chapter 10 Nederlandse samenvatting (Dutch summary)
De bloedstolling speelde in de prehistorie al een grote rol om te voorkomen dat de jagende mens bij een bloeding geveld zou raken. Ook zorgde het stollingssysteem ervoor dat een vrouw tijdens het baren van een kind niet doodbloedde. Het stollingssysteem is een complex systeem, dat bij een beschadiging aan een bloedvat een keten in werking laat treden om te voorkomen dat de bloeding verergert. Nadat er schade is ontstaan aan een bloedvat, worden de aanwezige bloedplaatjes geactiveerd en hechten ze zich aan de vaatwand en elkaar om het lek dicht te maken. Er ontstaat een stolsel dat het lek helemaal afsluit. Het stollingssysteem wordt in gang gezet om een netje te vormen dat de bloedplaatjes bij elkaar houdt. Het bloedvat krijgt de gelegenheid te helen en het gevaar van te veel bloedverlies is geweken. Hierna wordt het stolsel opgeruimd door het zogenaamde fibrinolytische systeem. Naast de bloedplaatjes bestaat nog een aantal ingrediënten dat nodig is voor de bloedstolling, namelijk stollingsfactoren, remmende stollingsfactoren en de vaatwand. Al deze factoren dienen in goed evenwicht te zijn om te voorkomen dat er een bloeding ontstaat of juist een bloedstolsel. Bij het tekortschieten van stollingsfactoren kan er een grotere kans zijn op bloedingen, zoals het geval is bij patiënten met hemofilie, die één van de stollingsfactoren missen (bijvoorbeeld factor VIII bij Hemofilie A). Bij juist te veel stollingsfactoren of te weinig remmende stollingsfactoren kan er sprake zijn van het ontstaan van een bloedstolsel, dat zich klinisch kan uiten als een trombose. Dit proefschrift behandelt (het gebrek aan) de remmende stollingsfactoren. Deze remmende stollingsfactoren houden bij normaal functioneren enkele stollingsfactoren in bedwang, waardoor het eerder genoemde evenwicht wordt behouden. Het gaat om het tekort aan proteïne S, proteïne C of antitrombine. In sommige families kan er sprake zijn van een erfelijk tekort aan één van deze stollingsremmers, waardoor de neiging tot bloedstolling dus meer aanwezig is dan in families zonder deze afwijking. In deze families hebben veel mensen een veneuze trombose (bloedstolling in een ader) of een arteriële trombose (bloedstolling in een slagader) doorgemaakt. Het gevaarlijke van een bloedstolsel in een ader of slagader is dat de organen en spieren die achter dit stolsel liggen geen bloed meer krijgen of dat de afvoer hiervan wordt belemmerd. Een stolsel in een slagader, zoals bijvoorbeeld de kransslagader van het hart, kan leiden tot een hartinfarct en een stolsel in een ader kan leiden tot een longembolie.
157
Om de erfelijk belaste families in kaart te brengen is in het UMC te Groningen het DESCARTES-project (acroniem voor DEficiënties van proteïne S, proteïne C of Antitrombine en de Risico’s op TromboEmboliSche complicaties) van start gegaan op de afdeling hematologie. Patiënten die een tekort aan één van de remmende stollingsfactoren blijken te hebben en die tevens een veneuze of een arteriële trombose hebben doorgemaakt, is gevraagd of alle eerste- en tweedegraads familieleden zich op wilden geven om deel te nemen aan het onderzoek. De patiënt aan wie is gevraagd zijn of haar familieleden op te geven, wordt ‘indexpatiënt’ genoemd. De familieleden zijn vervolgens gescreend op het vóórkomen van dezelfde stollingsafwijking als de indexpatiënt. Tevens zijn nog enkele aanvullende stollingsonderzoeken bij zowel de indexpatiënt als de familieleden verricht. Al deze patiënten zijn jarenlang gevolgd. Uiteindelijk zijn er gedurende 9 jaar 172 families gevolgd en geanalyseerd. Het gebrek aan remmende stollingsfactoren kan ook worden aangeduid als risicofactoren, aangezien de aanwezigheid van deze afwijkingen het risico verhoogt op het doormaken van een trombose. De risicofactoren proteïne S-deficiëntie, proteïne Cdeficiëntie en antitrombinedeficiëntie zijn zogenaamde sterke risicofactoren, omdat de risico’s op een trombose bij deze afwijkingen zeer fors zijn. Het risico op een veneuze trombose bij deze afwijkingen varieert tussen de 1 tot 4 per 100 patiënten per jaar. Bij patiënten zonder deze afwijking is dit risico 0,1 per 100 patiënten per jaar. Dat is dus een 10- tot 40-voudig verhoogd risico bij de aanwezigheid van een sterke risicofactor. Naast deze sterke risicofactoren bestaan er ook milde risicofactoren, namelijk factor