Chapter 9
Nederlandse samenvatting
9
Chapter 9
Nederlandse samenvatting Het onderzoek dat in dit proefschrift beschreven wordt, is voortgekomen uit de klinische waarneming dat hemodialyspatiënten veelvuldig lijden aan slaapproblemen in de nacht en overmatige slaperigheid overdag. Dit heeft een negatief effect op hun kwaliteit van leven.(1,2) Naast het verstoorde slaap/waakritme, zijn ook andere circadiane ritmes verstoord, waaronder het 24-uurs bloeddrukritme.(3) In recente wetenschappelijke litera tuur worden de negatieve effecten van chronische verstoring van slaap en andere 24uurs ritmes benadrukt. Het vergroot onder andere het risico op het ontstaan van ziektes als overgewicht, diabetes en hypertensie.(4–9) Ondanks de toenemende aandacht voor verstoring van de circadiane klok, is er nog maar weinig bekend over de oorzaak, gevolgen en therapeutische mogelijkheden voor patiënten met eindstadium nierfalen. Opmerkelijk genoeg is een chronische verslechtering van de nierfunctie geassocieerd met dalende nachtelijke melatonine concentraties.(10) In veel patiënten met eindstadium nierfalen is zelfs nauwelijks nog sprake van een stijging van melatonine ‘s nachts.(11) Melatonine bevordert niet alleen het inslapen (12), het is daarnaast een robuuste biomarker van de circadiane klok.(13) Het vervult een belangrijke signaalfunctie voor het lichaam door aan te geven dat de nachtperiode is begonnen. Melatonine stabiliseert en versterkt circadiane ritmes en zorgt ervoor dat diverse circadiane ritmes in fase blijven.(12) We vroegen ons af of aan de lage nachtelijke melatonine concentraties een onderliggende algehele verstoring van de circadiane klok in hemodialyse patiënten ten grondslag ligt. Daarom hebben we verschillende circadiane ritmes in hemodialyse patiënten en gezonde controlepersonen gemeten en deze met elkaar vergeleken. Aangezien een afname van de nierfunctie is geassocieerd met lagere melatonine concen traties, stelden wij ook de vraag of het omgekeerde, een verbetering van nierfunctie, de nachtelijke melatonine concentraties kon herstellen. Er bestaan verschillende verklaringen voor verstoorde slaap in patiënten met eindstadium nierfalen. Eén daarvan is een tekort aan melatonine. En inderdaad, in een eerder onder zoek is aangetoond dat dagelijkse inname van exogeen melatonine gedurende een aantal weken leidde tot verbeterde objectieve en subjectieve slaap voor hemodialyse patiënten.(14) In dit proefschrift onderzochten we of het positieve effect van melatonine suppletie stand hield op langere termijn. Waar melatonine de belangrijkste endogene biomarker van de circadiane klok is, is licht de belangrijkste exogene tegenhanger. Aangezien de behandeling met melatonine voor dialysepatiënten nog niet geoptimaliseerd is, probeerden we het circadiane ritme te ver sterken door overdag een sterke lichtpuls aan de patiënten te geven. 156
Nederlandse samenvatting
Samenvattend waren de belangrijkste te onderzoeken vragen in dit proefschrift: -
Is er sprake van verstoorde circadiane ritmiek in hemodialyse patiënten vergeleken met gezonde controle personen?
-
Is de afname van melatonine die geassocieerd is met verminderde nierfunctie reversibel als de nierfunctie verbetert als de nierfunctie verbetert door niertransplantatie? Zo ja, heeft dit effecten op de slaap?
-
Kunnen slaap en kwaliteit van leven van hemodialyse patiënten langdurig worden verbeterd met behandeling met melatonine?
-
Leidt lichttherapie tot een verbetering van melatonineconcentraties en slaap in hemodialyse patiënten?
