CÍLOVÝ HEMOGLOBIN V LÉČBĚ RENÁLNÍ ANÉMIE STÁLE OTEVŘENÁ OTÁZKA

přehledné práce

CÍLOVÝ HEMOGLOBIN V LÉČBĚ RENÁLNÍ ANÉMIE – STÁLE OTEVŘENÁ OTÁZKA TARGET HEMOGLOBIN IN THE TREATMENT OF RENAL ANEMIA – STILL AN OPEN QUESTION SYLVIE DUSILOVÁ SULKOVÁ Nefrologické oddělení, Klinika gerontologická a metabolická LF UK a FN, Hradec Králové

ABSTRAKT Èlánek shrnuje publikované informace a výsledky klinických studií, týkajících se cílové koncentrace hemoglobinu v léèbì renální anémie. Ukazuje se, že plná normalizace hemoglobinu je ve srovnání s parciální úpravou srovnatelná z hlediska kardiovaskulárních komplikací i rychlosti progrese renálního postižení, tj. nepøináší benefit v uvedených ukazatelích. Vìtšina studií, avšak nikoli všechny, ukazuje lepší kvalitu života pøi vyšším hemoglobinu, jiný profit prokázán nebyl. V nìkterých studiích byla plná korekce hemoglobinu spojena s vyšším kardiovaskulárním rizikem, interpretace tìchto nálezù však zùstává pøedmìtem úvah. Dalším faktorem mùže být nejen samotná hodnota hemoglobinu, ale také rychlost a velikost jeho zmìn v èase Klíèová slova: Chronické onemocnìní ledvin; anémie pøi onemocnìní ledvin, hemoglobin, cílový hemoglobin

ABSTRACT The article summarizes the published information and the results of clinical studies regarding the target hemoglobin concentration in the treatment of renal anemia. No important benefit of full hemoglobin normalization (when compared to partial correction) has been demonstrated either in cardiovascular complications or in progression rate of renal dammage. Most studies, though not all, show better quality of life with higher hemoglobin; no other benefit has been proven. In some studies, full hemoglobin correction was related to higher cardiovascular risk; the interpretation of these findings remains unclear. Apart from the hemoglobin level itself, also the rate and magnitude of the changes may be important. Key words: Chronic kidney disease, renal anaemia, haemoglobin, target haemoglobin

ÚVOD V posledních mìsících se na stránkách významných medicínských èasopisù i mimo nì vedou rozsáhlé diskuse nad otázkou, kam až smìøovat úpravu renální anémie, neboli jakou hodnotu považovat za cílovou. Nìkteré z polemik vyznívají jako varování nejen pøed pøíliš vysokými cílovými koncentracemi, ale i jako varování pøed jakoby zámìrnou snahou k tìmto hodnotám smìøovat. Koncentrace hemoglobinu u pacientù léèených na našich pracovištích v prùmìru zùstává nižší, než je fyziologická hodnota, a stále bojujeme spíše s nedostatkem erytropoetinu, rozhodnì ne s jeho pøebytkem, nehledì na to, že velká èást pacientù zejména v predialýze stále léèena není vùbec. Celá faktografie i polemika kolem cílových hladin erytropoetinu je však natolik závažná a souèasnì zajímavá, že vedla k sestavení níže uvedeného textu. 124

Koncentrace hemoglobinu u anemických pacientů s CKD a prognostický význam Svìtová zdravotnická organizace (www.who.org) definuje anémii jako pokles hodnot hemoglobinu (Hb) v krvi pod 130 g/l (u mužù) èi 120 g/l (u žen). Evropské smìrnice (European Best Practice Guidelines; EBPG guidelines) doporuèují ve svém vstupním oddílu, že racio-nálním pøístupem je považovat za anémii koncentrace Hb snížené o více než 5 % ve srovnání s bìžnou populací, souèasnì však pøipomínají, že normální distribuce hodnot Hb v populaci je široce variabilní a jako hranièní hodnoty uvádìjí 115 g/l u žen, 135 g/l u mužù do 70 let vìku a 120 g/l u mužù ve vìku nad 70 let (Locatelli et al. 2004). Anémie pøi chronických nemocech ledvin nastává pomìrnì èasnì, v epidemiologických studiích se pokles hemoglobinu pod uvedené hranice zjišśuje obvykle pøi glomerulární filtraci 60 ml/min a ménì (Astor et al. 2002). Hemoglobin je pro fyziologické funkce mimoøádnì významný (zajištìní oxygenace tkání; ale také napø. role

