migraine – gerelateerde klachten is.”
Behandeling De behandeling van menstruele migraine verschilt in principe niet van die van andere vormen van migraine en kan volgens Carbaat
door zowel huisarts als neuroloog worden gestart. Carbaat: “Het is niet nodig patiënten direct door te verwijzen naar een hoofdpijncentrum, maar als de (vaak lastige) behandeling van menstruele migraineaanvallen niet goed lukt, moet een dergelijke verwijzing zeker worden overwogen.” Bij menstruele migraine kan een kortdurende preventieve behandeling (miniprofylaxe) worden gegeven. Carbaat: “Dat is echter alleen zinvol bij vrouwen met een regelmatige cyclus, die goed
of nauwelijks triptanen nodig hebben. Dan heb je het met name over vrouwen met pure menstruele migraine.”
Miniprofylaxe met triptanen In placebogecontroleerde studies zijn drie triptanen als intermitterend profylacticum bij menstruatiegerelateerde migraine succesvol gebleken. In een gesponsorde studie kregen 224 patiënten twee- of driemaal daags 2,5 mg zolmitriptan of placebo gedu-
Krijgen we dus een half vol of een half leeg glas gepresenteerd?
weten op welke dag de hoofdpijn begint.” Voor miniprofylaxe zijn veel verschillende adviezen in omloop. De behandeling zou twee tot drie dagen voor het begin van de menstruatie kunnen worden gestart en gedurende de kwetsbare periode worden gecontinueerd.12 Carbaat: “Je moet daarbij oppassen dat er niet teveel medicatie per maand wordt gebruikt. Miniprofylaxe is daardoor met name geschikt voor vrouwen die buiten de menstruatie geen
rende zeven dagen. Meer dan 50% reductie van de frequentie van de migraineaanvallen (tijdens drie cycli) werd bereikt bij 37,8% van de patiënten in de placebogroep, 54,7% van de patiënten in de 2 dd-groep (p = 0,002), en 58,6% van de patiënten die driemaal daags zolmitriptan namen (p = 0,007).12,13 Ook naratriptan bleek een effectief profylacticum voor menstruatieLees verder op pagina 6 u
5
Menstruele migraine t Vervolg van pagina 5
gerelateerde migraine. In een dosering van 1 mg (gedurende vijf dagen) reduceerde het middel het aantal migraineaanvallen (2,0 versus 4,0; p < 0,05) en het aantal migraine dagen (4,2 versus 7,0; p < 0,01) tijdens vier perimenstruele perioden significant ten opzichte van placebo. Opmerkelijk is dat de 2,5 mg dosering niet significant verschilde van placebo.14 De preventieve effectiviteit van triptanen is echter met name voor frovatriptan placebogecontroleerd aangetoond.1
Tabel. Incidentie van hoofdpijnvrije perimenstruele perioden na preventieve behandeling met frovatriptan (2,5 mg 2 dd) versus placebo
Miniprofylaxe met frovatriptan
overgebruik van triptanen te voorkomen is deze methode met name geschikt voor vrouwen met pure menstruele migraine en de prevalentie daarvan is ‘slechts’ 10%. Verder zal zijn opgevallen dat hoewel de besproken onderzoeken een significant ver-
In een onderzoek bij 546 vrouwen reduceerde het preventieve gebruik van frovatriptan gedurende een zesdaagse perimenstruele periode (-2 tot +4) het optreden van menstruatiegerelateerde migrainehoofdpijn significant.15 De incidentie tijdens drie cycli was 67% voor placebo, 52% voor 2,5 mg 1 dd en 41% voor 2,5 mg 2 dd (beide p < 0,0001 versus placebo). Daarbij bleek 2,5 mg 2 dd effectiever dan 2,5 mg 1 dd (p < 0,001). Ook de ernst en duur van de aanvallen en het gebruik van rescuemedicatie namen dosisafhankelijk af.15
Frovatriptan
Placebo
Studie
Events
Totaal
Events
Totaal
Gewicht
Risico
Brandes
22
101
19
160
8,9%
1,83 (1,05-3,21)
Silberstein
246
483
124
486
91,1%
2,00 (1,68-2,38)
0,01
100
schil laten zien van miniprofylaxe met triptanen ten opzichte van placebo, een groot deel van de vrouwen er geen of onvoldoende baat bij heeft. Krijgen we dus een half vol of een half leeg glas gepresenteerd? Kortom, er is nog heel veel te doen.”
Literatuur opvraagbaar via uitgever
[email protected] Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist
1.000.000 JAREN PATIËNTENERVARING OPGEDAAN IN DE BEHANDELING VAN MS1
vertrouwde effectiviteit en veiligheid2 gebruiksvriendelijke ondersteuning
MERE130 WT Adv 191x271,5-02.indd 1
6
10
MET REBIF IS MEER DAN
Productinformatie en referenties elders in deze uitgave. 2014-05-KVGR-9KCEBY
Carbaat: “Of het nu om puur menstruele of menstruatiegerelateerde migraine gaat, de aanvallen tijdens de menstruatie worden als ernstiger ervaren, duren langer en zijn moeilijker te behandelen. Er is veel onderzoek gedaan naar behandelopties. De relatie tussen het optreden van migraineaanvallen tijdens de menstruatie en een daling van de oestrogeenspiegel vraagt om hormonale interventie, maar de resultaten zijn teleurstellend en alleen te oogsten op basis van ‘trial and error’. Miniprofylaxe lijkt een logische oplossing en de effectiviteit is aangetoond. Het belangrijkste onderzoek van Silberstein is echter alweer 10 jaar oud. Om
1
p < 0,00001
Bijwerkingen
Beschouwing
0,1
In het voordeel van placebo In het voordeel van frovatriptan
Een andere studie rapporteerde een significant hoger gemiddeld aantal hoofdpijnvrije perimenstruele perioden (over drie cycli) na preventieve behandeling met frovatriptan (2,5 mg 1 dd: 0,69 en 2,5 mg 2 dd: 0,92) ten opzichte van placebo (0,42; p < 0,02 en p < 0,001). Dit komt overeen met een verbetering van 64 en 119% in de frovatriptan-groepen.16 Uit een gecombineerde analyse van deze twee trials bleken beide doseringen frovatriptan effectiever dan placebo in het reduceren van de migraine frequentie, zie figuur.17 Op basis van deze studies adviseerde de American Academy of Neurology (AAN) in 2012 het gebruik van frovatriptan als kortdurend profylacticum bij menstruatiegerelateerde migraine.18 Daarnaast werd in verschillende andere internationale publicaties miniprofylaxe met de selectieve 5-HT1B/1D-receptoragonist gesuggereerd voor deze indicatie.19-21
Uit een veiligheidsanalyse van een zesdaags preventief frovatriptan-regime blijkt dat het bijwerkingenprofiel tot 12 cycli vergelijkbaar was met dat geobserveerd bij acute behandeling met triptanen. Bijwerkingen waren in het algemeen mild tot matig in ernst en er was geen bewijs voor een toegenomen cardiovasculair risico. Ook was er geen evidentie voor het optreden van rebound hoofdpijn, wat eerder op basis van RCT’s met naratriptan als profylacticum werd gesuggereerd een klasse-effect te zijn van de triptanen.22
Risico
patiëntgerichte services
22-05-14 16:42
SEPTEMBER 2014 • VOL 5 • NR 3
TO-ACT-trial
Specifieke bloedingen bij sinustrombose Bij patiënten met sinustrombose komen vaak intracerebrale bloedingen voor. Kleine niet-traumatische juxtacorticale bloedingen zijn zeer specifiek voor sinustrombose. Naar aanleiding van een recente publicatie in Annals of Neurology geeft dr. J.M. (Jonathan) Coutinho – inmiddels werkzaam als fellow in Toronto – een kort overzicht over dit ziektebeeld. Vanwege de variabele presentatie en de zeldzaamheid van sinustrombose is de diagnose lastig te stellen. Een vertraagde diagnosestelling en daarmee een vertraagde adequate behandeling met antistolling kan schadelijk zijn, doordat progressie van de trombose kan leiden tot een verdere klinische verslechtering. Daarom is het belangrijk om een sinustrombose tijdig te herkennen.
Variabele verschijnselen Sinustrombose is een vrij zeldzaam type beroerte met een jaarlijkse incidentie van 1,3 per 100.000. “Het komt ongeveer evenveel voor als bacteriële meningitis”, voegt Coutinho toe, om te laten weten dat sinustrombose niet zo zeldzaam is als velen denken. “Er zijn jaarlijks ongeveer 200 nieuwe gevallen in Nederland.” De meeste patiënten met sinustrombose zijn dertigers en veertigers, meestal vrouwen in de vruchtbare leeftijd. “Ongeveer driekwart van alle patiënten met een sinustrombose is vrouw”, weet Coutinho, die bijna klaar is met zijn opleiding in het AMC te Amsterdam, uit de praktijk. “Dat
Dus bij een jonge (vrouwelijke) patiënt met een hersenbloeding is het goed om aan een sinustrombose te denken. De klinische verschijnselen zijn zeer variabel en wisselen van chronische of recent ontstane hoofdpijn tot ernstige encefalopathie met epileptische aanvallen, neurologische beperkingen en coma. Gelokaliseerd hersenoedeem en bloedingen vormen een veelvoorkomende complicatie van de veneuze occlusie. In het geval van cerebrale herniatie door een groot hemorragisch infarct kan de ziekte fataal verlopen.
over het optreden van dergelijke bloedingen die specifiek zijn voor sinustrombose. Het aardige is dat dit onderzoek is voortgekomen uit klinische observaties. “Wij zien veel van die patiënten, veel meer dan in andere ziekenhuizen, omdat het AMC een verwijscentrum is. Professor Majoie, een van de radiologen in het AMC, merkte op dat hij deze bloedinkjes vaker zag bij sinustrombose, maar zelden bij andere ziektebeelden. Toen ontstond het plan om dit systematisch te gaan onderzoeken. Vervolgens hebben we het hele cohort doorgelicht.” Een onverwachte bevinding is dat deze bloedingen vooral optraden bij een trombose in de sinus sagittalis superior, wat waarschijnlijk te maken heeft met de anatomie van het veneuze systeem van de hersenen.