V Leiden, protrombine G20210A-mutatie, plasminogeendeficiëntie, hyperhomocysteïnaemie en hoge bloedspiegels van de stollingsfactor VIII, IX en X. Beide soorten risicofactoren kunnen erfelijk zijn. De milde risicofactoren zijn in het kader van het onderzoek wel belangrijk om te bekijken over zo’n grote groep mensen; per individu zijn ze echter minder van belang. Voor de individuele patiënt is het vooral van belang om te weten wat het daadwerkelijke risico op een veneuze trombose (bijvoorbeeld een trombosebeen of een longembolie) of een arteriële trombose (bijvoorbeeld een hartinfarct of een herseninfarct) is bij één sterke risicofactor, eventueel in combinatie met milde risicofactoren. In het volgende deel van deze samenvatting zal per vraagstelling worden stilgestaan bij de resultaten van dit proefschrift. Is proteïne S-deficiëntie type III een risicofactor voor een veneuze of een arteriële trombose? Het eerste onderzoek dat is verricht, behandelt met name het tekort aan proteïne S (= proteïne S-deficiëntie). Slechts een gedeelte van proteïne S bevindt zich als vrije fractie in het bloed (het actieve gedeelte) terwijl het grootste gedeelte (60%) gebonden is aan een complementfactor. Een proteïne S-deficiëntie kan worden onderverdeeld in 3 types: type I, type II en type III. Er kan sprake zijn van een kwantitatief tekort van proteïne S (type I), een kwalitatief tekort (type II) of een tussenvorm waarbij vooral actief proteïne S verlaagd is (type III). Van type I is uit eerdere studies bekend dat het een risicofactor betreft voor het krijgen van een veneuze trombose. Nu bestaan er uit voor-
chapter 10 158
gaande onderzoeken nogal wat tegenstrijdige onderzoeksuitkomsten of type III ook een risicofactor is voor een veneuze en/of een arteriële trombose. Vaak is in eerdere studies geen onderscheid gemaakt tussen proteïne S type I en type III en zijn beide varianten meegenomen in de risico-inschatting, waardoor mogelijk een vertekend beeld is ontstaan van de risico’s van elk type proteïne S-deficiëntie afzonderlijk. In het DESCARTES-project is het risico op een veneuze en een arteriële trombose vergeleken bij familieleden met een proteïne S-deficiëntie type I versus familieleden met een proteïne S-deficiëntie type III. Uit de analyses blijkt dat een familielid met een proteïne S-deficiëntie type I een fors risico op een veneuze trombose heeft, terwijl bij familieleden met een proteïne S-deficiëntie type III het risico op een veneuze trombose bijna vergelijkbaar is met het risico in de algehele bevolking. Verder blijkt dat bij de diagnostiek naar proteïne S-deficiëntie type I de accuraatheid sterk verbetert bij het hanteren van een veel lagere normaalwaarde voor vrij proteïne S dan voorheen gebruikt. Welke rol spelen milde risicofactoren en externe risicofactoren op het verkrijgen van een veneuze trombose, naast de sterke risicofactoren proteïne S-, proteïne C- en antitrombinedeficiëntie? Bij patiënten met een deficiëntie van proteïne S, proteïne C of antitrombine is de invloed van milde risicofactoren en externe factoren geanalyseerd op het krijgen van een eerste veneuze trombose. De milde trombofiele risicofactoren bestaan uit factor V Leiden, protrombine G20210A-mutatie, plasminogeendeficiëntie, hyperhomocysteïnaemie en hoge bloedspiegels van de stollingsfactor VIII, IX en X. De externe risicofactoren zijn operatieve ingrepen, vliegen, immobiliteit, de anti-conceptiepil, zwangerschap en het kraambed. Doordat een deficiëntie van proteïne S, proteïne C of antitrombine een autosomaal dominante aandoening is, erft 50% van de familieleden van een deficiënte patiënt deze aandoening. Hierdoor kunnen de afwijkende uitkomsten in de groep met deficiënte patiënten ten opzichte van de uitkomsten in de groep met niet-deficiënte patiënten tegenover elkaar worden gezet en worden geanalyseerd. De groep van familieleden zonder deficiëntie dient hierbij dus als controlegroep. Die controlegroep is belangrijk, want als de uitkomsten in deze groep hetzelfde zijn als de uitkomsten in de groep met deficiënte patiënten, dan is het duidelijk dat er geen verschil is in het risico op een veneuze trombose tussen patiënten mét een deficiëntie en patiënten zónder een deficiëntie. Als de uitkomsten in deze groep beduidend anders zijn, dan is er sprake van een duidelijk aanwijsbaar verschil in risico bij patiënten met een deficiëntie en bij