AKTUALITY V NEFROLOGII

3/2007

přehledné práce v antioxidaèním ochranném systému). Chronické snížení Hb proto není organismu prospìšné a u anemických CKD pacientù byly skuteènì zjištìny negativní dùsledky spojené s anémií. Napø. Levin et al. (2006) popsali asociaci nižších koncentrací Hb se zvýšenou mortalitou, a to v každém stupni snížení funkce ledvin. Souèasnì však popsali i výraznou variabilitu hodnot hemoglobinu právì u pacientù s CKD; pøedpokládané dùvody jsou zánìt, pøidružené nemoci, vliv medikace a nutrièních faktorù. Až do roku 2007 byly studie sledující asociaci anémie pøi CKD s negativní prognózou retrospektivní. Prospektivní multicentrická studie, zahrnující 1428 pacientù ze 119 center, publikovaná španìlskými autory v letošním roce v NDT (Portoles et al., 2007; studie MAR) zjistila snížení rizika hospitalizace a rizika mortality pro každých 10 g/l hemoglobinu v krvi o 14 % (pøi adjustaci na komorbiditu a další promìnné dokonce o 18 %). Se stoupající koncentrací hemoglobinu se prognóza pacientù kontinuálnì zlepšovala. Hemoglobin nad 120 g/l znamenal nejlepší prognózu (RR 0,92), avšak statisticky nebyl zjištìn rozdíl mezi RR 0,89 u pacientù s hemoglobinem v rozmezí 110–120 g/l (RR = relativní riziko). Pøi dalším snižování RR však již rozdíl byl statisticky významný (RR 0,82 pro Hb 100–110 g/l a RR 0,77 pro Hb ménì než 100 g/l). Studie se svými výsledky pøipojila k pøedchozím retrospektivním pozorováním, že nízký hemoglobin je spojen s nepøíznivým osudem, a jako první to potvrdila prospektivnì. Stejnì jako napø. DOPPS data však nepotvrdila, že by se prognóza zøetelnì zlepšovala pøi plné normalizaci koncentrací Hb. Léčba renální anémie – klinické zkušenosti a doporučené postupy Od roku 1989, kdy Winearls a Eschbach publikovali své první klinické zkušenosti s rekombinantním lidským erytropoetinem (Eschbach 1987), bylo a je léèeno nespoèet pacientù s renální anémií a nikdo nepochybuje,

že léèba je nejen úspìšná, ale naprosto nutná, máme-li vùbec mluvit o komplexní léèbì pacientù se selháním ledvin. Je k dispozici nepøebernì zpráv, potvrzujících úèinnost a bezpeènost léèby, strategie léèby se však významnì liší mezi jednotlivými pracovišti, resp. pøesnìji u jednotlivých pacientù. Pøi hodnocení prvních 10 let zkušeností s rekombinantním lidským erytropoetinem uvedl Winearls (1998), že podle zkušeností jeho pracovištì (Oxford Radcliffe Hospital) je medián dosažené koncentrace hemoglobinu 110 g/l (interkvartilové rozpìtí 97–122 g/l) pøi aplikované dávce 89 jednotek/kg hmotnosti týdnì (interkvartilové rozpìtí 67–123). Pøi pøepoètu na hmotnost 70 kg byla tedy v té dobì podávaná dávka, resp. její medián, 6230 jednotek (pro úplnost – v iniciálních studiích byla zvolena dávka 200 jednotek/kg hmotnosti týdnì). Pouze èást pacientù byla oznaèena jako nekomplikovaní respondeøi (koncentrace Hb více než 100 g/l pøi dávce ménì než 100 jednotek/kg/týden) a jako obvyklé pøíèiny snížené odpovìdi až rezistence na erytropoetin byly uvedeny deficit železa, infekce, zánìt a krvácení. V roce 1997 byly publikovány NKF-DOQI smìrnice pro léèbu renální anémie. V roce 2000 byly aktualizovány a opìtnì byly uveøejnìny v upravené verzi jako NKF-K/DOQI doporuèení v létì roku 2006. I evropská pracovní skupina v rámci iniciativy EBPG (European Best Practice Guidelines) vydala v roce 2004 již druhé, pøepracované doporuèení. Cílové koncentrace K/DOQI a EBPG jsou uvedeny v tabulce 1. Je patrné, že rozdíl mezi evropskými a americkými doporuèeními existuje, a to právì v náhledu na koncentraci hemoglobinu. Doporuèení se opírala o evidencebased informace, platné v dobì jejich formulace. Plná normalizace hemoglobinu – srovnávací studie a metaanalýzy Jaké dùkazy pro cílovou hodnotu Hb byly a jsou k dispozici? Pøehlednou informaci nabízí metaanalýza