Verstoring van perifere circadiane ritmes in hemodialyse patiënten In hoofdstuk 3, het CLEXID onderzoek, brachten we verschillende circadiane ritmes in hemodialyse patiënten in kaart en vergeleken deze met die in gezonde controle personen van dezelfde leeftijd en hetzelfde geslacht. Op gedragsniveau hebben we het slaap/waakritme gemeten met behulp van actigrafie. Eerder gevonden verstoringen van de slaap in hemodialyse patiënten werden bevestigd. Hemodialyse patiënten hadden een langere slaaplatentie, een lagere slaapefficiëntie en een groter aantal wakkere minuten in de nacht vergeleken met de gezonde controle personen. Ook hadden ze overdag meer last van slaperigheid. Op biochemisch niveau hebben we 24-uurs curves van plasma concentraties van melatonine en cortisol gemeten. Van beide hormonen is bekend dat hun concentraties een 24-uursritme volgen.(13) Zoals verwacht op basis van eerdere studieresultaten waren de nachtelijke melatonineconcentraties lager in hemodialyse patiënten dan in gezonde controle personen. (11,14,15) Ook het cortisolritme verschilde tussen patiënten en controles. De amplitude van het cortisolritme lijkt lager te zijn in hemodialyse patiënten. Hoewel we het niet statistisch hebben kunnen aantonen, wijzen onze gegevens op een hoger cortisolniveau in de avond in patiënten, iets dat ook anderen gevonden hebben.(16) Met behulp van het programma CircWave kan de significantie van een circadiaan ritme worden berekend. Dit programma detecteert of de meetwaarden binnen één patiënt een sinuscurve vormen met een periode van 24 uur. We vonden in 2 van de 9 patiënten en in 6 van de 9 controlepersonen een significant circadiaan cortisolritme. Bovenstaande gegevens wijzen erop dat in hemodialyse patiënten de cortisol en melatonineritmes verstoord zijn. Op genetisch niveau hebben we de 24-uursexpressie van 4 robuuste klokgenen gemeten: Per1, Per3, Rev-erbα en BMAL1. Van deze 4 genen bleek Rev-erbα de meest betrouwbare circadiane marker te zijn. Significante circadiane ritmes van Rev-erbα werden gevonden in 157
9
Chapter 9
6 van de 9 controlepersonen. Van Per1, Per3 and BMAL1 werden slechts in respectievelijk 2, 3 en 2 van de 9 controlepersonen significante mRNA ritmes gevonden. In hemodialyse patiënten vonden we minder significante circadiane oscillaties van de 4 klokgenen dan in de controle personen. Het verschil was het grootst voor Rev-erbα. Geen van de patiënten had een significant circadiaan Rev-erbα ritme. Ook waren de mRNA concentraties van de klokgenen lager in hemodialyse patiënten dan in de controles. De betekenis hiervan is onbekend. Samenvattend hebben we aangetoond dat circadiane klokgenexpressie in perifere witte bloedcellen is aangedaan in hemodialyse patiënten. Perifere klokken worden door de centrale klok in de SCN gesynchroniseerd door neuronale en humorale factoren. We onderzochten de hypothese dat de verminderde circadiane ritmiek in klokgenexpressie (gedeeltelijk) zou kunnen worden veroorzaakt door ophoping van klok synchroniserende factoren in het bloed van hemodialyse patiënten, mogelijk als gevolg van verminderde klaring. Als de concentraties voortdurend hoger dan een bepaalde grenswaarde aanwezig zijn, dan zou dit juist oscillaties kunnen belemmeren. Inderdaad bleek in in vitro experimenten serum van hemodialyse patiënten een hogere synchroniserende capaciteit te hebben dan serum van gezonde controles. Dit werd niet verklaard door de aanwezigheid van veelgebruikte medicatie en verschilde niet tussen serum dat kort voor of na dialyse behandeling was afgenomen. De bevinding dat perifere circadiane ritmes verstoord zijn in hemodialyse patiënten is van betekenis, want er is toenemende kennis over de negatieve gevolgen van verstoring van de klok op gezondheid.(17,18) Daarnaast staan onze resultaten in hemodialyse patiënten niet op zichzelf. In een onderzoek naar reumatoïde arthritis is eveneens gevonden dat perifere klokgenexpressie is ontregeld.(19) Hoewel we in de CLEXID studie hebben laten zien dat de perifere klok niet goed functio neert, weten we niet op welk niveau het probleem ontstaat. Schieten de signalen vanuit de centrale klok in de SCN tekort? Misschien als gevolg van het endogene uremisch milieu in patiënten met nierfalen? Of circuleren er verstorende factoren in het bloed van de patiënten die interfereren met de signalen vanuit de SCN? Het laatste zou kunnen op basis van het gegeven dat patiëntenserum een grotere synchroniserende capaciteit heeft dan gezond serum.
