CASINO EEN GERANDOMISEERD DOELMATIGHEIDSONDERZOEK NAAR DE CHIRURGISCHE BEHANDELING VAN DE CERVICALE HNP

CASINO CervicAl radiculopathy: SurgIcal or Nonsurgical Treatment

EEN GERANDOMISEERD DOELMATIGHEIDSONDERZOEK NAAR DE CHIRURGISCHE BEHANDELING VAN DE CERVICALE HNP Chirurgie versus voortgezette conservatieve behandeling bij patiënten met een cervicaal radiculair syndroom als gevolg van een gehernieerde tussenwervelschijf: een prospectief gerandomiseerde trial

Carmen Vleggeert-Lankamp Wilco Peul Afdeling Neurochirurgie Leids Universitair Medisch Centrum

P12.031

1

Casino Trial, versie 4, april 2012

P12.031

2


Project Werkgroep Projectleiding: Dr. C.L.A. Vleggeert-Lankamp, neurochirurg en projectleider Prof. Dr. W.C. Peul, neurochirurg en epidemioloog Vakgroep neurochirurgie, Leids Universitair Medisch Centrum Drs. W. Jacobs, epidemioloog Vakgroep huisartsgeneeskunde, Erasmus MC Rotterdam Prof. Dr. B.W. Koes, epidemioloog Vakgroep MESIB, Leids Universitair Medisch Centrum Prof. dr. R. Brand, statisticus en Hoofd Datacenter Prof. Dr. T. Stijnen, statisticus Dr. W.B. van den Hout, econometrist, medisch besliskundige Prof. Dr. A. Stiggelbout, medisch besliskundige, epidemioloog Maasstad ziekenhuis Rotterdam Dr. B. Kuijper, neuroloog Vakgroep Huisartsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum Prof. dr. P. van Assendelft, huisarts Afdeling Radiologie, Leids Universitair Medisch Centrum Drs. P. A. Brouwer, neuroradioloog Researchnurses M. de Raaf, J. Videler, M.J. Nuijten, J. Blom, L.M.J. Smakman Datamanager M. de Gooijer

P12.031

3


Inhoudsopgave Inhoudsopgave .................................................................................................................... 4 1. Doel van het onderzoek .................................................................................................. 5 1.1 Inleiding ........................................................................................................................ 5 Tijdstip van operatie ....................................................................................................... 8 Huidige studie ................................................................................................................. 9 1.2 Vraagstelling ............................................................................................................... 10 1.3 Samenvatting............................................................................................................... 10 2. Onderzoeksopzet........................................................................................................... 11 2.1 Uitvoering van het onderzoek..................................................................................... 11 2.2 Patiëntenselectie.......................................................................................................... 12 2.2.1 Inclusiecriteria...................................................................................................... 12 2.2.2. Exclusiecriteria ................................................................................................... 13 2.2.3. Intake en randomisatie ........................................................................................ 13 3. Interventieprogramma................................................................................................... 15 3.1 Organisatie .................................................................................................................. 15 Groep A..................................................................................................................... 15 Groep B..................................................................................................................... 16 3.2 Techniek...................................................................................................................... 16 Groep A..................................................................................................................... 16 Groep B..................................................................................................................... 18 4. Variabelen en effectmaten ............................................................................................ 19 4.1 Basaal demografische gegevens ................................................................................. 20 4.2 Klinische gegevens ..................................................................................................... 20 Primaire uitkomst maat ................................................................................................. 21 VAS armpijn ............................................................................................................. 21 Secondaire uitkomst maten ........................................................................................... 21 VAS nekpijn.............................................................................................................. 21 Neck Disability Index ............................................................................................... 21 Perceived recovery.................................................................................................... 22 SF-36......................................................................................................................... 22 EuroQol – EQ-5D ..................................................................................................... 22 MRI bevindingen ...................................................................................................... 24 Operatie in de conservatieve groep en reoperatie ..................................................... 24 Secundaire uitkomstparameters voor de pre-defined subgroep-analyse................... 25 5. Steekproefgrootte.......................................................................................................... 25 6. Analyse ......................................................................................................................... 26 6.1 Kosten-effectiviteiten-analyse .................................................................................... 26 6.1.1 Effectiviteiten analyse...........................................Error! Bookmark not defined. 6.1.2 Kosten analyse ......................................................Error! Bookmark not defined. 7. Organisatie en fasering ................................................................................................. 27 Referenties ........................................................................................................................ 29

P12.031

4


1. Doel van het onderzoek

1.1 Inleiding

Het cervicaal radiculair syndroom (CRS), veroorzaakt door een cervicale hernia nuclei pulposi (HNP), is een veelvoorkomend probleem. Het CRS geeft uitstralende pijn in de arm, vaak van dusdanige aard dat normaal functioneren ernstig wordt belemmerd. Daarnaast kan er uitval van sensibele en motore aard zijn. Bij het overgrote deel van de patiënten met dergelijke klachten vermindert het klachtenpatroon in het eerste half jaar na aanvang van de klachten dusdanig dat het oude leefpatroon kan worden voortgezet (1). Indien de klachten onvoldoende, of onvoldoende snel, afnemen, zal de patiënt terecht komen bij de neuroloog en vervolgens de neurochirurg ter beoordeling van chirurgische interventie. Deze chirurgische interventie is meestal de anterieure discectomie. Vanuit een anterieure benadering wordt de wervelkolom opgezocht waarna de discus van voren uit wordt weggenomen. Als de posterieure zijde van de discus is bereikt kan tenslotte ook dat deel van de discus dat de spinale zenuw comprimeert worden weggenomen en kan zo nodig ook een osteofytaire randwoekering die additionele zenuwcompressie geeft worden verwijderd. Het succespercentage van de anterieure discectomie, met of zonder achterlaten van een intercorporeel implantaat, ligt globaal tussen de 80 en 95% (2-6) Er bestaat dus een aandoening waarvan zowel de conservatieve als de operatieve behandeling een goed resultaat heeft. Het is echter niet bekend of vroege neurochirurgische interventie doelmatiger en kosteneffectiever is dan een voortgezet conservatief beleid. In deze studie zal de doelmatigheid van de timing van de anterieure discectomie worden bestudeerd. Het betreft onderzoek naar breed ingeburgerde zorg waarvan de doelmatigheid van de timing ter discussie staat. Er is weinig bekend over het natuurlijk beloop van het cervicaal radiculair syndroom (1, 7). De resultaten van de verschillende conservatieve behandelentiteiten zijn onvoldoende vergeleken (8) en de verschillende operatieve behandelmethoden zijn nauwelijks vergeleken (9). Het is niet eens echt duidelijk welke pathologie voornamelijk ten grondslag ligt aan de cervicale radiculaire prikkeling (10). Er zijn studies die zeggen dat de belangrijkste oorzaak van prikkeling van de cervicale spinale zenuw de spondylogene degeneratie van de cervicale wervelkolom is. Deze degeneratie zorgt dat het neuroforamen vernauwt waardoor er compressie komt op de afgang van de spinale zenuw (11). Het veelal acute karakter van het ontstaan van de cervicale radiculopathie pleit hiertegen. Er zijn dan ook studies waarin wordt beweerd dat het neuroforamen wijd genoeg is en dat de daarbij komende bulging van een discus juist wortelcompressie geeft waardoor het cervicaal radiculair syndroom ontstaat (10, 12). Doordat het materiaal dat vanuit de nucleus naar het spinaal kanaal is gemigreerd, veelal spontaan in regressie gaat (1) is het goed voorstelbaar dat de klachten van prikkeling van de spinale zenuw vanzelf kunnen verdwijnen.

P12.031

5


Deze beperkte kennis zal er debet aan zijn dat er geen specifieke NHG standaard is gewijd aan het cervicaal radiculair syndroom in tegenstelling tot het lumbosacraal radiculair syndroom. Het CRS wordt geschaard onder de NHG standaard ‘Schouderpijn’. Hierin worden geen specifieke richtlijnen voor conservatieve en operatieve therapie aangereikt. Ook bestaat er geen advies van de Gezondheidsraad, noch een CBO-richtlijn gericht op het cervicaal radiculair syndroom. Er zijn slechts enkele studies gedaan die de effectiviteit van de operatieve behandeling van de cervicale HNP hebben bestudeerd (13-15). Een van deze studies is een gerandomiseerde prospectieve studie waarin 81 patiënten werden geincludeerd. Deze studies laten zien dat in de operatieve groep de pijn op korte termijn minder was, maar dat aan het einde van de follow-up periode (een jaar voor de prospectieve en gem. 5 jaar voor de retrospectieve studie) de resultaten in beide groepen vergelijkbaar waren. Er werd niet specifiek naar de timing van chirurgie gekeken en er werd derhalve geen kosteneffectiviteits analyse gedaan. Toch is de operatieve behandeling van het cervicaal radiculair syndroom een van de meest uitgevoerde ingrepen in de neurochirurgische praktijk. De ingreep wordt veelal uitgevoerd door neurochirurgen (en orthopaeden) die in niet academische medische centra werken, aangezien het een routine ingreep betreft. In deze perifere centra is het uurloon van de medisch specialist relatief hoog, waardoor de werkelijk gemaakte kosten voor wat betreft het uurtarief van de medisch specialist relatief hoog is. De kosten die gemoeid zijn met deze ingreep zijn dan ook significant. Belangrijk is ook dat deze kosten nog steeds stijgen omdat er een groeiende belangstelling is voor een geoptimaliseerde artificiele tussenwervelschijf die kan worden ingebracht nadat de oorspronkelijke tussenwervelschijf is weggenomen ten einde de spinale zenuw te decomprimeren. Momenteel bestaat er een groeiende belangstelling voor een beweeglijke artificiele tussenwervelschijf (‘kunstdiscus’), waar hoge kosten mee gemoeid zijn. Bovendien is nek en armpijn een van de meest voorkomende klachten in de huisartsenpraktijk en zorgt deze klacht voor veel arbeidsverzuim. Het is dus maatschappelijk gezien zeer relevant om goed inzicht te hebben in de doelmatigheid van de timing van de operatieve behandeling. Bovendien is het zeer wenselijk om de economische impact van de (conservatieve) behandeling en het uit de klacht voortvloeiende ziekteverzuim te evalueren. Het is van belang om het resultaat van de conservatieve en de operatieve behandeling van het cervicaal radiculair syndroom tegen elkaar af te zetten voor de Nederlandse situatie en daar een economische evaluatie aan toe te voegen. Het is van belang om de effecten en kosten in beide behandelarmen vast te stellen en te vergelijken. Enerzijds is het zo dat een operatie kosten met zich mee brengt, maar dat de patiënt mogelijkerwijs snel weer aan het arbeidsproces deel kan nemen, anderszijds is het zo dat de behandeling in de conservatieve groep goedkoper lijkt, maar dat deze patiëntengroep misschien een langer ziekteverzuim heeft. Recent is er in Leiden een (ZonMW gefinancierde) studie gedaan naar de doelmatigheid van de timing van de operatieve behandeling van het lumbosacraal radiculair syndroom

