Hlavní téma
CNS progrese u agresivních lymfomů: incidence, rizikové faktory, profylaktické a léčebné možnosti Robert Pytlík 1. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice Riziko CNS progrese u vysoce agresivních lymfomů (lymfoblastový a Burkittův lymfom) dosahovalo v historických souborech až 30%, podařilo se jej však výrazně snížit pomocí intratekální profylaktické terapie a inkorporací systémových cytostatik prostupujících hematoencefalickou bariéru do léčebných protokolů. U ostatních agresivních lymfomů je riziko CNS progrese nižší (pod 10 % v recentních studiích), avšak u vybrané skupiny nemocných se může i zde pohybovat kolem 25–30 %. Bohužel, na rozdíl od lymfoblastového a Burkittova lymfomu se u jiných agresivních histologií nepodařilo profylaktické úspěchy zopakovat. Tento článek se zabývá incidencí, rizikovými faktory a možnostmi profylaxe CNS relapsu u imunokompetentních pacientů s difuzním velkobuněčným B-lymfomem, lymfomem z buněk pláště, periferními T-lymfomy a primárním mediastinálním B-lymfomem. Zmíněny jsou rovněž možnosti terapie CNS progrese, pokud nastane. Klíčová slova: lymfomy, centrální nervový systém, progrese, profylaxe, léčba.
CNS progression in aggressive lymphomas: incidence, risk factors, prophylactic and treatment possibilities The risk of CNS progression in highly aggressive lymphomas (lymphoblastic, Burkitt‘s) reached up to 30% in historical cohorts, but it was significantly diminished by intrathecal prophylactic treatment and by incorporation of systemic cytostatics penetrating blood-brain barrier into treatment protocols. In other aggressive lymphomas, the risk of CNS progression is lower (under 10% in recent studies), but in selected patients can even here reach 25–30 %. Unfortunately, unlike in lymphoblastic and Burkitt‘s lymphomas, prophylaxis does not seem to be particularly effective in other histologies. This article discusses incidence, risk factors and prophylactic strategies in immunocompetent patients with diffuse large B-cell lymphoma, mantle-cell lymphoma, peripheral T-cell lymphomas and primary mediastinal B lymphoma. Also, treatment possibilities for CNS relapse, if it occurs, are reviewed. Key words: lymphoma, central nervous system, progression, prophylaxis, treatment. Onkologie 2013; 7(3): 129–134
Úvod Riziko relapsu v centrálním nervovém systému (CNS) u agresivních nehodgkinských lymfomů (NHL) začalo být častěji zmiňováno v 70. letech minulého století, kdy byly publikovány první soubory pacientů s těmito diagnózami, kteří dosáhli dlouhodobého přežití po kombinované chemoterapii. Riziko CNS relapsu bylo v těchto časných publikacích odhadováno kolem 30 % (1, 2). Z dnešního hlediska jsou tato data poněkud obtížně hodnotitelná vzhledem k významným změnám, které mezitím proběhly v klasifikaci NHL. I tak se dá z jiných prací na menších souborech pacientů vysledovat, že toto extrémně vysoké riziko se týkalo především pacientů s lymfoblastovým a Burkittovým lymfomem (2, 3), zatímco u pacientů s ostatními agresivními histologiemi činilo kolem 10 % (2, 4). V prvních studiích zaměřených na CNS profylaxi bylo konstatováno, že ozáření kraniospinální osy u pacientů s Burkittovým lymfomem CNS relapsům nezabrání (5), naopak intratekální profylaxe methotrexátem se zdála být účinná (6). Se zavedením vysokodávkové terapie léky pronikajícími přes hematoencefalickou bariéru (methotrexát, cytarabin) u pacientů s těmito vy-
soce agresivními lymfomy došlo ke snížení CNS relapsů na přijatelnou mez (kolem 5 %), přičemž se zdá, že kombinace různých léčebných modalit (aktinoterapie CNS + intratekální methotrexát versus intratekální + systémový methotrexát, intratekální methotrexát versus intratekální kombinace methotrexát-araC-kortikoidy) vede víceméně ke stejným léčebným výsledkům (7). V současné době je jak u pacientů s Burkittovým lymfomem, tak u pacientů s lymfoblastovým lymfomem či akutní lymfoblastovou leukemií používána převážně kombinace intratekální a systémové vysokodávkované léčby antimetabolity, zatímco aktinoterapie CNS je většinou opouštěna vzhledem k riziku zhoršení neurokognitivního vývoje či ke vzniku sekundárních mozkových tumorů především u dětí. U dospělých pacientů s agresivními histologiemi ovšem připadá na Burkittův a lymfoblastový lymfom maximálně 5 % všech případů. Nejčastějším agresivním lymfomem u dospělých je difuzní velkobuněčný lymfom (DLBCL), následovaný lymfomem z buněk pláště (mantle-cell lymfom, MCL) a periferními T-lymfomy (PTL). U těchto pacientů je obecně riziko relapsu nižší a přenosnost zkušeností z CNS profylaxe u vy-
soce agresivních histologií na jiné diagnózy je otazná. Kromě toho sice můžeme definovat malé skupiny nemocných s relativně vysokým rizikem CNS progrese, avšak velké množství (ne-li většina) CNS progresí nakonec nastane ve větších skupinách pacientů s relativně nízkým rizikem. V následujícím textu se budeme zabývat rizikem CNS relapsu u dospělých imunokompetentních pacientů s většinovými agresivními lymfomy, možností včasného záchytu a prevence CNS postižení a léčbou CNS onemocnění, pokud k němu dojde.