158
Nederlandse samenvatting
Behandelopties We onderzochten drie verschillende behandelingsstrategieën om melatonine concen traties, slaap en kwaliteit van leven te verbeteren: 1) het effect van verbetering van de nier functie, 2) langdurige behandeling met exogeen melatonine en 3) lichttherapie tijdens dialyse. Effect van verbeterde nierfunctie Aangezien een afname van de glomulaire filtratiesnelheid is gerelateerd aan lagere melatonine concentraties (10), onderzochten we in hoofdstuk 4, het CRIKT onderzoek, of het omgekeerde, een toename van de nierfunctie in ontvangers van een donornier, een effect had op de hoogte van de nachtelijke melatoninespiegels, slaap, circadiaan ritme van de bloeddruk en lichaamstemperatuur en kwaliteit van leven. Aangezien we zowel een maand voor transplantatie als 3 maanden na transplantatie metingen verrichtten, konden alleen ontvangers van nieren van levende donoren geïncludeerd worden. In tegenstelling tot onze hypothese, veranderden melatonine concentraties niet na transplantatie.(20) Verschillende verklaringen kunnen gegeven worden. De eerder gevonden associatie tussen nierfunctie en melatonine concentraties is gevonden in patiënten die een langdurige, geleidelijke afname van de nierfunctie hadden. In het CRIKT onderzoek daarentegen, was er een relatief korte periode van 3 maanden tussen verbetering van de nierfunctie en de melatoninemetingen. Mogelijk hangt de vermindering van melatonineconcentraties niet af van de nierfunctie zelf, maar spelen andere aan nierfunctie gerelateerde mechanismen een rol. Een voorbeeld zou kunnen zijn: calcificatie van de pijnappelklier, want in ouderen is aangetoond dat de mate van calcificatie van de pijnappelklier gecorreleerd is aan verminderde melatoninesecretie.(21) Een tweede verklaring zou kunnen zijn dat er wel een verschil in melatonineconcentraties voor versus na transplantatie aanwezig was, maar dat we dit niet gedetecteerd hebben. Vanwege praktische redenen hebben we de deelnemers niet gevraagd om speekselmonsters tussen 2 en 4 uur ’s nachts te nemen. Dit is het moment waarop de melatonine concentraties het hoogst zijn en we mogelijk het grootste verschil hadden gevonden. Ten derde waren voorafgaand aan de transplantatie de melatonineconcentraties en slaap in de ontvangers van het transplantaat niet zo verstoord als verwacht op basis van eerdere resultaten in hemodialyse patiënten. Wat betreft slaap was er een trend dat het aantal wakkere minuten in de nacht verminderde na niertransplantatie. Ook al vonden we met actigrafie dus slechts een marginale verbetering van de slaapkwaliteit, toch rapporteerden de ontvangers van 159
9
Chapter 9
een transplantatienier dat hun slaperigheid overdag verbeterd was.(20) In de literatuur worden hoge percentages slaapproblemen na orgaantransplantatie beschreven en wordt er de nadruk op gelegd dat slaapproblemen een onderbehandeld probleem zijn na transplantatie.(22) Het 24-uursbloeddrukprofiel veranderde niet met transplantatie, net als de circadiane parameters ‘dim-light melatonin onset’ en tijdstip van temperatuurminimum. We vonden dus geen verschil in circadiane parameters, maar kwaliteit van leven verbeterde wel.(20) Landurig gebruik van exogeen melatonine In eerder onderzoek toonden we aan dat dagelijkse inname van 3 mg melatonine door hemodialyse patiënten resulteerde in significante verbeteringen van objectieve en subjectieve slaap vergeleken met placebo behandeling.