Implicaties Juxtacorticale bloedingen Nader onderzoek met computertomografie (CT) toont bij 40% van de patiënten een intracerebrale bloeding. De morfologie van deze bloedingen varieert van gelokaliseerde subarachnoïdale bloedingen en kleine juxtacorticale laesies tot grote, ruimte-innemende hemorragische infarcten. Kleine juxtacorticale bloedingen komen vaak voor bij patiënten met sinustrombose, maar zijn zeldzaam in het kader van andere ziektebeelden, zo vonden Coutinho en collega’s
Een onverwachte bevinding is dat deze bloedingen vooral optraden bij een trombose in de sinus sagittalis superior
Weliswaar is het volgens Coutinho niet nodig om standaard onderzoek te doen naar sinustrombose bij iedere patiënt met een hersenbloeding, maar het is wel belangrijk om de kernsymptomen te kennen. Bij verdenking op sinustrombose, adviseert hij om een CT- of MRI-venografie te maken. Tijdige diagnostiek heeft immers invloed op het beleid, dat bestaat uit antistolling met heparine, fraxiparine, acenocoumarol en mogelijk in de toekomst nieuwe/ direct-werkende antistollingsmiddelen. “De ergste gevallen behandelen we in studieverband met agressievere methoden, bijvoorbeeld met een endovasculaire interventie. Maar dat doen we momenteel alleen in trialverband (TO-ACT-trial).” Coutinho JM, van den Berg R, Zuurbier SM, et al. Small juxtacortical hemorrhages in cerebral venous thrombosis. Ann Neurol. 2014;75:908-16.
komt vooral door pilgebruik en zwangerschap. Verder gelden grotendeels dezelfde risicofactoren als voor een trombosebeen, zoals ernstige trombofilie en anti-fosfolipidensyndroom.” Andere risicofactoren zijn inflammatoire darmziekten, zoals Crohn en colitis ulcerosa, en behandeling met asparaginase bij acute lymfatische leukemie (ALL). Sinustrombose komt vrijwel nooit voor bij mensen ouder dan 65 jaar.
bij een uitgebreide analyse van alle patiënten met sinustrombose en een bloeding die in de periode 2000-2011 (prospectief vanaf juli 2006) in het AMC werden gezien. “Pathognomonisch gaat iets te ver”, laat Coutinho weten, “omdat er een paar uitzonderingen zijn.” Juxtacorticale bloedingen werden gedefinieerd als een bloeding (diameter van < 20 mm) in de witte stof net onder de cortex. Dit is de eerste rapportage
Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist
Korte berichten Europese registratie Plegridy De Europese Commissie heeft op 23 juli het advies van de EMA overgenomen en peginterferon beta-1a (Plegridy™) goedgekeurd voor de Europese markt. Peginterferon beta-1a is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met relapsing-remitting MS (RRMS) en wordt eenmaal per twee weken subcutaan toegediend. De Europese goedkeuring is gebaseerd op resultaten van de ADVANCE-studie, waaraan meer dan 1.500 patiënten deelnamen. Behandeling met Plegridy, het enige gepegyleerde interferon dat is goedgekeurd voor de behandeling van RRMS, leidde tot een significante afname van verschillende maten van ziekteactiviteit ten opzichte van placebo. Zo reduceerde het de jaarlijkse relapsrate met 36% en waren ook het aantal MRI-laesies en de invaliditeits progressie significant afgenomen in vergelijking met placebo. Biogen Idec, 23 juli 2014
Nieuw onderzoek naar bewegingsstoornissen Binnenkort starten verschillende, door de Hersenstichting gesteunde, studies naar het de ziektemechanismen van bewegingsstoornissen. Dr. Jasper Visser, neuroloog-onderzoeker bij het Radboudumc, gaat onderzoek doen naar de mechanismen die ten grondslag liggen aan het lesch-nyhansyndroom. Dr. Katrin Juenemann, post-doconderzoeker bij het AMC gaat de verstoorde eiwit- markering bij de ziekte van Huntington bestuderen. De onderzoekers krijgen van de Hersenstichting N150.000 om hun onderzoek uit te voeren. Hersenstichting, 18 juli 2014
7 Tesla in Amsterdam
Lees meer over de TO-ACT-trial
Eind juli is de 32.000 kilo zware magneet van een 7 Tesla scanner, de vierde in Nederland, op zijn plaats getakeld in de nieuwbouw van het Spinoza Centre for Neuroimaging in Amsterdam Zuidoost. De 7 T MRI-scanner, die vanaf november 2014 in gebruik wordt genomen en beelden geeft met een zeer hoge resolutie, maakt het onder meer mogelijk hersenactiviteit te meten in de afzonderlijke lagen van de hersenschors terwijl iemand liggend in de scanner verschillende taken uitvoert. Ook kunnen onderzoekers anatomische details waarnemen die bij minder sterke magneten verborgen blijven en is het hersenmetabolisme nauwkeurig in kaart te brengen. De magneet, 140.000 maal zo sterk als het magneetveld van de aarde, is 3,4 meter lang en heeft een diameter van 2,4 meter. Het Spinoza Centre for Neuroimaging – deels gehuisvest op het terrein van het AMC – is een samenwerkingsverband van het Nederlands Herseninstituut-KNAW, UvA, VU, VUmc en het AMC en verbindt circa 400 neurowetenschappers in de regio Amsterdam. VUmc, 24 juli 2014
Dr. J.M. Coutinho, fellow neurologie Toronto
7
Beckerdystrofie
Dystrofinewaarden niet geassocieerd met ernst van de symptomen bij beckerdystrofie Er lijkt geen lineair verband te bestaan tussen dystrofinewaarden en de ernst van de symptomen bij patiënten met beckerdystrofie, zo lang deze waarden boven de 10% blijven. Dat concluderen Leidse onderzoekers in Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry op basis van de gegevens van 33 beckerdystrofie-patiënten met 18 verschillende mutaties.
Aios neurologie Janneke van den Bergen bestudeerde deze relatie bij 33 patiënten met beckerdystrofie en verschillende mutaties, waaronder 13 patiënten met exon 45-47-deletie. Dystrofine werd gekwantificeerd met western blotanalyse van biopten van de voorste scheenbeenspier. De ernst van de aandoening werd beoordeeld op basis van kwantitatieve spierkrachtmeting (maximal voluntary isometric contraction, MVIC) en functionele invaliditeitsscores. In een subgroep werd MRI van het been uitgevoerd om vetinfiltratie te detecteren.
Dystrofinewaarde en ernst Er werd geen lineaire relatie gevonden tussen dystrofinewaarden (range 3-78%) en spierkracht (zie figuur) of leeftijd op het moment van verschillende ziektegerelateerde mijlpalen, zowel in de gehele populatie als een subgroep patiënten met exon 45-47-deletie. Patiënten met minder dan 10% dystrofine hadden echter allemaal een ernstig beloop van de ziekte. In de gehele populatie werd geen relatie gevonden tussen de ernst van de aandoening en leeftijd. In de subgroep met exon 45-47-deletie waren spierkracht (p = 0,004) en de mate van vetinfiltratie (p < 0,001) echter wel significant gecorreleerd met leeftijd.
150 MVIC-score (kg)
In tegenstelling tot bij duchennedystrofie kan er bij beckerdystrofie wel dystrofine worden gemaakt, maar is de hoeveelheid en kwaliteit onvoldoende. Hoewel becker dystrofie wordt beschouwd als de milde vorm van duchennedystrofie, is de klinische variatie erg groot. Lopende studies naar het herstellen van dystrofine bij duchenne dystrofie vragen om een beter begrip van de relatie tussen dystrofinewaarden en ernst van de ziekte.
200
100
50
0 0
20
40
60
80
100
Dystrofine (%) MVIC = maximal voluntary isomteric contraction Patiënten met exon 45-47-deletie Alle andere mutaties
Afkapwaarde?
Figuur. Er werd geen significante relatie gevonden tussen dystrofine-expressie en spierkracht (MVIC-score)
Deze resultaten suggereren dat bij hogere dystrofinewaarden, het beloop van de ziekte meer afhankelijk is van de mutatie dan van de hoeveelheid geproduceerde dystrofine-eiwit. Er lijkt dan ook geen sprake van een dosis-effectrelatie, maar van een treshold-effect. De afkapwaarde ligt waar-
schijnlijk rond 10% van de normaalwaarde; een bevinding die belangrijke implicaties zou kunnen hebben voor de therapeutische benadering van het herstellen van dystrofinewaarden.
Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist
d oa pp nl s a i ow t D gra de !
Neurology News International voor tablets en smartphones
Van den Bergen JC, Wokke BH, Janson AA, et al. Dystrophin levels and clinical severity in Becker muscular dystrophy patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85:747-53.
U bent al gewend Neurology News International in het handzame gedrukte formaat te lezen. Maar zoals dat met papieren exemplaren gaat, verdwijnen deze uiteindelijk in de papierbak. Vanaf nu kunt u toch nog dat interessante interview met uw collega, het verslag van het congres waarvoor u verhinderd was of het referaat van die interessante studie uit voorgaande edities nalezen. Sla de belangrijkste publicaties op in uw ‘Favorieten’, zodat ze ook ‘off line’ beschikbaar zijn. Daarnaast wordt u met deze NNI-app ook tussentijds op de hoogte gehouden van de nieuwste ontwikkelingen door middel van persberichten en een congresagenda. De NNI-app biedt verder nog links naar relevante websites met (live stream) interviews, wetenschappelijke publicaties en richtlijnen.
Download de app (eenmalig met BIGregistratie) via de QRcode in de App Store (Apple) of Google play (Android)
8
SEPTEMBER 2014 • VOL 5 • NR 3
Zorgethiek en MS
Veel publicaties gericht op de medische kant van MS, maar niet op patiëntenbegeleiding
‘Holistische visie nodig bij MS’ ‘Kijk bij patiënten met MS niet alleen naar medische, maar ook naar psychosociale en zelfs filosofische kanten van de ziekte’. Dat bepleit prof. dr. Leo Visser, neuroloog in het Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis in Tilburg en sinds vorig jaar bijzonder hoogleraar Zorgethiek en Multiple Sclerose aan de Universiteit voor Humanistiek in Utrecht. Op 14 mei jl. hield hij zijn oratie, die vooral ging over de relatie tussen behandelaar en patiënt. De diagnose MS en het bespreken van de diagnose met de patiënt zijn moeilijke en beladen momenten. In de jaren 80 van de vorige eeuw stond het zelfs nog ter discussie of je als arts de diagnose wel aan de patiënt moest vertellen. Nu gaat het er vooral om hóe je de diagnose vertelt. “Dat is een heel traject”, zegt Visser. “Het moet niet een enkele mededeling zijn aan de patiënt. Na de diagnose is er de vraag hoe de patiënt ermee omgaat. Wat betekent het leven met MS? Er is dan vooral veel angst en onzekerheid. Hoe kun je de patiënt daarin
Uit de gesprekken met de patiënten is onder meer gebleken dat het gebruik van metaforen door de arts of MS-verpleegkundige helpt om informatie te begrijpen en verwerken. Zo gebruikte een MS-verpleegkundige de metafoor van de taart. “Hij vertelde een MS-patiënt die recent de diagnose had gekregen, dat je het leven kunt vergelijken met een taart. Voor de patiënt vormt MS op dat moment de hele taart, maar feitelijk is de ziekte slechts een puntje van de taart en zijn er veel andere facetten in het leven die niet gerelateerd zijn aan MS. Wij zullen
Bij mensen met kanker worden al actieve, rationele en sociale patiënten onderscheiden
goed begeleiden? Dat gaat veel verder dan alleen medische aspecten. Het gaat erom dat we meer vanuit patiëntenperspectief gaan kijken, misschien wel met een aparte anamnese.”