Rizikové faktory CNS relapsu u difuzního velkobuněčného B-lymfomu Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) je nejčastějším lymfomem vůbec a v České republice tvoří přibližně 45 % ze všech non-Hodgkinských lymfomů. Z celosvětově vysoké incidence plyne velké množství publikací zabývajících se CNS relapsy u těchto nemocných. Výběr 21 prací (8–28), s nimiž bude další text pracovat, si proto zdaleka neklade nárok na úplnost. Zařazeny byly všechny full-textové práce, které se podařilo vyhledat pomocí Medline www.onkologiecs.cz | 2013; 7(3) | Onkologie
129
130
Hlavní téma
Tabulka 1. Rizikové faktory pro CNS relaps (s výjimkou podání rituximabu a jakékoli CNS profylaxe) u difuzního velkobuněčného B-lymfomu Rizikový faktor
Zjištěno
V citacích
LDH nad normu
5×
8, 9, 10, 11, 12
postižení > 1 extranodálního orgánu
5×
8, 9, 10, 11, 13
Vyšší IPI či aaIPI
5×
12, 13, 14, 15, 16
Postižení kostní dřeně
3×
12, 13, 17
Postižení varlete
3×
18, 19, 20
Postižení prsu
2×
19, 21
Postižení retroperitonea
1×
11
Postižení ledvin
1×
19
Postižení nadledvin
1×
21
Postižení kosti
1×
21
Jakékoli extranodální postižení
1×
22
Masivní postižení
1×
22
Počet lymfocytů < 109/l
1×
22
ECOG > 1
1×
19
Věk > 60 let
1×
10
Věk < 60 let
1×
11
Albumin < 35 g/l
1×
11
Klinické stadium III-IV
1×
13
Nepodání etoposidu*
1×
9
* – V rámci randomizace CHOP versus CHOEP Tabulka 2. Odhad rizikových faktorů pro CNS progresi u agresivních lymfomů (s výjimkou Burkittova a lymfoblastového lymfomu) dle Hollandera (11) Počet rizikových faktorů
Počet pacientů (%)
Počet CNS progresí (%) % CNS progresí + 95% CI
1
155 (16 %)
2 (5 %)
1,9 % (0–4,6 %)
2
356 (37 %)
6 (15 %)
2,0% (0,4–3,6 %)
3
312 (32 %)
6 (15 %)
2,8% (0,5–5,2 %)
4
115 (12 %)
19 (37,5 %)
25,3% (14,8–35,8 %)
5
29 (3 %)
7 (17,5 %)
32,7% (11,6–53,8 %)
Celkem
967 (100 %)
40 (100 %)
od roku 2005 a dále výběrově práce, které jsou podstatné počtem pacientů, výsledky a svým vlivem na minulou či budoucí praxi CNS profylaxe. Zahrnuty naopak nebyly práce do roku 1994, tedy do doby, než začala být užívána R.E.A.L. klasifikace (předchůdce současné WHO klasifikace lymfomů). I tak některé z citovaných prací zahrnují malé množství jiných histologií než DLBCL, ovšem lymfoblastové a Burkittovy lymfomy jsou z nich vyloučeny. Ve zmíněných 21 pracích bylo hodnoceno celkem 17 541 pacientů se širokým rozptylem od 65 do 3258. Pouze 6 prací studovalo více než 1000 pacientů. V uvedených souborech bylo celkem zaznamenáno 806 CNS relapsů (4,6 %, s rozptylem 2–10,4 % v jednotlivých publikacích). Celkem 15 prací (8–22) se zabývalo rizikovými faktory pro vznik CNS progrese, co se týče charakteristik onemocnění před zahájením léčby (tabulka 1). Jak je patrné, tyto práce se vesměs shodují Onkologie | 2013; 7(3) | www.onkologiecs.cz
v tom, že výraznou predispozicí pro CNS progresi u difuzního velkobuněčného lymfomu je jednak pokročilé stadium (IPI, aaIPI, vysoká hladina LDH), jednak schopnost lymfomu pronikat do jiných extranodálních míst. Shoda ovšem nepanuje v tom, zda postižení některých orgánů predikuje rozšíření onemocnění do CNS více než postižení orgánů jiných (snad s výjimkou varlete). Dvě z uvedených prací (11, 22) konstruovaly ze zjištěných rizikových faktorů prognostické indexy, které by umožnily identifikovat rizikové pacienty k nějaké formě CNS profylaxe, naopak dosud největší práce zabývající se CNS relapsy u difuzních velkobuněčných B-lymfomů (23) nenalezla v multivariantní analýze ani jeden prognostický faktor, který by umožnil rizikové pacienty identifikovat. Difuzní velkobuněčné B lymfomy se například od periferních T-lymfomů či lymfomů z buněk pláště liší tím, že jsou ve velké míře vyléčitelné. Je-li riziko CNS relapsu obecně 5 %, je to pa-
trně příliš málo na plošnou CNS profylaxi, avšak u indikovaných pacientů by úspěšná prevence CNS relapsu značně zvýšila šanci na vyléčení. Jakékoli úvahy o CNS profylaxi u DLBCL tedy musí začít identifikací rizikových skupin. Jak již bylo uvedeno, je to především rozsah onemocnění a jeho schopnost extranodálního rozsevu, které predikují CNS progresi, naopak rozhodovat o profylaxi na základě konkrétního postiženého extranodálního orgánu je problematické. Rozpaky s definicí prognostických skupin pak dobře osvětlí dvě práce již zmíněné v předchozím odstavci. Hollender (11) postuloval pět rizikových faktorů (LDH nad normu, postižení více než 1 extranodálního orgánu, retroperitoneální postižení, albumin < 35 g/l a věk < 60 let), přičemž pacienti se 4–5 rizikovými faktory měli zhruba 30% riziko CNS progrese (tabulka 2). Kdyby toto platilo, znamenalo by to, že stačí zaměřit profylaxi na pouhých 15 % pacientů, v níž můžeme očekávat přes 50 % všech CNS relapsů. Bohužel Chiharova práce (22) tento předpoklad nepotvrdila. Postulovala sice tři nezávislé rizikové faktory (masivní postižení, absolutní počet lymfocytů pod 1x109/l a extranodální postižení), pacienti s těmito třemi rizikovými faktory (celkem 23 nemocných z celkového souboru 326 pacientů) měli 26% riziko CNS progrese, což ovšem znamená, že v uvedené rizikové skupině se odehrálo pouhých 6 progresí, zatímco zbylých 20 CNS progresí se odehrálo v nízce rizikových kohortách. Podobně vyznívá i Guirguisova práce (20), která sice nepostulovala žádný rizikový index, ale podávala intratekální profylaxi pacientům, kteří byli ve vyšším riziku CNS progrese (LDH nad normu a současně postižení > 1 extranodálního orgánu, IPI 4–5 či aaIPI 2–3). Takových bylo celkem 27 (12,6 % z celého souboru 214 pacientů). Ve skupině, kteří dostávali profylaxi, se objevily celkem 3 CNS progrese (11,1 %), u nízce rizikové skupiny se objevilo 5 CNS progresí (2,7 %). I když je patrné, že výzkumníkům se skutečně podařilo selektovat skupinu pacientům s vyšším rizikem CNS onemocnění (bez ohledu na účinnost jejich profylaktického přístupu), tak opět k většině CNS událostí došlo v nízce rizikové skupině.