Tab. 1: Publikovaná doporuèení – cílová („target“) koncentrace hemoglobinu u pacientù se selháním ledvin (podle Strippoli et al., 2004 a podle jednotlivých doporuèení) NKF-DOQI (Dialysis Outcome Quality Initiative) (USA, 2000)

110–120 g/l

British Renal Association (Velká Británie, 2002)

≥ 100 g/l

Canadian Society of Nephrology (Kanada, 1999)

110–120 g/l

European Best Practice Guidelines (EBPG) (Evropa, 2004)

> 110 g/l *

Health Care and Financing Administration (HFCA) (USA, 2000)

103–120 g/l

Caring for Autralians with renal impairment (CARI) (Austrálie, 2003)

≤ 120 g/l ** 120–140 g/l ***

NKF-KDOQI (Kidney Disease Outcome Quality Initiative) (USA, 2006)

> 110 g/l ****

* Koncentrace hemoglobinu vyšší než 120 g/l není doporuèena pro pacienty se závažným kardiovaskulárním onemocnìním (pokud závažná symptomatologie neindikuje jinak). ** U pacientù s prokázaným èi pravdìpodobným kardiovaskulárním onemocnìním. *** U pacientù bez kardiovaskulárního onemocnìní (návrh pro klinickou péèi). **** Hodnota má být vyšší než 110 g/l; pro horní hranici je uvedeno, že v souèasné dobì není doloženo, že by mìla být doporuèena koncentrace vyšší než 130 g/l.

AKTUALITY V NEFROLOGII

3/2007

125

přehledné práce všech do té doby provedených kontrolovaných studií (publikovaná v roce 2004), zamìøených na urèení cílových koncentrací hemoglobinu (Strippoli et al. 2004). Z celkem 19 studií jich 12 srovnávalo léèbu erytropoetinem vs. neléèená skupina; sedm porovnávalo dvì léèené skupiny, odlišené cílovým hemoglobinem („low“ vs. „high“). V porovnání s hemoglobinem více než 130 g/l se ukázalo, že hemoglobin v koncentracích nižších než 120 g/l byl výhodnìjší z hlediska celkové mortality u pacientù s již pøítomným kardiovaskulárním rizikem. Souhrnnì se tedy vyšší (plnì normalizovaná) koncentrace hemoglobinu nejevila pro pacienty s již preexistujícím kardiovaskulárním postižením výhodnìjší. Autoøi v závìru pøipomnìli, že pro pacienty bez kardiovaskulárních onemocnìní a pro pacienty v predialýze nejsou k dispozici data. Další pozornost byla tedy rozšíøena na ménì rizikové pacienty resp. na pacienty bez pøítomného kardiovaskulárního rizika a/nebo na pacienty s mírnìjším stupnìm renálního postižení (predialýza èi ještì èasnìjší stadia CKD). Studie se zamìøovaly nejen na laboratorní hodnoty (úprava anémie), ale zejména na kardiovaskulární systém, dále na progresi renálního postižení a na kvalitu života. Ke projektùm, které sledovaly, zda stupeò úpravy anémie u pacientù s poruchou funkce ledvin znamená kardiovaskulární benefit, patøí letos publikovaná studie ACORD (Ritz et al., 2007). V ní bylo 172 pacientù (diabetikù 1. nebo 2.typu, s mírnou èi støednì vyjádøenou anémií, CKD stadia 1–3) randomizováno do 2 skupin, které se lišily cílovým stupnìm úpravy hemoglobinu (130–150 g/l vs. 105–115 g/l). Skupiny byly bez rozdílu ve vstupním Hb (medián 117 vs. 119 g/l), pacienti byli léèeni rHuEPO a na konci studie byly koncentrace Hb 135 g/l a 121 g/l (p = 0,001; hodnoty udány jako medián). Nebyl zjištìn rozdíl v mediánu LVMI (112 vs. 116 g/m2) pøi vyšetøení po 15 mìsících sledování. Ve skupinì s vyšším cílovým hemoglobinem se zvýšila kvalita života (zjišśována standardizovanou dotazníkovou metodou – instrument SF-36). Jiný rozdíl však mezi skupinami zjištìn nebyl, vèetnì shodnì probíhajícího vývoje renálních funkcí (clearance kreatininu) èi proteinurie a echokardiograficky urèených zmìn morfologie levé komory. Autoøi uzavírají, že sice nedošlo ke zmírnìní již pøítomné hypertrofie levé komory, ale souèasnì normalizace hemoglobinu zabránila dalšímu nárùstu této hypertrofie a že plná úprava hemoglobinu zvýšila kvalitu života. Lze však stejnì tak konstatovat, že studie ACORD neprokázala, že by plná normalizace hemoglobinu znamenala profit pro diabetika s mírným postižením funkce ledvin (s výjimkou vyšší kvality života) a souèasnì neukázala žádný negativní aspekt vyšších koncentrací Hb ve srovnání s úpravou na 121 g/l. V letech 2005–2006 však bylo publikováno nìkolik studií, které rovnìž nepotvrdily profit plné úpravy parametrù èerveného krevního obrazu a dokonce naznaèily, že tato plná úprava mùže být riziková. Zejména studie CHOIR a CREATE vzbudily velkou pozornost, a to nejen na stránkách N Engl J Med, kde byly publikovány. Jejich výsledky jsou diskutovány v dalších renomovaných nefrologických i všeobecnì medicínských pøedních èasopisech (Lancet) 126