Twijfels De diagnose is voor patiënten vaak moeilijk te accepteren. Visser heeft recent binnen een groep van ruim 1.200 patiënten onderzoek gedaan naar second opinions. Maar liefst 40% van de patiënten wil een bevestiging van de diagnose MS door een andere arts. Een kwart van de patiënten heeft twijfels over de diagnose en bij 20% is er geen goed contact met de behandelaar. Visser doet en begeleidt onderzoek naar de arts-patiëntrelatie en psychosociale aspecten van chronische ziekte. Zo heeft hij recent met collega’s patiënten na de diagnose MS thuis bezocht. “We hebben onder andere gevraagd wat de diagnose voor hen betekent en hoe hen de diagnose is verteld. Zij vertelden over hun ervaringen in het ziekenhuis en over de impact die dit alles heeft op henzelf, hun gezin en familie. De resultaten worden nog geanalyseerd, maar ik denk dat we er veel uit kunnen leren en daarmee de zorg kunnen verbeteren.”
meer van deze metaforen gaan verzamelen en in de voorlichting die we aan patiënten en familie geven gaan verwerken.”
Type patiënt Daarnaast vinden copingstudies plaats: hoe gaan patiënten om met hun ziekte en hoe verschillen zij daarin? Visser: “Misschien kunnen we daarin verschillende typen patiënten onderscheiden. Er zijn bijvoorbeeld patiënten die maar blijven zoeken naar nieuwe therapieën. Er is nog niet veel bekend over zulke patiëntprofielen, maar bijvoorbeeld bij mensen met kanker in de terminale fase worden al actieve, rationele en sociale patiënten onderscheiden. Wanneer je als arts het type patiënt kunt herkennen, kan dat helpen om de patiënt beter te ondersteunen. We willen hier onderzoek naar doen door patiënten een aantal jaar te volgen en niet alleen te kijken naar neurologische aspecten, maar ook naar psychosociale factoren zoals het optreden van angst en depressie, en de coping. We kunnen daaruit ook leren hoe en waarom patiënten beslissingen nemen. In een behandeling praten we over bijvoorbeeld 50% risicoreductie, maar hoe interpreteert een patiënt zo’n getal? Dat is zelfs voor een behandelaar al lastig.”
Vanuit de patiënt Prof. Leo Visser geeft een treffend voorbeeld van ‘kijken vanuit de patiënt’. Hij vertelt: “Een slechtnieuwsgesprek in het ziekenhuis wordt vaak gepland in een kamer die op dat moment niet wordt benut. Vaak is dat een benauwende kamer zonder ramen, soms met bedden en matrassen aan de zijkant van de kamer opgestapeld. Door de afgesloten ruimte kan de patiënt, letterlijk en figuurlijk, niet naar buiten kijken. Patiënten zijn zich hiervan bewust, zorgverleners vaak niet. Het ziekenhuismanagement zou daar meer aandacht voor moeten hebben.”
Prof. dr. L. Visser, bijzonder hoogleraar Zorgethiek en Multiple Sclerose, Universiteit voor Humanistiek Utrecht
Verbreding In zijn oratie pleitte Visser voor een holistische visie bij artsen. Hij bedoelt daarmee ‘meer verbreding van het ziektebeeld door naast de gebruikelijke biologie en biotechnologie, ook de zorgethische, psychologische, filosofische, sociologische, economische en spirituele aspecten mee te nemen en mee te beoordelen om op die manier beter aan te sluiten en af te stemmen met de patiënt’. Hij
bekend dat angst bij de partners nog vaker voorkomt dan bij de patiënten.” Behandeling kan daarom het best met een multidisciplinair team, zoals al op veel plaatsen in Nederland en ook in Tilburg gebeurt. Naast de neuroloog zijn een physician assistant, een MS-verpleegkundige, een neuropsycholoog en een revalidatiearts betrokken. “De klachten en problemen die door patiënten of familie worden gemeld,
Inmiddels is bekend dat angst bij de partners nog vaker voorkomt dan bij de patiënten
verduidelijkt: “Met de afdeling Zorgethiek doen wij dit zo veel mogelijk. We kijken vanuit de patiënt. Het blijft wel medisch, maar de blik is veel breder. Dan zien we bijvoorbeeld dat de diagnose MS niet alleen de patiënt treft maar ook de partner, kinderen en ouders van patiënten. Inmiddels is
worden aan het eind van het spreekuur met dit team besproken”, laat Visser weten. “We zijn ons meer bewust van angst, sombere gevoelens en onzekerheid bij de patiënt na de diagnose. Het komt steeds vaker voor dat de patiënt mede begeleid wordt door Lees verder op pagina 10 u
9
Zorgethiek en MS t Vervolg van pagina 9
Korte berichten
de psycholoog. Desondanks zien wij dat sommige patiënten een vorm van gegeneraliseerde angst houden. Daar willen we verder onderzoek naar gaan doen.”
Cerebrale parese erfelijk Noorse onderzoekers concluderen in BMJ dat cerebrale parese mogelijk een erfelijke component heeft. Uit de resultaten bleek dat bij een aangedane tweelingbroer of -zus, het relatieve risico 15,6 maal was verhoogd. In gezinnen waar een van de kinderen cerebrale parese heeft, was het risico voor een volgende broer of zus 9,2 maal hoger en 3,0 maal hoger voor een halfbroer of -zus. Een ouder met cerebrale parese had een 6,5 maal hoger risico op een kind met de aandoening. BMJ. 15 juli 2014
Wat doet zwangerschap met de hersenen? Elseline Hoekzema, onderzoeker van VUmc/Nederlands Herseninstituut, heeft een Veni-subsidie van 250.000 euro gekregen van NWO. Zij gaat hiermee onderzoek doen naar de effecten van zwangerschap op de hersenstructuur en -activiteit. Het is al bekend dat er bij dieren blijvende veranderingen in de hersenen optreden tijdens de zwangerschap onder invloed van hormonale veranderingen. Van wat er in de menselijke hersenen gebeurt tijdens zwangerschap is echter minder bekend. Hoekzema: “Met deze subsidie hoop ik inzicht te krijgen in hoe de structuur en functie van de menselijke hersenen veranderen onder invloed van de ongekende hoeveelheid hormonen die vrijkomt tijdens de zwangerschap. Dit fundamentele onderzoek zal het mogelijk maken om ook te gaan kijken naar de functionele implicaties van deze veranderingen: zijn ze bijvoorbeeld gerelateerd aan wat men ook wel noemt ‘zwangerschapsdementie’, spelen ze een rol in het ontstaan van moedergedrag of postnatale depressie?” VUmc, 29 juli 2014
Meer aandacht Visser doet ook onderzoek naar arbeids gerelateerde factoren bij MS. Momenteel loopt een studie van drie jaar naar de invloed van MS op het werk. Kan de patiënt blijven werken? Zo niet, welke factoren spelen daarin mee? Komt het door lichamelijke of cognitieve klachten? De studie is een samenwerking tussen het LUMC, de UvH, het Elisabeth-TweeSteden Ziekenhuis en het MS Fonds. 12 centra doen mee. In een open studie naar het verbeteren van patiëntmanagement krijgen 20 patiënten en hun partners een weekend lang begeleiding op een locatie in Beekbergen. Daar wordt dieper ingegaan op bijvoorbeeld hun angst, stressfactoren of hun spraak. “De eerste ervaringen zijn dat die factoren verbeteren na zo’n weekend”, verklaart Visser. “We willen dat in een grotere, gerandomiseerde studie verder gaan onderzoeken.”
Te veel cure, te weinig care Het doel van dit soort studies is om het zelfmanagement en de autonomie van de patiënt te verbeteren. Evidencebased onderzoek naar begeleiding van patiënten is nog nauwelijks gedaan, weet Visser. “Ik was voorzitter van de werkgroep voor de richtlijn voor de diagnose en behandeling van MS. We hebben daarvoor onder meer de literatuur bestudeerd. Met name wat betreft arbeid is er vrijwel geen literatuur. Uit gesprekken met patiënten bleek ook toen dat er meer aandacht zou moeten zijn voor psychosociale factoren en de impact op het gezin, het werk en de familie. Een aantal facetten daarvan is meegenomen in de richtlijn, maar de informatievoorziening daarover schiet nog tekort. Neurologie is een ingewikkeld vak, met vaak meer aandacht voor cure dan voor care. Er wordt veel gepubliceerd over de medische kant van MS, maar over begeleiding van patiënten is nog vrijwel niets bekend.” Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist
MCI en dementie Mild cognitive impairment (MCI) verhoogt de kans op dementie aanzienlijk. Dat blijkt uit de Rotterdamse ERGO-studie waaraan meer dan 4.000 gezonde 55-plussers uit de Rotterdamse wijk Ommoord deelnamen. Een op de tien deelnemers bleek geheugenproblemen te hebben. Ten opzichte van gezonde ouderen, hadden mensen met MCI een tot vier keer zo grote kans op dementie, inclusief de ziekte van Alzheimer. Het onderzoek bracht ook diverse risicofactoren voor MCI aan het licht, waaronder een hogere leeftijd, een lage cholesterolwaarde, roken en een beroerte in de voorgeschiedenis. Ook liet het Rotterdamse onderzoek zien dat mensen met MCI vaker MRIafwijkingen hebben, zoals laesies in de witte stof en kleine herseninfarcten. Erasmus MC, 11 augustus 2014
“Met de afdeling Zorgethiek kijken we vanuit de patiënt. Dan zien we bijvoorbeeld dat de diagnose MS niet alleen de patiënt treft maar ook de partner, kinderen en ouders van patiënten. Inmiddels is bekend dat angst bij de partners nog vaker voorkomt dan bij de patiënten.”
