chapter 10 Research Summary / Nederlandse samenvatting
research summary
Summary This thesis is divided into two parts. Part 1 describes a number of studies centred around the prediction of specific outcomes in women with Gestational hypertension (GH) or mild Preeclampsia (PE) at term. It elaborates on the HYPITAT trail, which concluded that induction of labour is the management of choice in these women. We evaluated whether induction of labour is the best treatment option in all patients with GH or mild PE at term. In part 2 we evaluated the influence of cervix favorability and blood pressure patterns on the outcome of pregnancy. We also evaluated the impact of the HYPITAT trial in clinical practice in the Netherlands.
Part 1, clinical prediction models In chapter 2 we assessed whether progression to severe disease can be predicted in women with GH or mild PE at term. For this model, progression to severe disease was a composite outcome defined as any of the following: a diastolic blood pressure ≥110 mmHg, a systolic blood pressure ≥170 mmHg, proteinuria ≥5 gram in 24 hours, HELLP syndrome, eclampsia and/or maternal mortality. Of the 703 women, 244 (34.7%) progressed to a high risk situation. Null parity, maternal age, gestational age, previous abortion, ethnicity, diastolic and systolic blood pressure, and the laboratory parameters proteinuria, hemoglobin, platelets, uric acid and alanine aminotransferase (ALT) were included in the final model. The area under the ROC-curve of this model was 0.71 (95% CI 0.67-0.74). The model had fair discrimination and fair calibration without evidence of overfitting. So even though the goodness of fit was moderate (p=0.40) internal validation showed the model could hold in the overall population. Since women with hypertensive disorders in pregnancy have a higher risk for postpartum hemorrhage (PPH, blood loss >1000 ml within 24h after delivery) and PPH is one of the major causes of maternal morbidity and mortality, we developed a second model predicting PPH in chapter 3. In the HYPITAT trial 10% of pregnancies in women with GH or mild PE at term were complicated by PPH, whereas only 0.5 to 1% risk of PPH is observed in low risk populations. Two models were created, one including only antepartum variables and one including both antepartum and intrapartum variables. 1132 women were included, of whom 118 (10.4%) had PPH. The antepartum model consisted of maternal age, body mass index and preeclampsia, the intrapartum model included gestational age at delivery, duration of dilatation stage and an episiotomy. Both models showed moderate discrimination, with an area under the ROC-curve of 0.59 (95% CI 0.53-0.64) and 0.64 (95% CI 0.59-0.70). Discrimination was poor, calibration was moderate. These models show that for women with GH or mild PE at term distinction between low and high risk of developing PPH is possible when antepartum and intrapartum variables are combined. One of the worries when inducing women with GH or mild PE at 37 weeks gestation is the consequences for the neonate. The HYPITAT trial demonstrated no
123
10
chapter 10 significant difference in adverse neonatal outcomes. But in literature, although data is limited, there is a wide range in neonatal risks. Because of this discrepancy, we set out to assess whether neonatal morbidity could be predicted from clinical data in chapter 4. Poor neonatal outcome was a composite of an Apgar score < 7, pH < 7.05 and/or NICU admission. 1153 women were included, of whom 76 (6.6%) had poor neonatal outcome. Parity, BMI, proteinuria, uric acid and creatinine were independent antepartum predictors. In the intrapartum model, meconium stained amniotic fluid, temperature, duration of first stage of labour, proteinuria, creatinine and uric acid were predictors of adverse neonatal outcome. Both models showed fair discrimination (AUC 0.75 and 0.78), but calibration was limited (Hosmer-Lemeshow P 0.41, and P 0.20). We concluded that it is difficult to predict neonatal complications, possibly since they are rare in the term pregnancy and the HYPITAT dataset was relatively small for the purpose of a model for this outcome. The final model that we constructed in this manner, described in chapter 5, concerns the predictability of a caesarean section (CS). In the HYPITAT trial the CS risk did not increase in the expectant management group, even though one might expect this. 126 (17%) of the 756 women included in this analysis delivered by CS. Fewer CS were performed in women allocated to induction of labour (14.4%) as compared to women allocated to expectant monitoring (19.0%). This potential relevant difference could be explained by the fact that in the expectant monitoring group more women progressed to a high risk situation and therefore needed a CS. In multivariable analysis parity, ethnicity, previous miscarriage, creatinine, proteinuria, cervical length, engagement and dilatation were included as antepartum predictors. Intrapartum variables were parity, ethnicity, previous miscarriage, gestational age at delivery, antibiotic use, disease progression, uric acid, proteinuria and dilatation. Both models showed fair and good discrimination (AUC 0.74 and 0.84) while calibration was moderate to good (Hosmer-Lemeshow P-value 0.42 and 0.70). Future research will have to show whether these models hold at external validation and can serve to guide clinical management.