a i v zahranièním denním tisku (The Wall Street Journal) Než uvedeme výsledky tìchto dvou studií a výtah z komentáøù, které následovaly, zmíníme ještì jiné tøi kontrolované studie, které doplòují celou problematiku. Práce Rosserta et al. (2006) mìla za hlavní cíl sledovat vliv normalizace hemoglobinu na progresi renálních funkcí, které byly mìøeny proto velmi citlivou metodou (glomerulární filtrace pomocí iohexolu). Úprava hemoglobinu byla cílena na 130–150 g/l vs. 110–120 g/l. Zmìna v SPC použitého epoetinu však znamenala pøedèasné pøerušení studie, takže nelze vylouèit, že zjištìný numerický (avšak nikoliv statistický) rozdíl (0,058 pro vyšší Hb vs. 0,081 pro nižší Hb; výsledky ml/min/1,73 m2 /mìsíc) mohl být ovlivnìn relativnì malým poètem pacientù. Byly sledovány i mnohé další parametry, vèetnì kardiovaskulárních, a nebyl zjištìn signifikantní rozdíl. Numerický rozdíl byl v poètu kardiovaskulárních vedlejších úèinkù (25 % vs. 18 %, v neprospìch vyššího Hb, avšak bez statistické významnosti, p = 0,137). Opìt, s urèitým zjednodušením lze uzavøít, že normalizace hemoglobinu nepøinesla benefit, ale neznamenala riziko pro sledované pacienty. Kanadská multicentrická studie (Levin et al., 2005) srovnávala ponìkud jinou koncentraci vyššího Hb (120–140 g/l; dosažený medián 128 g/l) s nízkým hemoglobinem (113 g/l) a nenašla žádný rozdíl v morfologii hypertrofie levé komory (resp. ve vyšetøovaném LVMI, left ventricular mass index); neboli pro kardiovaskulární systém nepøinesla vyšší koncentrace Hb žádný benefit (ale ani žádné prokázané riziko). Následná analýza, provedená s plánovaným odstupem, ukázala, že ti, kteøí byli zaøazeni do skupiny s vyšším hemoglobinem, mìli pozdìjší zaøazení do dialyzaèního léèení (pacienti na vstupu do studie mìli pokroèilý stupeò CKD – 0,5 ml/s). Zajímavým zjištìním bylo, že ti pacienti, u kterých v longitudinálním prùbìhu nastal pokles Hb o 10 g/l, mìli ve skuteènosti více vyjádøené riziko nárùstu LVMI než ti, u kterých zùstaly hodnoty hemoglobinu bez oscilací. Tomuto fenoménu (kolísání Hb v prùbìhu léèby), dosud opomíjenému, je vìnována pozornost zejména v souèasné dobì (viz dále). Velká studie (600 pacientù) byla cílena na zodpovìzení otázky, zda u asymptomatických pacientù znamená normalizace hemoglobinu zlepšení kardiovaskulárního rizika (Parfrey et al., 2005). Studie vycházela z toho, že riziko úmrtí na kardiovaskulární riziko je u hemodialyzovaných pacientù 20–30krát vyšší a že mortalita tìchto pacientù je stále vysoká a že je žádoucí ovìøit, zda korekce anémie není jedním z modifikovatelných faktorù rizika. Již pøedtím však ukázal Besarab (1998), že pokud se plnì koriguje anémie u pacientù s již rozvinutými cévními a srdeèními zmìnami, plná korekce prognózu nezlepší, ba právì naopak. Proto se tato studie soustøedila na pacienty bez kardiovaskulárního postižení. Avšak i její výsledky byly negativní, tj. neukázaly, že by vyšší (plná) korekce hemoglobinu znamenala pøímý profit pro léèenou skupinu. Mezi skupinami byl zjištìn jediný rozdíl, a sice vyšší kvalita života pøi vyšším hemoglobinu (po 1 roce léèby, s postupným poklesem v dalších obdobích); v kardiovaskulárních parametrech rozdíl nebyl zjištìn.