CNS profylaxe u difuzního velkobuněčného B-lymfomu: význam intratekální profylaxe, vysokodávkovaného methotrexátu a rituximabu Z 21 identifikovaných prací o CNS progresích u difuzních velkobuněčných B-lymfomů se celkem sedm zabývá úlohou profylaxe. Pět studií zahrnujících celkem 6 653 pacientů neshledalo
Hlavní téma
Tabulka 3. Riziko CNS relapsu u mantle-cell lymfomu Studie
Počet pacientů
Počet CNS progresí (%)
Z toho blastoidní varianty
Počet současných systémových progresí
32
94
4 (4 %)
2
4
33
108
10 (9 %)
2
7
34
82
11 (13,5 %)
5
10
35
62
4 (6,5 %)
2
2
36
142
11 (7,8 %)
4
7
Celkem
488
40 (8,2 %)
15
30
žádný prospěch z CNS profylaxe, vesměs intratekální. Téměř polovinu z celkového počtu zde studovaných pacientů obsahuje studie Avilésova (23) – celkem 3 258 nemocných léčených v jednom centru jednotnou terapií CHOP (72 %) či R-CHOP (27 %). Zhruba 30 % pacientů dostávalo určitou formu CNS profylaxe, která se v čase měnila, přičemž kritéria pro podání profylaxe nebyla pevně stanovena a byla založena na kolektivním konsenzu u každého jednotlivého pacienta. Všechny druhy profylaxe byly podstatně intenzivnější, než je dnešní standard: někteří pacienti měli kraniální aktinoterapii do 50 Gy (!), druhá skupina měla intratekální profylaxi methotrexátem a hydrokortizonem (část z nich i s ara-C), celkem bylo podáno 10 dávek až do doby 1 roku od diagnózy (!!), třetí skupina dostala vysokodávkovaný methotrexát, a to 4×4 g/m2 po dvou týdnech (!!!). V žádné z těchto skupin, dostávajících CNS profylaxi, se nepodařilo snížit počet relapsů, který dosáhl stejných 5,9 % jako ve skupině bez profylaxe. Této práci je možno jistě leccos vytknout z formálního hlediska, ale její váhu podtrhuje celkově velký počet pacientů, jednotný způsob systémové léčby a vysoce agresivní přístup k prevenci CNS nemoci. Historicky jistě nejpopulárnější forma profylaxe CNS progrese u difuzních velkobuněčných lymfomů, intratekální podávání methotrexátu, hydrokortizonu, ara-C či různých jejich kombinací, vznikla extenzí poznatku, že tímto způsobem je možné snížit riziko relapsu u Burkittova a lymfoblastového lymfomu. Až v roce 2002 byla publikována velmi malá, navíc nerandomizovaná práce (17), zahrnující pouhých 68 pacientů. Všichni byli léčeni režimem ACOMP-B (modifikace MACOP-B s konzolidací devíti systémovými léky) a zhruba polovina dostávala intratekální léčbu methotrexátem s hydrokortizonem. Ve skupině s intratekální léčbou nebyl zaznamenán žádný CNS relaps, oproti šesti CNS progresím ve skupině bez profylaxe. Jde však pouze o jedinou práci, navíc metodicky velmi slabou. V současné době je intratekální profylaxe na ústupu a zájem se přesouvá směrem k léčbě vysokodávkovaným methotrexátem. Argumentováno je jednak tím, že značná část
CNS relapsů (odhady se pohybují v širokém rozmezí 30–70 %) je intraparenchymatózních, tudíž intratekální léčbou neovlivnitelných. Dále se argumentuje nízkým počtem relapsů ve studiích francouzské skupiny GELA, která používá režim ACVBP s methotrexátem jako součástí konzolidační léčby (14). Uvedená skupina navíc publikovala randomizovanou studii, v níž byli pacienti léčeni buď režimem ACVBP či režimem CHOP (24). Pacienti léčení ACVBP měli nejen nižší množství celkových relapsů a lepší celkové přežití, ale i nižší procento progresí v CNS (2,8 v. 8,3 %, p = 0,004). K tomu je ovšem nutno podotknout následující: Režim ACVBP je intenzifikovaná chemoterapie, založená na čtyř indukčních cyklech intenzifikovaným dvoutýdenním režimem CHOP s bleomycinem, kde součástí každého cyklu bylo i intratekální podání methotrexátu (pacienti léčení standardním CHOP žádnou intratekální profylaxi nedostali). Po těchto čtyřech cyklech následuje konzolidace dvěma dávkami methotrexátu 3g/ m2 a po nich ještě šest dalších konzolidačních cyklů s etoposidem, ifosfamidem a systémovým araC. Režim ACVBP lze tedy označit za neobyčejně komplexní léčebný systém, v němž se dá přínos jednotlivých složek k lepší kontrole CNS nemoci oproti režimu CHOP jen obtížně určit. Následné práce, které dokladují nízký počet CNS relapsů při použití methotrexátu i v jiných léčebných schématech (např. 25) jsou vesměs malé, nerandomizované a jsou sotva něčím více než ilustrací současného módního trendu. V posledních letech se objevila řada prací, které zkoumají, zda přidání anti-CD20 protilátky rituximabu ke kombinované chemoterapii nevede díky lepší kontrole systémového onemocnění též ke snížení CNS relapsů. Bylo identifikováno osm prací, které se touto problematikou zaobírají. Čtyři z nich, celkem zahrnující 4 334 pacientů (12, 22, 23, 26) vyšly negativně, tři čtvrtiny pacientů v nich ovšem tvoří studie Avilézova, která se zabývala i jinými otázkami (viz výše). Tři studie zahrnující 2 035 pacientů (10, 27, 28) uvádějí, že rituximab snižuje riziko CNS relapsů. Osmá studie (15) pak zjišťuje signifikantní vliv rituximabu na snížení počtu CNS progresí pouze
u pacientů s aaIPI 0–1, kde ovšem celkové riziko bylo velmi malé. Celkově není vyloučeno, že lepší systémová kontrola onemocnění může vést i k eradikaci minimální reziduální choroby v CNS. Tomu by odpovídaly poslední výsledky studií u testikulárních lymfomů (29) a koneckonců i výše zmíněná Tillyho studie (24), provedená ještě v předrituximabové éře. Význam systémového rituximabu coby formy „CNS profylaxe“ může prokázat či vyloučit jen dobře provedená metaanalýza existujících prací.