patiënten zonder een deficiëntie. Met dezelfde analogie kunnen de patiënten ook worden onderverdeeld in milde risicofactoren of externe risicofactoren, met of zonder sterke risicofactor. De onderzoeksresultaten laten zien dat het risico op het krijgen van een veneuze trombose toeneemt naarmate een patiënt over meer milde risicofactoren beschikt. Dit beeld wordt versterkt indien ook wordt gekeken naar externe risicofactoren. Dit is de eerste uitgebreide studie die het bewijs heeft geleverd dat zowel meervoudige (erfelijke) milde risicofactoren als externe risicofactoren bijdragen aan een verhoogd risico op een veneuze trombose bij patiënten met een deficiëntie. chapter 10 159
Om te achterhalen welke oorzakelijke factoren een rol spelen bij het krijgen van een eerste veneuze trombose, is tevens gekeken in een grote groep van patiënten die zich in het verleden in het ziekenhuis hebben gemeld met een veneuze trombose. Hieruit blijkt dat patiënten met een proteïne S-deficiëntie, een proteïne C-deficiëntie of een antitrombinedeficiëntie vaak een eerste veneuze trombose op jonge leeftijd doormaken (circa 29 jaar) en dat bij deze patiënten meer dan 20% van de eerstegraads familieleden ook een veneuze trombose heeft doorgemaakt. In vergelijking met patiënten met een milde risicofactor komt een veneuze trombose vaker voor bij de eerstegraads familieleden en ontstaat het op jongere leeftijd. Wat is het effect van voorzorgsmaatregelen in de vorm van medicamenteuze profylaxe bij patiënten met de sterke risicofactoren proteïne S-, proteïne C- of antitrombinedeficiëntie? Om een antwoord te krijgen op deze vraag, zijn zowel de patiënten met als zonder een deficiëntie, maar zonder een eerder doorgemaakte arteriële of veneuze trombose, in het DESCARTES-project gedurende 9 jaar gevolgd. In deze studie is gekeken naar het risico op een veneuze trombose indien preventief gebruik wordt gemaakt van tromboseprofylaxe (= antistollingsmedicatie die wordt gebruikt in situaties waarin het risico op het krijgen van een trombose zeer hoog is). Zoals eerder al is vermeld, is gebleken dat patiënten met een proteïne S-deficiëntie, proteïne C-deficiëntie of een antitrombinedeficiëntie een zeer hoog absoluut risico hebben op het krijgen van een eerste veneuze trombose. Nu is aangetoond dat het preventief gebruik van tromboseprofylaxe het risico op een veneuze trombose reduceert bij patiënten in een situatie waarin het risico op het krijgen van een veneuze trombose zeer hoog is. In deze studie is het belang van preventieve medicamenteuze behandeling bij deze patiëntengroep onderstreept. Wat is de kans op het herhaaldelijk vóórkomen van een veneuze trombose en wat is het effect van langdurige behandeling met antistollingsmedicatie bij patiënten met de sterke risicofactoren proteïne S-, proteïne C- of antitrombinedeficiëntie? Patiënten met een eerder doorgemaakte veneuze trombose en een deficiëntie van proteïne S, proteïne C of antitrombine zijn gedurende korte of lange tijd behandeld met antistollingsmedicatie. Deze medicatie betreft coumarinen, een middel dat de stolling beïnvloedt en ervoor zorgt dat het risico op een terugkerende trombose verlaagd wordt. Over de duur van de behandeling bestaat veel discussie in de literatuur, aangezien een ernstige bijwerking van coumarinen namelijk bestaat uit levensbedreigende bloedingen. De duur van de behandeling is afhankelijk van het risico op een bloeding versus het risico op een herhalende trombose. In het DESCARTES-project zijn patiënten met een eerste veneuze trombose gedurende langere tijd gevolgd. Hieruit blijkt dat het risico op een levensbedreigende bloeding veel lager is dan het risico op een terugkerende trombose indien geen behandeling (meer) plaatsvindt. Het is dus verdedigbaar om patiënten met een deficiëntie na een eerste trombose langdurig te behandelen met coumarinen. chapter 10 160