VERKORTE SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN Aubagio® 14 mg filmomhulde tabletten. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: elke filmomhulde tablet bevat 14 mg teriflunomide. Elke tablet bevat 72 mg lactose (als monohydraat). Therapeutische indicaties: Aubagio is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing remitting multiple sclerose (RRMS). Dosering en wijze van toediening: Dosering: De behandeling moet worden gestart onder supervisie van een arts die ervaring heeft met de behandeling van multiple sclerose. De aanbevolen dosis Aubagio is 14 mg eenmaal per dag. Wijze van toediening: De filmomhulde tabletten zijn bedoeld voor oraal gebruik. De tabletten dienen in hun geheel met wat water te worden doorgeslikt. Aubagio kan met of zonder voedsel worden ingenomen. Bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10): griep, bovenste luchtweg- en urineweginfecties, diarree, paresthesie, verhoogde leverenzymen, nausea en alopecia. Over het algemeen waren diarree, nausea en alopecia licht tot matige-ernstig en van voorbijgaande aard. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Controle voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Teriflunomide: bloeddruk, ALAT/SGPT (tweewekelijks) en volledig bloedbeeld (inclusief gedifferentieerde leukocyten- en trombocytentelling, tijdens behandeling alleen bij symptomen). Hepatische effecten: Verhoogde leverenzymen deden zich voornamelijk voor in de eerste 6 maanden van de behandeling. De behandeling met Aubagio staken bij verdenking van leverletsel. Verhoogde bloeddruk: kan optreden tijdens de behandeling met Aubagio en dient adequaat te worden behandeld voorafgaand aan en tijdens de behandeling met Aubagio. Infecties: behandeling moet worden gestaakt of uitgesteld bij patiënten met een ernstige actieve infectie totdat de infectie is verdwenen. Ademhalingsreacties: Pulmonaire symptomen kunnen een reden vormen voor staken van de therapie en voor nader onderzoek. Hematologische effecten: een daling van de leukocytentelling (WBC) is waargenomen. In gevallen van ernstige hematologische reacties moet behandeling met Aubagio worden stopgezet. Huidreacties: Er zijn geen ernstige huidreacties gemeld bij Aubagio in klinische onderzoeken. In het geval van etterende stomatitis of andere huid- en/of spierreacties, moet de behandeling worden stopgezet. Deze patiënten mogen niet opnieuw worden blootgesteld aan Aubagio. Perifere neuropathie: er zijn gevallen van perifere neuropathie waargenomen. De meeste patiënten herstelden na stopzetting van Aubagio. Er dient overwogen te worden om Aubagio te staken. Versnelde eliminatieprocedure: kan worden overwogen bij infecties, hematologische effecten, perifere neuropathie of andere situaties zoals zwangerschapswens of dient gestart te worden bij bepaalde huidreacties: colestyramine 8 g driemaal per dag gedurende 11 dagen of colestyramine 4 g driemaal per dag, indien colestyramine 8 g driemaal per dag niet goed wordt verdragen. Ook kan als alternatief 50 g geactiveerde kool in poedervorm worden toegediend elke 12 uur gedurende 11 dagen. Vaccinatie: in een klinisch onderzoek vertoonden met teriflunomide behandelde patiënten een gewenste immuunrespons op een seizoensgriepvaccinatie. Het gebruik van levende geattenueerde vaccins dient te worden vermeden. Interacties: Colestyramine of geactiveerde kool (leidt tot daling plasmaconcentraties teriflunomide), CYP2C8-substraat: repaglinide, oraal anticonceptivum: 0,03 mg ethinylestradiol en 0,15 mg levonorgestrel, CYP1A2-substraat: cafeïne, warfarine, substraten van organisch anion transporteiwit 3 (OAT3), BCRP en/of substraten van organisch anion-transporterende polypeptide B1 en B3 (OATP1B1/B3. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor de hulpstof lactose. Ernstige leverfunctiestoornis. Zwangere vrouwen, of vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen betrouwbare anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met Aubagio en daarna zo lang de plasmaconcentraties hoger zijn dan 0.02 mg/l. Zwangerschap moet worden uitgesloten voor het begin van de behandeling. Borstvoeding. Patiënten met een ernstige vorm van immunodeficiëntie. Patiënten met een significant verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie. Patiënten met een ernstige actieve infectie totdat deze is verdwenen. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die dialyse ondergaan. Ernstige hypoproteïnemie. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Sanofi Aventis group, 54, Rue La Boetie, F-75008 Paris, Frankrijk. Nummers van de vergunning voor het in de handel brengen: EU/1/13/838/001, EU/1/13/838/002, EU/1/13/838/003, EU/1/13/838/004, EU/1/13/838/005. Afleverstatus: geneesmiddel op medisch voorschrift. Lees voor gebruik de volledige productinformatie. Datum van de herziening van de tekst 09/2013. De volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij de registratiehouder: Genzyme Nederland, Gooimeer 10, Postbus 5056, 1410 AB Naarden of te vinden op http://www.ema.europa.eu/ MS/NLD/509/01-09/13.
GEN0834 SmPC Aubagio 192x54.indd 1
04-02-14 20:41
Rebif 8,8/22, 22 en 44 microgram oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit. Rebif 22 microgram/0,5 ml en 44 microgram/0,5 ml oplossing voor injectie in patroon. Startverpakking: Rebif 8,8 microgram/0,1 ml / 22 microgram/0,25 ml oplossing voor injectie in patroon. Samenstelling en farmaceutische vorm: werkzame stof: interferon beta-1a. Hulpstoffen: mannitol, poloxamer 188, L-methionine, benzylalcohol, natriumacetaat, azijnzuur, natriumhydroxide, water voor injecties. Farmaceutische vorm: oplossing voor injectie in voorgevulde injectiespuit of patroon. Rebif 8,8/22 bevat per voorgevulde injectiespuit van 0,2ml: 8,8μg interferon beta-1a en per voorgevulde injectiespuit van 0,5ml: 22μg interferon beta-1a. Rebif 22 bevat per voorgevulde injectiespuit van 0,5ml: 22μg interferon beta-1a. Rebif 44 bevat per voorgevulde injectiespuit van 0,5ml: 44μg interferon beta-1a. Rebif 22 bevat per patroon van 1,5ml: 66μg interferon beta-1a. Rebif 44 + Rebif 8,8/22 bevat per patroon van 1,5ml: 132μg interferon beta-1a. Indicaties: Rebif 22 is geïndiceerd voor de behandeling van relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar. Rebif 8,8/22 + Rebif 44 is geïndiceerd voor de behandeling van • patiënten met één demyeliniseringsvoorval met een actief inflammatoir proces, indien andere diagnoses zijn uitgesloten en als bepaald is dat zij een hoog risico lopen op het ontwikkelen van klinisch bewezen multipele sclerose en is tevens geïndiceerd voor de behandeling van • patiënten met relapsing multipele sclerose. In klinische studies was dit gekarakteriseerd door twee of meer acute exacerbaties in de afgelopen twee jaar. Werkzaamheid van Rebif 8,8/22, Rebif 22 en Rebif 44 is niet aangetoond bij patiënten met secundaire progressieve multiple sclerose zonder manifeste relapse activiteit. Bijwerkingen: Zeer vaak: neutropenie, lymfopenie, leukopenie, trombopenie, anemie, asymptomatische transaminaseverhoging, hoofdpijn, ontsteking of reactie op de injectieplaats, griepachtige symptomen. Vaak: ernstige verhogingen van transaminasen, depressie, slapeloosheid, diarree, overgeven, misselijkheid, jeuk, huiduitslag, erythemateuze of maculo-papulaire huiduitslag, alopecia, myalgie, artralgie, pijn op de injectieplek, moeheid, rigor, koorts. De meeste bijwerkingen zijn over het algemeen mild en reversibel en reageren goed op dosisvermindering. Contra-indicaties: aanvang van de behandeling tijdens zwangerschap, overgevoeligheid voor interferon beta of (één van) de hulpstoffen, een aanwezige ernstige depressie en/of zelfmoordneigingen. Waarschuwingen/voorzorgen: voorzichtigheid is geboden bij behandeling van patiënten met eerdere of aanwezige depressieve stoornissen met name bij diegenen met eerdere zelfmoordneigingen, een voorgeschiedenis van convulsieve aandoeningen bij diegenen die worden behandeld met anti-epileptica, hartaandoeningen, leverafwijkingen, afwijkingen laboratoriumwaarden, schildklierafwijkingen, nier- en leverfunctiestoornissen, beenmergdepressie. Necrose op de injectieplaats is gerapporteerd bij gebruik van Rebif. Interacties: Voorzichtigheid is geboden bij Rebif i.c.m. geneesmiddelen die een smalle therapeutische breedte hebben en die wat betreft hun klaring grotendeels afhankelijk zijn van het cytochroom P-450 systeem (bv. anti-epileptica en sommige klassen antidepressiva). Zwangerschap/borstvoeding: Er is beperkte informatie over het gebruik van Rebif tijdens de zwangerschap. Het starten van de behandeling met Rebif is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Rebif niet gebruiken tijdens de periode van borstvoeding. Rijvaardigheid: de rijvaardigheid of het vermogen machines te bedienen kan worden beïnvloed. Dosering en wijze van toediening: De behandeling dient te worden ingesteld onder toezicht van een arts die ervaring heeft in de behandeling van de ziekte. • Bij volwassenen en patiënten vanaf 17 jaar bedraagt de aanbevolen dosering 44 microgram driemaal per week, toegediend via subcutane injectie. • Rebif 22 microgram, ook driemaal per week toegediend, kan worden gebruikt bij patiënten die volgens de behandelend specialist de hoge dosis niet verdragen. • Bij een eerste aanvang van de behandeling met Rebif wordt aanbevolen dat patiënten starten met een dosis van 8,8 microgram subcutaan en dat de dosis over een periode van 4 weken wordt verhoogd tot de streefdosis. Voor patiënten die starten met de behandeling is er een startverpakking met Rebif 8,8 microgram en Rebif 22 microgram verkrijgbaar, voor het opbouwen van de dosering in de eerste maand van de behandeling. • Rebif oplossing voor injectie in patroon is bedoeld voor meervoudig gebruik en mag alleen met het RebiSmart elektronische injectieapparaat worden gebruikt nadat de patiënt en/of zorgverlener een adequate training daarvoor heeft gekregen. • Er is geen formeel klinisch onderzoek of farmacokinetisch onderzoek uitgevoerd bij kinderen of adolescenten. Beperkte veiligheidsgegevens duiden erop dat het veiligheidsprofiel bij kinderen en adolescenten (2 tot 17 jaar oud) die driemaal per week Rebif 22 microgram of 44 microgram toegediend krijgen, vergelijkbaar is met het veiligheidsprofiel dat bij volwassenen wordt gezien. De veiligheid en werkzaamheid van Rebif bij kinderen jonger dan 2 jaar zijn nog niet vastgesteld. Rebif mag niet worden gebruikt bij kinderen in deze leeftijdscategorie. Bewaring/houdbaarheid: Bewaren in de koelkast (2 °C – 8 °C). Niet in de vriezer bewaren. De houdbaarheid is 18 maanden. Voor ambulant gebruik mag de patiënt Rebif uit de koelkast halen en bewaren beneden 25°C voor een éénmalige periode van max.14 dagen. Het RebiSmart elektronische injectieapparaat met een voorgevulde patroon met Rebif moet in de bijbehorende bewaardoos in de koelkast (2°C - 8°C) worden bewaard. Afleverstatus: UR. Vergoeding: Rebif wordt volledig vergoed. Voor de prijs: zie KNMP-taxe. Nummer(s) van de vergunning voor het in de handel brengen: EU/1/98/063/001-19. Laatste goedkeuring SmPC: December 2013. De volledige productinformatie (deel IB1) en aanvullende informatie is op verzoek verkrijgbaar bij Merck Serono,Tupolevlaan 41-61, 1119 NW Schiphol-Rijk, tel: 020 – 6582800.