Riziko CNS progrese u méně častých agresivních lymfomů: lymfomy z buněk pláště, periferní T-lymfomy, primární mediastinální B-lymfom Lymfom z buněk pláště (mantle-cell lymfom, MCL) je klinická jednotka tvořící zhruba 5–10 % všech non-Hodgkinských lymfomů. Jde o onemocnění s poměrně nepříznivou prognózou, i když v posledních 20–30 letech došlo k jejímu výraznému zlepšení (30, 31). I dnes však jde o chorobu, kde se medián přežití pohybuje kolem 5 let a která je pokládána za nevyléčitelnou, s výjimkou pacientů léčených alogenní transplantací. Podobným způsobem jako u DLBCL se u MCL podařilo vyhledat celkem šest studií, které se zabývají CNS relapsy (32–37). Nejdůležitější data z prvních pěti studií jsou uvedena v tabulce 3. Mezi 488 pacienty bylo riziko CNS progrese kolem 8 %, důležité však je, že téměř 40 % progresí se událo u pacientů s blastoidní variantou MCL, která jinak tvoří méně než 20 % všech pacientů s tímto lymfomem (38). Neméně důležitým poznatkem pak je, že 75 % všech CNS progresí se událo v rámci systémového relapsu. Šestá studie (Cheah et al, 37) se poněkud vymyká, a to jednak počtem analyzovaných pacientů, který je téměř trojnásobný oproti všem pěti dříve zmíněným pracím (1396 subjektů), jednak šíří analýzy, která se zabývá nejen rizikovými faktory pro relaps, ale i prognózou relapsu samotného a výsledky jeho terapie. V této studii bylo zjištěno celkem 13 pacientů, kteří měli CNS postižení již při diagnóze (0,9 %) a dalších 44 pacientů zprogredovalo v CNS s mediánem 15,2 měsíců od diagnózy (3,1 %). Jde ovšem o multicentrickou, retrospektivní studii, v níž mohlo dojít k podhlášení dat o CNS progresích. Limitací studie je i to, že klinické charakteristiky pacientů s progresí v CNS nebyly srovnávány se všemi pacienty bez CNS progrese, ale pouze se 105 vybranými pacienty z jednoho z účastnických center. I v této studii bylo potvrzeno vyšší zastoupení blastické varianty u pacientů s CNS www.onkologiecs.cz | 2013; 7(3) | Onkologie
131
132
Hlavní téma
progresí (28 % versus 10 % bez CNS progrese) a vysoký současný počet progresí systémových (63 %). Pacienti s CNS relapsem měli navíc častěji vysoké MIPI, LDH, b2-mikroglobulin, měli vyšší růstovou frakci Ki-67 a byli v horším celkovém stavu. K údajům týkajícím se průběhu léčby CNS relapsů a jejich prognózy se vrátíme později. Periferní T-lymfomy (PTL) tvoří méně než 10 % všech non-Hodgkinských lymfomů v České republice. Přestože je tato skupina agresivních lymfomů tvořena řadou klinických jednotek, zhruba třetina z nich spadá do značně provizorní kategorie periferních T-lymfomů blíže nezařazených. Riziko relapsu u PTL hodnotila rozsáhlá práce z MD Anderson Cancer Center (39), která mezi 447 pacienty s různými variantami PTL zjistila pouze 6 CNS progresí (2,7 %). Pět z nich bylo spojeno se současným systémovým relapsem a všech šest bylo leptomeningeálních. Z uvedeného souboru pouze 13 pacientů dostávalo CNS profylaxi. Autoři studie uzavírají, že CNS progrese u periferních T-lymfomů je vzácná a rutinní profylaxe není indikována. Primární mediastinální B-lymfom (PMBL) je dosud v řadě souborů řazen mezi difuzní velkobuněčné B-lymfomy, i když se svým profilem genové exprese liší od jeho obou hlavních molekulárně definovaných subtypů a naopak se do určité míry podobá Hodgkinovu lymfomu (40). Při diagnóze bývá většinou spojen pouze s nadbráničním postižením, při relapsu však má tendenci postihovat extranodální orgány. Starší Bishopova práce (41) uváděla znepokojivě vysoký počet CNS progresí u těchto pacientů – 6 z 23 (26 %), což však může odrážet jednak chybu malých čísel, jednak nedostatečnou primární systémovou kontrolu, protože čtyři z těchto progresí se udály v rámci systémového relapsu. Novější a větší řecká studie (42) uvádí realističtější odhady – dva pacienti ze 100 léčených chemoterapií R-CHOP (2 %) a 2 ze 45 pacientů léčených terapií CHOP bez rituximabu (4,4%) měli izolovaný CNS relaps. Rozdíl mezi pacienty léčenými s rituximabem a bez něj nebyl statisticky významný. Tři ze čtyřech relapsů byly intraparenchymatózní, rizikové faktory pro CNS relaps nebyly definovány.
Možnosti včasného záchytu CNS onemocnění I když k CNS relapsu u agresivních lymfomů může dojít i několik let po úvodním onemocnění, většina prací uvádí jako medián k relapsu 6–12 měsíců od diagnózy (43). Z toho vyplývá, že alespoň u části pacientů mohlo být CNS postižení přítomno již při primozáchytu onemocnění, čemuž ostatně odpovídá i zkušenost u Burkittova Onkologie | 2013; 7(3) | www.onkologiecs.cz
lymfomu, lymfoblastového lymfomu či akutních lymfoblastových leukemií. U těchto chorob přítomnost CNS onemocnění při diagnóze sice zhoršuje prognózu, nicméně neznamená automaticky fatální průběh. Lumbální punkce při diagnóze tedy u těchto vysoce agresivních lymfoidních malignit patří k povinným vyšetřením a záchyt nádorových buněk v likvoru automaticky řadí pacienta do skupiny s vysokým rizikem. U ostatních agresivních lymfomů je situace opět podstatně méně jasná. Většina lékařů u pacientů s nízkým rizikem CNS progrese vstupní lumbální punkci z principu odmítá, a to z důvodu nízké výtěžnosti vyšetření, která je dána jeho nízkou senzitivitou (malé množství buněk v likvoru, nezachytitelnost intraparenchymatózního postižení) i nízkou specificitou (problematické rozeznávání reaktivní lymfocytózy od nádorových buněk – 44). Rutinní MR či CT mozku nebývá u asymptomatických pacientů prováděno z důvodu ceny, nejasné senzitivity a nízké specificity u nízce rizikové skupiny nemocných (45, 46). Průtoková cytometrie (FACS) umožňuje záchyt malého množství nádorových buněk na základě detekce specifických povrchových znaků a klonality. V řadě prací bylo prokázáno, že FACS má vyšší senzitivitu i specificitu ve srovnání s konvenční cytologií (47–51), ovšem klinické výstupy z těchto prací opět nejsou zcela jasné. Většina studií zahrnovala řadu agresivních histologických typů lymfomů včetně Burkittova a lymfoblastového lymfomu, některé zahrnovaly i HIV pozitivní pacienty, jiné pak nově diagnostikované pacienty i pacienty při relapsu. Celkově z těchto prací vychází, že cca 20–25 % rizikových pacientů (více než 1 extranodální postižení, vysoká hladina LDH, HIV pozitivita, vysoce agresivní histologie) má úvodní postižení CNS detekovatelné průtokovou cytometrií. V některých pracích byla těmto výsledkům uzpůsobena léčba, v jiných nikoli. Hedge (49) zjistila u 51 rizikových pacientů (z nichž 26 bylo HIV pozitivních a 6 mělo Burkittův lymfom) 22% incidenci leptomeningeálního postižení pomocí FACS. Tito pacienti pak vesměs dostávali intenzifikovanou intratekální léčbu, přesto 5 z 10 zprogredovalo v CNS. Rizikoví, FACS negativní pacienti dostávali běžnou intratekální profylaxi (12 × 12 mg methotrexátu) a tři ze 40 zrelabovali (8 %). Ze 41 souběžně pozorovaných pacientů s nízkým rizikem CNS progrese, kteří žádnou profylaxi nedostávali, nezprogredoval nikdo. Zatímco není pochyby, že jak klinické rizikové faktory, tak FACS vyšetření výrazně predikovalo CNS progresi, úloha terapie je zde nejasná, podobně jako v Alvarézově studii, kde bylo detekováno postižení mozkomíšního moku u 14 ze 114 pacientů.
