Chapter 12. Nederlandse samenvatting

Chapter 12 Nederlandse samenvatting

Chapter 12

Dit proefschrift houdt zich bezig met stoornissen van de functie van het autonome zenuwstelsel bĳ hartvaatziekten. Het autonome zenuwstelsel on rekt zich voor het grootste deel aan de wil en regelt de hartslag en de bloeddruk, mede via de contractie toestand van het gladde spierweefsel in de wand van de bloedvaten. Ook via glad spierweefsel regelt het de contractietoestand van luchtwegen, maagdarmkanaal en blaas. Het beïnvloedt ook exocriene en endocriene en metabole processen. Stoornissen in de functie van het autonome zenuwstelsel uiten zich klinisch vooral in orthostatische klachten, maar kunnen ook leiden tot klachten van diarree, impotentie en blaasfunctie stoornissen. De functie van het autonome sterk zenuwstelsel kan door de arts onderzocht worden met reflexen. Bĳ een reflex beïnvloedt een prikkel een receptor die informatie hierover via de zogenaamde afferente zenuwbanen naar het centrale zenuwstelsel doorstuurt. In het geval van het autonome zenuwstelsel via ganglia en efferente zenuwbanen worden effector organen, bĳvoorbeeld hart of glad spierweefsel in bloedvaten tot een respons gebracht. Ewing beschreef in de jaren 70 een reeks van vier reflex testen die voor de arts bruikbaar waren om een autonome neuropathie vast te stellen, met name bĳ diabetes mellitus. In het Voorwoord wordt besproken dat Ewing in deze periode ook aantoonde dat een met deze testen vastgestelde autonome neuropathie een sterke voorspeller was van sterfte bĳ diabetes mellitus. Sedertdien is er een sterke ontwikkeling geweest in technieken om de cardiovasculaire autonome functie via spectraalanalyse van variaties in bloeddruk en hartslag nauwkeuriger en betrouwbaarder evalueren. Deze technieken hebben een belangrĳke plaats in dit proefschrift. Een tweede kan ekening is dat de door Ewing gebruikte reflexen, maar ook de nieuwere technieken niet alleen het autonome zenuwstelsel testen, maar ook de functie van de effector organen, hart en bloedvaten, en de daarin meestal gelokaliseerde receptoren voor het afferente deel van de reflex. Dat onderzoek van cardiovasculaire autonome functie door al deze componenten bepaald wordt is het hoofdthema van dit proefschrift. In Hoofdstuk 1 worden de doelen van dit proefschrift nader gedefinieerd. De hierboven vermelde technieken van spectraalanalyse van hartslag bloeddruk, maar ook van capillaire bloed flow worden toegepast bĳ twee aandoeningen die model staan voor cardiovasculaire au-

208

Samenva ing in het Nederlands

tonome dysfunctie, te weten hypertensie en diabetes mellitus. De nadruk ligt hierbĳ vooral op de relatie tussen cardiovasculaire autonome functie en vaateigenschappen. Dit wordt geïllustreerd in de volgende hoofdstukken die de fysiologie van cardiovasculaire autonome functie bĳ gezonde personen onderzoeken (zie hoofdstukken 6 en 10), de pathofysiologische veranderingen bĳ hypertensie en diabetes mellitus (zie hoofdstukken 3 tot en met 9), en de effecten van farmacologische interventie (zie hoofdstukken 7 tot en met 9). Hoofdstuk 2 is een review over cardiovasculaire autonome functie. In het eerste deel ligt de nadruk op de fysiologie van hartslag en bloeddruk variaties en de rol hierin van cardiovasculaire reflexen, met name de baroreflex. Nieuw is hierbĳ dat aanvankelĳk de baroreflex beschouwd werd alleen een rol te spelen bĳ kortetermĳn bloeddruk regulatie, maar dat recente gegevens erop wĳzen dat langdurige stimulatie van baroreceptoren tot een blĳvende bloeddrukdaling kan leiden. Schade aan baroreceptoren leidt ook tot blĳvende toename in de bloeddrukvaribiliteit. Meten van baroreflexgevoeligheid en variabiliteit van de polsslag, zogenaamde heart rate variability of HRV, zĳn de bovenvermelde nieuwe technieken voor het meten van cardiovasculaire autonome functie. Beide zĳn gebaseerd op analyse van continu gemeten bloeddruk en/of hartslagsignalen. Bĳ de HRV wordt bĳ de tĳdsdomein benadering gewerkt met statistische analyse van de duur van de RR intervallen. Bĳ de frequentiedomein benadering wordt spectraalanalyse van de RR interval lengtes gebruikt. Componenten in het verkregen spectrum met een hoge frequentie, zogenaamde HF, weerspiegelen meer vagale autonome modulatie, en worden beïnvloed door de ademhaling. LF, ofwel lage frequentie, componenten staan onder invloed van zowel het sympathische als het parasympathische autonome zenuwstelsel. De ratio tussen LF en HF oscillaties, de zogenaamde LF/ HF ratio wordt verondersteld de sympathovagale balans te weerspiegelen Voor het continu meten van de bloeddruk, en het daarmee kunnen bepalen van de baroreflexgevoeligheid, is het beschikbaar komen van de noninvasieve Finapres van wezenlĳk belang geweest. Bĳ het meten van de baroreflex werden vroeger de veranderingen in het RR interval gemeten na intraveneuze toediening van bloeddrukverhogende of bloeddrukverlagende medicamenten. Een groot nadeel van deze meth-