2014-05-KVGR-9KCEBY
Referenties 1. PSUR No26 for interferon beta-1a/Rebif. pg28, June 2012. 2. Cohen B.A.,Rivera V.M.,PRISMS: the story of a pivotal clinical trial series in multiple sclerosis. Current Medical Research & Opinion. 2010; 26 (4) 827-838.
10
SEPTEMBER 2014 • VOL 5 • NR 3
Promotie GLUT1DS
Chronisch suikertekort van de hersenen Het glucosetransporter-1 deficiëntiesyndroom (GLUT1DS) is een neurometabole aandoening veroorzaakt door een verminderd glucosetransport naar de hersenen. Het is belangrijk de diagnose GLUT1DS te stellen, niet alleen vanwege erfelijkheidsadvies en prognosestelling, maar ook omdat de klachten kunnen worden behandeld met een ketogeen dieet. Willemijn Leen bracht met haar promotieonderzoek de genetische, klinische en biochemische karakteristieken van deze aandoening in kaart en ontdekte dat bij adolescenten en volwassenen een mildere vorm van het ketogeen dieet kan volstaan.
Breed geno- en fenotype Aan de hand van 57 GLUT1DS-patiënten brengt Leen in haar proefschrift het brede genotype en fenotype van de aandoening in kaart. De relatief grote groep GLUT1DSpatiënten maakte het voor het eerst mogelijk correlaties te identificeren tussen genotype, fenotype en biochemie. Zo was het
ten en volwassen patiënten met GLUT1DS. Patiënten ondervonden aanzienlijke verbetering in frequentie en ernst van met name aanvalsgewijze bewegingsstoornissen. De studie toonde daarmee aan dat het gemodificeerde Atkinsdieet een goed alternatief is voor het ketogeen dieet voor adolescenten en volwassen met GLUT1DS.
Beloop van de ziekte Aangezien de aandoening GLUT1DS pas 20 jaar bekend is en de diagnose met name wordt gesteld bij kinderen, is er nog weinig bekend over de uiteindelijke prognose van GLUT1DS. In dit proefschrift werd een systematische review alsmede een prospectieve cohortstudie uitgevoerd, waarbij volwassen patiënten met GLUT1DS werden geïncludeerd. De studie laat zien dat bij patiënten met het klassieke, complexe fenotype van GLUT1DS de symptomen met de leeftijd veranderen, waarbij in het algemeen epilepsie het dominerende symptoom op de kinderleeftijd is en tijdens adolescentie of vroege volwassenheid de epilepsie naar de achtergrond verdwijnt en aanvalsgewijze bewegingsstoornissen verergeren of ontstaan.
Waarde lumbaalpunctie De laatste jaren komt vanuit de literatuur steeds vaker de vraag naar voren of een lumbaalpunctie niet kan worden overgeslagen
Leen toont aan dat een lumbaalpunctie 100% sensitief is voor het stellen van de diagnose
type mutatie gerelateerd aan de ernst van de intellectuele beperking en de aanwezigheid van bewegingsstoornissen. Het ketogeen dieet was effectief bij de meerderheid van de patiënten, wat het belang van het stellen van de diagnose GLUT1DS benadrukt. Opvallend was echter dat de tijd tussen het ontstaan van klachten en het stellen van de diagnose GLUT1DS gemiddeld meer dan zes jaar was.
Modified Atkinsdieet Eerstekeuzebehandeling bij GLUT1DS is een ketogeen dieet, maar vanwege de strikte beperking in koolhydraten is de compliantie vaak matig. Leen onderzocht daarom het effect van het gemodificeerde Atkinsdieet dat een minder strikt regime kent dan het ketogeen dieet bij adolescen-
in de diagnostiek voor GLUT1DS. In dit proefschrift toont Leen echter aan dat bij gebruik van leeftijdsspecifieke normaalwaardes een lumbaalpunctie 100% sensitief is voor het stellen van de diagnose, dit in tegenstelling tot genetische diagnostiek: bij circa 10% van de patiënten wordt geen mutatie in het SLC2A1-gen gevonden, terwijl zij wel baat hebben bij een ketogeen dieet. Concluderend geeft dit proefschrift een uitgebreid en praktisch overzicht over GLUT1DS, van de eerste stap van het herkennen van patiënten met GLUT1DS en het stellen van de diagnose tot aan de behandeling en prognose.
Dr. W. Leen vlak voor de verdediging van haar proefschrift op 26 juni 2014
Willemijn Leen promoveerde op 26 juni 2014 aan de Radboud Universiteit te Nijmegen op het proefschrift getiteld: ‘Glucose transporter-1 deficiency syndrome’. Haar promotoren waren prof. dr. M.A.A.P. Willemsen en prof. dr. B.G.M. van Engelen. Als copromotor traden op dr. M.M. Verbeek en dr. H. Scheffer. Leen is aios Neurologie in het Radboudumc.
Op de hoogte blijven van de laatste ontwikkelingen op MS-gebied? Uitnodiging Post-ECTRIMS 2014 nascholing Geaccrediteerde Post-ECTRIMS nascholingen Net als vorig jaar bezoekt TEVA Nederland samen met een aantal MS experts de meest interessante sessies voor u! Het verzamelde nieuws wordt door deze collega-specialisten vertaald naar een praktijkgericht programma dat zij aan u presenteren op de TEVA Post-ECTRIMS nascholingen. Accreditatie is aangevraagd voor 4 uren.
Kostenloos bij u in de regio! In 2014 organiseren wij een viertal TEVA Post-ECTRIMS nascholingen bij u in de regio!
• Dinsdag 7 oktober Vught (Den Bosch) Landgoed Huize Bergen Dr. G.J.D. Hengstman, Catharina Ziekenhuis Eindhoven Dr. B.A. de Jong. Jeroen Bosch Ziekenhuis Den Bosch Met afsluitend lagerhuisdebat door Elsemieke Havenga, voormalig hockeyster en televisiepresentatrice
• Dinsdag 14 oktober Breukelen Hotel Van der Valk Dr. J. Killestein, VUMC Amsterdam Dr. H.M. Schrijver, Westfriesgasthuis, Hoorn Met afsluitend lagerhuisdebat door Elsemieke Havenga, voormalig hockeyster en televisiepresentatrice • Donderdag 16 oktober Stein-Urmond Hotel Van der Valk Prof. Dr. R.M.M. Hupperts, Orbis Medisch Centrum Sittard Dr. P.H.M. Pop, Viecuri Medisch Centrum Venlo Met afsluitend lagerhuisdebat door Elsemieke Havenga, voormalig hockeyster en televisiepresentatrice De nascholingen vinden plaats van 16.00-22.00 uur en zijn bedoeld voor neurologen (io), verpleegkundigen en verpleegkundig specialisten. Aan deelname zijn geen kosten verbonden.
• Donderdag 9 oktober Zwolle Hotel Van der Valk Dr. E.A.C. Beenakker, Medisch Centrum Leeuwarden Dr. J.P. Mostert, Rijnstate ziekenhuis Arnhem Met afsluitend lagerhuisdebat door Elsemieke Havenga, voormalig hockeyster en televisiepresentatrice
Aanmelden U kunt zich aanmelden op www.tevanederland.nl/postectrims. Heeft u nog vragen, bel gerust met 075 – 642 94 24. NL/CPX/14/0039a
De laatste jaren is duidelijk geworden dat GLUT1DS een breed fenotypisch spectrum kent, uiteenlopend van complex neuro logische beelden met epilepsie, intellectuele beperking en bewegingsstoornissen zoals spasticiteit en ataxie, tot mildere fenotypen van absence epilepsie en geïsoleerde inspanningsgeïnduceerde dystonie. De diagnose wordt gesteld op basis van een laag glucosegehalte in het hersenvocht bij een normoglycaemische patiënt en bevestigd door SLC2A1-mutatieanalyse. Met de groeiende kennis omtrent het fenotype van GLUT1DS nemen ook de vragen ten aanzien van diagnostiek en behandeling toe: bij welke patiënten moet er aan GLUT1DS worden gedacht? Wat is de indicatie voor een lumbaalpunctie en voor SLC2A1-mutatieanalyse? Kan de stap van de lumbaalpunctie niet worden overgeslagen? Zijn er alternatieven voor het in de praktijk lastig vol te houden ketogeen dieet? In haar proefschrift geeft Leen antwoord op deze vragen.
Mw. dr. W. Leen Adve Post Ectrims 2014 via ARIEZ 126x185mm 110.223.14b.indd 1
06-08-14 12:55
11
Promotie Parkinson
Verbeterde diagnostiek bij Parkinson De ziekte van Parkinson is een neurodegeneratieve ziekte die zich kenmerkt door motorische verschijnselen (onder andere rigiditeit, bradykinesie en tremor) en niet-motorische verschijnselen (onder andere autonome stoornissen, slaapstoornissen en pijn). De meeste symptomen worden veroorzaakt door degeneratie van de dopamineproducerende neuronen in de substantia nigra in de hersenstam. Er zijn veel ziekten die – vooral vroeg in het beloop van de ziekte – sterk kunnen lijken op de ziekte van Parkinson, maar die een andere etiologie, een andere ziektepresentatie en een andere prognose hebben. Deze aandoeningen worden aangeduid als atypische parkinsonismen. Het onderscheid tussen de ziekte van Parkinson en de diverse parkinsonismen is belangrijk om verschillende redenen, waaronder adequate patiëntenvoorlichting en gerichte inclusie voor onderzoeksdoeleinden. In de studies die in dit proefschrift worden beschreven, wordt op verschillende manieren geprobeerd dit onderscheid in de dagelijkse praktijk te verbeteren. In het eerste deel wordt een voorstel voor een systematische klinische beoordeling gedaan. In het tweede deel wordt de aanvullende waarde van liquoronderzoek – in het bijzonder de kwantificering van het totaal tau-eiwit, het alfa-synucleine eiwit en neurotransmittermetabolieten – onderzocht bij verschillende vormen van atypisch parkinsonisme om te bekijken of dit helpt tot een betere diagnose te komen. In het derde deel van het proefschrift wordt een prospectieve studie beschreven waarin is onderzocht of aanvullend diagnostisch onderzoek (IBZMSPECT-scan, MRI, liquoranalyse en EMG) aanvullende waarde heeft, boven de informatie die wordt verkregen door een gedegen klinisch-neurologische beoordeling in de
De Promotie Marjolein Aerts promoveerde op 27 juni 2014 aan de Radboud Universiteit Nijmegen op het proefschrift getiteld: ‘Improving diagnostic accuracy in parkinsonism’. Haar promotor was prof. dr. B.R. Bloem. Als copromotores traden op dr. ir. M.M. Verbeek en dr. R.A.J. Esselink. Aerts is in opleiding tot neuroloog.