Pouze 4 z celé skupiny zprogredovali v CNS a jen jeden z nich byl FACS pozitivní při úvodním vyšetření, ovšem většina tohoto souboru byla léčena ACVBP protokolem s intratekálním i vysokodávkovaným systémovým methotrexátem. Sancho (51) rozdělil 108 pacientů na základě výsledků FACS a cytologického vyšetření při diagnóze na pacienty bez CNS postižení (FACS i cytologie negativní, 83 pacientů), s okultním CNS postižením (FACS+, cytologie negativní, 15 pacientů) a se zjevným CNS postižením (FACS i cytologie pozitivní, 7 nemocných). V každé z těchto skupin zprogredovalo v CNS po dvou pacientech, tedy celkem 2,4 % z pacientů bez úvodního CNS postižení, 13 % pacientů s okultním postižením a 28,5 % pacientů s jasným CNS postižením. Pokud lze z těchto prací vyvodit nějaký společný klinicky relevantní závěr, pak asi ten, že pozitivní FACS vyšetření, zejména je-li spojeno s pozitivní cytologií, zvyšuje riziko CNS progrese, avšak automaticky neznamená, že k této progresi dojde. Úloha profylaktického či léčebného zásahu u těchto pacientů (s výjimkou Burkittova a lymfoblastového lymfomu) však zůstává i zde přinejmenším otazná. MicroRNA (miRNA) jsou malé nekódující RNA, regulující genovou expresi na posttranskripční úrovni. Zvýšené hladiny různých těchto molekul byly zjištěny přímo v nádorových tkáních, ale vyskytují se i v krvi, séru a mozkomíšním moku, kde mohou sloužit jako biomarkery různých nádorových onemocnění. Například sérová miR-21 je zvýšená u difuzních velkobuněčných lymfomů, míra jejího zvýšení kupodivu koreluje s dobrou prognózou (52). U primárních CNS lymfomů jsou v mozkomíšním moku, nikoli však v séru, zvýšeny hladiny miR-19b, miR-21 a miR-92. Hladiny těchto miRNA klesají k nedetekovatelným hodnotám v remisi onemocnění a jejich vzestup predikuje nadcházející relaps (53). Dosud neexistují žádné práce, které by korelovaly hladiny miRNA s rizikem sekundárního CNS postižení u systémových lymfomů, každopádně však jde o slibný směr dalšího výzkumu. Detekcí okultního intraparenchymatózního postižení při diagnóze u asymptomatických pacientů s lymfomem se zabývalo jen velmi málo prací. Za zmínku stojí menší recentní práce Akkasova (54), která studovala 123 imunokompetentních pacientů pomocí PET vyšetření CNS, z toho 68 při úvodní diagnóze a 55 při relapsu. Při úvodní diagnóze byla odhalena tři asymptomatická CNS postižení (4,4 %), další tři pak při relapsu (5,4 %). Tři z nich měli výhradně parenchymatózní postižení či postižení hypofýzy, které by nebylo odhalitelné vyšetřením mozkomíšního moku. Vzhledem k tomu, že v současné době většina pacientů
Hlavní téma
s agresivními lymfomy podstupuje PET či PET/ CT vyšetření, stačilo by rutinní screening rozšířit o oblast hlavy, což by zvýšilo dobu potřebnou k akvizici PET obrazu o 12–20 minut. Pacienti s podezřením na CNS postižení by pak mohli podstoupit podrobnější a specifičtější vyšetření.
Léčba sekundárního CNS postižení Sekundární CNS postižení u agresivního lymfomu má horší prognózu než primární CNS lymfomy. Medián přežití u těchto pacientů se pohybuje mezi 4–5 měsíci a pouze 10–25% pacientů přežívá rok od diagnózy (43). Možnosti léčby CNS relapsu se pohybují od čistě paliativní léčby intratekálním methotrexátem či lipozomálním cytarabinem (55), přes terapii obdobnou jako u primárních CNS lymfomů (56), až k intenzivní záchranné terapii s autologní transplantací (ASCT, 57–61). Volba terapie závisí především na věku pacienta, jeho celkovém stavu a to, zda se jedná o izolovaný CNS relaps či systémový relaps s CNS postižením. Nižší věk, normální LDH, CNS postižení již při úvodní diagnóze a systémová léčba cytostatiky penetrujícími do CNS nebo doplněná autologní transplantací vycházely jako příznivé prognostické faktory v univariantní analýze ve studii 43 pacientů s CNS postižením různými druhy lymfoidních malignit, ovšem pouze hladina LDH a odpověď na léčbu vycházela v této práci jako signifikantní v multivariantní analýze (62). Bez ohledu na špatnou prognózu většiny pacientů se sekundární CNS progresí dosavadní data ukazují, že část z nich může dosáhnout dlouhodobé přežití při podání intenzivní systémové léčby. Kombinace methotrexátu s ifosfamidem dosáhla 90 % léčebných odpovědí v populaci pacientů průměrného věku 65 let (nejstaršímu pacientovi bylo 83 let). Medián doby do relapsu byl sice pouze 9 měsíců, ale medián přežití nebyl při průměrném sledování 15 měsíců dosažen (56). Rovněž v již zmiňované studii mantle-cell lymfomů (37) měli nejlepší výsledky pacienti, kteří byli po relapsu v CNS léčeni vysokodávkovaným methotrexátem, i když medián přežití činil necelé čtyři měsíce a pouze 17% pacientů přežilo déle než rok. U studií, v nichž byli pacienti transplantováni, se výsledky liší poměrně dramaticky podle toho, zda byli hodnoceni všichni pacienti zamýšlení k ASCT nebo pouze ti pacienti, kteří k ASCT dospěli. Studie Doorduynové a Brombergové (58, 59) zahrnovaly všechny pacienty zvažované k vysokodávkované léčbě. Medián přežití v obou pracích byl 7 měsíců, jednoroční přežití 22 měsíců (58) a 35 měsíců (59). Z pacientů, kteří byli skutečně transplantováni, však u Brombergové
62 % přežívalo 1 rok, 54 % dva roky a 42% tři roky (korespondující údaje u netransplantovaných pacientů byly 25 %, 17 % a 14 %). Obdobné přežití jako Brombergová prezentovaly i práce, které se zabývaly pouze skutečně transplantovanými pacienty: ve Streetově práci přežívalo 2 roky 68 % pacientů (60), ve studii Korfelové 63 % pacientů (61). Za zmínku stojí záchranné režimy, které byly ve většině těchto prací založeny na methotrexátu, i přípravné režimy před transplantací, většinou založené na busulfanu a thiotepě, která má lepší efektivitu, i když vyšší toxicitu než BEAM u CNS lymfomů (63).