209

Chapter 12

ode is dat de medicamenten de baroreflex zelf kunnen beïnvloeden. Naast een zogenaamde sequentiële methode van baroreflex meting, die hier niet verder aan de orde komt, wordt veelal gebruikgemaakt van zogenaamde cross–spectraalanalyse van bloeddruk en hartslag variaties. De gemiddelde versterking of zogenaamde gain tussen spectra van bloeddruk en hartslag variaties wordt in een bepaalde frequentiebanden berekend. Als er een hoge baroreflexgevoeligheid is, leiden kleine veranderingen in de bloeddruk tot een onmiddellĳke en prachtige aanpassing van de hartslag. Hoe hoger de baroreflexgevoeligheid, des te geringer de kortetermĳn bloeddrukvaribiliteit. Een derde nieuwe maat voor cardiovasculaire autonome functie die in dit proefschrift aan de orde komt is het zogenaamde QTc interval. Deze parameter die uit een ECG is af te leiden wordt beschouwd als een indicator van het effect van het autonome zenuwstelsel op het hart. Een van de kenmerken van de verschillende parameters voor het meten van cardiovasculaire dysfunctie is dat zĳ een voorspellende waarde hebben voor de mortaliteit, in het bĳzonder cardiovasculaire mortaliteit. Dit geldt al voor de simpelste maat, de hartfrequentie, bĳ gezonde personen, maar blĳkt ook te gelden voor de HRV en QTc interval bĳ gezonden, en voor HRV, BRS en QTc interval na een myocardinfarct, en ook voor HRV en BRS bĳ hartfalen. Al lang is bekend dat essentiële hypertensie gepaard gaat met toegenomen sympathische activiteit, met name op het vlak van sympathische tonus. Er is altĳd veel discussie geweest of de afname in baroreflexgevoeligheid bĳ hypertensie een pathogenetische rol speelt, ook via toegenomen sympathische activatie. Het antwoord op deze vragen is ook afhankelĳk van of er een volledige rese ing plaatsvindt van de baroreflex bĳ bloeddrukverhoging. Recente studies wĳzen erop dat dit niet het geval is. Van belang is om in gedachten te houden dat bĳ de verminderde baroreflex gevoeligheid bĳ hypertensie ook op het niveau van de vaatwand, de lokatie van de baroreceptoren, en veranderingen in bĳvoorbeeld endotheelfunctie en elasticiteit, het afferente deel van de baroreflex kunnen beïnvloeden. Veranderingen in hart en bloedvaten bĳ hypertensie, zoals linker ventrikel hypertrofie, kunnen het efferente deel van de baroreflex beïnvloeden.