P12.031

6


(LSRS) (16, 17). Hieruit bleek, net als bij de twee studies die gedaan zijn bij het CRS, dat operatie de pijn verminderde op korte termijn, maar dat een jaar na inclusie de resultaten in beide groepen vergelijkbaar waren. Het bleek kosteneffectiever om de patiënten die langer dan 6 weken radiculaire pijn hadden te opereren. Het is echter niet zo dat deze resultaten zomaar kunnen worden doorgetrokken naar het cervicaal radiculair syndroom. Allereerst wordt algemeen aangenomen dat het spontaan herstel van het CRS hoger ligt dan bij het LSRS (18, 19). Verder is de relatie van klachtenpatroon en afwijking gesignaleerd op beeldvorming bij het CRS lang niet zo duidelijk als bij het LSRS; bij 80% van de uitgevoerde ingrepen correleren deze twee niet met elkaar (20). Bovendien is het complicatiepercentage bij de ingreep ter verlichting van de pijnklachten bij een cervicale HNP hoger dan bij de lumbale HNP (21, 22). Tenslotte zijn, door het achterlaten van een implantaat, de operatiekosten ter behandeling van een cervicaal radiculair syndroom hoger. Het zou dus zeer goed kunnen zijn dat bij het onderzoek naar de doelmatigheid van de operatieve behandeling van het CRS zal blijken dat de conservatieve behandeling in meer gevallen zou moeten worden toegepast dan momenteel het geval is. Voorts is het nuttig om onderzoek te doen naar de factoren die kunnen worden aangewezen als voorspellende factoren voor het al dan niet slagen van een conservatief beleid. Het blijft immers zaak om te streven naar een effectieve zoektocht naar die patiënten die er met conservatief beleid niet uit komen: een spontaan herstelpercentage van 90% betekent immers nog altijd dat er ook 10% van de mensen zijn die niet verbetert en die je dus uiteindelijk opereert. Het is effectief, doelmatig en kosteneffectief om deze groep zo vroeg mogelijk te onderscheiden. Het onderwerp is nu vooral interessant omdat de fabrikanten van de artificiele tussenwervelschijven hun (zeer dure) product zo agressief in de markt neerzetten dat er gemakkelijk een tendens zou kunnen ontstaan om zelfs vaker dan nu het geval is een operatieve behandeling voor het CRS te bewerkstelligen. Dit zou dan bovendien voor een veel hogere kostprijs zijn, gezien de prijs van het implantaat. De resultaten van de lumbale HNP studie zijn breed geaccepteerd en de uitkomsten worden door veel huisartsen en specialisten met de patiënten besproken. Wij verwachten dat een studie naar de cervicale HNP een zo mogelijk nog breder draagvlak zal hebben, aangezien er meer onduidelijkheid is over de behandeling van de nek, schouder en armklachten. De incidentie van CRS wordt beschreven van 0.8 per 1000 inwoners (leeftijd gecorrigeerd) 1 en een prevalentie van CRS wordt geschat op 3.5 per 1000 inwoners (12, 23). Dit komt neer op circa bijna 13000 nieuwe patiënten per jaar in Nederland. Momenteel worden per jaar in ons land ongeveer 2000 patiënten (getallen Prismant, 2006) geopereerd vanwege een cervicale discus hernia. De kosten voor de operatieve behandeling bedragen naar schatting 30 miljoen € per jaar. Als de te verwachten verschuiving op gaat treden naar het vaker implanteren van een artificiele discusvervanger, zullen deze kosten exponentieel stijgen (kosten operatie zonder implantaat 6300 € en met implantaat tot 24.000 €).

P12.031

7


Tijdstip van operatie Er is recent een gerandomiseerde studie uitgevoerd in Nederland waarbij de conservatieve behandeling van het cervicaal radiculair syndroom werd geëvalueerd (7). Er werden 205 patiënten geincludeerd die minder dan een maand klachten hadden bestaande uit armpijn met een VAS van meer of gelijk aan 40 mm en waarbij een van de volgende klachten aanwezig waren: 1) provocatie van arm pijn bij nekbewegingen, 2) sensibiliteits veranderingen in een of meer aangedane dermatomen, 3) verminderde reflex en de aangedane arm, en/of 4) motore zwakte in een of meer aangedane dermatomen. Deze patiënten werden verdeeld over 3 behandelarmen: wait-and-see beleid, het dragen van een goed passende semi-harde kraag (3 wkn kraag en 3 wkn afbouwen kraag) en intensieve fysiotherapie gedurende 6 weken. Gemiddeld bedroeg de VAS armpijn, 3 weken na het starten van de pijn, 70 mm. In de controle groep verminderde de VAS armpijn met 3 mm per week. Als deze therapie werd aangevuld met het dragen van een semi-harde kraag of intensieve fysiotherapie bedroeg de daling van de VAS armpijn 5 mm per week. Na 6 weken behandeling was de VAS armpijn dus gemiddeld gedaald tot 40 mm. Na 6 maanden was de VAS armpijn in alle drie de groepen gemiddeld 0. Gesteld kan dus worden dat het na de start van de armpijn ongeveer 2 maanden duurt voor de VAS is gedaald tot een waarde van 40 mm. Aan die groep bij wie dit niet het geval is zou chirurgische therapie aangeboden moeten worden. Operatie zou dan zo snel mogelijk plaats moeten vinden; er moet gestreefd worden naar een operatie binnen 2 weken na randomisatie en zeker binnen 4 weken. Als het inderdaad zo is dat de gemiddelde patiënt na 6 maanden geen pijn in de arm meer heeft, dan zou een operatie een tijdswinst van tenminste 3 maanden op moeten leveren. En dit zou dan kosteneffectief moeten zijn. Hierbij gaan we er dan van uit dat de armpijn de meest beperkende factor is voor de patiënt. Nevenverschijnselen als zwakte van de arm, afwijkende sensaties in de arm en/of nekpijn zouden dan in dezelfde tijd moeten verminderen. Van de nekpijn werd dat ook beschreven. In de studie van Kuijper was met name de Neck Disability Index na 6 weken follow up (gemiddeld 9 weken na aanvang van de klachten) gedaald tot tussen de 25 en 30. Het tijdstip van een electieve operatie is niet gebaseerd op wetenschappelijke kennis, maar de weerslag van de al vele jaren gangbare praktijk. Hoewel er dus consensus bestaat dat operatieve behandeling slechts aangeboden moet worden bij persisterende pijnklachten, lijkt het tijdstip waarop deze behandeling geëffectueerd wordt eerder af te hangen van de locale productiecapaciteit en voorkeuren dan van een wetenschappelijk onderbouwd regime. Mede door dit gebrek aan bewijs is het tijdstip van operatie na aanvang van de pijn aan grote variatie onderhevig.

P12.031

8


Huidige studie De onderzoekers willen in een volgens de huidige internationaal geaccepteerde criteria gerandomiseerd kosteneffectiviteiten experiment de doelmatigheid van de hernia operatie voor CRS onderzoeken. Met behulp van deze studie willen we bij patiënten, met een langer dan 2 maanden persisterend CRS, onderzoeken of het relatief vroege tijdstip van operatieve discectomie effectiever is dan een voortgezet afwachtend beleid eventueel gevolgd door een later uitgevoerde operatie. Indien de vraagstelling ten gunste van het goedkopere en langere “wait-and-see” beleid wordt beantwoord zal in het bijzonder het huidige grote aantal chirurgisch ingrepen in frequentie dalen, indien implementatie van de onderzoeksresultaten goed plaats vindt. De nadelige effecten van chirurgie en van een langer voortgezet conservatief beleid zullen gemeten en vergeleken worden. De uiteindelijke analyse zal leiden tot een Trade-Off tussen het vroege herstel van armpijn in de operatieve groep enerzijds en het kosteneffectievere effect in de expectatieve groep anderzijds. Deze laatste groep mist de nadelige effecten van chirurgie maar heeft als risico de chroniciteit van armpijn. Tijdens de analyse zal uitgegaan worden van het “Intent-to-Treat” principe. Aangezien er maar zo beperkt wordt gepubliceerd over de uitkomst van de behandeling van het CRS is er maar zeer beperkte informatie beschikbaar over een geschikte uitkomstmaat. In deze aanvraag wordt uitgegaan van de primaire uitkomstmaat horizontale 100mm Visuele Analoge Schaal (VAS) voor pijn in de arm, die ook gebruikt is in de enige RCT over dit onderwerp die beschikbaar is (14) en in de bovengenoemde RCT mbt het conservatieve beleid van het CRS (7). Als aanhangende studie zal onderzoek worden verricht naar een betere schaal om de cervicale hernia follow up te scoren. Dit wordt de Leiden CRS Functioning scale (LCRSF), die armpijn, nekpijn, motore en gevoelsstoornissen combineert. Omdat er een groep patiënten is die de klachten in de arm niet zozeer classificeert als pijn, maar als tintelingen en/of hinderlijke sensaties zal ook deze VAS worden gescoord (VAS hinderlijke tintelingen in de arm). Bij de uiteindelijke evaluatie zal moeten blijken of deze VAS een verbetering in dezelfde richting als de VAS armpijn aangeeft. De secundaire effectmaten zijn: VAS nekpijn, het door de patiënt ervaren herstel gemeten op een 7-punts Likert schaal, de Neck Disability Index (NDI), SF-36, Quality-AdjustedLifeyears (QALY) gebaseerd op de gemeten EuroQol (EQ-5D), health state utility VAS, de MRI bevindingen en de re-operatie incidentie. Tevens zullen kostendagboeken worden bijgehouden (inclusief arbeid). Subgroepanalyses zullen uitwijzen of er voorspellende factoren aan te wijzen zijn die een grotere kans geven op het welslagen van de operatieve of conservatieve behandeling. Deze factoren zijn sekse, leeftijd, neurologische uitval (zowel motore als sensibele uitval), duur van de klachten voor randomisatie, de aanwezigheid van nekpijn, meer nekpijn dan armpijn, de Valsalva manoevre test, de Spurling test, de schouderabductie