AKTUALITY V NEFROLOGII

3/2007

přehledné práce Ve skupinì s vyšším hemoglobinem byla dokonce zaznamenána o nìco vyšší tendence k cévním trombózám a cévním mozkovým pøíhodám. Nejvíc diskutovány jsou však studie CREATE (Drueke et al., 2006) a CHOIR (Singh et al., 2006). Obì testovaly více ménì shodnou hypotézu, zda vyšší hemoglobin je spojen s lepší prognózou pacienta a obì pøinesly negativní výsledek. Studie CREATE probíhala v Evropì, Mexiku a Asii. Zahrnovala více než 600 pacientù s pokroèilým onemocnìním ledvin (CKD stadium 4) a testovala, zda-li léèba, která zajistí, že hemoglobin neklesne pod 110 g/l, bude znamenat lepší kardiovaskulární statut pacienta. Byly srovnávány dvì skupiny, které se nelišily v žádném ze vstupních parametrù. Léèba byla cílena na dosažení rozdílných koncentrací hemoglobinu a skupiny se tedy lišily cílovým (a skuteènì dosaženým) hemoglobinem – medián 115 vs. 135 g/l, neboli rozdíl byl dostateènì velký (20 g/l). Délka sledování byla tøi roky a ukázala, že rychlost poklesu funkce ledvin se nelišila, stejnì jako zmìna v LVMI. Ve skupinì s vyšší koncentrací hemoglobinu byl však vyšší poèet pacientù, kteøí bìhem sledování vstoupili do dialyzaèního léèení. Tento nález však nelze v interpretaci pøeceòovat, protože zahájení dialyzaèního léèení nebylo protokolární, tj. indikace k dialýze nemusely být srovnatelné (identické). Dávka erytropoetinu byla 5000 jednotek na týden u pacientù s vyšším Hb a 2000 jednotek u druhé skupiny, tj. spotøeba erytropoetinu nebyla nijak velká. Autoøi studie CREATE zavzali velký poèet pacientù (a vìtšina jich studii dokonèila). Studie trvala pomìrnì dlouho (tøi roky), a ani pøesto však nebyl demonstrován rozdíl. Znamená to, že skuteènì mezi vyšším èi nižším hemoglobinem v krvi není v dlouhodobém prùbìhu rozdíl? Odpovìï je skuteènì tìžká. Oproti oèekávání byl totiž poèet komplikací významnì nižší než oèekávaný (6 % bìhem roku oproti pøedpokládaným 15 %). Odhad pro oèekávané kardiovaskulární pøíhody byl odvozen z epidemiologických studií, které tento poèet skuteènì zaznamenaly, ovšem pøed témìø 10 lety (Levin et al., 1999), a to u pacientù v observaèní (nikoliv intervenèní) studii. Je možné, že u kontrolovaných intervenèních studií je poèet událostí nižší, než v celkovém souboru, protože jednak jsou tito pacienti na vstupu urèitým zpùsobem selektování (inclusion a exclusion kritéria) a jednak jsou peèlivì monitorováni. Z toho vyplývá, že studie CREATE i pøi peèlivém protokolu byla podhodnocena („underpowered“), výsledky nemìly dostateènou statistickou sílu. Stejnì jako v jiných studiích (z nichž dvì byly již uvedeny, viz výše), i zde byl prokázán profit v kvalitì života pøi vyšších koncentracích hemoglobinu a i zde byl maximálnì vyjádøen po prvním roce sledování, s postupným pozdìjším poklesem. Studie CHOIR probìhla v USA, zaøadila více než 1300 pacientù, avšak velká èást jich studii nedokonèila. Ve srovnání se studií CREATE byly rozdíly v demografii pacientù: vyšší vìk, více diabetikù, více èastá hypertenze jako pøíèina selhání ledvin. Nejvíc vyjádøený rozdíl mezi prùbìhem èi výsledky studií je spotøeba erytropoetinu (u obou byly použity rekombinantní erytropoetiny, u stu-