210


Bĳ diabetes mellitus treedt autonome dysfunctie (gemeten met zowel HRV, BRS als QTc interval) in hoge frequentie op, en is geassocieerd met hogere mortaliteit. Cardiovasculaire autonome neuropathie kan een uiting zĳn van de veelvoorkomende neuropathie bĳ diabetes mellitus, maar opvallend is dat er een lagere concordantie bestaat dan verwacht tussen cardiovasculaire autonome neuropathie en perifere polyneuropathie. Ook bĳ diabetes mellitus geldt dat gelĳktĳdig met de ontwikkeling van perifere neuropathie optredende vasculaire en cardiale veranderingen de cardiovasculaire autonome dysfunctie evenzeer bepalen. Vasculaire veranderingen, met name die in endotheelfunctie, zĳn op hun beurt weer afhankelĳk van veranderingen in synthese van stikstofoxide, oftewel NO. Daarnaast is er echter ook een directe maar complexe interactie tussen NO, zowel dat afkomstig uit het endotheel als neuronaal, en het autonome zenuwstelsel. Bĳ het metabool syndroom zou sympathische activatie een link kunnen vormen tussen hyperinsulinemie, insulineresistentie en hypertensie. Ook bĳ personen met een metabool syndroom zonder hypertensie blĳkt versterkte sympathische activatie op te treden. Mogelĳk speelt verminderde endotheliale NO synthese die bĳ insulineresistentie optreedt een rol in deze sympathische activatie. Hoofdstuk 3 laat zien dat microalbuminurie een bepalende factor is voor de baroreflexgevoeligheid. Microalbuminurie is een vroeg teken van diabetische nefropathie, maar wordt tegenwoordig ook beschouwd als een marker van endotheeldysfunctie en van vaatschade. In deze studie is de baroreflexgevoeligheid vergeleken tussen drie groepen, personen, gematcht voor de leeftĳd, geslacht, body mass index en rookstatus: patiënten met diabetes mellitus type 1, met respectievelĳk zonder microalbuminurie, en gezonde controles. De bloeddruk was bĳ allen normaal, er waren geen tekenen van neuropathie klinisch, ook niet bĳ klassieke autonome functietesten bĳ de diabetespatiënten. Bĳ allen werd de baroreflexgevoeligheid gemeten door noninvasieve Finapres metingen in rust en tĳdens testen die tot activatie van het sympathisch zenuwstelsel leiden. De BRS bĳ gezonden bedroeg 9.5 ms/

211

Chapter 12

mmHg, bĳ diabetespatiënten zonder microalbuminurie 7.6 ms/mmHg, en bĳ de diabetespatiënten met microalbuminurie 3.5 ms/mmHg. Bĳ de sympathische testen daalde de BRS in gelĳke mate in de drie groepen zonder dat de verschillen tussen de groepen verdwenen. De BRS is dus duidelĳk verlaagd in diabetespatiënten met microalbuminurie, maar het vermogen tot moduleren ervan onder een sympathische stress blĳft behouden. Waarom het bestaan van cardiovasculaire autonome neuropathie, zoals een verlaagde BRS, niet altĳd samengaat met perifere neuropathie bĳ diabetes mellitus wordt nader onderzocht in het volgende hoofdstuk. Hoofdstuk 4 onderzoekt de HRV en de BRS bĳ drie zorgvuldig gematchte groepen van respectievelĳk diabetespatiënten met vastgestelde perifere neuropathie, zonder perifere neuropathie en gezonde controles. Zoals verwacht is de total power van de HRV, en de BRS lager bĳ diabetespatiënten met perifere neuropathie dan bĳ de andere twee groepen die onderling niet verschillen. Binnen de groep met perifere neuropathie bestaat er een verschil tussen diegenen met en die zonder microalbuminurie. In een multiple regressie analyse van de gecombineerde drie groepen is eveneens bĳ HRV het effect van microalbuminurie zeer uitgesproken, meer dan dat van de perifere neuropathie score, de diastolisch bloeddruk of de bloedglucose. Ook voor de BRS is het effect van microalbuminurie zeer uitgesproken, en er is daar geen effect van de perifere neuropathie score. Concluderend is dus het effect van microalbuminurie als een marker van nefropathie en vaatschade meer bepalend voor het bestaan van cardiovasculaire autonome neuropathie dan de mate van perifere neuropathie. Hoofdstuk 5 wĳdt aandacht aan het omgekeerde thema, de effecten van autonome neuropathie op de microcirculatie en in het bĳzonder de capillaire doorlaatbaarheid. Opnieuw werden hiertoe drie groepen onderzocht van diabetespatiënten met en zonder perifere neuropathie, en gezonde controles. Hierbĳ werd ook gebruik gemaakt van neurografie om de sensore en motore functie van de zenuwen van de benen te onderzoeken. Voor onderzoek naar de effecten van het autonome zenuwstelsel op de microcirculatie werd de vasomotie, die onder invloed van het sympathisch zenuwstelsel staat, bepaald door analyse van de bloedflowvariabiliteit via spectraalanalyse van laser Doppler flow sig-