P12.031

9


test (24), de Quetelet index, het type persoonlijkheid (DS-14 en IPQ-K), anterieure of posterieure benadering en roken. 1.2 Vraagstelling Bovenstaande leidt tot de volgende vraagstellingen met betrekking tot patiënten met een cervicaal radiculair syndroom veroorzaakt door een hernia nuclei pulposi: 1) Is een voortgezet conservatief beleid eventueel gevolgd door operatie op een later tijdstip (kosten-)effectiever dan vroege operatieve interventie bij een minimaal twee maanden bestaand cervicaal radiculair syndroom? Ook zal de volgende onderzoeksvraag worden bestudeerd: 2) Bestaat er een relatie tussen de duur van de symptomen bij baseline en het relatieve effect van chirurgie ten opzicht van conservatieve behandeling op de uitkomst na 1 jaar follow up? Om dit te kunnen bestuderen zal de duur van de klachten voor randomisatie worden gecorreleerd aan de primaire uitkomstmaat (VAS armpijn) op het moment van 1 jaar follow up en het zal worden onderzocht of er een optimale timing van chirurgische interventie bestaat. Specifieker: in een regressie analyse met behandelings groep en duur van de klachten bij baseline zullen we de (vorm van) interactie bestuderen. 1.3 Samenvatting De anterieure discectomie is een effectieve manier om de pijn in de arm te verlichten bij patiënten die lijden aan een cervicaal radiculair syndroom (CRS). De conservatieve behandeling van het CRS geeft echter ook uitstekende resultaten. De chirurgische interventie is duur en de kosten ervan stijgen fors. Het is daarom relevant om de (kosten)effectiviteit van gecontinueerde conservatieve zorg te evalueren. De onderzoekers willen 400 patiënten met invaliderende radiculaire pijn in een arm die reeds minstens 2 maanden duurt (VAS armpijn of hinderlijke sensaties in de arm ≥40 mm) en waarbij op een MRI een hernierende discus te zien is die drukt op die spinale zenuw die correspondeert met het klinisch beeld van de patiënt, randomiseren voor in de ene arm een chirurgische ingreep en in de andere arm gecontinueerde conservatieve zorg. Zowel voor operatief als voortgezet conservatief beleid geldt dat de behandelaar kiest voor de ‘usual care’; dwz dat er de vrijheid is om bij de conservatieve behandeling te kiezen voor bijvoorbeeld fysiotherapie of een halskraag en bij de operatieve behandeling voor bijvoorbeeld tussenplaatsen van een intercorporeel implantaat. De primaire onderzoeksvraag zal zijn of voortgezet conservatief beleid effectief is vergeleken met chirurgie. Secundair zal gekeken worden naar de timing van chirurgie door uitkomst te correleren aan de duur van de symptomen. De primaire uitkomstmaat is de VAS pijn in de arm die gemeten zal worden op het moment van randomisatie en op

P12.031

10


het tijdstip van 6 weken, 3, 6, 9, 12 en 24 maanden na randomisatie. De secundaire effectmaten zijn: VAS nekpijn, door de patiënt ervaren herstel (7-punts Likert), Neck Disability Index, SF36, EQ-5D, health state utiliteit VAS, MRI bevindingen, de frequentie van reoperatie, en kostendagboeken. Omdat voor de secundaire vraagstelling meer patiënten nodig zijn dan voor de primaire vraagstelling is de steekproefgrootte gekozen met het oog op de secundaire vraagstelling. Het benodigd aantal patiënten voor een power van 80% en α = 0.05 is berekend met de correlatie tussen de duur van de klachten op het tijdstip van randomisatie en het effect van chirurgie vergeleken met conservatieve behandeling. Een toename in het verschil in helling van 4 mm per jaar pijnduur bij baseline wordt klinisch relevant geacht. In dat scenario zijn dan 200 patiënten per groep nodig. De economische evaluatie zal een kosten-utiliteitsanalyse zijn vanuit maatschappelijk perspectief, gebaseerd op dagboeken die zijn bijgehouden door de patiënt. Inclusie van patiënten zal ongeveer 18 tot 21 maanden in beslag nemen en de follow up van patiënten zal 2 jaar zijn (tweede jaar van follow up op eigen kosten). 2. Onderzoeksopzet 2.1 Uitvoering van het onderzoek Dit project is een gerandomiseerd multi-center onderzoek met parallelle groepen design en een longitudinale follow-up van 2 jaar met herhaalde metingen analyse. Participatie aan deze trial zal worden gevraagd aan alle patiënten (18-75 jr.), met een cervicaal radiculair syndroom, die zich melden bij de huisarts of direct bij de neuroloog of neurochirurg in één van de deelnemende ziekenhuizen. Het LUMC zal voornamelijk functioneren als datacoördinatie centrum. Hier worden de data centraal verzameld en geanalyseerd. De andere ziekenhuizen hebben ieder afzonderlijk de taak van behandelcoördinatie centra, alwaar per centrum randomisatie plaatsvindt en de research verpleegkundige de data verzamelt. De huisartsen in de desbetreffende verzorgingsgebieden zullen tevoren uitgebreid ingelicht worden omtrent de uitvoering van dit onderzoek, waarin zij direct betrokken raken bij met name de conservatief behandelde patiënten. Het geschatte aantal huisartsen bedraagt ongeveer 1000. Tevens zal deze huisartsen gevraagd worden om, vanwege deze trial, een patiënt met verdenking cervicaal radiculair syndroom vlot na begin van de klachten voor neurologische evaluatie in te sturen, tenzij evident is dat de patiënt in de vroege fase al duidelijk tekenen van herstel vertoont. Bij een op MRI vastgestelde cervicale HNP zal operatie, uitgevoerd na minimaal twee maanden (vroegste termijn van inclusie + 0 dagen wachttijd OK) vergeleken worden met voortgezet conservatief beleid. Dit is een non-operatief te voeren beleid vrij naar de keuze van de huisarts met als advies pijnstilling voor te schrijven zoals beschreven in de NHG-standaard “schouderpijn”. Indien mogelijk wordt de patiënt zoveel mogelijk gestimuleerd tot activering in het dagelijks functioneren eventueel met behulp fysiotherapeutische begeleiding. Belangrijk in deze begeleiding is angstreductie en herhaalde uitleg over de gunstige prognose. Voor de klachten passend bij een cervicale HNP wordt meestal geen fysiotherapeutische begeleiding voorgeschreven. Toch zullen de fysiotherapiepraktijken in bovenstaande P12.031

11


regio’s eveneens ingelicht worden over deze trial. Indien de patiënt fysiotherapeutische begeleiding krijgt, dient de methode van begeleiding in het dagboek van de patiënt geregistreerd te worden. Indien de patiënt een zachte halskraag draagt, dient dit ook in het dagboek geregistreerd te worden. Van iedere patiënt worden basaal demografische- en klinische gegevens verzameld en worden in de loop van de follow-up meerdere effectparameters geëvalueerd ten aanzien van pijn in de arm en in de nek, kwaliteit van leven, ziekte gebonden beperkingen, persoonlijkheidstype, MRI-bevindingen, functie van de wervelkolom, spierkracht, sensibiliteit, reflexen, radiculaire provocatietesten. Tevens zullen direct- en indirect medische kosten gemeten worden. De belangrijkste effectmaat voor beantwoording van de hoofdvraagstelling of het resultaat van een voortgezet conservatief beleid bij patiënten met een cervicale hernia nuclei pulposus effectiever is dan operatieve interventie na minimaal 2 maanden klachten is de VAS armpijn. Met betrekking tot de MRI bevindingen dient te worden opgemerkt dat beeldvormende diagnostiek pas belangrijk is als operatie overwogen wordt. Dit ter vaststelling van het te opereren niveau en de op dit niveau te verwachten lokalisatie van de HNP ten opzichte van de wortel en de discus. De pretest kans en de Likelyhood Ratio op het aanwezig zijn van een HNP lijkt vrij hoog bij patiënten met een cervicaal radiculair syndroom, zodat beeldvormende diagnostiek ter bevestiging van de diagnose sec, zonder therapeutische consequenties, niet nodig is. Het is echter nog onbekend of er variabelen zijn binnen de waarnemingen op de beeldvorming die van prognostisch belang kunnen zijn voor een grotere slagingskans van ofwel het natuurlijke beloop dan wel een operatieve interventie. Bovendien is het mogelijk dat een dergelijke variabele juist binnen een subgroep een genoemde voorspellende waarde heeft. Mogelijke variabelen zijn de op MRI aangetoonde wortelcompressie, de grootte van de hernia ten opzichte van het spinale kanaal en het type herniatie. 2.2 Patiëntenselectie Alle patiënten met een minstens twee maanden bestaand cervicaal radiculair syndroom (CRS), die zich melden bij de neuroloog of direct bij de neurochirurg komen voor deelname aan de studie en randomisatie in aanmerking, mits zij aan de in- en exclusiecriteria voldoen. Vanwege het multi-centre design betreft het patiënten in en rondom Leiden, Den Haag, Alkmaar, Nijmegen, Utrecht, Rotterdam, Tilburg, Amsterdam en Groningen. Deze populatie is een weergave van de doorsnee populatie in eerste- en tweedelijns zorg. Inclusiecriteria Leeftijd 18-75 jaar, minstens twee maanden bestaande invaliderende radiculaire sensaties in de arm (VAS armpijn of VAS hinderlijke sensaties in de arm minimaal 40 mm) met of zonder milde neurologische uitval (MRC groter dan 3 komt voor inclusie in aanmerking),

P12.031

12


MRI volgens protocol (zie effectmaten) laat een cervicale HNP zien die de spinale zenuw compromitteert die de klinische symptomen van de patiënt kan verklaren. De patiënt moet volgens ‘usual care’ in aanmerking komen voor neurochirurgische behandeling van de cervicale HNP. Tenslotte moet er een informed consent verklaring getekend zijn. Exclusiecriteria Op de voorgrond staande myelopathie klachten, ernstige parese (MRC kleiner of gelijk aan 3), operatieve ingreep aan de CWK in het verleden, dusdanige instabiliteit van de cervicale wervelkolom waarvoor posterieure spondylodese moet volgen, zwangerschap, onvoldoende kennis van de Nederlandse taal en geplande immigratie binnen twee jaar na randomisatie. Intake en randomisatie De huisartsen in de regio’s die worden verzorgd door de deelnemende ziekenhuizen worden voor de start van de studie ingelicht over het doel van de studie en gevraagd om medewerking. Zij blijven de belangrijkste behandelaars die betrokken zullen blijven bij de behandeling van alle patiënten. De patiënten die in de conservatieve groep zitten zullen continue door hen worden begeleid, maar ook die groep die geopereerd zal worden zal van de zorg van de huisarts gebruik maken voor en na operatie. Bij voorkeur zullen patiënten binnen een periode van 6 weken klachten doorverwezen worden naar een participerende neuroloog. De werving start in de tweede lijn. De definitieve intake zal plaatsvinden op de polikliniek neurologie of neurochirurgie van het desbetreffende ziekenhuis. Op lokaal niveau kunnen afspraken worden gemaakt of de trial zal worden besproken tijdens het polibezoek bij de neuroloog en/of bij de neurochirurg. Indien de neuroloog of neurochirurg de klachten beoordeelt als passend bij een cervicaal radiculair syndroom dat veroorzaakt zou kunnen worden door een HNP (VAS armpijn of hinderlijke sensaties in de arm ≥40 mm), zal een MRI worden aangevraagd en de trial met de patiënt worden besproken. Indien de patiënt zich bereid toont eventueel mee te werken wordt een eerste CRF ingevuld. Dit betreft gegevens ten aanzien van anamnese en neurologisch/radiologisch onderzoek. Tevens worden enkele in- en exclusiecriteria voor zover mogelijk toegepast. De patiënt krijgt een patiënten informatieformulier mee. Dit kan de patiënt vervolgens in alle rust thuis doornemen zodat bij zijn/haar bezoek aan de researchverpleegkundige het informed consent ondertekend kan worden. Een afspraak met de research-verpleegkundige op de polikliniek van het betreffende ziekenhuis wordt op korte termijn gemaakt. Indien de trial door de neuroloog met de patiënt is besproken en de patiënt nog niet door de neurochirurg is beoordeeld, legt de researchverpleegkundige de gegevens van de anamnese, het CRF en de MRI voor aan de neurochirurg. Als deze daar aanleiding toe ziet, zal er eerst een afspraak worden gemaakt op de neurochirurgische polikliniek. Indien de neurochirurg op basis van de voorgelegde gegevens een operatieindicatie ziet kan patiënt direct een afspraak krijgen bij de research-verpleegkundige.