LAAT MS HET LEVEN VAN UW PATIËNT NIET BEPALEN De eenmaal daagse orale behandeling voor RRMS, eenvoudig te combineren met de routine van elke dag.
Aanvullend onderzoek draagt niet wezenlijk bij om de diagnose correct te stellen
spreekkamer. Aan deze studie namen 156 patiënten deel bij wie de onderliggende ziekte (Parkinson of een atypisch parkinsonisme) bij het begin van de studie nog niet bekend was. De resultaten laten zien dat een gedegen neurologisch onderzoek nog steeds leidend is, en dat aanvullend onderzoek niet wezenlijk bijdraagt om de diagnose correct te stellen.
Aub/NLD/5867/1-01/14
Een zorgvuldige klinische evaluatie is en blijft derhalve van het grootste belang om de differentiaaldiagnose van parkinsonisme uit te werken. Aanvullend onderzoek moet niet bij iedere patiënt worden ingezet als onderdeel van een standaard work-up. In de klinische praktijk wordt aanvullend onderzoek echter nog veel ingezet. In dit proefschrift is aangetoond dat dit geen rationele benadering is, omdat de bijdrage bovenop het klinisch onderzoek zeer laag is. Daarnaast is aanvullend onderzoek meestal duur, invasief en potentieel zelfs schadelijk. Mw. dr. M. Aerts
GEN0834 AD Aubagio Neurology News 192x271,5 C.indd 1
12
07-02-14 12:39
SEPTEMBER 2014 • VOL 5 • NR 3
Ergotherapie bij Parkinson
Ergotherapie verbetert dagelijks functioneren parkinsonpatiënt Ergotherapeut Ingrid Sturkenboom concludeert op basis van een eerste grootschalige studie dat ergotherapie – toegespitst op de behoeften van de individuele patiënt – het dagelijks functioneren van parkinsonpatiënten verbetert. De resultaten van het onderzoek verschenen onlangs in The Lancet Neurology. Hoewel de rol van ergotherapie bij de ziekte van Parkinson wordt erkend in multidisciplinaire richtlijnen, is er onvoldoende bewijs dat het gebruik van deze therapie ondersteunt. Mede hierdoor wordt ergotherapie slechts beperkt toegepast in deze context. Sturkenboom en collega’s van het Radboudumc onderzochten daarom de effectiviteit van ergotherapie in de thuissituatie op het dagelijks functioneren van parkinsonpatiënten.
7
OTiP-trial De OTiP-trial (Occupational Therapy in Parkinson’s disease) is een gerandomiseerde multicenterstudie uitgevoerd in 10 Nederlandse ziekenhuizen. Tussen april 2011 en november 2012 werden 191 patiënten met zelfgerapporteerde moeilijkheden in de dagelijkse activiteiten geïncludeerd. In 94% van de gevallen participeerde ook de hoofdbehandelaar in de studie. Patiënten werden 2:1 gerandomiseerd
Interventie Controle
6
COPM-score
5
naar de interventie- (n = 124) of controlegroep (n = 67). De interventie bestond uit 10 weken ergotherapie in de thuissituatie volgens nationale richtlijnen. De controlegroep kreeg standaardzorg zonder ergotherapie. Het functioneren op drie tot vijf – voor de patiënt belangrijke – dagelijkse activiteiten werd na drie en zes maanden beoordeeld met de Canadian Occupational Performance Measure (COPM, score 1-10).
Dagelijkse activiteit Op baseline was de mediane COPM-score 4,3 (IQR 3,5-5,0) in de interventietroep en 4,4 (3,8-5,0) in de controlegroep. Na drie maanden waren deze scores respectievelijk 5,8 (5,0-6,4) en 4,6 (4,6-6,6), zie figuur. Het gemiddelde verschil van 1,2 punten was statistisch significant (95% -BI 0,81,6; p < 0,0001). Na zes maanden was het verschil in score 0,9 (0,5-1,3; p < 0,0001). Er werd echter geen effect op ‘caregiver burden’ gevonden.
Toekomstig onderzoek 4 3 2 1 0
1
2
3
4
5
6
Patiënten in de interventiegroep beoordeelden hun dagelijks functioneren dus hoger en waren meer tevreden ten opzichte van patiënten in de controlegroep. Toekomstig onderzoek zal moeten uitwijzen welke factoren bijdragen aan het identificeren van patiënten die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij ergotherapie.
Tijd (maanden) COPM: Canadian Occupational Performance Measure
Figuur. COPM-scores na drie en zes maanden in de interventie- (donkergroen) en controlegroep (lichtgroen)
Sturkenboom IH, Graff MJ, Hendriks JC, et al. Efficacy of occupational therapy for patients with Parkinson’s disease: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2014;13:557-66.
Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist
Een behandelbare systeemziekte en het belang van een minutieuze anamnese
Korte berichten Mensen met nekhernia gezocht De afdelingen Medische Besliskunde en Neurochirurgie van het LUMC zijn op zoek naar mensen met een nek hernia (CRS) die willen deelnemen aan een vragenlijstonderzoek, de CROSS-studie (CRS Outcome Scale Study). De onderzoekers zijn geïnteresseerd in de klachten die nekherniapatiënten hebben en de gevolgen hiervan op het functioneren in het dagelijkse leven. Het invullen van de vragenlijsten duurt maximaal 20 minuten. Met behulp van de antwoorden zullen zij de kwaliteit beoordelen van een nieuw ontwikkelde vragenlijst die de klachten en het functioneren van nekherniapatiënten in kaart brengt. Voor meer informatie kunt u contact opnemen via:
[email protected] of
[email protected] LUMC, 4 juli 2014
Prinses Beatrix Spierfonds steunt onderzoek Het Prinses Beatrix Spierfonds financiert zeven van 21 ontvangen onderzoeksvoorstellen op het gebied van spierziekten. De onderwerpen van de gehonoreerde voorstellen: Multifocale motorische neuropathie (dr. H. Franssen, UMC Utrecht), FSHD (prof. dr. ir. S.M. van der Maarel, LUMC), Juveniele dermatomyositis (dr. A. van Royen-Kerkhof & dr. F. van Wijk, UMC Utrecht), Polyneuropathie (dr. S. Goedee & prof. dr. L.H. van den Berg & prof. dr. L.H. Visser, UMC Utrecht & St. Elizabeth Zieken huis), Mobili teit bij spierziekten (dr. M.A. Brehm & prof. dr. F. Nollet, AMC), Myotone dystrofie (dr. D.G. Wansink & prof. dr. R. Brock, Radboudumc) en Guillainbarrésyndroom (dr. H.G. Huizinga & dr. B.C. Jacobs, Erasmus MC). Het fonds benadrukt dat bij het toekennen van de onderzoeken, het belang van de patiënt voorop stond. Samen ontvangen de onderzoekers ruim 1,5 miljoen euro. Prinses Beatrix Spierfonds, 19 juli 2014
Verbeterde overleving trilateraal retinoblastoom In deze rubriek presenteren we interessante casuïstiek van uiteenlopende aard binnen de Neurologie. Een opmerkelijke casus, een zeldzame casus of een casus die eigenlijk vaker voorkomt maar toch geregeld wordt gemist in de differentiaaldiagnose dan wel een wisselend behandelplan kent. In Neurology News International willen we deze casuïstiek een podium bieden. Ter lering en vermaak. Deze casus verschijnen tevens op het nieuwe Platform Medidact® Neurologie (http://medidact.com/neurologie). We nodigen u van harte uit zelf een casus aan te leveren voor deze rubriek. Reageren op een casus kan ook, via
[email protected]
Casus Een vrouw van 50 jaar, met in de voorgeschiedenis een hypofyseadenoom, polyartritis en hypertensie zonder orgaanschade, presenteert zich op de spoedeisende hulp met diplopieklachten en een veranderde pupil rechts. Patiënte vertelt dat ze sinds enkele maanden last heeft van geleidelijk aan ontstane vermoeidheid en hoofdpijn rechts voor. Een directe aanleiding kan ze zich niet herinneren. Daarbij geeft ze aan wazig te zien met het rechteroog, waardoor ze niet meer in staat is om de krant te lezen. Bovendien is ze wankel ter been geworden. Sinds een week komt daar explosief braken
bij gedurende de dag, zonder misselijkheid. Bij het neurologisch onderzoek heeft patiënte een helder bewustzijn, normale temperatuur en is niet nekstijf. Wel werd een anisocorie rechts groter dan links vastgesteld, waar ze niet mee bekend was. De visus rechts is kleiner dan 0,5. Ook is er sprake van een subtiele n. oculomotoriusuitval rechts. Tevens is er sprake van een hypesthesie in de hele rechter gelaatshelft, voornamelijk V1-tak. Een CT-cerebrumonderzoek werd op de SEH verricht waarop een afwijking zichtbaar was rond de hersenstam rechts met druk op het derde ventrikel en massawerking. Hierop is patiënte opgenomen op
de afdeling Neurologie voor vervolgonderzoek en behandeling. Een MRI-cerebrumonderzoek toonde een solitaire aankleurende laesie in de interpedunculaire cisterne met uitgebreid verhoogd T2-signaal in mesencephalon en basale ganglia rechts. Differentiaal diagnostisch werd er gedacht aan een maligniteit, chronische CNS-infectie dan wel een cerebrale manifestatie van een systeem- of auto-immuunziekte. Middels CT-thorax, -abdomen en mammografie kon met grote waarschijnlijkheid een primaire
Kinderen met trilateraal retinoblastoom hebben de grootste overlevingskans als ze een hoge dosis chemotherapie krijgen, gevolgd door autologe stamceltherapie. Dat concluderen arts-onderzoeker Marcus de Jong en collega’s op basis van een systematische review en meta-analyse in The Lancet Oncology. Hieruit blijkt dat de vijfjaarsoverleving van patiënten met trilateraal retinoblastoom is gestegen van 5% (voor 1995) naar 48% (na 1995). De forse verbetering in overleving is te danken aan verbeterde chemo t herapieregimes en vroege detectie van trilateraal retinoblastoom van de epifyse. De Jong hoopt dat zijn bevindingen kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van goede richtlijnen, zodat alle patiënten met deze vorm van kanker de juiste zorg krijgen. VUmc, 8 augustus 2014
Lees verder op pagina 14 u
13
Casuïstiek t Vervolg van pagina 13
tumor worden uitgesloten. Uitvoerig laboratoriumonderzoek bracht geen bijzonderheden aan het licht. Ook het CK, ACE, CD4/ CD8-ratio en interleukine 2-receptor in het serum waren normaal. De X-thorax was niet afwijkend. Een liquorpunctie toonde echter wel afwijkende bevindingen: 58 kernhoudende cellen, glucose 3,3 mmol/L, lactaat 2,4 mmol/L, eiwit 0,88 mmol/L en normale IgG-index. Immuunfenotypering hiervan toonde geen aanwijzingen voor een monoklonaal lymfoproliferatief proces,
primair intracerebraal lymfoom, meningitis carcinomatosa, immuungemedieerde aandoeningen of een chronische ontsteking anderszins niet aannemelijk geacht. Gezien de combinatie van craniële polyneuropathie, cognitieve achteruitgang, MRIbevindingen met aankleurende meningen, de aseptische meningitis, maar vooral haar voorgeschiedenis met sarcoïdose werd uiteindelijk per exclusionem de diagnose neurosarcoïdose gesteld. Hierop werd de behandeling gestart met hoge doses pred-
Het stellen van de diagnose is moeilijk wanneer de ziekte zich enkel presenteert met neurologische symptomen
de bacteriologische kweek bleef steriel, Borrelia was negatief evenals alle PCR’s voor neurotrope virussen. PA-onderzoek van de liquor toonde een fors toegenomen aantal lymfocyten, voornamelijk T-lymfocyten, passend bij zowel een chronische ontsteking als bij een lymforeticulaire maligniteit. Specifieke pathologische cellen werden niet aangetoond. De oogarts werd in consult gevraagd in verband met visusklachten en bevestigde de diagnose opticopathie rechts meer dan links en een beginnende nervus III-parese van het rechteroog. Tijdens opname ging patiënte in visus en cognitie geleidelijk aan achteruit. Gezien de progressie werd een hersenbiopt overwogen. Bij herhaling is met patiënte en haar echtgenoot gesproken over verbanden met voorgaande ziekten, waarop patiënte terloops aangaf dat tijdens haar zwangerschap sarcoïdose was gediagnosticeerd. De klachten waren destijds na de zwangerschap spontaan verbeterd. Met deze nieuw verkregen informatie, vond opnieuw multidisciplinair overleg plaats. Op grond van de klinische symptomatologie werd een
nison, waarna de klachten van hoofdpijn en de algemene malaise sterk verbeterden. In afwachting van verder herstel is patiënte ontslagen. Na twee weken behandeling voelde patiënte zich veel beter en was de visus ook duidelijk verbeterd.