(14) In hoofdstuk 5, het MELODY onderzoek, onderzochten we of inname van melatonine ook gedurende een jaar positieve effecten had op slaap en kwaliteit van leven. Hemodialyse patiënten met subjectieve slaapproblemen werden gerandomiseerd tot de melatoninegroep of de placebogroep. Geen effect van melatonine op het primaire eindpunt ‘vitaliteit’ werd gezien. Op andere kwaliteit van leven parameters liet langdurig gebruik van melatonine zowel positieve als negatieve effecten zien. Wat betreft de slaap waren na 3 maanden de slaapefficiëntie en totale slaaptijd verbeterd in de melatoninegroep vergeleken met de placebogroep. Na 12 maanden werd er geen verschil meer gevonden tussen melatonine en placebo op alle vier de slaap parameters. Endogene nachtelijke melatonine speekselconcentraties waren significant verhoogd in de melatoninegroep.(15) We concludeerden dat in deze lange termijn studie de positieve effecten van melatonine op de slaap verdwenen op lange termijn (6 tot 12 maanden). Dit is de eerste klinische trial die het lange termijn gebruik van melatonine in deze patiëntengroep evalueert. Ons doel was om een alternatief te vinden voor veel voorgeschreven hypnotica zoals benzodiazepines en andere psychofarmaca. Een alternatief dat wel slaapproblemen verlicht, maar met minder bijwerkingen. Ook al vonden we enig positief effect van exogeen melatonine in de eerste 3 maanden, vervolgonderzoek is nodig om te ontdekken waarom bij chronisch gebruik het effect verdwijnt. Lichttherapie In hoofdstuk 6, het SHINE onderzoek, exploreerden we het effect van lichttherapie overdag op nachtelijke slaap, slaperigheid overdag, melatonine concentraties en symptomen van depressie in hemodialyse patiënten. Lichttherapie werd gedurende 3 weken gegeven tijdens de hemodialyse behandeling. 160
Nederlandse samenvatting
We vonden een trend dat totale slaaptijd wat langer was aan het eind van de periode met lichttherapie. In tegenstelling tot het algemeen geaccepteerde effect van licht, was er ook een trend dat het tijdstip van inslapen vervroegde met licht in de namiddag vergeleken met blootstelling aan licht in de ochtend. Als dit in ander onderzoek bevestigd zou kunnen worden, dan zou dit vroegere moment van inslapen kunnen helpen om het gevoel van slapeloosheid in hemodialysepatiënten te verminderen. Vooraf was de verwachting niet dat blootstelling aan licht in de late middag het inslaaptijdschrift zou vervroegen. Tot nu toe is bekend dat op bepaalde momenten op de dag er gevoeligheid bestaat voor de chronotherapeutische effecten van licht. Licht in de ochtend leidt tot een faseverschuiving naar eerder op de dag, licht in de avond tot een faseverschuiving naar later op de dag.(23) Aangezien in dit onderzoek licht werd gegeven op het moment dat de minste gevoeligheid bestaat voor de chronotherapeutische effecten van licht, verwachtten we nauwelijks tot geen effect op faseverschuiving.(24) Toch is er een verklaring te bedenken voor het gevonden resultaat. Het zou kunnen dat niet alleen het Zeitgeber tijdstip, maar ook de Zeitgeber sterkte, dat wil zeggen het verschil tussen lichtsterkte overdag en ’s nachts het tijdstip van inslapen beïnvloedt. Onze hypothese n.a.v. bovenstaand resultaat is dat de blootstelling aan licht in de namiddag een groot contrast vormde met de lage lichtintensiteit die daar direct op volgde bij thuiskomst van de patiënt. Dit kan er toe geleid hebben dat in de SCN dit geïnterpreteerd werd dat de nachtfase al in de vroege avond begon, met als gevolg een eerdere inslaaptijd van patiënten met middaglicht dan met ochtendlicht. We vonden in dit pilot onderzoek geen significante effecten op de nachtelijke slaapkwaliteit, melatonine concentraties en symptomen van depressie. Zoals verwacht had licht wel een direct verminderend effect op de slaperigheid en waarschijnlijk vermindert het ook de slaperigheid overdag op langere termijn.