P12.031

13


Tijdens het bezoek aan de research-verpleegkundige wordt de patiënt uitgebreid ingelicht over de achtergronden en het doel van de studie. De researchverpleegkundige onderzoekt de patiënt op gestandaardiseerde wijze. De in- en exclusiecriteria zullen worden doorgenomen. Aan de patiënt zal worden gevraagd of deze wil deelnemen aan het gerandomiseerde onderzoek en het informed consent kan worden getekend. Vervolgens zal de researchverpleegkundige de patiënt randomiseren (minimaal 2 maanden klachten). Indien tussen de polikliniekbezoeken aan de researchverpleegkundige gemeld wordt dat er een evidente verbetering van de pijnklachten is opgetreden is zullen deze patiënten tot 6 maanden gevolgd worden en wordt de randomisatie uitgesteld. Indien de verbetering van de pijnklachten niet doorzet en de gemeten pijnintensiteit vergelijkbaar is met eerder, zullen deze patiënten alsnog gerandomiseerd worden. De overige patiënten komen door het ontbreken van een operatie indicatie na 6 maanden niet meer voor randomisatie in aanmerking. De voorkeur van de patiënten, huisartsen, neurologen en neurochirurgen zal geregistreerd worden op een 5-punts schaal variërend van ‘sterke voorkeur voor operatie’ tot ‘sterke voorkeur voor conservatieve behandeling’. De MRI is door de (neuro-)radioloog beschreven volgens de voor hem of haar gebruikelijke methode van beschrijving voor het aan- of afwezig zijn van een HNP. De lokalisatie en de grootte van de hernia zullen apart worden beschreven. Ook wordt aangegeven hoe waarschijnlijk de beoordelaar het vindt dat de hernia het radiculair syndroom veroorzaakt. Tenslotte zal worden aangegeven in welke mate er myelumcompressie bestaat. Het aan- of afwezig zijn van wortelcompressie wordt apart beschreven evenals de grootte van de hernia. De MRI data worden onafhankelijk van elkaar door radioloog en chirurg ingevuld. Dit geldt voor alle patiënten, dus bij voorkeur zal de chirurg ook de MRI’s van de patiënten uit de conservatieve arm beoordelen. Indien de chirurg dit wenst kan dit ook worden gedaan door de projectleider op een later tijdstip. Na de verrichte MRI, de beoordeling van MRI en gegevens door de neurochirurg en nogmaals toepassen van de in- en exclusiecriteria wordt vervolgens per ziekenhuis gepermuteerd gerandomiseerd in twee onderzoeksgroepen A en B. Deze randomisatie wordt verricht door de researchverpleegkundige in bijzijn van de patiënt. De verpleegkundige opent tijdens het tweede bezoek na ontvangen informed consent een gesloten enveloppe waarna de uitslag groep A of B wordt meegedeeld: Groep A wordt binnen 2 en maximaal 4 weken na randomisatie opgenomen en geopereerd. Groep B wordt met name door de huisarts begeleid volgens de NHG-standaard Schouderpijn. De huisarts kan pijnmedicatie (zoals paracetamol, NSAID's en eventueel opiaten) voorschrijven. Gedurende deze begeleiding ligt de nadruk op een, indien mogelijk, zo “normaal” mogelijk functioneren ondanks de pijn. De patiënt kan, indien de huisarts dit noodzakelijk acht, worden doorverwezen naar een fysiotherapeut. De huisarts hoeft met betrekking tot de behandeling niet volgens een bepaald protocol te werken en is vrij in zijn/ haar keuze en kan in overleg treden met de research verpleegkundige of neurochirurg-projectleider. De neuroloog kan eveneens worden geraadpleegd. De huisarts blijft de behandelend geneeskundige.

P12.031

14


De mogelijkheid dat een patiënt in groep B later alsnog geopereerd wil worden, bij persisteren van de klachten, blijft aanwezig. Vooral als uit de functionele- en pijnscores blijkt dat er herstel aanwezig is zal gepoogd worden de patiënt te overtuigen dat een verder non-operatief beleid zinvol is. Na een ½ jaar persisterende of recidiverende klachten wordt de patiënt operatie aangeboden. Indien de patiënt binnen het half jaar toch geopereerd wil worden volgt eerst nog een gesprek en onderzoek van de neurochirurgprojectleider. Bij afwezigheid van de laatste zal dit een vervangende neurochirurg zijn die volledig op de hoogte is van het onderzoek. Indien het niet lukt de patiënt op andere gedachten te brengen, of bij progressie van de pijnklachten in de tijd of indien in het zeldzame geval tekenen van ernstige neurologische uitval ontstaan, zal de patiënt geopereerd worden. Deze mogelijkheid om eerder dan na zes maanden geopereerd te willen worden zal tijdens de intake door de researchverpleegkundige geboden worden en wordt ook vermeld in het patiënten informatie formulier. Hij/zij blijft dan volgens het “Intent to Treat” principe in de oorspronkelijke conservatieve groep B. Vice versa is er ook een kans dat een klein aantal patiënten in groep A in de periode na randomisatie wachtend op operatie (deze periode is maximaal vier weken) spontaan herstel vertonen zodat dit een operatieve interventie voorlopig overbodig maakt en zelfs om ethische redenen niet uitgevoerd mag worden. Operatie zal dan worden uitgesteld en bij compleet herstel definitief worden geannuleerd. Deze patiënten blijven ook volgens dit “Intent-to-Treat” principe in de oorspronkelijke operatieve groep A. 3. Interventieprogramma

3.1 Organisatie Groep A Direct na randomisatie per centrum zullen de patiënten in deze groep zo snel mogelijk, d.w.z. binnen 2 weken en maximaal binnen 4 weken na randomisatie geopereerd worden. De planning van de ingreep wordt gecoördineerd door de researchverpleegkundige in overleg met polikliniek, verpleegafdeling en de organisatie van de operatiekamer. Dit gebeurt in nauwe samenspraak met het management van het de operatieplanning van het desbetreffende ziekenhuis en neurochirurg. De patiënt wordt in principe dus opgenomen en geopereerd in het ziekenhuis waar hij/zij zich heeft gemeld met het cervicaal radiculair syndroom. Door capaciteits problemen kan een enkele maal een ander deelnemend ziekenhuis geraadpleegd worden. De planning van de ingreep kan, gezien het strakke en volle operatieschema dat in veel ziekenhuizen aanwezig is, voor problemen zorgen. Voor het goed verlopen van deze studie en het bereiken van het doel is het echter van het grootste belang dat de patiënten zo snel mogelijk na de randomisatie geopereerd worden. Dit laatste betekent waarschijnlijk in een gering aantal gevallen dat extra operatietijd beschikbaar moet komen of na interventie van de projectleider de ingreep in een ander participerend ziekenhuis plaats vindt. Hetzelfde geldt indien er een volle verpleegafdeling is. Vanwege deze laatste punten is coördinatie vanuit het onderzoekscentrum nodig, waarin de projectleider, voor overleg tussen de verschillende disciplines, een belangrijke

P12.031

15


rol heeft. De projectleider is gedurende de studie continue bereikbaar voor overleg. Bij afwezigheid van de projectleider is dit het afdelingshoofd van de neurochirurgie in het LUMC. Indien het toch mocht voorkomen dat een patiënt (groep A) zijn of haar klachten voor de geplande operatieve ingreep kwijt is of aanzienlijk verbeterd zijn, zodat de operatie-indicatie vervalt, dan wordt deze patiënt beschouwd als een “cross-over”. Gezien het Intent-to-Treat principe blijft de patiënt in de operatieve arm. Groep B Deze patiënten worden direct na randomisatie begeleid in hun dagelijks functioneren door de huisarts, die over de uitslag van de loting bericht ontvangt van de research verpleegkundige. De nadruk van de begeleiding zal liggen op voorlichting aan de patiënt met betrekking tot de gunstige prognose van het cervicaal radiculair syndroom, het stimuleren van hervatten van oude activiteiten en goede pijnmedicatie, waarbij de NHGstandaard ‘Schouderpijn’ als leidraad kan dienen. Dit wil zeggen dat het advies in eerste instantie een vaste dosering paracetamol zal zijn. Indien onvoldoende effectief een NSAID, zoals ibuprofen, diclofenac of naproxen en als laatste stap bij ernstige pijn een opiaat zoals MS-Contin of opiaat-achtige zoals tramadol. Bij het stimuleren van hervatten van oude activiteiten zoals arbeid kan de hulp van een fysiotherapeut gevraagd worden. Registratie van de gebruikte fysiotherapeutische modaliteiten zal door de fysiotherapeut verricht worden in het dagboek van de patiënt. Bij niet vorderen van het herstel of bij twijfel van de huisarts omtrent het verdere beloop kan altijd contact opgenomen worden met de research verpleegkundige of neurochirurgprojectleider in Leiden. In principe wordt patiënten na zes maanden persisterende klachten zonder uitzicht op herstel operatie aangeboden. Indien de klachten dusdanig ernstig zijn dat dit tot wanhopige situaties leidt zal eerdere operatieve interventie aangeboden worden in samenspraak met de huisarts. 3.2 Techniek Groep A In Nederland worden meerdere technieken gebruikt om de cervicale HNP te opereren. Allereerst bestaat er een verschil tussen de anterieure en de posterieure benadering. De anterieure benadering is de meest gangbare voor de ‘gewone’HNP’. De posterieure benadering wordt in de regel toegepast bij een zeer laterale HNP en bij de combinatie van spondylarthrose van het uncovertebrale en het facet-gewricht op het aangedane niveau. De anterieure benadering kent een ‘standaard’ benadering van de cervicale wervelkolom. Door de platysma, mediaal van de m . sternocleidomastoideusvia wordt via het spatium prevertebrale de wervelkolom bereikt. Het niveau wordt geverifieerd mbv rontgendoorlichting. Er zijn globaal twee manieren om de belendende corpora te distraheren, wat nodig is om de HNP adequaat te kunnen decomprimeren. Er kan een wervelspreider worden gebruikt die in de belendende corpora wordt geschroefd en er kan