AKTUALITY V NEFROLOGII

3/2007

die CREATE epoetin beta a u studie CHOIR epoetin alfa) – dávky byly dva a pùlkrát vyšší u studie CHOIR. Zøejmì shodou okolnosti byly obì randomizované podskupiny studie CHOIR rozdílné již na vstupu v nìkterých charakteristikách; to platí pro procento pacientù s koronárním by-passem (17 % ve skupinì cílené k vyššímu Hb oproti 14 %, rozdíl je statisticky významný, p = 0,03) a pro hypertenzi. Obì rozdílné charakteristiky patøí ke kardiovaskulárním postižením, proto hodnocení výsledkù studie z hlediska kardiovaskulárních zmìn v jejím prùbìhu mùže být problematické. Další urèitou problematickou promìnnou je dosažený Hb ve skupinì cílené k vyšším hodnotám: namísto zamýšlených 135 g/l bylo dosaženo 125 g/l, a to i pøes pomìrnì velké dávky erytropoetinu. Studie CHOIR nebyla dokonèena, a to proto, že nebyl demonstrován žádný benefit pro vyšší koncentrace hemoglobinu. V komentáøích k této studii se lze setkat s urèitou pochybností, založenou na odlišnosti tohoto zdùvodnìní od obvyklých zvyklostí pro pøedèasná ukonèení klinických studií (Levin A, 2007). Tatáž rozvaha uvádí, že autoøi v publikaci výsledkù pøecenili jejich význam, když uvedli, že nebyl zjištìn rozdíl v riziku vysokých vs. nízkých koncentrací hemoglobinu. Poukazuje napøíklad na to, že mezi skupinami byl dosažen rozdíl v koncentraci Hb pouze 15 g/l (medián hodnot), zatímco spotøeba erytropoetinu ve skupinì s vyšším Hb byla témìø dvojnásobná. Bez zajímavosti není ani to, že ve studii CHOIR, na rozdíl od ostatních, nebyl žádný rozdíl v kvalitì života (zjišśované standardní dotazníkovou metodou). K výsledkùm tìchto velkých studií, které nejen nepøinesly prùkaz vyššího benefitu plné korekce hemoglobinu u pacientù s pokroèilým onemocnìním ledvin (a dokonce upozornily na nìkterá možná rizika), lze pøiøadit i další, byś menší studie (australská, kanadská, britská). Žádná z nich neprokázala benefit vyšších koncentrací Hb pro kardiovaskulární systém. Kolísání hemoglobinu (cycling) v průběhu léčby – možný klinický význam? Zcela recentnì se však objevily publikace s další promìnnou v našem pøístupu k léèbì renální anémie. Týkají se fenoménu oznaèovaného jako „hemoglobin cycling“ (kolísání hemoglobinu bìhem léèby). Fyziologická homeostáza vìnuje velké úsilí tomu, aby pøi jakékoliv zmìnì v organismu byly zapojeny regulaèní mechanismy, které by tuto zmìnu neutralizovaly, èi alespoò minimalizovaly („steady-state“). Sami bez problémù uznáváme, že napøíklad kolísání hydratace pacientùm se selháním ledvin neprospívá. Kolísání koncentrace hemoglobinu v prùbìhu léèby však prakticky nesledujeme. Vìnujeme významnì vyšší pozornost tomu, abychom docílili požadované minimum (tj. hodnotu hemoglobinu zvýšili), než tomu, aby tento nárùst nebyl skokový. Fishbane a spolupracovníci (2005) popsali fenomén kolísání hemoglobinu jako velmi èastou skuteènost bìžné praxe. Prùmìrný poèet cyklù se zmìnou vyšší než 15 g/l byl 3,1 na 1 pacienta za rok, prùmìrný rozptyl hodnot hemoglobinu v jednom cyklu byl 25 g/l. K faktorùm, které indukovaly takto vysoké exkurze, patøily zmìny dávkování erytropoetinu, zmìny v proskripci parenterálního železa (vysazení 127