Part 2, further evaluation on cervix favorability, blood pressure patterns and clinical implications. In chapter 5 of part 1, we showed that the characteristics of the cervix play a role in predicting delivery by CS. For many years obstetricians believed that the success of labour induction is determined by the favorability of the cervix and that induction should be performed only when the cervix is ripe. In view of the observed beneficial effect of labour induction observed in the HYPITAT trial, the question is whether cervical ripeness should play a role in the decision to induce labour in these women. In other words, would women with GH or mild PE at term and an unfavorable cervix benefit less from labour induction compared with expectant management? To answer this question, we examined in chapter 6 whether cervical favorability is a potential marker to identify women with GH or mild PE at term that could
124
research summary benefit from immediate delivery through labour induction. The main outcome was occurrence of maternal complications or progression to severe disease. Secondary outcomes were neonatal outcome and delivery by CS. Our analysis showed that the benefits of induction of labour can be found in women with an unfavorable cervix. We hypothesized that women with a favorable cervix are those more or less destined for spontaneous labour shortly; the potential for a preventive benefit from labour induction is smaller than in those with an unfavorable cervix. In chapter 7 we evaluated blood pressure patterns in women with GH or mild PE at term, and found a non-linear increase over time influenced by multiple clinical characteristics. Moreover, a higher caesarean section rate was found in the women who progressed to a higher blood pressure and/or severe disease. We subsequently stratified these data according to induction of labour and expectant monitoring. In both strata, with and without progression to severe disease, there was no impact of induction of labour on the CS rate. In conclusion, development of severe hypertension is accelerated exponentially over time and is a risk factor for CS, which explains the elevated CS rates in the expectant monitoring group observed in the HYPITAT trial. At the start of the HYPITAT trial in 2005, the optimal policy for women with pregnancies complicated by hypertensive disease at term was not clear, so there was a wide variation in management of women with GH or mild PE at term. After the HYPITAT trial we wondered whether the results had an impact on doctors’ behaviour and provoked an increased number of inductions of labour among women with hypertensive disease of pregnancy at term. Therefore, we investigated in chapter 8 whether participation in the HYPITAT trial impacted implementation of its results and subsequently maternal health . Data from 43.641 women were included. Induction of labour increased from 58.3% to 67.1% (P<0.001) in case of hypertensive disorders and prevalence of eclampsia decreased from 0.85% to 0.19% (P<0.001) prior to and after the trial. Concurrently, participation in the HYPITAT trial among others had immediate consequences for obstetric management and maternal health. In summary, the work in this thesis indicates that prediction models could be relevant in obstetric care of women with GH or mild PE at term, quantification of risks of various outcomes may help clinical management. Further research needs to be done to evaluate these prediction models and develop optimal management of an individual woman with GH or mild PE at term.
10
125
nederlandse samenvatting
Samenvatting Dit proefschrift is opgesplitst in twee delen. Deel 1 beschrijft een aantal studies betreffende predictie van specifieke uitkomsten in vrouwen met zwangerschapshypertensie (GH) of milde pre-eclampsie (PE) a term. Het volgt op de HYPITAT studie, welke concludeerde dat inleiden van de bevalling de optimale behandeling is van deze vrouwen. Wij evalueren of inleiden wel de beste behandeling is bij alle vrouwen met GH of PE a term. In deel 2 evalueren we de invloed van cervix rijpheid en de bloeddruk patronen op de uitkomst van de zwangerschap. Daarnaast evalueren we de impact van de HYPITAT studie op de behandeling in Nederland.