P12.031

16


een wervelspreider worden gebruikt die tussen de corpora wordt gebracht. Het staat de operateur vrij welke techniek hij gebruikt, maar hij dient de gebruikte operatietechniek op een gestandaardiseerd formulier in te vullen. De discectomie is een standaard procedure waarbij wordt gestreefd naar het zo maximaal mogelijk verwijderen van discusmateriaal. Het ligamentum longitudinale posterior moet geopend worden en de te decomprimeren spinale zenuw moet goed te vervolgen zijn nadat het discusweefsel zo goed mogelijk is verwijderd. Zo nodig worden eventuele osteofytaire randwoekeringen weggenomen. Het verschil tussen de verschillende neurochirurgen bestaat doorgaans in het materiaal dat in de leeggeruimde discusruimte wordt achtergelaten. Dat kan zijn: niets, een blokje cement, een cage, die gevuld kan zijn met niets, hydroxyapatiet, lichaamseigen bot of een blokje cristabot (autoloog). Er is tot nog toe nooit afdoende aangetoond welke van deze methoden de voorkeur geniet. Van al deze methoden zijn bevredigende resultaten beschreven. In deze studie wordt ervoor gekozen om het vrij te laten aan de chirurg of en zo ja, welk, materiaal hij achter wil laten in de leeggeruimde discusruimte. Omwille van de generaliseerbaarheid van de uitkomsten is besloten die patiënten die een artificiële discus geïmplanteerd willen/gaan krijgen te excluderen. Indien de neurochirurg het noodzakelijk acht dat op twee niveaux wordt geopereerd omdat hij niet goed kan voorspellen welke van twee HNPs het radiculair syndroom verklaart, is hij vrij om dit te doen. De operatietechniek is dan als volgt: Algehele anaesthesie. Rugligging met steun in de nek en enige retroflexie van het hoofd. Eventueel tractiesysteem aan de armen. Mbv rontgendoorlichting niveau van incisie bepalen. Incisie rechts paramediaan. Mobiliseren subcutis. In vezelverloop splijten m. platysma. Voor de m. sternocleidomastoideus opzoeken spatium prevertebrale. Identificatie a. carotis. Mediaal daarvan en meer naar dorsaal identificatie wervelkolom. Bepalen te opereren niveau mbv rontgendoorlichting. Plaatsen dwarse spreider. Plaatsen wervelspreider. Discectomie. Openen ligamentum longitudinale posterior. Indien nodig verder decomprimeren aangedane spinale zenuw. Indien gewenst achterlaten cage of autoloog bot. Sluiten wond in lagen over epiduraal geplaatste vacuum drain. In alle deelnemende klinieken wordt met de microscoop gewerkt. In een enkel geval kan de operateur beoordelen dat de operatie beter vanuit links kan geschieden. Dit is geen bezwaar mits het wordt ingevuld op het standaardformulier. De posterieure benadering kan geschieden middels een open benadering of een microtube benadering. Bij een open benadering wordt aan de posterieure zijde de musculatuur unilateraal losgemaakt van de processi spinosus. Dan wordt overzicht verkregen over het betreffende facetgewricht. De microtube benadering geschiedt door een buisje door de spier aan te brengen tot op het betreffende facetgewricht en door de microscoop goed overzicht te krijgen over het operatiegebied. Bij beide benaderingen wordt mbv een frees een opening gefreesd in het facetgewricht zodat de spinale zenuw vanuit posterieur wordt gedecomprimeerd. Of er al dan niet daadwerkelijk discusweefsel moet worden verwijderd is aan het oordeel van de chirurg.

P12.031

17


De operatie zal worden uitgevoerd door een gekwalificeerd neurochirurg. Het postoperatieve beleid op de afdelingen en de duur van opname zal per ziekenhuis en regio verschillen. De opnameduur is in de regel 2 tot 3 dagen. Gestreefd zal worden naar een zo snel mogelijk ontslag naar huis. In principe wordt geen fysiotherapie voorgeschreven. Strikte regels zullen hieraan ook niet gegeven worden om de zogenaamde ‘usual care’ te laten zoals die is. De patiënten kunnen hun dagelijkse werkzaamheden gaan hervatten indien hiervoor geen beperkingen meer bestaan. Dit moment van werkhervatting ligt meestal rond de 4 weken postoperatief maar is niet vastgelegd. Groep B Zoals boven beschreven ligt de nadruk op adequate voorlichting en begeleiding en zal niet een bepaalde techniek protocollair uitgevoerd worden. Belangrijk in de behandeling van patiënten met een langer dan 6 weken persisterend CRS is pijnbestrijding en behoud of herstel van dagelijks functioneren. Gezien de discrepantie tussen de veelal als verontrustend ervaren klachten en het doorgaans gunstige natuurlijke beloop is voorlichting van groot belang. Goed onderzoek naar het effect van voorlichting en begeleiding bij patiënten met CRS is nooit verricht. De onderzoekers menen echter dat resultaten van dergelijk onderzoek bij andere pijnsyndromen ook hier geldigheid hebben. Uit dat onderzoek blijkt dat adequate en ondubbelzinnige informatie over wat er aan de hand is (de aard van de klachten) en wat de patiënt kan verwachten (de prognose), alsmede vertrouwen in de begeleiding, angst en onzekerheid van de patiënt kunnen wegnemen en de pijnbeleving doen verminderen. Er is aangetoond dat angst en onzekerheid een belangrijke oorzaak zijn van het chronisch worden van klachten: hoe groter de angst, des te groter het risico. Dit betekent dat het terugdringen van angst en onzekerheid in deze fase een belangrijk middel is om chronische klachten te voorkomen. Het gaat om beïnvloeden van de overtuigingen en ideeën (cognities) van de patiënt. Wanneer angst en onzekerheid het gedrag bepalen, kan de patiënt pijnvermijdend gedrag ontwikkelen met als mogelijk gevolg dat de klachten persisteren. Hier heeft de begeleidende arts de taak de onzekerheden weg te nemen, zodat de patiënt normaal durft te bewegen. Het bewegingspatroon en de belasting daarbij dienen niet op geleide van de pijn, maar volgens een vooraf overeengekomen tijdschema te worden genormaliseerd. Dit wordt het principe van “graded activity” genoemd. De voorlichting en begeleiding dienen zoveel mogelijk aan te sluiten bij de belevingswereld van de patiënt. Allereerst is begrip voor het alarmerende karakter van de pijn belangrijk. De arts gaat vervolgens na of bij de patiënt negatieve cognities bestaan (zoals: ”het is een hernia dus ik zal wel geopereerd moeten worden” of “ als ik maar niet in de WAO kom, of in een rolstoel”) en corrigeert deze. De arts legt de patiënt uit hoe de pijnklachten en eventuele uitvalsverschijnselen ontstaan en dat deze in de meeste gevallen weer zullen verdwijnen. Het is van groot belang dat de arts de patiënt informeert over het doorgaans gunstige natuurlijk beloop. Voor de tussentijd zegt hij adequate begeleiding en pijnbestrijding toe. Pijnbestrijding wordt voorgeschreven volgens de NHG-standaard (paracetamol gevolgd door NSAID’s gevolgd door opiaten). Deze getrapte voorschrijving is niet gericht op het effectiviteitprofiel maar op die van de bijwerkingen. De patiënt wordt gemotiveerd om zoveel mogelijk door te gaan met de normale dagelijkse activiteiten. In het beginstadium kan op geleide van de klachten

P12.031

18


enkele uren per dag rust genomen worden. In de meeste gevallen is het echter voldoende om bewegingen die de pijn provoceren tijdelijk te vermijden. Arts en patiënt spreken af bij welke klachten (duidend op cervicale myelumcompressie, toenemende parese) de patiënt, buiten de vaste controles om, direct contact met de arts moet opnemen. Dit geldt in mindere mate voor invaliderende pijn. De mondelinge informatie wordt vergezeld van schriftelijke patiënten informatie. In een vervolgconsult een week later gaan arts en patiënt na in hoeverre de pijn en de bevindingen bij lichamelijk onderzoek veranderd zijn en in hoeverre de patiënt hierdoor in zijn/haar dagelijks doen belemmerd wordt. De arts gaat het effect van de pijnbestrijding na; zonodig wordt de pijnbestrijding aangepast. Bij bewegingsangst (kinesiophobie) en bewegingsarmoede kan overwogen worden de fysiotherapeut in te schakelen. Hierbij moet als doel gesteld worden dat de informatievoorziening en de behandelingplannen eensluidend zijn. Tegenstrijdige informatie en behandeling met apparaten kunnen negatieve cognities bevestigen en somatische fixatie in de hand werken. Begeleid door huisarts en/of fysiotherapeut breidt de patiënt volgens een vooraf overeengekomen tijdschema zijn activiteiten uit. De leidraad is hierbij de tijd en niet de pijn. Patiënten mogen dus ook hun gewone loondienst werkzaamheden uitvoeren, waarbij een enkele keer de bedrijfsarts op de hoogte dient te worden gesteld dat dit niet schadelijk is. Indien onverhoopt de pijnklachten toenemen of 6 maanden na randomisatie niet afnemen zal operatie op korte termijn aangeboden worden. Geopereerde patiënten uit groep B blijven voor de analyse in groep B. 4. Variabelen en effectmaten Er is geen gevalideerde parameter beschikbaar die de uitkomst van het CRS op de juiste manier beoordeelt. In deze studie zal de VAS armpijn worden genomen als primaire uitkomstparameter, aangezien de pijn in de arm de meest invaliderende is van de symptomen die de patiënt met het CRS heeft en dit ook de parameter is waarop de meeste winst voor de patiënt te behalen is bij operatie. Deze parameter is ook gebruikt in de enige RCT die voorhanden is over dit onderwerp 15 en in de RCT over de conservatieve behandeling van het CRS 26. Tevens zal de VAS hinderlijke tintelingen in de arm worden gescoord. Aangezien de overige symptomen van het CRS de dagelijkse activiteiten ook in hoge mate beinvloeden zullen ook secundaire uitkomstparameters worden gescoord op 6 weken, 3, 6, 9, 12 en 24 maanden na randomisatie. De Neck Disability Index (NDI) is een score die ontwikkeld is om klachten te graderen die eigenlijk meer passen bij myelopathische klachten. Toch kan deze score de functionaliteit van nek en arm met betrekking tot de dagelijkse activiteiten goed weergeven, en wordt daarom ook gescoord. Andere parameters die zullen worden gescoord zijn de VAS hinderlijke sensaties inde arm, de Leiden CRS Functioning scale (LCRSF), de VAS nekpijn, het ervaren herstel (Likert), SF36, EuroQol (EQ-5D), health state utility VAS, MRI bevindingen, incidentie van re-operatie en kostendagboeken.