212


nalen, gemeten aan de huid van de enkel. De capillaire permeabiliteit werd bepaald door op dezelfde plaats metingen te doen van fluoresceïnelekkage middels videodensitometrie. Het bleek dat de sympathische vasomotie aan de voet van diabetespatiënten met perifere neuropathie verlaagd was vergeleken met de andere twee groepen. De capillaire permeabiliteit was groter. De verminderde sympathische vasomotie leverde de sterkste bĳdrage aan de variantie in capillaire permeabiliteit. Tevens was er een geringere bĳdrage van de perifere neuropathie score gebaseerd op de neurografie. Behalve dat de afgenomen sympathische vasomotie oorzaak kan zĳn van de toegenomen capillaire permeabiliteit, is het ook mogelĳk dat aan beide endotheel dysfunctie ten grondslag ligt. Hoofdstuk 6 maakt een overstap naar het andere ziekte model dat in dit proefschrift bestudeerd is, te weten hypertensie. Bĳ gezonden vrouwen is de baroreflexgevoeligheid lager, en zĳn parasympathische maten van HRV hoger dan bĳ de man. Onderwerp van dit hoofdstuk zĳn geslachtsverschillen in autonome functie bĳ personen met hypertensie. Hiertoe werden bĳ groepen mannen en vrouwen met hypertensie (na vier weken staken van antihypertensiva), en met normale bloeddruk 24 uurs HRV maten, en BRS bepaald. Vergeleken met de personen met normale bloeddruk werden bĳ de hypertensiepatiënten lagere waarden voor de verschillende maten van HRV gevonden. Ook de BRS was lager. Wanneer deze analyses werden beperkt groepen van hetzelfde geslacht, bleek de daling in HRV maten en in BRS bĳ de hypertensiepatiënten zich te beperken tot de vrouwen. Bĳ stepwise multiple regressie analyse van de totale groep onderzochte personen bleek dat geslacht, naast factoren als leeftĳd, HDL–cholesterol en bloeddruk een onafhankelĳke bĳdragen te leveren aan de variantie in de verandering in HRV en BRS bĳ hypertensie. Het lĳkt niet aannemelĳk dat dit geslachtsverschil in autonome functie toe te schrĳven is aan verschillen in geslachtshormoon concentraties, mate van atherosclerotische veranderingen, of verschillen in insulineresistentie. Hoofdstuk 7 tot en met 9 va en de resultaten samen van een multicenter studie waarin de effecten van twee calciumantagonisten op autonome functie bĳ 145 hypertensiepatiënten vergeleken zĳn. Hoofdstuk 7 beschrĳft de hoofdresultaten van deze VAMPHYRE (the ef-