Deel 1, klinische predictie modellen Hoofdstuk 2 beschrijft het eerste model waarin we proberen te voorspellen bij welke vrouwde klinische situatie zal verslechteren wat gedefinieerd werd als een diastolische bloeddruk ≥110 mmHg, systolische bloeddruk ≥170 mmHg, proteïnurie ≥5 g/24 uur, HELLP-syndroom, eclampsie en/of maternale sterfte. Van de 703 vrouwen geïncludeerd in deze cohort studie, verslechterde bij 244 (34.7%) vrouwen de klinische situatie. Onafhankelijke voorspellers van verslechtering waren nullipariteit, maternale leeftijd, zwangerschapsduur, abortus in de anamnese, etniciteit, diastolische en systolische bloeddruk en verschillende laboratorium parameters als proteïnurie, hemoglobine, trombocyten, urinezuur en alanine-aminotransferase (ALAT). De discriminerende waarde van het model was goed met een ‘area under the curve’ (AUC) van 0.71 (95% CI 0.67-0.74). Ondanks de matige kalibratie (Hosmer-Lemeshow test p= 0.40), laat de interne validatie zien dat het model van waarde zou kunnen zijn in de algemene populatie. Vrouwen met hypertensieve aandoeningen in de zwangerschap hebben een verhoogd risico op fluxus post partum (FPP, >1000ml in de eerste 24 uur na de bevalling), met daarbij mogelijk ernstige maternale morbiditeit en mortaliteit tot gevolg. We hebben in hoofdstuk 3 geprobeerd een model te ontwikkelen om FPP te kunnen voorspellen. In de HYPITAT-studie ontwikkelde 10% van de vrouwen met GH of milde PE een FPP, een aanmerkelijk hoger incidentiecijfer dan de 0.5-1% voor ongecompliceerde zwangerschappen. Twee modellen werden gecreëerd, één met alleen antepartum variabelen en één met zowel de antepartum variabelen alsook intra partum variabelen. In totaal werden er 1132 vrouwen geïncludeerd, waarvan 118 (10.4%) vrouwen een FPP kregen. Het antepartum model bestond uit maternale leeftijd, body mass index (BMI), en pre-eclampsie. In het intra partum model waren de variabelen zwangerschapsduur bij de bevalling, duur ontsluitingsfase en het krijgen van een episiotomie geïncludeerd. Beide modellen lieten een matige discriminatie zien, met een AUC van 0.59 (95% CI 0.53-0.64) en 0.64, (95% CI 0.59-0.70). De kalibratie was redelijk. Deze modellen laten zien dat voor vrouwen met GH of milde PE a term een onderscheid gemaakt kan worden tussen vrouwen met een laag of hoog risico op een FPP als de antepartum en intra partum variabelen worden gecombineerd.
127
10
chapter 10 Eén van de zorgen bij het inleiden van de baring bij vrouwen met GH of milde PE a term zijn de consequenties voor de neonaat. De HYPITAT studie liet geen verschil zien in neonatale uitkomsten, maar in de literatuur worden verschillende risico’s genoemd. Daarom onderzochten wij in hoofdstuk 4 of predictie van neonatale morbiditeit bij vrouwen met GH of milde PE mogelijk is. Slechte neonatale uitkomst was een samengestelde uitkomstmaat van Apgar score <7 na 5 minuten, arteriële pH <7.05 of IC-opname. Er werden 1153 vrouwen geanalyseerd, waarbij er bij 76 (6.6%) een slechte neonatale uitkomst was. Pariteit, BMI, proteïnurie, urinezuur en creatinine waren onafhankelijke antepartum voorspellers. In het intra partum model waren meconium houdend vruchtwater, maternale temperatuur, duur van ontsluiting, proteïnurie, creatinine en urinezuur voorspellers van een slechte neonatale uitkomst. Beide modellen lieten een redelijke discriminatie zien (AUC 0.74 en 0.84), maar de kalibratie was matig (Hosmer-Lemeshow P-waarde 0.41 en 0.20). Wij concludeerden dat het moeilijk is om slechte neonatale uitkomsten te voorspellen. Mogelijk is dit beïnvloed door het feit dat dit weinig voorkomt in de a terme periode. Het laatste model dat we op deze manier ontwikkelden wordt beschreven in hoofdstuk 5, waar we kijken naar het voorspellen van een sectio caesarea (SC). In de HYPITAT studie werd er geen significant verschil gezien in het percentage sectio’s tussen inleiden van de baring of een afwachtend beleid. 126 (17%) van de 756 vrouwen die geïncludeerd werden in deze analyse bevielen middels een SC. In de groep vrouwen waarbij de baring werd ingeleid werden wel iets minder sectio’s verricht (14.4%) dan in de groep met een afwachtend beleid (19.0%). Dit potentieel relevante verschil zou verklaard kunnen worden doordat in deze laatste groep meer vrouwen klinisch verslechterden. In de multivariabele analyse bleken pariteit, etniciteit, miskraam in de voorgeschiedenis, creatinine, proteïnurie, cervix lengte/ verstrijking en ontsluiting voorspellende variabelen. Intrapartum variabelen waren pariteit, etniciteit, miskraam in voorgeschiedenis, zwangerschapsduur ten tijde van bevalling, gebruik van antibiotica, verslechtering naar ernstige ziekte, urinezuur, proteïnurie en ontsluiting. Beide modellen lieten een redelijk tot goede discriminatie zien (AUC 0.74 en 0.80). Kalibratie was eveneens redelijk tot goed (Hosmer-Lemeshow P-waarde 0.42 en 0.70). Verder onderzoek, externe validatie en bewijs van generaliseerbaarheid van de resultaten, moet uitwijzen of deze modellen gebruikt kunnen worden in de kliniek.