P12.031

19


4.1 Basaal demografische gegevens Van alle patiënten worden de gegevens genoteerd ten aanzien van leeftijd, geslacht, nationaliteit, opleiding, beroep, huwelijkse staat, hobby’s, sport, roken en eerdere nekklachten. Tevens wordt de verdere voorgeschiedenis genoteerd, evenals gewicht en lengte voor de Quetelet index (1,2,3). Tevens zal na voorlichting, tijdens het eerste bezoek aan de researchverpleegkundige, gevraagd worden naar de voorkeur van de patiënt en artsen met betrekking tot operatie of een langer afwachtend beleid. Dit wordt geregistreerd op een 5-punts schaal variërend van ‘sterke voorkeur voor operatie nu’ via ‘geen voorkeur’ tot ‘sterke voorkeur voor een voortgezet conservatief beleid’. 4.2 Klinische gegevens Behoudens de hieronder genoemde aandoening specifieke vragen en klinische onderzoeks gegevens, zullen nog een aantal tractus anamnese gegevens genoteerd worden. Ook zal er een basaal lichamelijk onderzoek (tensie, longen, hart en buik) worden uitgevoerd, tenzij de anamnese een nog uitgebreider onderzoek noodzaakt. Dit wordt gedaan omdat de patiënten vooralsnog 50 % kans maken een ingreep te ondergaan. Anamnese: Duur klachten in weken (voor randomisatie) Plotseling ontstaan (ja/nee) Paroxysmaal klachten (ja/nee) Dermatoom uitstralende pijn (C5, C6, C7, C8),(rechts/links) Invloed drukverhogende momenten (ja/nee) Armpijn t.o.v nekpijn, ( >, = , of <) Trauma (ja/nee), Krachtsverlies (ja/nee), Gevoelsverlies per dermatoom (C5, C6, C7, C8) Neurologisch Onderzoek: Schouderabductie sign Valsalva manoevre Spurling test Bicepspeesreflex (16) Tricepspeesreflex (16) Kracht M.Deltoideus M.Biceps M.Triceps vingerspreiders Sensibiliteit middels watje en scherp stokje

P12.031

(ja/nee) (+4/+3/+2/+1/0/-1/-2/-3/-4) (idem) MRC gradering (17) idem idem idem (C5 dermatoom ja/nee) (C6 dermatoom ja/nee) (C7 dermatoom ja/nee) (C8 dermatoom ja/nee).

20


Het neurologisch onderzoek zal gedurende ieder polikliniek bezoek door de research verpleegkundige uitgevoerd en genoteerd worden op een standaard formulier. De gegevens van de operatie (indien uitgevoerd) worden op een standaardformulier (CRF) genoteerd door de operateur. Primaire uitkomst maat VAS armpijn De pijn intensiteit in de arm zal gemeten worden op een 100mm horizontale Visuele Analoge Schaal (VAS). De twee polen van de lijn zijn ‘helemaal geen pijn in de arm’ bij 0 mm en ‘de meest vreselijke pijn die ik me voor kan stellen’ bij 100 mm 27,28. Bij elk bezoek zal de VAS arm pijn worden gescoord. De patiënt mag dan niet worden geïnformeerd over de score bij een der vorige bezoeken. VAS hinderlijke tintelingen in de arm De hinderlijke tintelingen in de arm intensiteit zal gemeten worden op een 100mm horizontale Visuele Analoge Schaal (VAS). De twee polen van de lijn zijn ‘helemaal geen hinderlijke tintelingen in de arm’ bij 0 mm en ‘de meest vreselijke tintelingen in de arm die ik me voor kan stellen’ bij 100 mm 27,28. Bij elk bezoek zal de VAS hinderlijke tintelingen in de arm worden gescoord. De patiënt mag dan niet worden geïnformeerd over de score bij een der vorige bezoeken. Secondaire uitkomst maten de Leiden CRS Functioning scale (LCRSF) Deze schaal zal als aanhangende studie worden ontwikkeld. De schaal zal armpijn, nekpijn, motore en gevoelsstoornissen combineren. VAS nekpijn De pijn intensiteit in de nek zal gemeten worden op een 100 mm horizontale Visuele Analoge Schaal (VAS), analog aan de VAS armpijn zoals hierboven beschreven. Bij elk bezoek zal de VAS nekpijn worden gescoord. De patiënt mag dan niet worden geïnformeerd over de score bij een der vorige bezoeken. Neck Disability Index De NDI zal worden gebruikt als een parameter om de funcionaliteit van de nek en arm te scoren. De questionnaire is een modificatie van de Oswestry schaal. De NDI kan gemakkelijk door de patiënt worden ingevuld in de thuissituatie of in de wachtkamer. De NDI schaal is gevalideerd 29, en al vele malen in de praktijk toegepast. De vragen zijn onderverdeeld in tien domeinen:

P12.031

21


Fysieke pijn, ADL zelfstandigheid, vermogen om zaken op te tillen, vermogen om te lezen, hoofdpijn, vermogen om te concentreren, vermogen om te werken, vermogen om auto te rijden, vermogen om te slapen, en vermogen om vrijetijdsbesteding uit te oefenen. Per domein worden de scores opgeteld en getransformeerd in een schaal lopend van 0 tot 100. Een hogere score betekent een betere gezondheidsstatus. Perceived recovery Een belangrijke secundaire uitkomstmaat is het ‘ervaren herstel’. Gedurende ieder follow-up polikliniekbezoek zal de patiënt zijn beoordeling geven van het resultaat van de behandeling op een 7-punts Likert schaal. Deze varieert van “geheel hersteld” tot “erger dan ooit” In principe geeft dit de (on-)tevredenheid van de patiënt weer. 1-Volledig herstel van klachten. (goed resultaat) 2-Bijna volledig herstel van klachten. (goed resultaat) 3-Enig herstel van klachten. 4-Klachten gelijk gebleven. 5-Enige verslechtering van klachten. 6-Ernstige verslechtering van klachten. 7-Klachten erger dan ooit. Tevens zal voor en na randomisatie gevraagd worden naar de voorkeur van de patiënt met betrekking tot de keuze, wel of geen chirurgie. Dit geldt ook de voorkeuren van researchverpleegkundige en behandelend arts. Registratie vindt plaats op een 5-punts voorkeurs schaal (zie boven) SF-36 De SF-36 zal gebruikt worden al seen generieke quality-of-life questionnaire. De questionnaire kan gemakkelijk door de patiënt worden ingevuld in de thuissituatie of in de wachtkamer. De SF-36 questionnaire is gevalideerd en is al vele malen gebruikt in interventie studies met betrekking tot wervelkolompathologie. De questionnaire brengt de algemene functionele status van de patiënt in beeld. De vragen zijn verdeeld over acht domeinen: Lichamelijk functioneren, fysieke beperkingen, beperkingen in emotioneel functioneren, beperkingen in social functioneren, fysieke pijn, algemene mentale gezondheid, vitaliteit en algemene gezondheidsperceptie. Per domein worden de scores opgeteld en getransformeerd in een schaal lopend van 0 tot 100. Een hogere score betekent een betere gezondheidsstatus. Bovendien kunnen de acht domeinen worden verdeeld in een fysiek en een psychologisch domein. Beide hoofddomeinen zijn zo gecontrueerd dat ze een gemiddelde van 50 hebben en een sd van 10. Tenslotte kan de SF-36 worden beoordeeld volgens de utiliteitsschaal SF6D. EuroQol – EQ-5D De EuroQol (EQ-5D) zal gebruikt worden voor een kosten utiliteits analyse (32,33,34,35). Zoals al aangegeven in de naam, meet dit instrument vijf dimensies: mobiliteit, zelfredzaamheid, dagelijkse activiteiten, pijn/discomfort en angst/depressie. Elke dimensie bestaat uit 1 item, waarop drie niveaux kunnen worden onderscheiden

P12.031

22


(geen problemen, enige problemen, veel problemen). De EuroQol zal gemeten worden bij baseline en op 6 weken, 3, 6, 9, 12 en 24 maanden na randomisatie. Door deze utiliteiten te meten ontstaat er een speciale vorm van kosteneffectiviteiten analyse waarin de gemeten maat wordt uitgedrukt in zogenaamde kosten per Quality adjusted life year (QALY) van de ene behandeling ten opzichte van de andere. Deze QALY’s worden bepaald aan de hand van de gemeten EuroQol. De EuroQol is een belangrijke uitkomstmaat, die gedurende elk polikliniek bezoek door de research vepleegkundige aan de hand van het interview bepaald wordt. De maten worden in een getal uitgedrukt van 0,0 (de slechtste gezondheidstoestand die een patiënt zich kan voorstellen) tot 1,0 (optimale gezondheid). Tevens is de EuroQol een effectmaat die gebruik maakt van de utiliteiten van de algemene bevolking en is deze makkelijk thuis in te vullen. Dit in tegenstelling tot de Time Trade Off (TTO) en de eveneens in deze studie niet gebruikte Standard Gamble (SG) welke als nadeel hebben dat ze voor de meeste patiënten ingewikkeld zijn en tijdrovend voor de research verpleegkundige. De EuroQol zal in de operatief behandelde groep gedurende de eerste 4 weken na randomisatie 2 maal per week herhaald worden. Deze frequente EuroQol meting gedurende de eerste 4 weken is gekozen om de veranderingen in kwaliteit van leven, die juist in deze periode vaak optreden door operatie en natuurlijk beloop, goed te registreren. De patient zal dan gebeld worden door de researchverpleegkundige. De patiënten in de conservatieve groep zullen deze EuroQol in de eerste vier weken twee keer invullen: eenmaal op 2 weken na randomisatie en eenmaal op 4 weken na randomisatie. Op 6 weken na randomisatie is het eerste followupmoment waarop meerdere vragenlijsten zullen worden afgenomen. Dan zal in elk geval de EuroQol ook worden afgenomen. Health state utility VAS Om het perspectief van de patiënt in kaart te brengen, zal de utiliteit ook worden geschat met behulp van de VAS waardering gezondheidsstatus van de patiënt (ranging van 0 = zo slecht als dood tot 1 = perfecte gezondheid) en worden IPQ-K De ziekteperceptie vragenlijst IPQ-K is een cross cultureel geadapteerde Nederlandstalige bewerking van de Engelstalige vragenlijst 'The Brief Illness Perceptions Questionnaire' (Broadbent 2006) De IPQ-K kan naast het anamnestisch gesprek gebruikt worden voor het in kaart brengen van de ideeën en gedachten (ziekteperceptie) die een patiënt heeft over zijn klachten. Ziekteperceptie kan bepalend zijn voor de manier waarop de patiënt met zijn klachten om gaat. Uit onderzoek in de afgelopen decennia is er een relatie bevestigd tussen ziekteperceptie en het bewegend functioneren van de patiënt. Bepaalde ziektepercepties zijn verklarend en soms ook voorspellend voor de mate waarin een patiënt in het dagelijks leven functioneert.