213

Chapter 12

fects of Verapamil and Amlodipine on autonomic function in Patients with Hypertension at Rest and during Exercise) Study, die in zeven Europese centra plaatsvond en werd gecoördineerd vanuit Groningen. De vergelĳking betrof een dubbelblinde, gerandomiseerd cross–over design tussen acht weken behandeling met de langwerkende dihydropyridine calciumantagonist amlodipine (5 mg), respectievelĳk met verapamil sustained release (240 mg), een diphenylalkylamine, niet–dihydropyridine calcium–antagonist. Primair eindpunt in deze studie was de zogenaamde LF/HF–ratio, een maat voor autonome balans. Secundaire eindpunten betroffen andere maten voor HRV, BRS en plasma noradrenaline waarden. Achtergrond voor deze studie was dat halverwege de jaren ’90 gerapporteerd werd dat kort werkende calciumantagonisten bĳ patiënten met hypertensie en coronairlĳden gepaard gingen met een toename in cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. De suggestie was dat dit tenminste gedeeltelĳk zou kunnen berusten op een reflexactivatie van de sympathicus bĳ de door de calciumantagonist teweeggebrachte vasodilatatie en afname in perifere weerstand. De bloeddruk daalde in gelĳke mate en tot gelĳke niveaus met beide middelen. Het primair eindpunt, de LF/HF–ratio was hoger na de behandelperiode met amlodipine, dan na die met verapamil. De BRS steeg na beide behandelingen, maar was significant hoger met verapamil. Plasma noradrenaline was hoger na de behandel periode met amlodipine. De conclusie was dat amlodipine een verschuiving geeft in de sympathovagale balans naar sympathische predominantie, zoals ook weerspiegeld in de andere veranderingen in HRV en plasma noradrenaline. De korte termĳn controle van bloeddruk door het autonome zenuwstelsel werd, blĳkens de BRS, effectiever verbeterd door verapamil. In hoofdstuk 8 wordt nader ingegaan op de vergelĳking van de twee calcium antagonisten uit de VAMPHYRE studie in hun effecten op cardiovasculaire stress respons. De eerder besproken 145 patiënten met milde tot matige hypertensie ondergingen aan het einde van de behandelperiodes met verapamil en amlodipine een isometric handgrip– en een cold pressortest. Na een 3 minuten handgrip test waren systolische bloeddruk, hartfrequentie en rate–pressure product (RPP) lager met verapamil dan met amlodipine. Verapamil verminderde de stĳging in systolische bloeddruk en RPP vergeleken met amlodipine. Vergelĳk-

214


bare resultaten werden gevonden tĳdens de cold pressor testen. Plasma noradrenaline waarden in rust en na beide testen waren lager tĳdens verapamil. De conclusie is dat verapamil ook meer effectief is dan amlodipine in het reduceren van de respons van bloeddruk en RPP tĳdens stress. In hoofdstuk 9 worden in een deel van de hypertensiepatiënten (n = 20) uit de VAMPHYRE studie de effecten van verapamil en amlodipine vergeleken in de autonome respons op een mentale stress test, een rekentest. Er werd gebruik gemaakt van dezelfde meetmethoden als in de bovenbeschreven twee hoofdstukken. De respons tĳdens de testen werd gemiddeld middels een area under the curve (AUC). Bĳ amlodipine was de gemiddelde en de AUC respons van noradrenaline en hartslag groter, die van bloeddruk verschilden niet significant. De adrenerge respons op de mentale stress test bĳ de hypertensiepatiënten bleek wederom meer uitgesproken na amlodipine. Voor hoofdstukken zeven tot en met negen geldt dus dat de gebruikte methoden voor het beoordelen van autonome functie en de gebruikte stress testen zich wel degelĳk lenen tot het aantonen van verschillen tussen farmaca, zelfs uit verwante klassen. In de verschillende onderdelen van hoofdstuk 10 verplaatst het perspectief zich naar andere vragen, deels naar een andere meetmethode (het QTc–interval), en naar gezonde personen. Het betreft de briefwisseling over de in eerste instantie door Marfella gerapporteerde, en door ons bevestigde relatie tussen glucose waarden en QTc–interval. Wĳ beschrĳven in hoofdstuk 10.1 de relatie tussen een QTc–interval, nuchtere glucose waarden en cardiovasculaire risicofactoren in een groep van 6543 personen zonder diabetes en zonder aanwĳzingen klinisch of op ECG voor cardiale afwĳkingen. Het QTc–interval werd berekend uit een digitaal opgenomen ECG. In de multivariate regressie analyse werd associatie gevonden tussen QTc verlenging en hoge nuchtere glucose waarden, onafhankelĳk van cardiovasculaire risicofactoren. De associatie tussen QTc verlenging en hoge nuchtere glucose waarde werd door ons al gevonden bĳ veel lagere glucose waarden, al boven de 5.1 mmol/l, dan in de clampstudie van Marfella op een niveau van 15 mmmol/l. De klinische betekenis van deze QTc verlenging is dat deze predisponeert tot aritmiëen en geassocieerd is met een hogere mortali-