přehledné práce èi nasazení), neboli znaènou roli hraje strategie léèby. Kolísání hemoglobinu však dále provázely i jiné okolnosti – hospitalizace a infekce. Zvažuje se, že kolísání hemoglobinu není bez rizika klinických komplikací (Ebben et al., 2006). Aś již je vztah ke komplikacím takový, jisté je, že fyziologie èlovìka je primárnì velmi silnì zamìøená právì proti odchylkám „steady-state“. Pokud akceptujeme tuto dominantu, je nasnadì léèit tak, abychom „peaky“ minimalizovali (podávání malých dávek železa napøíklad dvakrát mìsíènì, než období bolusù tøikrát týdnì po dobu nìkolika týdnù støídavì s intervalem, kdy naopak železo nepodáváme a èekáme, až koncentrace ferritinu èi saturace transferinu klesne pod hranièní mez; zmìny dávky erytropoetinu o stupeò, nikoliv o násobek apod.) – v tomto smìru však dosud oporu v evidencebased doporuèeních nemáme. Cílová hodnota hemoglobinu – rok 2007 Èasopis Lancet uveøejnil letos metaanalýzu studií cílených na dosažení urèitých koncentrací hemoglobinu v léèbì renální anémie preparáty ESA (Phrommintikul et al., 2007), tedy analogii publikované studie v roce 2004 (Strippoli et al., 2004). Autoøi detailnì analyzovali 9 kontrolovaných studií, vyhovujících všem podmínkám. Jednotlivým studiím pøisoudili i urèitou relativní váhu. Celkovì tyto analyzované studie zahrnovaly více než 5000 osob, což je mnohem víc, než obvykle uspoøádané studie na toto téma, ovšem jen zlomek poètu pacientù, kterých se léèba renální anémie preparáty skupiny ESA ve skuteènosti týká. Závìry metaanalýzy jsou pomìrnì striktní: plná normalizace koncentrace hemoglobinu pacientùm neprospívá a autoøi dokonce navrhují, aby byly stanoveny nejen spodní hranice hemoglobinu (neboś nikdo nepochybuje o nevýhodnosti anémie), ale i horní hranice, které by nemìly být pøekroèeny (tuto hranici však neuvádìjí v konkrétní podobì). Pro úplnost ještì doplnìní – 40 % váhy výsledkù všech 9 studiích pøipadá na studie CHOIR a CREATE; tj. metaanalýza z roku 2007 vychází ze zcela jiného rozvržení dat, než bylo k dispozici pro metaanalýzu v roce 2004. Kupodivu žádná ze studií nezvažuje možný vliv zmìny hemoglobinu v èase (tj. nejen na kolik se hemoglobin zvýšil, ale také jak rychle tato zmìna nastala – viz napø. studie CHOIR, kde cílová koncentrace hemoglobinu byla dosažena bìhem nìkolika málo týdnù). Souèasné poznatky lze tedy uzavøít takto: kterýkoliv rekombinantní erytropoetin (resp. preparát spadající do ESA – erytropoesis stimulating agents) je úèinný z hlediska zvýšení koncentrace hemoglobinu u pacientù s renální anémií rùzného stupnì, s rùznou základní diagnózou onemocnìní ledvin a rùzným stupnìm funkèního poškození (stadia CKD). Dávky potøebné k úpravì koncentrace hemoglobinu mohou být významnì odlišné. Nebylo prokázáno, že by úprava hemoglobinu do fyziologických koncentrací znamenala lepší renální èi kardiovaskulární prognózu oproti skupinì rovnìž léèené (tj. bez manifestní anémie), ale jen s více èi ménì parciální úpravou hemoglobinu. Je možné, že u nìkterých pacientù s již rozvinutými komplikacemi mùže být plná korekce anémie neprospìšná. 128

Obdobnì jako je anémie velmi individuálnì vyjádøená u jednotlivých pacientù v rùzných fázích funkèního renálního postižení (a nevíme pøesnì, proè), je i potøebná dávka, resp. strategie léèby v pøípadì ESA velmi individuální. Po letech klinických zkušeností a po vyhodnocení výsledkù kontrolovaných studií je závìr pomìrnì jednoduchý: pro zacházení s pøípravky spadající do skupiny ESA platí postulát „one size does not fit all“. Dávka erytropoetinu je tedy individuální. Mùžeme to však skuteènì tvrdit i pro cílový hemoglobin? Doporuèené postupy se dosud jasnì vyjadøovaly k dolnímu limitu. Horní limit však pøesnì stanoven nebyl (viz tabulka). Až zcela nové smìrnice K/DOQI ze záøí 2007 se k této otázce opatrnì vyjadøují a ve volném pøekladu uvádìjí, že u dialyzovaných a nedialyzovaných pacientù, léèených ESA, nemá být cílová koncentrace hemoglobinu vyšší než 130 g/l („morerately strong evidence“) (KDOQI 2007). Polemiky o nálezech a závìrech nedávných studií stále pokraèují. Postupnì pøinášejí nejen rozvahy o tom, zda výsledky jsou èi nejsou oèekávané a nakolik je jejich znìní ovlivnìno protokolem studie èi výchozí hypotézou, ale objevil se i konkrétní postoj jednoho z klíèových autorù (Singh 2007), který dokonce uvádí, že cílový hemoglobin má být nižší než 120 g/l. Souèasnì však zdùrazòuje, že všeobecnì je cílem léèby minimalizovat transfúze, maximalizovat kvalitu života a ve strategii léèby anémie zvažovat celkový klinický stav, pøidružené nemoci a komplikace, tj. k léèbì anémie pøistupovat v kontextu nejen laboratorních dat, ale i klinického obrazu. Sdìlení vzniklo za podpory VZ MSM 0021620819 a VZ MSM 0021620814.