Neurosarcoïdose Sarcoïdose is een immuungemedieerde multisysteemaandoening, gekenmerkt door het voorkomen van granulomen. Bij 5-13% van de patiënten vertoont dit ziekteproces zich ook in het centraal zenuwstelsel. Dit kan zich op vele manieren manifesteren (zie tabel 1), maar meestal betreft dit een craniële neuropathie of aseptische meningitis. Tot nu toe is de oorzaak van sarcoïdose onbekend. Door de verschillende verschijningsvormen van neurosarcoïdose is de differentiaal diagnose ook erg breed, hierbij moet worden gedacht aan andere immuungemedieerde aandoeningen, infecties, maligniteiten als ook demyeliniserende aandoeningen (zie tabel 2). Het stellen van de diagnose is moeilijk wanneer de ziekte zich enkel presenteert
Afbeelding 1. CT-cerebrum bij presentatie op SEH
A
B
Tabel 1. Neurologische symptomen van sarcoïdose Polyneuritis cranialis
50-75%
Cerebraal granuloom
50%
Cognitieve achteruitgang
20%
Meningitis
10-20%
Polyneuropathie
15%
Insulten
5-10%
Spinaal granuloom
5-10%
Myopathie
1,4-2,3%
Tabel 2. Differentiaaldiagnose van neurosarcoïdose Infectie
Maligniteit
Immuungemedieerd
Demyeliniserend
Cryptococcosis
Lymfoom
Vasculitis
Multiple sclerose
Histoplasmosis
Leptomeningeale metastasering
Wegener granulomatosis
Neuromyelitis optica
Listeria
Meningeoom
Ziekte van Behçet
Myelitis transversa
Tuberculosis
Glioom
Ziekte van Whipple
Hiv
Meningitis carcinomatosa
Vogt-KoyanagiHarada-syndroom
Borrelia
Rosaidorfmansyndroom
Cytomegalovirus
Lymfocytaire hypofysitis
Toxoplasmosis Neurolues
Tabel 3. Diagnostische criteria Definitief
Waarschijnlijk
Mogelijk
Histologische bevestiging van aangedaan CZS-weefsel
Bewijs van ontsteking van het CZS middels MRI of CSF passend bij neurosarcoïdose én
Geen van de eerder genoemde criteria
Bewijs van systemische sarcoïdose middels biopt en/ of twee van de volgende indicators: FDG-PET, galliumscan, X-thorax, ACE
14
Afbeelding 2a. Axiale T2 FLAIR, 2b. Axiale T1 met contrast
met neurologische symptomen. De gouden standaard is het verkrijgen van een histologische punctie van het aangedane neurale weefsel. De diagnose kan aannemelijk worden gemaakt door het aantonen van sarcoïdose middels een biopt van aangedaan weefsel van een ander orgaan, in combinatie met aanwijzingen voor een infectie van het centraal zenuwstelsel bij lumbaalpunctie of MRI (zie tabel 3). Neurosarcoïdose kan vele vormen aannemen bij beeldvorming. Zo kan het niet alleen op een tumoreus proces lijken, maar ook aspecifieke wittestofafwijkingen geven als ook verdikking van de meningen. De behandeling bestaat uit prednison (60 mg/dag) gedurende minimaal 3 maanden. Vaak is daarna een langdurige behandeling met lagere dosering (10-20 mg/dag) nodig. Bij patiënten met ernstige neurologische symptomen dient te worden overwogen om een combinatietherapie te starten met TNFα-antagonisten.
Literatuur •
Stern BJ, Aksamit A, Clifford D, Scott TF. Neurologic presentations of sarcoidosis. Neurologic Clinics. 2010;28:185-98.
•
Zajicek JP, Scolding NJ, Foster O, et al. Central nervous system sarcoidosis – diagnosis and management. QJM. 1999;92:103-17.
•
Terushkin V, Stern B. Neurosarcoidosis, presentations and management. The Neurologist. 2010;16(1).
•
Kuks JBM. Neurosarcoïdose. Ned Tijdschr Geneeskd, 1994;138(16).
•
Tavee JO, Stern B. Neurosarcoïdosis. Continuum (Minneap Minn). 2014;20(3).
T.A.C. Schut, A.M. Vinke, J.P. ter Bruggen, Jeroen Bosch Ziekenhuis
Lees meer casuïstiek op Medidact Neurologie
Met dank aan dr. E.T.L.H. van Munster en dr. F. Ooyman
SEPTEMBER 2014 • VOL 5 • NR 3
Hersenabces
Altijd eerst een punctie bij hersenabces Een abces in de hersenen kan beter worden behandeld wanneer eerst door middel van een punctie wordt vastgesteld welke bacteriën zich in het abces bevinden. De behandeling met antibiotica kan daar vervolgens op worden afgestemd. Dat schrijven AMC-neurologen dr. Matthijs Brouwer en prof. Diederik van de Beek in een artikel dat onlangs verscheen in de New England Journal of Medicine. Nu wordt in veel gevallen nog direct met een antibioticabehandeling begonnen zonder dat de verwekkende bacterie wordt geïdentificeerd. Een hersenabces komt voor bij één op de 100.000 mensen. Daarvan overlijdt ongeveer 15%. Samen met twee Amerikaanse collega’s bestudeerden Brouwer en Van de Beek behandelmethoden die wereldwijd werden toegepast bij hersenabcessen. De gekozen strategieën bleken nogal te verschillen per land en per ziekenhuis. “Soms werd direct geopereerd door de neurochirurg, terwijl in andere gevallen direct antibiotica werden toegediend”, aldus Van de Beek. “Wij wilden leren van al deze casussen en een gouden standaard voor behandeling samenstellen.” De onderzoekers pleiten voor een ‘meer agressieve’ benadering, door eerst met een punctie zoveel mogelijk pus weg te halen, en de aanwezige bacterie te identificeren. Door de antibiotica op deze specifieke bacteriën af te stemmen wordt de behandeling veel effectiever. “De methoden voor punctie zijn sterk verbeterd”, zegt Brouwer. “De ingreep is tegenwoordig minder risicovol dan het niet-weten welke bacteriën er in het abces aanwezig zijn.”
Congressen en symposia 10-13 september 2014 2014 Joint ACTRIMS-ECTRIMS Meeting Boston, VS www.msboston2014.org
16-20 september 2014 22nd Congress of the European Sleep Research Society Tallinn, Estland www.esrs-congress.eu
18-21 september 2014 4th International Headache and Migraine Trust International Congress (EHMTIC) Kopenhagen, Denemarken www2.kenes.com/ehmtic2014
2-4 oktober 2014 American Neurological Association’s Annual Meeting (ANA 2014) Baltimore, VS www.aneuroa.org In een landelijke richtlijn voor Nederlandse ziekenhuizen beschreven Brouwer en Van de Beek al met welke type antibiotica hersenabcessen het beste kunnen worden bestreden. Beide neurologen hopen dat ook het punctieadvies in de nationale richtlijn wordt opgenomen. Brouwer MC, Tunkel AR, McKhann GM 2nd, van de Beek D. Brain abscess. N Engl J Med. 2014;371:447-56.
AMC, 30 juli 2014
Tau-pathologie bij Huntington Het is al langer bekend dat het eiwit tau een belangrijke rol speelt bij de ziekte van Alzheimer en frontotemporale dementie. Uit een publicatie in Nature Medicine blijkt nu dat dit eiwit ook betrokken is bij de ziekte van Huntington. “Dat werpt een nieuw licht op deze ongeneeslijke erfelijke hersenaandoening”, aldus VUmconderzoekers Jeroen Hoozemans en Annemieke Rozemuller. Therapieën gericht tegen het tau-eiwit die nu in ontwikkeling zijn voor ziektes als Alzheimer en frontotemporale dementie kunnen mogelijk ook helpen bij Huntington. De ziekte van Huntington treedt meestal op tussen het 30ste en 50ste levensjaar en wordt gekenmerkt door onwillekeurige bewegingen, psychiatrische symptomen en soms dementie. Het is een neurodegeneratieve ziekte, hoewel het nog steeds onduidelijk is welke processen in de zenuwcellen een belangrijke rol spelen bij het afsterven van deze cellen.