P12.031

23


DS-14 Type D-persoonlijkheid, een begrip uit de medische psychologie, is gedefinieerd als de gelijktijdige aanwezigheid van zowel negatieve affectiviteit (bv. piekeren, zwaarmoedigheid, prikkelbaarheid) en sociale inhibitie (bv. terughoudendheid en gebrek aan zelfvertrouwen). De letter D staat voor distressed. Mensen met een type D-persoonlijkheid hebben de neiging om in uiteenlopende omstandigheden negatieve emoties te ervaren, en tegelijkertijd deze emoties te onderdrukken in sociale situaties uit angst voor afwijzing of afkeuring. Uit onderzoek is gebleken dat hartpatiënten met een type D-persoonlijkheid een slechtere prognose hebben na een hartinfarct dan patiënten zonder een type D-persoonlijkheid. Type D wordt geassocieerd met een 4-voudig verhoogd risico op overlijden, het opnieuw doormaken van een hartaanval of het krijgen van een hartstilstand, onafhankelijk van traditionele risicofactoren, zoals ziekte-ernst.[4][5][6] Type D-persoonlijkheid kan gemeten worden aan de hand van een valide en betrouwbare vragenlijst, de type D-schaal (DS14),[7] bestaande uit 14 vragen. Zeven vragen hebben betrekking op de negatieve affectiviteit, zeven vragen meten sociale inhibitie. Individuen die op beide dimensies een score van 10 of hoger hebben, worden geclassificeerd als type D. MRI bevindingen De aanwezigheid van een HNP zal worden geëvalueerd middels een MRI CWK. Deze MRI moet tenminste een sagittale en een axiale T2 spin echo opname bevatten waarop alle cervicale niveaus in beeld gebracht zijn. Op deze MRI bij randomisatie zal de grootte van de hernia, het niveau van de hernia, de waarschijnlijkheid van compressie van een spinale zenuw, myelumcompressie, myelomalacie, en de lokalisatie van de hernia in het transversale vlak worden geëvalueerd. Op een jaar na randomisatie zal nog eens een MRI van de CWK worden vervaardigd. Dezelfde parameters als hierboven genoemd zullen worden gescoord, met als aanvullende bevindingen of de hernia in omvang is veranderd volgens de beoordelaar. De MRIs bij randomisatie en op een jaar na randomisatie zullen worden vergeleken op genoemde punten. In de conservatief behandelde patiënten is het te verwachten dat de geherniëerde tussenwervelschijf spontaan zal evolueren tot z’n oorspronkelijke vorm. De mate waarin dit gebeurt zal worden gecorreleerd aan het klinisch herstel. Lokalisatie en grootte van de hernia, als ook de waarschijnlijkheid van wortelcompressie zullen worden geregistreerd. De data zullen verzameld worden middels standaard door de neurochirurg en radioloog in te vullen CRFs. Operatie in de conservatieve groep en reoperatie Een van de doelen in de conservatieve groep is om operatie te vermijden terwijl de patiënt een wenselijke klinische uitkomst heeft. Het aantal patiënten dat desondanks gaat worden geopereerd zal worden gescoord, als ook het aantal weken na randomisatie dat dat gebeurt. Ook het aantal keren dat het voorkomt dat een patiënt uit de operatieve arm zal worden gereopereerd zal worden gescoord. De patiënt zal in een dagboek de gekregen zorg en de arbeidssituatie registreren.

P12.031

24


Secundaire uitkomstparameters voor de pre-defined subgroep-analyse Er zijn een aantal anamnestische variabelen en variabelen die samenhangen met neurologisch en/of radiologisch onderzoek die een voorspellende waarde kunnen hebben voor de optimale therapie. Daarom zal tevens een pre-defined subgroep analyse worden verricht. De secundaire uitkomstparameters die ten behoeve daarvan zullen worden getest zijn geslacht, leeftijd, neurologische uitvalsverschijnselen, duur van de klachten, aanwezigheid van nekpijn, meer nekpijn dan armpijn, de Valsalva maneuver test30, de Spurling test 31, de schouder abductie test 32, de Quetelet index, posterieure of anterieure benadering en roken. 5. Steekproefgrootte In het huidige onderzoek worden de effecten van chirurgie, na 6-12 weken klachten, en een langer afwachtend beleid, al dan niet gevolgd door later operatief ingrijpen, bij het cervicaal radiculair syndroom ten gevolge van een Hernia Nuclei Pulposi, qua pijnvermindering na acht weken en een jaar vergeleken in een gerandomi-seerde parallelle groepen design (1,2,3,4). De resultaten van deze studie zijn gebaseerd op het korte termijn effect van chirurgische interventie en zal een Trade-Off worden tussen een snel herstel van arm pijn in de chirurgische groep versus een voordeel in kosteneffectiviteit voor de conservatief behandelde patiënten. De primaire effectmaat is de VAS arm pijn door de patiënt. De sample size wordt berekend aan de hand van deze score gemeten gedurende 12 maanden follow-up . De voor deze steekproefgrootte berekening gebruikte geschatte standaarddeviatie is afgeleid van de standaarddeviatie die gerapporteerd is in de eerder uitgevoerde (kleine) RCT door Persson15. Deze is bepaald op basis van de VAS op een 100 mm visuele schaal. Deze sd ligt naar schatting tussen de 25 en 30. Als we er van uit gaan dat beide groepen (wel en niet opereren) na 1 jaar in werkelijkheid een identiek resultaat hebben, en we uitgaan van een α = 0.05 en een power van 90%, en we een verschil van maximaal 15 mm effect -grootte als grens voor equivalentie willen aanhouden bij vergelijking van de gerandomiseerde groepen , dan hebben we in elke groep 88 patiënten nodig. Bij een loss to follow up van 10% gaan we uit van 100 patiënten in beide onderzoeksarmen. Zelfs als het werkelijke verschil tussen de armen niet 0 maar 5 mm op deze schaal is, dan heeft de analyse nog 70% power bij een standaard deviatie van 30 en 84% power bij een standaard deviatie van 25 om aan te tonen dat het verschil onder de 15mm blijft. Omdat de tweede onderzoeksvraag (Bestaat er een relatie tussen de duur van de symptomen bij baseline en het relatieve effect van chirurgie ten opzicht van conservatieve behandeling op de uitkomst na 1 jaar follow up? ) om meer patiënten vraagt dan de primaire onderzoeksvraag zal de sample size worden berekend aan de hand van de tweede onderzoeksvraag. Om het modificerend effect van de duur van de pijn zoals deze heeft bestaan voor randomisatie (X, in maanden) op het behandeleffect (T) te evalueren zal een covarariantie-analyse worden uitgevoerd met de VAS arm pijn die gemeten is na 12

P12.031

25


maanden follow up als een afhankelijke variabele en T, X en de interactie T*X als onafhankelijke variabelen. De coefficient van T*X representeert de stijging (of daling) van het behandeleffect per maand duur van pijnklachten die patiënt bij baseline had. De standaarderror van de richtingscoefficient van deze regressie lijn is , waarin ρ de correlatie voorstelt tussen de duur van pijnklachten bij baselijn en de VAS na 12 maanden follow up en σX de SD van de duur van de arm pijn bij baseline. Gebaseerd op de RCT van Persson [18] wordt de σVAS conservatief geschat op 30 mm en de SD van de duur van de arm pijn bij baseline conservatief op 25. We zijn niet geinformeerd over de correlatie, maar ρ = 0 leidt tot een conservatieve schatting van de richtingscoëfficient. Omdat deze correlatie hoogstwaarschijnlijk klein is, is overschatting van de sample size waarschijnlijk insignificant (bv. 1% als ρ = 0.1 of 4% als ρ=0.20). Het aantal patiënten dat nodig is voor een power 1-β = 0.80 en een tweezijdige onwaarschijnlijkheid van α = 0.05 kan worden berekend als , waarin σ = σVAS/σX en Δ is de stijging in het verschil in richtingscoefficient per maand. Een stijging in het verschil in richtingscoefficient van 4 mm per jaar duur van arm pijn bij baseline wordt beschouwd als klinisch relevant. Volgens de hierboven genoemde formule zijn dan 200 patiënten per arm nodig, waarbij dan in total 400 patiënten nodig zijn om deze vraag te beantwoorden. Het aantal van 200 patiënten in beide onderzoeksarmen die nodig zijn voor de secundaire onderzoeksvraag heeft het voordeel dat dit additionele power geeft voor de subgroep analyses. Sensitiviteit voor de veronderstellingen die aan deze power berekeningen ten grondslag liggen kunnen als volgt gekwantificeerd worden: voor de primaire analyse, als het echte verschil tussen de behandelstrategieën niet 0 maar 5 op een 100 mm VAS arm pijn schaal is, zelfs dan heeft de analyse een 91% power met een SD van 30 en 98% power bij een SD van 25 om te laten zien dat het verschil zal blijven onder de 15 mm grens. 6. Analyse

6.1 Kosten-utiliteits-analyse De kosten bij voortgezette conservatieve behandeling zullen op korte termijn wellicht lager zijn, maar mogelijk ten koste van trager herstel. De economische evaluatie zal bestaan uit een kostenutiliteitsanalyse (KUA) vanuit maatschappelijk perspectief, gebaseerd op patiënt rapportage en met een tijdshorizon van één jaar. De analyse zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de eerdere studie gedaan naar de doelmatigheid van de timing van de operatieve behandeling van het lumbosacraal radiculair syndroom (1;2). Analyse van effectiviteit In de KUA zal effectiviteit worden gekwantificeerd met behulp van kwaliteitsgecorrigeerde levensjaren (QALYs) op basis van de EQ5D (primaire analyse, Nederlands tarief), op basis van de SF6D (berekend uit de SF36) en op basis van de