Závěr Na rozdíl od Burkittova lymfomu, lymfoblastového lymfomu či akutní lymfoblastové leukemie se nepodařilo u ostatních agresivních lymfomů problematiku CNS progresí uspokojivě vyřešit. Jsme sice schopni definovat skupiny pacientů ve vyšším riziku CNS progrese, ovšem přínos jakékoli CNS profylaxe zůstává nejistý. Spolu se zlepšující se prognózou zejména agresivních B lymfomů tak riziko CNS progrese ohrožuje nezanedbatelnou skupinu nemocných, kteří by jinak mohli být vyléčeni. Prognóza CNS relapsu agresivních lymfomů zůstává dosud špatná, ale část mladších pacientů může dosáhnout dlouhodobého přežití při podání agresivní záchranné léčby založené na chemoterapii pronikající hematoencefalickou bariéru, eventuálně spojené s autologní transplantací.
Literatura 1. Bunn PA Jr, Schein PS, Banks PM, DeVita VT Jr. Central nervous system complications in patients with diffuse histiocytic and undifferentiated lymphoma: leukemia revisited. Blood. 1976; 47: 3–10. 2. Johnson GJ, Oken MM, Anderson JR, O‘Connell MJ, Glick JH. Central nervous system relapse in unfavourable-histology non-Hodgkin‘s lymphoma: is prophylaxis indicated? Lancet. 1984; 2(8404): 685–687. 3. Sweetenham JW, Mead GM, Whitehouse JM. Adult lymphoblastic lymphoma: high incidence of central nervous system relapse in patients treated with the Stanford University protocol. Ann Oncol. 1992; 3: 839–841. 4. Litam JP, Cabanillas F, Smith TL, Bodey GP, Freireich, EJ. Central nervous system relapse in malignant lymphomas: risk factors and implications for prophylaxis. Blood. 1979; 55: 1249–1257. 5. Olweny CL, Atine I, Kaddu-Mukasa A, Katongole-Mbidde E, Lwanga SK, Johansson B, Onyango J, Host H, Norin T, Willey B. Cerebrospinal irradiation of Burkitt‘s lymphoma. Failure in preventing central nervous system relapse. Acta Radiol Thera Phys Biol. 1977; 16: 225–231. 6. Nkrumah FK, Neequeye JE, Biggar R. Intrathecal chemoprophylaxis in the prevention of central nervous system relapse in Burkitt‘s lymphoma. Cancer. 1985; 56: 239–242. 7. Richards S, Pui C-H, Gayon P. On behalf of the Childhood Acute Lymphoblastic leukemia Collaborative Group (CALLCG). Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials of Central Nervous System Directed Therapy for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2013; 60: 185–195.
8. van Besien K, Ha CS, Murphy S, McLaughlin P, Rodriguez A, Amin K, Forman A, Romaguera J, Hagemeister F, Younes A, Bachier C, Sarris A, Sobocinski KS, Cox JD, Cabanillas F. Risk factors, treatment and outcome of central nervous system recurrence in adults with intermediate-grade and immunoblastic lymphoma. Blood. 1998; 91: 1178–1184. 9. Boehme V, Zeynalova S, Kloess M, Loeffler M, Kaiser U, Pfreundschuh M, Schmitz N. Incidence and risk factors of central nervous system recurrence in aggressive lymphoma – a survey of 1693 patients treated in protocols of the German High-Grade Non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann Oncol. 2007; 18: 149–157. 10. Shimazu Y, Notohara K, Ueda Y. Diffuse large B-cell lymphoma with central nervous system relapse: prognosis and risk factors according to retrospective analysis from a single-center experience. Int J Hematol. 2009; 89: 577–583. 11. Hollender A, Kvaloy S, Nome O, Skovlund E, Lote K, Holte H. Central nervous system involvement following a diagnosis of non-Hodgkin‘s lymphoma: a risk model. Ann Oncol. 2002; 13: 1099–1107. 12. Yamamoto W, Tomita N, Watanabe R, Hattori Y, Nakajima Y, Hyo R, Hashimoto C, Motomura S, Ischigatsubo Y. Central nervous system involvement in diffuse large B-cell lymphoma. Eur J Haematol. 2010; 85: 6–10. 13. Kumar A, Vanderplas A, LaCasce AS, Rodriguez MA, Crosby AL, Lepisto E, Czuczman MS, Nademanee A, Niland J, Gordon LI, Millenson M, Zelenetz AD, Friedberg JW, Abel GA. Lack of benefit of central nervous system prophylaxis for diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era: findings from a large national database. Cancer. 2012; 118: 2944–2951. 14. Haioun C, Besson C, Lepage E, Thieblemont C, Simon D, Rose C, Tilly H, Sonet A, Lederlin P, Attal M, Briere I, Reyes F, for the Groupe d‘Etudes des lymphomes de l‘Adulte (GELA). Incidence and risk factors of central nervous system relapse in histologically aggressive non-Hodgkin‘s lvmphonia uniformly treated and receiving intrathecal central nervous system prophylaxis: A GELA study on 974 patients. Ann Oncol. 2000; 11: 685–690. 15. Schmitz N, Zeynalova S, Glass B, Kaiser U, Cavallin-Stahl E, Wolf M, Haenel M, Loeffler M, Truemper L, Pfreundschuh M. CNS disease in younger patients with aggressive B-cell lymphoma: an analysis of patients treated on the Mabthera International Trial and trials of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Ann Oncol. 2012; 23: 1267–1273. 16. Bos GM, van Putten WL, van der Holt B, van den Bent M, Verdonck LF, Hagenbeek A. For which patients with aggressive non-Hodgkin‘s lymphoma is prophylaxis for central nervous system disease mandatory? Dutch HOVON Group. Ann Oncol. 1998; 9: 191–194. 17. Tomita N, Kodama F, Kanamori H, Motomura S, Ischigatsubo Y. Prophylactic intrathecal methotrexate and hydrocortisone reduces central nervous system recurrence and improves survival in aggressive non-Hodgkin lymphoma. Cancer. 2002; 95: 576–580. 18. Bjorkholm M, Hagberg H, Holte H, Kvaloy S, Teerenhovi L, Anderson H, Cavallin-Stahl E, Myhre J, Pertovaara H, Ost A, Nilsson B, Osby E. Central nervous system occurrence in elderly patients with aggressive lymphoma and a long-term follow-up. Ann Oncol. 2007; 18: 1085–1089. 19. Tai WM, Chung J, Tang PJ, Koo YX, Hou X, Tay KW, Quek R, Tao M, Lim ST. Central nervous system (CNS) relapse in diffuse large B cell lymphoma (DLBCL): pre- and post-rituximab. Ann Hematol. 2011; 90: 809–818. 20. Guirguis HR, Cehung MC, Mahrous M, Piliotis E, Berinstein N, Imrie KR, Zhang L, Buckstein R. Impact of central nervous system (CNS) prophylaxis on the incidence and risk factors for CNS relapse in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era: a single centre experience and review of the literature. Br J Haematol. 2012; 159: 39–49. 21. Tomita N, Yokoyama M, Yamamoto W, Watanabe R, Shimazu Y, Masaki Y, Tsunoda S, Haschimoto C, Murayama K,