Conclusie Samengevat zijn tenminste de perifere circadiane ritmes van slaap, melatonine, cortisol en klokgenexpressie verstoord in hemodialyse patiënten vergeleken met gezonde controle personen van hetzelfde geslacht en dezelfde leeftijd. De exacte mechanismes zijn nog niet opgehelderd. Op basis van ons onderzoek zou accumulatie van klok synchroniserende factoren een rol kunnen spelen. De verlaging van melatoninespiegels die gecorreleerd is met een vermindering van de nierfunctie is niet reversibel als de nierfunctie toeneemt, tenminste niet binnen 3 maanden na niertransplantatie. Er is slechts beperkte verbetering van de slaap. Andere circadiane 161
9
Chapter 9
ritmes, bloeddruk en lichaamstemperatuur, veranderden niet. Langdurige behandeling van hemodialyse patiënten met exogeen melatonine heeft alleen aan het begin van de behandeling, de eerste 3 maanden, effect. Het had zowel positieve als negatieve effecten op deelaspecten van de kwaliteit van leven. We vonden geen effect van lichttherapie overdag op nachtelijke melatonine spiegels. Dat lichttherapie aan het eind van de middag de inslaaptijd leek te vervroegen is een interessant resultaat dat in de toekomst verder uitgezocht dient te worden.
Aanwijzingen voor de toekomst Het is belangrijk om in de toekomst de interactie tussen nierziekte en verstoringen van de circadiane ritmiek beter te begrijpen om nieuwe therapeutische aangrijpingspunten te identificeren en zodat huidige behandelingsstrategieën geoptimaliseerd kunnen worden. Vragen die beantwoord zouden moeten worden zijn: op welk niveau in de hierarchie van de circadiane klok ontstaat het probleem? Interfereert de accumulatie van factoren in het bloed met de signalen van de SCN die op zichzelf nog normaal zijn in nierpatiënten? Of geeft de SCN misschien verkeerde signalen af? Onderzoek zou zich moeten richten op het gegeven dat serum van hemodialyse patiënten een groter klok synchroniserend vermogen heeft dan het serum van gezonde controle personen. Dit suggereert dat de controle van circadiane ritmes in hemodialyse patiënten verstoord is door accumulatie van serumfactoren, mogelijk ten gevolge van verminderde klaring. Deze factoren zouden geïdentificeerd moeten worden. We hebben aangetoond dat ze niet zodanig gedialyseerd worden dat het synchroniserende vermogen van het serum vermindert met dialyse. Dit betekent dat ze een bepaalde minimum grootte hebben, grotendeels eiwitgebonden zijn of bijvoorbeeld in zo’n overmaat aanwezig zijn dat er niet voldoende gedialyseerd wordt. Fysisch chemische eigenschappen, zoals thermolabiliteit en pH gevoeligheid zouden aanwijzingen over de aard van de stof(fen) kunnen geven. Een optie zou kunnen zijn om eiwitprofielen van patiëntenserum met gezond serum te vergelijken om aanwijzingen te kunnen vergaren om welke factoren het gaat. Ten tweede zouden we meer kennis moeten hebben over hoe we de lage melatonine concentraties in hemodialyse patiënten moeten interpreteren. Welke consequenties heeft dit precies? De afname van melatonine concentraties werd niet omgekeerd met verbetering van de nierfunctie na transplantatie. Blijkbaar hangt de melatoninesecretie niet samen met verbetering van de nierfunctie op korte termijn. Het zou interessant zijn om te onderzoeken of melatoninesecretie wel verbetert met een betere nierfunctie op 162