P12.031

26


health state utility VAS (getransformeerd tot een utiliteitsschaal met de machtstransformatie U = 1-(1-VAS/100)^1.61). Analyse van kosten In de kostenanalyse zullen de maatschappelijke onverdisconteerde kosten gedurende het eerste jaar na randomisatie worden geschat. De onderstaande drie kostencategorieën zullen daarbij worden geschat. (1) Voor de kosten ten behoeve van de operatie zal een integrale kostprijs worden bepaald, op basis van een analyse in tenminste het Westeinde-, het Spaarne- en het Rijnland Ziekenhuis. Kosten ten behoeve van de operatie zullen bestaan uit vaste kosten per operatie (inclusief extra diagnostiek) en variabele kosten per opnamedag. Opname en heropname zullen worden geregistreerd in het CRF. (2) De andere medische kosten bestaan uit de kosten voor huisartsen specialistenbezoek, fysiotherapie, ziekenhuisopname en pijnmedicatie. Deze zullen door de patiënt worden geregistreerd in een kostendagboek dat bij de research verpleegkundige zal worden ingeleverd en doorgenomen. Deze zorg zal worden gewaardeerd tegen standaardprijzen, inclusief reis- en tijdkosten. (3) De niet-medische kosten bestaan uit extra uitgaven door de patiënt en uit productiviteitskosten. Extra uitgaven door de patiënt zullen worden geregistreerd met behulp van het kostendagboek. Ten behoeve van de productiviteitskosten zal in het kostendagboek ook de werksituatie, ziekteverzuim, werkefficiëntie en het brutoloon worden geïnventariseerd. Productiviteitskosten zullen worden gewaardeerd volgens de frictiekosten methode (primaire analyse) en de human capital methode. Analyse Groepsgemiddelden zullen worden vergeleken met behulp van tweezijdig bootstrappen. Kosten zullen worden gerelateerd aan uitkomsten met behulp van net-benefit analyse. Sensitiviteitsanalyse zal worden uitgevoerd op de kosten ten behoeve van operatie, de waarderingsmethode voor productiviteit en de grondslag voor de QALYs. 7. Organisatie en fasering Deze studie behoeft de randomisatie van 400 patiënten. Het aantal anterieure discectomieën dat jaarlijks in Nederland wordt uitgevoerd is ongeveer 2000 (Prismant 2006). In de Leids-Haagse samenwerkingsgroep voeren we jaarlijks ongeveer 150 anterieure discectomieën uit. Om te bewerkstelligen dat we in 1 jaar 400 patiënten kunnen includeren werken we samen met verscheidene andere centra. De centra die aangegeven hebben mee te willen werken zijn het Universitair Medisch Centrum Nijmegen (UMCN), het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU), het Medisch Centrum Alkmaar (MCA), het Erasmus Medisch Centrum Rotterdam (EMC), het Elizabeth Ziekenhuis Tilburg, de Amsterdamse medische centra OLVG en het Lucas

P12.031

27


Andreas, het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) en het Martini Ziekenhuis in Groningen. Soms voeren neurochirurgen ook anterieure discectomieën uit in die centra die verbonden zijn aan hun ‘moedercentrum’. Voor de Leids-Haagse groep zijn dat: het Rijnland Ziekenhuis te Leiderdorp, het Spaarne Ziekenhuis in Hoofddorp. Voor het UMCU zijn dat de ziekenhuizen in Hilversum, Blaricum en het Diaconessenhuis in Utrecht. Voor het Erasmus MC zijn dat het St Franciscus Gasthuis en het ziekenhuis in Dordrecht.

Leiden-den Haag Nijmegen Utrecht Alkmaar Rotterdam Tilburg Lucas Andreas/OLVG Adam Groningen/Martini total

Aantal patiënten dat jaarlijks een anterieure discectomie krijgt 150 150 150 70 100 130 60 150 960

Zoals boven beschreven zal dit project uitgevoerd worden door huisartsen, neurologen, neurochirurgen, en fysiotherapeuten in de bovenstaande centra en de door deze neurochirurgische centra beïnvloedde regio’s. Het onderzoeksteam bestaat ten minste uit de projectleider Vleggeert-Lankamp, die behoudens de leiding een studiecoördinerende rol zal hebben samen met professor Peul, zes researchverpleegkundigen, een datamanager, een administratief medewerker, een fysiotherapeut, een huisarts, een medisch statisticus, een medisch besliskundige, een econometrist en een neuroradioloog. Tevens worden per deelnemend ziekenhuis projectleiders aangesteld om de locale coördinatie te waarborgen in nauwe samenwerking met de coördinator projectleider. Dit zullen neurologen of neurochirurgen zijn. De researchverpleegkundigen zullen in de genoemde ziekenhuizen de intake en follow-up registratie van de patiënten verzorgen. In afwezigheid van één van de researchverpleegkundigen, door ziekte of vakantie zal vervanging door één van de resterende verpleegkundigen plaats vinden. De coördinator-projectleider heeft de supervisie over coördinatie van de eerste en volgende polikliniekbezoeken aan de research verpleegkundigen. De coördinator-projectleider heeft samen met het hoofd van de afdeling neurochirurgie, professor Peul, de medische en wetenschappelijke verantwoordelijkheid over de gerandomiseerde- en niet-gerandomiseerde patiënten, de kwaliteitsbewaking, de continuïteit van het onderzoek en behandeling en de correcte afhandeling van de dataverzameling. Tevens zullen de research verpleegkundigen en het staf secretariaat neurochirurgie LUMC zorg dragen voor de verwerking en mailing van de door de projectleider verzorgde correspondentie met de verschillende vakgroepen, deelnemend huisartsen, fysiotherapeuten, neurologen en patiënten.

P12.031

28


Fasering Voor de eerste drie jaar van de studie is subsidie verkregen van ZON-MW/ NWO daar het onderwerp past binnen het kader effectiviteit en kosten binnen het doelmatigheidsprogramma. 0-4 maanden (jan 2012 t/m april 2012) De eerste 2 maanden zijn nodig om huisartsen, neurologen, neurochirurgen, en radiologen intensief voor te lichten omtrent de doelstellingen van de studie en zal er per centrum een neuroloog als projectleider participeren. De database wordt door de datamanager opgezet en onderhouden 5-18 maanden (mei 2012 t/m juni 2013) De intake van de studie zal starten na 1 mei 2012. Voor die tijd zal de training en voorbereiding van het onderzoeksteam voltooid moeten zijn. De benodigde aantallen patiënten moeten theoretisch, gezien de deelnemende centra, binnen 6-9 maanden geïncludeerd kunnen worden. Dit is het doel van de onderzoeksgroep, zodat met een follow-up van twee jaar de studie binnen drie jaar is afgerond. De snelheid van intake kan echter tegenvallen zodat gekozen is voor een intake van 14 maanden. De primaire vraagstelling van dit onderzoek is na één jaar follow-up beantwoord, echter wordt, de voor wervelkolomchirurgie studies aanbevolen, follow-up van 2 jaar aangehouden vanwege de recidief kans en rugklachten. 5-30 maanden (juni 2012 t/m juni 2014) Dit is de follow-up periode ter beantwoording van de vraagstelling voor NWO, waarbij één jaar follow-up voldoende is. Gedurende deze periode vindt ook de eerste data-analyse plaats van de short-term follow-up bij 8 weken en 6 maanden. De follow-up van een belangrijk deel van de patiënten zal dan al twee jaar bedragen, waarna deze voltooid is. In het Westeinde-, het Spaarne- en het Rijnland Ziekenhuis zal een kostprijs berekening worden uitgevoerd. 30-36 maanden (juli 2014 t/m december 2014) Het laatste halve jaar van de drie jaar zal gebruikt worden voor de analyse en rapportage van gegevens, waarna rapportage aan ZON-MW volgt. Het laatste follow-up jaar bestaat uit twee polikliniekbezoeken. Voor de doelstellingen van ZON-MW is één jaar follow-up voldoende, zodat de projectleider samen met de medisch statisticus, epidemioloog en medische besliskundige kunnen komen tot een synthese van de data analyse resultaten, zodat het NWO rapport in de eerste maanden van 2015 geschreven kan worden met eventuele adviezen met betrekking tot implementatie. Presentatie en insturen van publicaties naar een internationaal forum kan pas plaats vinden na voltooiing van de benodigde twee jaar follow-up die internationaal geldt als de standaard voor chirurgische wervelkolom studies. Referenties

P12.031

29


1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.

P12.031

Bush K, Chaudhuri R, Hillier S, Penny J. 1997. Spine 22: 183-6; discussion 7 Hacker RJ, Cauthen JC, Gilbert TJ, Griffith SL. 2000. Spine 25: 2646-54; discussion 55 Moreland DB, Asch HL, Clabeaux DE, Castiglia GJ, Czajka GA, et al. 2004. The spine journal : official journal of the North American Spine Society 4: 184-91; discussion 91 Anderson PA, Sasso RC, Rouleau JP, Carlson CS, Goffin J. 2004. The spine journal : official journal of the North American Spine Society 4: 303S-9S Ramadan A, Mitulescu A, P S. 2007. Eur J Orthop Surg Traumatol 17: 513-20 Abd-Alrahman N, Dokmak AS, Abou-Madawi A. 1999. Acta neurochirurgica 141: 1089-92 Kuijper B, Tans JT, Beelen A, Nollet F, de Visser M. 2009. BMJ 339: b3883 Medicine BAoP. 1996. BMJ 1: 253-8 Bhadra AK, Raman AS, Casey AT, Crawford RJ. 2009. European spine journal : official publication of the European Spine Society, the European Spinal Deformity Society, and the European Section of the Cervical Spine Research Society 18: 232-7 Carette S, Fehlings MG. 2005. The New England journal of medicine 353: 392-9 Tanaka N, Fujimoto Y, An HS, Ikuta Y, Yasuda M. 2000. Spine 25: 286-91 Radhakrishnan K, Litchy WJ, O'Fallon WM, Kurland LT. 1994. Brain : a journal of neurology 117 ( Pt 2): 325-35 Sampath P, Bendebba M, Davis JD, Ducker T. 1999. Spine 24: 591-7 Persson LC, Carlsson CA, Carlsson JY. 1997. Spine 22: 751-8 Heckmann JG, Lang CJ, Zobelein I, Laumer R, Druschky A, Neundorfer B. 1999. Journal of spinal disorders 12: 396-401 Peul WC, van Houwelingen HC, van den Hout WB, Brand R, Eekhof JA, et al. 2007. The New England journal of medicine 356: 2245-56 Peul WC, van den Hout WB, Brand R, Thomeer RT, Koes BW. 2008. BMJ 336: 1355-8 Mochida K, Komori H, Okawa A, Muneta T, Haro H, Shinomiya K. 1998. Spine 23: 990-5; discussion 6-7 Kang JD, Georgescu HI, McIntyre-Larkin L, Stefanovic-Racic M, Evans CH. 1995. Spine 20: 2373-8 Rao R. 2002. The Journal of bone and joint surgery. American volume 84-A: 1872-81 Baron EM, Soliman AM, Gaughan JP, Simpson L, Young WF. 2003. The Annals of otology, rhinology, and laryngology 112: 921-6 Jung A, Schramm J, Lehnerdt K, Herberhold C. 2005. Journal of neurosurgery. Spine 2: 123-7 Salemi G, Savettieri G, Meneghini F, Di Benedetto ME, Ragonese P, et al. 1996. Acta neurologica Scandinavica 93: 184-8 Davidson RI, Dunn EJ, Metzmaker JN. 1981. Spine 6: 441-6

30


P12.031

31


CASINO EEN GERANDOMISEERD DOELMATIGHEIDSONDERZOEK NAAR DE CHIRURGISCHE BEHANDELING VAN DE CERVICALE HNP

Recommend Documents