www.onkologiecs.cz | 2013; 7(3) | Onkologie
133
134
Hlavní téma
Yano T, Okamoto R, Kikuchi A, Tmura K, Sato K, Sunami K, Shibayama H, Takimoto R, Ohshima R, Hatta Y, Moriuchi Y, Kinoshita T, Yamamoto M, Numata A, Ishigatsubo Y, Takeuchi K. Central nervous system event in patients with diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era. Cancer Sci. 2012; 103: 245–251. 22. Chihara D, Oki Y, Matsuo K, Onoda H, Taji H, Yamamoto K, Morishima Y. Incidence and risk factors for central nervous system relapse in patients with diff use large B-cell lymphoma: analyses with competing risk regression model. Leuk Lymphoma. 2011; 52: 2270–2275. 23. Avilés A, Nambo J, Neri N. Central nervous system prophylaxis in patients with aggressive diffuse large B cell lymphoma: An analysis of 3,258 patients in a single center. Med Oncol 2013; 30: 520. doi: 10.1007/s12032–013–0520–0. 24. Tilly H, Lepage E, Coiffier B, Blanc M, Herbrecht R, Bosly A, Attal M, Fillet G, Guettier C, Molina TJ, Gisselbrecht C, Reyes F. Groupe d‘Etude des Lymphomes de l‘Adulte. Intensive conventional chemotherapy (ACVBP regimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis aggressive non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2003; 102: 4284–4289. 25. Abramson JS, Hellmann M, Barnes JA, Hammerman P, Toomey C, Takvorian T, Muzikansky A, Hochberg EP. Intravenous methotrexate as central nervous system (CNS) prophylaxis is associated with a low risk of CNS recurrence in high-risk patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer. 2010; 116: 4283–4290. 26. Cao B, Zhou X, Ji D, Cao J, Guo Y, Zhang Q, Wu X, Li J, Wang J, Chen F, Wang C, Zou S, Hong X. Central nervous system involvement in adult patients with diffuse large B-cell lymphoma: Influence of rituximab. Oncol Lett. 2012; 4: 541–545. 27. Villa D, Connors JM, Shenkier N, Gascoyne D, Sehn LH, Savage KJ. Incidence and risk factors for central nervous system relapse in patients with diff use large B-cell lymphoma: the impact of the addition of rituximab to CHOP chemotherapy. Ann Oncol. 2010; 21: 1046–1052. 28. Mitrovic Z, Bast M, Bierman PJ, Bociek RG, Vose JM, Chan WC, Armitage JO. The addition of rituximab reduces the incidence of secondary central nervous system involvement in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Br J Haematol. 2012; 157: 401–403. 29. Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJM, Martelli M, Baldi I, Balzarotti M, Bottelli C, Conconi A, Gomez H, Lopez-Guillermo A, Martinelli G, Merli F, Novero D, Orsucci L, Pavone V, Ricardi U, Storti S, Gospodarowicz MK, Cavalli F, Sarris AH, Zucca E. First-line treatment for primary testicular diffuse large B-cell lymphoma with Rituximab-CHOP, CNS prophylaxis, and contralateral testis irradiation: Final results of an International Phase II Trial. J Clin Oncol. 2011; 29: 2766–2772. 30. Hermann A, Hoster E, Zwingers T, Brittinger G, Engelhard M, Meusers P, Reiser M, Forstpointner R, Metzner B, Peter N, Wormann B, Trumper L, Pfreunschuh M, Einsele H, Hiddemann W, Unterhalt M, Dreyling M. Improvement of overal survival in advanced stage mantle cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009; 27: 511–518. 31. Abrahamsson A, Dahle N, Jerkeman M. Marked improvement of overall survival in mantle cell lymphoma: a population based study from the Swedish Lymphoma Registry. Leuk Lymphoma. 2011; 52: 1929–1935. 32. Oinonen B, Franssila K, Elonen E. Central nervous system involvement in patients with mantle cell lymphoma. Ann Hematol. 1999; 78: 145–149. 33. Valdez R, Kroft SH, Ross CW, Schnitzer B, Singleton T, Peterson LC, Finn WG. Cerebrospinal fluid involvement in mantle cell lymphoma. Mod Pathol. 2002; 15: 1073–1079. 34. Ferrer A, Bosch F, Villamor N, Rozman M, Graus F, Guriérrez G, Mercadal S, Campo E, Rozman C, Lopez-Guillermo A, Montserrat E. Central nervous system involvement in mantle cell lymphoma. Ann Oncol. 2088; 19: 135–141. 35. Gill S, Prince HM, Wolf MM, Wirth A, Ryan G, Carney D, Ritchie DS, Seymour JF. Mantle cell lymphoma with central
Onkologie | 2013; 7(3) | www.onkologiecs.cz
nervous system involvement: frequency and clinical features. Ann Oncol. 2008; 19(Suppl. 4): iv212 [Abstract 438]. 36. Conconi A, Franceschetti S, Lobetti-Bodoni C, Stathis A, Margiotta-Casaluci G, Ramponi A, Mauzzuchelli L, BErtoni F, Ghielmini M, Gaidano G, Cavalli F, Zucca E. Risk factors of central nervous system relapse in mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2013 Feb 20 [Epub ahead of print]. 37. Cheah CY, GEorge A, Giné E, Chiappella A, Kluin-Nelemans HC, Jurczak W, Krawczyk K, Mocikova H, Klener P, Salek D, Walewski J, Szymczyk M, Smolej L, Auer RL, Ritchie DS, Arcaini L, Williams ME, Dreyling M, Seyoumr JF. For the European Mantle Cell Lymphoma network. Central nervous system involvement in mantle cell lymphoma. clinical features, prognostic factors and outcomes from the European Mantle Cell Lymphoma Network. Ann Oncol. 2013 Apr 24. [Epub ahead of print]. 38. Bernard M, Gressin R, Lefrére F, Drenou B, Branger B, Caulet -Maugendre S, Tass P, Brousse N, Valensi F, Milpied N, Voilat L, Sandoun A, Ghandour C, Huanult M, Leloup R, Mannone L, Hermine O, Lamy T. Blastic variant of mantle cell lymphoma: a rare but highly aggressive subtype. Leukemia. 2001; 15: 1785–1791. 39. Pro B, Perrini G. Central nervous system prophylaxis in peripheral T-cell lymphomas. Blood. 2010; 115: 5427. 