Nederlandse samenvatting
lange termijn of welke aan verslechterde nierfunctie gerelateerde aspecten samenhangen met verlaagde melatonine concentraties. Ten derde, waarom hielden de positieve effecten van melatonine op slaap niet langer aan dan 3 maanden? Behandeling met melatonine moet geoptimaliseerd worden. Uit onze gegevens van het MELODY onderzoek lijkt het erop dat melatonine zich na 6 maanden dagelijkse inname heeft gestapeld. Daarom zou de farmacokinetiek van melatonine in hemodialyse patiënten na meerdere dagelijkse innames in kaart gebracht moeten worden om de vraag te beantwoorden of zich exogeen melatonine heeft opgestapeld in deze patiënten. Misschien is een dosering van 3 mg per dag te hoog, wat op den duur leidt tot een verlengd effect tot in de volgende ochtend. Mogelijke aanpassingen op de onderzochte behandeling die de moeite waard zouden zijn om te onderzoeken is dosisverlaging en alternerende periodes van melatonine inname en periodes zonder melatonine inname, zogenaamde ‘drug holidays’. Wat betreft lichttherapie hebben we slechts verkennend onderzoek gedaan in hemodialyse patiënten. Om de mogelijk positieve effecten hiervan aan te kunnen tonen en benutten, moet de toepassing ervan geoptimaliseerd worden. In vervolgonderzoek zou frequentere blootstelling aan licht (niet alleen tijdens de dialysebehandeling, maar ook bij de patiënt thuis) een optie zijn. In een onderzoek met grotere patiëntenaantallen zou moeten blijken of inderdaad blootstelling aan licht in de namiddag leidt tot een eerdere inslaaptijd. Aangezien lichttherapie onmiddellijk slaperigheid reduceert, zou een analyse van dutjes overdag geïncludeerd moeten worden om het 24-uursslaapgedrag in kaart te brengen. Tenslotte zou het ook interessant zijn om een combinatie van factoren die de klok kunnen beïnvloeden te onderzoeken, bijvoorbeeld gelijktijdige behandeling met lichttherapie en melatonine.
163
9
Chapter 9
Referenties 1. 2. 3. 4. 5.
6.
7. 8. 9. 10.
11. 12. 13. 14.
15.
16. 17. 18. 19. 20.
164
Koch BCP, Nagtegaal JE, Hagen EC, van Dorp WT, Boringa JBS, Kerkhof GA, et al. Subjective sleep efficiency of hemodialysis patients. Clin Nephrol. 2008;70(5):411–8. Parker KP, Kutner NG, Bliwise DL, Bailey JL, Rye DB. Nocturnal sleep, daytime sleepiness, and quality of life in stable patients on hemodialysis. Health Qual Life Outcomes 2003;1:68. Covic A, Goldsmith DJ. Ambulatory blood pressure monitoring in nephrology: focus on BP variability. J Nephrol. 1999;12(4):220–9. Gangwisch JE. Epidemiological evidence for the links between sleep, circadian rhythms and metabolism. Obes Rev. 2009;10(Suppl 2):37–45. Doi M, Takahashi Y, Komatsu R, Yamazaki F, Yamada H, Haraguchi S, et al. Salt-sensitive hypertension in circadian clock-deficient Cry-null mice involves dysregulated adrenal Hsd3b6. Nat Med 2010;16(1):67–74. Gumz ML, Stow LR, Lynch IJ, Greenlee MM, Rudin A, Cain BD, et al. The circadian clock protein Period 1 regulates expression of the renal epithelial sodium channel in mice. J Clin Invest. 