Agenda
Hoozemans en Rozemuller bestudeerden samen met onderzoekers van de Universidad Auténoma de Madrid en de Universitat de Barcelona hersenweefsel van patiënten met de ziekte van Huntington met behulp van verschillende technieken. Daaruit bleek dat het tau-eiwit anders is gereguleerd in de hersenen van patiënten met de ziekte van Huntington vergeleken met hersenen van gezonde mensen. Muizen met dezelfde genetische afwijking als patiënten laten dezelfde veranderingen in het tau-eiwit zien. Transgene muizen die minder of helemaal geen tau-eiwit tot expressie brengen (knockouts), laten minder ziektegerelateerde kenmerken zien dan transgene dieren mét tau-eiwit. Dit bevestigt volgens de onderzoekers dat tau betrokken is bij de pathogenese van de ziekte van Huntington. Fernández-Nogales M, Cabrera JR, Santos-Galindo M, et al. Huntington’s disease is a four-repeat tauopathy with tau nuclear rods. Nat Med. 2014 Jul 20. [Epub ahead of print]
3 oktober 2014 7e VNHC symposium ‘Hoofdpijn en het Jonge Brein’ Zeist, Nederland www.hoofdpijncentra.nl/symposium
3 oktober 2014 Hands-on cursus zenuwechografie Nijmegen, Nederland www.pe-online.org
3 oktober 2014 VMTI Congres – Hoofdpijn & Kopzorgen Laren, Nederland www.vmti.nl
3 oktober 2014 Jaarlijkse wetenschappelijke dag van de Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie (LWNO) Utrecht, Nederland www.iknl.nl
9 oktober 2014 Niet oud, toch dement – erfelijkheid, wetenschap en praktijk Amersfoort, Nederland http://medilex.nl/congressen
9-12 oktober 2014 11th Meeting of European Association of NeuroOncology (EANO) Turijn, Italië www.eano.eu
12-17 oktober 2014 15th European Congress of Neurosurgery (EANS 2014) Praag, Tsjechië www.eans2014.com
18-21 oktober 2014 27th Congress of the European College of Neuropsychopharmacology (ECNP) Berlijn, Duitsland www.ecnp-congress.eu
20-22 oktober 2014 24th Alzheimer Europe Conference: Dignity and Autonomy in Dementia Glasgow, Schotland www.alzheimer-europe.org
22-25 oktober 2014 9th World Stroke Congress Istanbul, Turkije www2.kenes.com/stroke2014
VUmc, 18 juli 2014
15
65.000 patiënten wereldwijd behandeld met TECFIDERA*
(voorheen BG12)
DE NIEUWE ORALE THERAPIE
voor uw volwassen patiënten met RRMS voor uw volwassen patiënten met RRMS
Biogen Idec International BV Prins Mauritslaan 13-19 1171 LP Badhoevedorp +31 (0)20 5422 000 www.tecfidera.nl www.biogenidec.nl augustus 2014 • TF-NED-0092 • TEC1050 * Biogen Idec, data on file April 2014
TECFIDERA® verkorte productinformatie Samenstelling: Elke Tecfidera maagsapresistente capsule bevat 120 mg of 240 mg dimethylfumaraat. Indicatie: Tecfidera is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met relapsing-remitting multiple sclerosis. Dosering en wijze van toediening: Behandeling met Tecfidera dient te worden geïnitieerd onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van MS. De startdosering is 120 mg twee maal per dag en na 7 dagen wordt de dosis opgehoogd tot de aanbevolen dosis van 240 mg tweemaal per dag. Tecfidera dient met voedsel te worden ingenomen. De capsule of diens inhoud mag niet worden fijngemaakt, verdeeld, opgelost, gezogen of gekauwd, aangezien de enterische omhulling van de microtabletten het irriteren van de darm voorkomt. Een tijdelijke verlaging van de dosis tot 120 mg twee maal per dag kan het optreden van flushing en maag-darmbijwerkingen verminderen. De aanbevolen dosis van 240 mg twee maal per dag dient binnen 1 maand te worden hervat. Op basis van het werkingsmechanisme van de werkzame stof zijn er geen theoretische redenen om de dosis voor ouderen aan te passen. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van Tecfidera bij kinderen en adolescenten van 10 tot 18 jaar. Er is geen relevant gebruik van Tecfidera bij kinderen jonger dan 10 jaar voor multipele sclerose. Contra-indicatie: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Tecfidera kan het lymfocytenaantal verminderen. Alvorens een behandeling met Tecfidera te initiëren, dient een recent volledig bloedbeeld (d.w.z. binnen 6 maanden) beschikbaar te zijn. Beoordeling van het volledige bloedbeeld wordt ook aanbevolen na 6 maanden behandeling en vervolgens om de 6 tot 12 maanden en zoals klinisch is geïndiceerd. In klinische onderzoeken bij met Tecfidera behandelde proefpersonen zijn uit laboratoriumonderzoek veranderingen in de nier en de lever waargenomen. De klinische implicaties van deze veranderingen zijn niet bekend. Beoordeling van de nierfunctie (bijv. creatinine, ureumstikstofgehalte in het bloed en urineonderzoek) en van de leverfunctie (bijv. ALAT en ASAT) wordt aanbevolen alvorens de behandeling te initiëren, na 3 en 6 maanden behandeling, en vervolgens om de 6 tot 12 maanden en zoals klinisch is geïndiceerd. Tecfidera is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nier- of leverfunctiestoornissen of met een ernstige actieve maag-darmaandoening en daarom moet bij deze patiënten met voorzichtigheid worden gehandeld. In klinische onderzoeken ervoer 34% van de met Tecfidera behandelde patiënten flushing. Bij de meeste patiënten die flushing ervoeren was deze licht of matig van ernst. In fase III placebogecontroleerde studies was de incidentie van infecties (60% versus 58%) en ernstige infecties (2% versus 2%) vergelijkbaar bij patiënten behandeld met respectievelijk Tecfidera of placebo. Er werd geen verhoogde incidentie van ernstige infecties waargenomen bij patiënten met een lymfocytenaantal <0,8x109/l of 0,5x109/l. Tijdens behandeling met Tecfidera in de MS placebogecontroleerde onderzoeken, daalde het gemiddelde lymfocytenaantal met ongeveer 30% vanaf de uitgangswaarde na één jaar en bleef daarna op hetzelfde niveau. Het gemiddelde lymfocytenaantal bleef binnen normaalwaarden. Als een patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, moet opschorting van behandeling met Tecfidera worden overwogen en moeten de voordelen en risico’s opnieuw worden beoordeeld voorafgaand aan het opnieuw starten van de behandeling. Patiënten die Tecfidera krijgen, moeten worden geïnstrueerd om symptomen van infecties aan een arts te melden. Patiënten met ernstige infecties mogen behandeling met Tecfidera pas starten nadat de infectie(s) is/zijn genezen. Interacties: Tecfidera is niet onderzocht in combinatie met antineoplastische of immunosuppressieve therapieën en daarom moet bij gelijktijdige toediening met voorzichtigheid worden gehandeld. Tijdens behandeling met Tecfidera dient het gelijktijdig gebruik van andere fumaarzuurderivaten (topisch of systemisch) te worden vermeden. Langer dan 4 dagen gebruik van acetylsalicylzuur wordt niet aanbevolen voor de behandeling van flushing. Gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen (zoals aminoglycosiden, diuretica, NSAID’s of lithium) kan de mogelijkheid op bijwerkingen in de nieren (bijv. proteïnurie) vergroten bij patiënten die Tecfidera innemen. Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding: Zwangerschap: Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van dimethylfumaraat bij zwangere vrouwen. Tecfidera wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Borstvoeding: Het is niet bekend of dimethylfumaraat of de metabolieten daarvan in de moedermelk worden uitgescheiden. Risico voor pasgeborenen/zuigelingen kan niet worden uitgesloten. Vruchtbaarheid: Er zijn geen gegevens over de effecten van Tecfidera op de vruchtbaarheid bij de mens. Gegevens uit preklinische studies duiden niet op een verhoogd risico op verminderde vruchtbaarheid bij gebruik van dimethylfumaraat. Bijwerkingen: De meest voorkomende bijwerkingen (incidentie ≥10%) bij patiënten behandeld met Tecfidera waren flushing en maag-darmbijwerkingen (d.w.z . diarree, misselijkheid, buikpijn, pijn in de bovenbuik). Flushing en maag-darmbijwerkingen treden vaak op aan het begin van de behandeling (voornamelijk gedurende de eerste maand), en bij patiënten die flushing en maag-darmbijwerkingen ervaren, kunnen deze voorvallen zo nu en dan blijven optreden gedurende de gehele behandeling met Tecfidera. De meest frequent gemelde bijwerkingen die tot stopzetting leidden (incidentie >1%) bij met Tecfidera behandelde patiënten waren flushing (3%) en maag-darmbijwerkingen (4%). Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn: flushing, diarree, misselijkheid, pijn in de bovenbuik, buikpijn, ketonen in de urine. Vaak voorkomende bijwerkingen zijn: gastro-enteritis, lymfopenie, leukopenie, brandend gevoel, opvliegers, braken, dyspepsie, gastritis, maag-darmstoornis, pruritus, uitslag, erytheem, proteïnurie, warm aanvoelen, albumine aanwezig in de urine, aspartaat-aminotransferase verhoogd, alanineaminotransferase verhoogd, aantal witte bloedcellen verlaagd. Soms voorkomende bijwerking: overgevoeligheid. Afleverstatus: UR. Vergoedingsstatus: Vergoeding voor opname in het basispakket is aangevraagd bij CVZ. Registratienummers: EU/1/13/837/001 - 002. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: Biogen Idec Limited, Innovation House, 70 Norden Road, Maidenhead, Berkshire, SL6 4AY, Verenigd Koninkrijk. Datum van eerste verlening van de vergunning: 30 januari 2014. Datum van herziening van de tekst: juli 2014. Deze productinformatie is afgeleid van de goedgekeurde Samenvatting van de Productkenmerken. Raadpleeg de Samenvatting van de Productkenmerken voor aanvullende informatie. Tecfidera® is een product van Biogen Idec. BIOGEN IDEC International B.V. Postbus 42, 1170 AA Badhoevedorp, Telefoon (020) 54 22 000. www.biogenidec.nl.