LITERATURA 1. Astor BC, Munther P, Levin A et al.: Association of kidney function with anemia: the third national health and nutritional examination survey (1988–1994). Arch Intern Med 162: 1401–1408,2002. 2. Locatelli F, Aljama P, Barany P et al.: Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (suppl.2): ii2. 3. Levin A, Djurdjev O, Durcan J et al.: Hemoglobin at time of referral, prior to dialysis predicts survival: evidence for an independent effect of hemoglobin on long-term outcomes. Nephrol Dial Transplant 21: 370–377, 2006. 4. Portoles J, Lopez-Gomez JM, Aljama P et al.: A prospective multicentre study of the role of anaemia as a risk factor in haemodialysis patients: the MAR study. Nephrol Dial Transplant 22: 500–507, 2007. 5. Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR et al.: Correction of anemia in end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. Results of a combined phase I and II clinical trial. N Engl J Med 316: 73–78, 1987.

AKTUALITY V NEFROLOGII

3/2007

přehledné práce 6. Winearls CG: Recombinant human erythropoietin: 10 years of clinical experience. Nephrol Dial Transplant 13: 3–8, 1998. 7. National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 47: S1-S146, 2006. 8. Strippoli GF, Craig JC, Manno C et al.: Hemoglobin targets for anemia of chronic kidney disease: a meta-analysis of randomized, controlled trials. J Am Soc Nephrol 15: 3154–3165, 2004. 9. Ritz E, Laville M, Bilous RW et al.: Target level for hemoglobin correction in patients with diabetes and CKD: primary results of the anemia correction in diabetes (ACORD) study. Am J Kidney Dis 49: 194–207, 2007. 10. Rossert J, Levin A, Roger SD et al.: Effect of early correction of anemia on the progression of chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 47: 738–350, 2006. 11. Levin A, Djurjev O, Thompson C et al.: Canadian randomized trial of hemoglobin maintenance to prevent or delay left ventricular mass growth in patients with CKD. Am J Kidney Dis 46: 799–811, 2005. 12. Parfrey PS, Foley RN, Wittreich BH et al.: Double-blind comparison of full and partial anemia correction in incident hemodialysis patients without symptomatic heart disease. J Am Soc Nephrol 16: 2180–2189, 2005. 13. Besarab A, Bolton WK, Browne JK et al.: The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med 339: 584–590, 1998. 14. Drueke T, Locatelli F, Clyne N et al.: Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. N Engl J Med 355: 2071–2084, 2006. 15. Singh A, Szczech L, Tang KL et al.: Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 355: 2085–2098, 2006. 16. Levin A, Thompson CR, Ether J et al.: Left ventricular mass index increases in early renal disease: impact of decline in hemoglobin. Am J Kidney Dis 34: 1325–1335, 1999.

AKTUALITY V NEFROLOGII

3/2007

17. Levin A: The treatment of anemia in chronic kidney disease: understandings in 2006. Curr Opin Nephrol Hypertens 16: 267–271, 2007. 18. Fishbane S, Berns JS: Hemoglobin cycling in hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin. Kidney Int 68: 1337–1343, 2005. 19. Ebben JP, Gilbertson DT, Foley RN et al.: Hemoglobin level variability: associations with comorbidity, intercurrent events and hospitalization. Clin J Am Soc Nephrol 1205–1210, 2006. 20. Remuzzi G, Ingenfinger JR: Correction of anemia – payoffs and problems. N Engl J Med 355: 2144–2146, 2006. 21. Phrommintikul A, Haas SJ, Elsil M et al.: Mortality and target hemoglobin concentrations in anaemic patients with chronic kidney disease treated with erythropoietin: a metaanalysis. Lancet 369: 381–388, 2007. 22. Strippoli FM: Hemoglobin targets: we were wrong, time to move on. Lancet 369: 346–350, 2007. 23. Armstrong D, Armstrong D: Medical journal spikes on industry ties of kidney group. Wall Street http://online.wsj. com/article/SB116709354076459273.html 24. KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Praktice Recommendations for anemia in CKD: 2007 update of Hb target. Am J Kidney Dis 50: 471–530, 2007. 25. Singh AK: Anemia of chronic kidney disease: CHOIR and the FDA. Nat Clin Pract Nephrol 3: 406–407, 2007.

Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc. Klinika gerontologická a metabolická, nefrologické oddìlení Fakultní nemocnice Hradec Králové Sokolská 581 500 05 Hradec Králové Tel.: 00420 495 834 882 E-mail: [email protected]; [email protected]

129