2009;119(8):2423–34. Guo Y, Liu Y, Huang X, Rong Y, He M, Wang Y, et al. The effects of shift work on sleeping quality, hypertension and diabetes in retired workers. PLoS One 2013;8(8):e71107. Philips ML. Of owls, larks and alarm clocks. Nature. 2009;458(7235):142–4. Stow LR, Gumz ML. The circadian clock in the kidney J Am Soc Nephrol. 2011;22:598–604. Koch BCP, van der Putten K, Van Someren EJW, Wielders JPM, Ter Wee PM, Nagtegaal JE, et al. Impairment of endogenous melatonin rhythm is related to the degree of chronic kidney disease (CREAM study). Nephrol Dial Transplant 2010;25(2):513–9. Karasek M, Szuflet A, Chrzanowski W, Zylinska K, Swietoslawski J. Decreased melatonin nocturnal concentrations in hemodialyzed patients. Neuroendocr Lett. 2005;26(6):653–6. Claustrat B, Brun J, Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep Med Rev 2005;9(1):11–24. Klerman EB, Gershengorn HB, Duffy JF, Kronauer RE. Comparisons of the Variability of Three Markers of the Human Circadian Pacemaker. J Biol Rhythms 2002;17(2):181–93. Koch BCP, Nagtegaal JE, Hagen EC, van der Westerlaken MML, Boringa JBS, Kerkhof G a, et al. The effects of melatonin on sleep-wake rhythm of daytime haemodialysis patients: a randomized, placebo-controlled, cross-over study (EMSCAP study). Br J Clin Pharmacol 2009;67(1):68–75. Russcher M, Koch BCP, Nagtegaal JE, van Ittersum FJ, Pasker-de Jong PCM, Hagen EC, et al. Long-term effects of melatonin on quality of life and sleep in haemodialysis patients (Melody study): a randomized controlled trial. Br J Clin Pharmacol 2013;76(5):668–79. Raff H, Trivedi H. Circadian rhythm of salivary cortisol, plasma cortisol, and plasma ACTH in end-stage renal disease. Endocr Connect 2013;2:23–31. Dibner C, Schibler U. Circadian timing of metabolism in animal models and humans. J Intern Med 2015; Available from: http://doi.wiley.com/10.1111/joim.12347 Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, Kaski JC. Disruption of normal circadian rhythms and cardiovascular events. Hear Metab. 2009;44:11–5. Kouri V-P, Olkkonen J, Kaivosoja E, Ainola M, Juhila J, Hovatta I, et al. Circadian timekeeping is disturbed in rheumatoid arthritis at molecular level. PLoS One 2013;8(1):e54049. Russcher M, Nagtegaal JE, Nurmohamed SA, Koch BCP, van der Westerlaken MML, van Someren EJW, et al. The Effects of Kidney Transplantation on Sleep, Melatonin, Circadian Rhythm and Quality of Life in Kidney Transplant Recipients and Living Donors. Nephron 2015;129:6–15.
Nederlandse samenvatting
21. Kunz D, Schmitz S, Mahlberg R, Mohr a, Stöter C, Wolf KJ, et al. A new concept for melatonin deficit: on pineal calcification and melatonin excretion. Neuropsychopharmacology 1999;21(6):765–72. 22. Reilly-Spong M, Park T, Gross CR. Poor sleep in organ transplant recipients: self-reports and actigraphy. Clin Transpl. 2013;27(6):901–13. 23. Lewy a J, Bauer VK, Cutler NL, Sack RL, Ahmed S, Thomas KH, et al. Morning vs evening light treatment of patients with winter depression. Arch Gen Psychiatry 1998;55(10):890–6. 24. Khalsa SBS, Jewett ME, Cajochen C, Czeisler CA. A phase response curve to single bright light pulses in human subjects. J Physiol 2003;549(3):945–52.
9
165