40. Rosenwald A, Wright G, Leroy K, Yu X, Gaulard P, Gascoyne RD, Chan WC, Zhao T, Haioun C, Greiner TC, Weisenburger DD, Lynch JC, Vose J, Armitage JO, Smeland EB, Kvaloy S, Holte H, Delabie J, Campo E, Montserrat E, Lopez-Guillermo A, Ott G, Muller-Hermelink HK, Connors JM, Braziel R, Grogan TM, Fisher RI, Miller TP, LeBlanc M, Chiorazzi M, Zhao H, Yang L, Powell J, Wilson WH, Jaffe ES, Simon R, Klausner RD, Staudt LM. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med. 2003; 198: 851–862. 41. Bishop PC, Wilson WH, Pearson D, Janik J, Jaffe ES, Elwood PC. CNS involvement i primary mediastinal large B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 1999; 17: 2479–2485. 42. Papageorgiou SG, Diamantopoulos P, Levidou G, Angelopoulou MK, Economopoulou P, Efthimiou A, Consatntinou N, Katsigiannis A, Korkolopoulou P, Pappa V, Economopoulou C, Georgiou G, Dimou M, Tsirigotis P, Kyrtsonis MC, Kotsianidis I, Kalpadakis C, Dimopoulos MA, Beris P, Meletis J, Pangalis GA, Dervenoulas J, Panayiotidis P, Vassilakopoulos TP. Isolated central nervous system relapses in primary mediastinal large B-cell lymphoma after CHOP-like chemotherapy with or without Rituximab. Hematol Oncol. 2013; 31: 10–17. 43. Ferreri AJM, Assanelli A, Crocchiolo R, Ciceri F. Central nervous system dissemination in immunocompetent patients with aggressive lymphomas: incidence, risk factors and therapeutic options. Hematol Oncol. 2009; 27: 61–70 44. Galati D, Di noto R, Del Vecchio L. Diagnostic strategies to investigate cerebrospinal fluid involvement in haematological malignancies. Leukemia Res. 2013: 231–237. 45. Zeiser R, Burger JA, Bley TA, Windfuhr-Blum M, Schulte-Mönting J, Behringer DM. Clinical follow-up indicates differential accuracy of magnetic resonanceimaging and immunocytology of the cerebral spinal fluid for the diagnosisof neoplastic meningitis – a single centre experience. Br J Haematol. 2004; 124: 762–768. 46. Pauls S, Fischer AC, Brambs HJ, Fetscher S, Höche W, Bommer M. Use of magnetic resonance imaging to detect neoplastic meningitis: limited use in leukemia and lymphoma but convincing results in solid tumors. Eur J Radiol. 2012; 81(5): 974–978. 47. Quijano S, Lopez A, Manuel Sancho J, Panizo C, Debén G, Castilla C, García-Vela J, Salar A, Alonso-Vence N, González-Barca E, Penalver FJ, Plaza-Villa J, Morado M, García-Marco J, Arias J, Briones J, Ferrer S, Capote J, Nicolas C, orfao A; Spanish Group for the Study of CNS Disease in NHL. Identification of leptomeningeal disease in aggressive B-cell non-
-Hodgkin’s lymphoma: improved sensitivity of flow cytometry. J Clin Oncol. 2009; 27: 1462–1469. 48. Bromberg JE, Breems DA, Kraan J, Bikker G, van der Holt B, Smitt PS, van den Bent MJ, van‘t Veer M, Gratama JW. CSF flow cytometry greatly improves diagnostic accuracy in CNS hematologic malignancies. Neurology 2007; 68: 1674–1679. 49. Hedge U, Fillie A, Little RF, Janik JE, Grant N, Steinberg SM, Dunleavy K, Jaffe ES, Abati A, Stetler-Stevenson M, Wilson WH. High incidence of occult leptomeningeal disease detected by flow cytometry in newly diagnosed aggressive B-cell lymphomas at risk for central nervous system involvement: the role of flow cytometry versus cytology. Blood 2005; 105: 496–502. 50. Alvarez R, Dupuis J, Plonquet A, Christov C, Copie-Bergman C, Hemery F, Gaillard I, El Gnaoui T, Kuhnowski F, Bedoui M, Belhadj K, Brugieres P, Haioun C. Clinical relevance of flow cytometric immunophenotyping of the cerebrospinal fluid in patients with diffuse large B-cell lymphoma. Ann Oncol. 2012; 23: 1274–1279. 51. Sancho JM, Orfao A, Quijano S, Garcia O, Panizo C, Perez-Ceballos E, Deben G, Salar A, González-Barca E, Alonso N, Garcia-Vela JA, Capote J, Penalver FJ, Provencio M, Arias J, Plaza J, Caballero D, Morado M, Feliu E, Ribera JM; Spanish Group for the Study of CNS Disease in NHL. Clinical significance of occult cerebrospinal fluid involvement assessed by flow cytometry in non-Hodgkin‘s lymphoma patients at high risk of central nervous system disease in the rituximab era. Eur J Haematol. 2010; 85: 321–328. 52. Lawrie CH, Gal S, Dunlop HM, Pushkaran B, Liggins AP, Pulford K, Banham AH, Pezzella F, Boultwood J, Wainscoat JS, Hatton CS, Harris AL. Detection of elevated levels of tumour-associated microRNAs in serum of patients with diffuse large B-cell lymphoma. Br J Haematol 2008; 141: 672–675. 53. Baraniskin A, Kuhnhenn J, Schlegel U, Schmiegel W, Hahn S, Schroers R. MicroRNAs in cerebrospinal fluid as biomarker for disease course monitoring in primary central nervous system lymphoma. J Neurooncol. 2012; 109: 239–244. 54. Akkas BE, Vural GU. The incidence of secondary central nervous system involvement in patients with non-Hodgkin‘s lymphoma as detected by 18F-FDG PET/CT. Nucl Med Commun. 2013; 34: 51–56. 55. Glantz MJ, LaFollette S, Jaeckle KA, Shapiro W, Swinnen L, Rozental JR, Phuphanich S, Rogers LR, Gutheil JC, Batchelor T, Lyter D, Chamberlain M, Maria BL, Schiffer C, Bashir R, Thomas D, Cowens W, Howell SB. Randomized trial of a slow-release versus a standard formulation of cytarabine for the intrathecal treatment of lymphomatous meningitis. J Clin Oncol. 1999; 17: 3110–3116. 56. Fisher L, Korfel A, Kiewe P, Neumann M, Jahnke K, Thiel E. Systemic high-dose methotrexate plus ifosfamide is highly effective for central nervous system (CNS) involvement of lymphoma. Ann Hematol. 2009; 88: 133–139. 57. Patil S, Spencer A, Schwarer A, Avery S, Ritchie D, Opat S, Wei A, McLean C. Disease status at autologous stem cell transplantation and the cell of origin phenotype are important predictors of outcome in patients with neurologic (central nervous system) relapse of diffuse large B-cell lymphoma undergoing autologous stem cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2009; 50: 1964–1968.
Článek přijat redakcí: 16. 5. 2013 Článek přijat k publikaci: 7. 6. 2013
MUDr. Robert Pytlík 1. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2
[email protected]