Hoe hoog is het risico op het krijgen van een arteriële trombose bij patiënten met een proteïne S-, proteïne C- of antitrombinedeficiëntie? En welke andere risicofactoren spelen hierbij nog een rol? In enkele studies en met name case-reports wordt beschreven dat het risico op een arteriële trombose hoger is bij patiënten met een deficiëntie van proteïne S, proteïne C of antitrombine. Een aantal andere onderzoekers vindt juist geen relatie. Uit analyses van DESCARTES blijkt dat patiënten met een proteïne S-deficiëntie en patiënten met een proteïne C-deficiëntie een verhoogd risico hebben op het krijgen van een arteriële trombose vóór hun 55e levensjaar, onafhankelijk van een eerder doorgemaakte veneuze trombose. Na deze leeftijd spelen vooral klassieke risicofactoren zoals roken, een verhoogd cholesterolgehalte en suikerziekte een grotere rol dan de erfelijke deficiëntie. Uit de analyses blijkt dat voor patiënten met een antitrombinedeficiëntie dit verhoogde risico niet geldt. Wat is het risico op een arteriële of een veneuze trombose bij patiënten met Systemische Lupus Erythematosus en wat voor rol spelen milde en sterke risicofactoren hierbij? Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is een systeemziekte waarbij het risico op het doormaken van een veneuze en een arteriële trombose fors verhoogd is. Uit voorgaand onderzoek is gebleken dat dit met name komt door de aanwezigheid van de sterke niet-trombofiele risicofactoren lupus anticoagulant (LA) en anticardiolipide antistoffen (ACA’s). Er is echter maar weinig bekend over het effect van andere (trombofiele) risicofactoren en externe risicofactoren op dit risico. Hiertoe is de invloed van deficiënties van proteïne S, proteïne C of antitrombine, factor V Leiden, protrombine G20210A-mutatie en APC-resistentie onderzocht bij deze patiëntengroep. Bij SLEpatiënten blijkt het risico op een veneuze trombose toe te nemen naarmate er meer risicofactoren en externe risicofactoren aanwezig zijn. Met name factor V Leiden en de protrombine G20210A-mutatie zorgen al dan niet afzonderlijk dan wel samen met de LA en de ACA’s voor een 20- tot 30-voudig verhoogd risico op een veneuze trombose. Het risico op een arteriële trombose, dat door de aanwezigheid van LA en ACA’s is verhoogd, wordt overigens niet beïnvloed door trombofiele risicofactoren. Aanbevelingen Uit de voorgaande onderzoeksresultaten uit het DESCARTES-project kan een aantal aanbevelingen worden gedaan. Deze aanbevelingen zijn vooral van belang voor de praktiserende arts en kunnen een richtlijn zijn voor in de praktijk. Tevens vormen zij een aanleiding om verder onderzoek te verrichten. Proteïne S-deficiëntie type I is een duidelijke risicofactor voor een veneuze trombose, in tegenstelling tot proteïne S-deficiëntie type III. In de diagnostiek naar een proteïne S-deficiëntie type I dient rekening te worden gehouden met valkuilen. Om de diagnostiek van een proteïne S- deficiëntie type I te verbeteren zullen andere, lagere, normaalwaarden van vrij proteïne S in acht moeten worden genomen.
chapter 10 161
De screening van een eerstegraads familielid van een patiënt met een deficiëntie van proteïne S, proteïne C of antitrombine wordt aanbevolen, gezien de hoge risico’s op een eerste trombose. Die screening is met name relevant als behandeling met tromboseprofylaxe wordt overwogen in het geval van een deficiëntie. Zodoende kan een screening bijdragen aan het voorkómen van een eerste veneuze trombose. Hierbij dient wel rekening te worden gehouden met de psychische belasting, het bloedingsrisico, de gebruikte laboratoriumtesten en de kosten hiervan. Dit laatste aspect is in de voorgaande studies niet onderzocht. Het verdient aanbeveling om een kosten-baten analyse hieromtrent te verrichten. Het risico op een eerste veneuze trombose is hoog bij patiënten met een deficiëntie van proteïne S, proteïne C of antitrombine. Dit risico wordt verder versterkt door de aanwezigheid van meerdere milde of externe risicofactoren. Dit is klinisch gezien relevant, gezien het risico op een eerste trombose het risico kan overstijgen van een bloeding bij anticoagulante behandeling. Een jonge patiënt met een eerste veneuze trombose en met een hoog aantal doorgemaakte veneuze tromboses bij de eerstegraads familieleden, dient getest te worden op een deficiëntie van proteïne S, proteïne C of antitrombine. Een minimale behandelingsduur van 5 tot 10 jaar met coumarinen na een eerste veneuze trombose bij patiënten met een deficiëntie van proteïne S, proteïne C of antitrombine wordt aanbevolen. Screening op deficiënties van proteïne S, proteïne C of antitrombine wordt aanbevolen bij patiënten die op jonge leeftijd een onverklaarde arteriële trombose hebben doorgemaakt. De precieze rol van trombofilie bij patiënten met een arteriële trombose verdient meer aandacht en onderzoek in deze richting wordt dan ook sterk aanbevolen.
chapter 10 162