Deel 2, verdere evaluatie van rijpheid van de cervix, bloeddrukpatronen en klinische implicatie van een studie. In hoofdstuk 5 van deel 1, hebben we laten zien dat de karakteristieken van de cervix een rol spelen bij het voorspellen van een bevalling middels SC. Vaak wordt gedacht dat het slagen van een inleiding van de baring afhankelijk is van de rijpheid van de cervix en dat een inleiding alleen gepland moet worden als de cervix rijp is. Naar aanleiding van het voordeel van een inleiding van de baring bij vrouwen met GH of milde PE a term vroegen wij ons af of de rijpheid van de cervix een rol zou moeten spelen bij de beslissing in te leiden of niet. In andere woorden, zouden vrouwen met
128
nederlandse samenvatting GH of milde PE a term en een onrijpe cervix minder baat hebben bij een inleiding van de baring? Om deze vraag te beantwoorden hebben we in hoofdstuk 6 onderzocht of de rijpheid van de cervix een potentiele marker is om vrouwen (met GH of milde PE a term) te identificeren die baat zouden kunnen hebben bij inductie van de baring. De primaire uitkomst was het voorkomen van maternale complicaties. Secundaire uitkomsten waren neonatale morbiditeit en bevalling middels SC. Onze analyse liet zien dat de voordelen van een inleiding juist gezien worden in de vrouwen met een onrijpe cervix. Wij veronderstellen dat het de vrouwen zijn met een rijpe cervix die toch al binnen afzienbare tijd spontaan zullen bevallen en dus minder baat hebben bij een inleiding t.o.v. de vrouwen met een onrijpe cervix. In hoofdstuk 7 wordt het bloeddruk patroon geëvalueerd. Er wordt een nietlineaire toename gezien, die beïnvloed wordt door meerdere klinische karakteristieken. Daarnaast wordt er een hoger SC percentage gezien in de vrouwen met een hogere bloeddruk en in de vrouwen die meer complicaties ontwikkelen. Vervolgens hebben we de groep nog gesplitst, namelijk inleiding van de baring versus een afwachtend beleid. Er bleek in beide groepen, zowel bij vrouwen met als zonder ernstige ziekte, geen effect te zijn op het SC risico. Concluderend is het ontwikkelen van een hogere bloeddruk of ernstige ziekte een risico factor voor een SC en is dit niet afhankelijk van een inleiding of niet. Dit verklaart het hogere SC percentage in de afwachtgroep van de HYPITAT studie. Voor de start van de HYPITAT studie in 2005 was er geen overeenstemming over het optimale beleid voor vrouwen met GH of milde PE a terme, er bestond dus een ruime variatie in beleid. Na de HYPITAT studie vroegen wij ons af of de resultaten van de studie een impact hadden op het beleid in Nederland en of dit het aantal inleidingen bij hypertensieve aandoeningen a terme had doen toenemen. Daarom onderzochten we in hoofdstuk 8 of deelname aan de HYPITAT studie de implementatie van de resultaten beïnvloedde, en daarmee de maternale uitkomsten verbeterde. Data van 43.641 vrouwen werden geïncludeerd vanuit de Stichting Perinatale Registratie Nederland. Het aantal inleidingen steeg van 58.3% naar 67.1% (P<0.001) bij vrouwen met hypertensieve aandoeningen a terme. Daarnaast daalde het aantal casussen van Eclampsie van 0.85% voor de studie naar 0.19% (P<0.001) na de studie. Concluderend, deelname aan de HYPITAT studie beïnvloedde het beleid maar daarbij ook de maternale gezondheid. Samenvattend, wijst dit proefschrift er op dat predictie modellen relevant kunnen zijn in de besluitvorming en behandeling van vrouwen waarbij de zwangerschap gecompliceerd is door zwangerschapshypertensie of preeclampsie in de a terme periode. Verder onderzoek zal moeten uitwijzen of deze predictie modellen bruikbaar zijn in de praktijk om de behandeling van de individuele vrouw met GH of PE a term te optimaliseren.
129
10