215

Chapter 12

teit niet alleen bĳ personen met coronairlĳden, maar ook in een schĳnbaar gezonde populatie. In hoofdstuk 10.2 wordt door ons gereageerd op een observatie door Watkins over een omgekeerde relatie tussen baroreflexgevoeligheid en bloedglucose waarden. Wĳ onderzochten deze relatie bĳ 40 gezonde personen met een gemiddelde bloeddruk van 130/84 mmHg en een gemiddelde BRS van 9.5 ms/mmHg. In een lineair regressie model droegen alleen de bloedglucose waarde en systolische bloeddruk onafhankelĳk bĳ aan de variantie van de BRS. Het bestaan van een negatieve relatie tussen BRS en bloedglucose werd dus bevestigd bĳ deze gezonde personen en was ook onafhankelĳk van andere risicofactoren. In de discussie wordt aangegeven dat insulinespiegels deze relatie niet lĳken te kunnen verklaren. Ingegaan wordt op mechanismen waardoor verhoogde glucose waarden de baroreflex kunnen beïnvloeden zoals op het niveau van afferente of efferente signaal transmissie, via beïnvloeding van endotheelfunctie of excitatie–contractie koppeling in het hart. Hoofdstuk 10.3 is het antwoord van Watkins op onze observatie. Hĳ geeft hierin argumenten om een meer directe relatie tussen glucose waarden en BRS van minder groot belang te achten en benadrukt daarentegen de betekenis van hyperinsulinemie. In hoofdstuk 10.4 reageert Marfella op de observaties van Watkins en ons over de negatieve relatie tussen BRS en glucose waarden. Hĳ rapporteert hierin de effecten van acute hyperglycemie tot 15 mmol/l op autonome functie bĳ 12 gezonde mannelĳke vrĳwilligers tĳdens een zogenaamde squa ing (hurken) manoeuvre. De variaties in hartslag waren aanzienlĳk gereduceerd tĳdens hyperglycemie, dat een afname in baroreflexgevoeligheid suggereert. Toediening van glutathion corrigeerde deze baroreflex veranderingen, wat suggereert dat er een rol is van door de hyperglycemie geïnduceerde vrĳe radicalen vorming. Marfella speculeert dan ook dat deze vrĳe radicalen vorming een gemeenschappelĳke factor zou kunnen zĳn in de hierboven in hoofdstuk 10.2 genoemde mechanismen. Onze reactie hierop in hoofdstuk 10.5 is dat wĳ de mening van Marfella kunnen delen over de mogelĳke betekenis van vrĳe radicalen generatie als gemeenschappelĳke noemer voor de mechanismen waardoor toenames in glucose waarden de BRS bĳ gezonde personen kunnen beïnvloeden. Wĳ wĳzen daarnaast echter op het belang van NO als mogelĳke link tussen toegenomen glucose waarden en afname in BRS en HRV.

216


Hoofdstuk 11 vat de bevindingen uit de voorgaande hoofdstukken samen, en is de Engelse pendant van het huidige hoofdstuk.

Perspectieven voor de toekomst In verschillende hoofdstukken wordt geconstateerd dat er nog steeds behoefte bestaat aan prospectieve studies waarin de voorspellende waarde onderzocht wordt van de nieuwe technieken voor het beoordelen van autonome functie die ook onderwerp van dit proefschrift zĳn. Korte termĳns HRV maten, BRS en met name het uit een digitaal ECG eenvoudig af te leiden QTc–interval zĳn ook voor de klinische praktĳk bruikbare potentiële cardiovasculaire risicomarkers. De nieuwe gezichtspunten over de rol van de baroreflex bĳ lange termĳn bloeddrukregulatie hebben geleid tot pogingen om aanvankelĳk dierexperimenteel, maar sedert enige tĳd bĳ de mens door chronische stimulatie van baroreceptoren een blĳvende bloeddrukdaling te bewerkstelligen. Sedert enige tĳd is hiervoor een Rheos Baroreflex Hypertension Therapy System in klinisch onderzoek, o.a. bĳ therapieresistente hypertensie. Tenslo e verdient de rol van autonome dysfunctie bĳ het metabole syndroom nadere aandacht, gelet op de in hoofdstuk 2 gegeven argumenten voor een pathogenetische rol van sympathische activatie juist ook bĳ normotensieve personen met een metabool syndroom.

217

Chapter 12

218

Chapter 12. Nederlandse samenvatting

Recommend Documents