EEN GERANDOMISEERD DOELMATIGHEIDSONDERZOEK NAAR DE CHIRURGISCHE BEHANDELING VAN DE HERNIA NUCLEI PULPOSI LUMBALIS

EEN GERANDOMISEERD DOELMATIGHEIDSONDERZOEK NAAR DE CHIRURGISCHE BEHANDELING VAN DE HERNIA NUCLEI PULPOSI LUMBALIS

Afdeling Neurochirurgie Leids Universitair Medisch Centrum

1

Project Werkgroep: Projectleiding drs. W.C Peul, neurochirurg en projektleider Prof. Dr. R.T.W.M. Thomeer, neurochirurg Prof. Dr. B.W. Koes, epidemioloog (EUR)

Vakgroep MESIB, Leids Universitair Medisch Centrum Prof. Dr. J. Kievit, medische besliskunde Dr.R. Brand, statisticus en Hoofd Datacenter Prof. Dr. J.C. van Houwelingen, statisticus Dr. W.B. van den Hout, econometrist, medisch besliskundige

Data Theorie Groep, Faculteit Sociale Wetenschappen Dr. E. Dusseldorp

Vakgroep Huisartsgeneeskunde, Leids Universitair Medisch Centrum Dr. J.A.H. Eekhof, huisarts,

Afdeling Radiologie, Leids Universitair Medisch Centrum Prof. Dr. M. van Buchem, neuroradioloog Drs. P. A. Brouwer, neuroradioloog

Medisch Centrum Haaglanden Locatie Westeinde Dr. J.Th. Tans, neuroloog Drs. J.A.L. Würzer, neurochirurg

Researchnurses G. Holtkamp, P. Bergman, A. Mast, S.A.P. Dukker, M.J. Nuijten, L. M.J. Smakman

Datamanager L. Polak

2

Inhoudsopgave: pagina: 1)

-Doel van het onderzoek1.1-Inleiding 1.2-Vraagstelling 1.3-Samenvatting

4 4 8 8

2)

-Onderzoeksopzet2.1-Uitvoering van het onderzoek 2.2-Patientenselectie 2.2.1-inclusiecriteria 2.2.2-exclusiecriteria 2.2.3-intake en randomisatie -Interventieprogramma 3.1-Organisatie 3.2-Techniek

9 10 10 10 10 10 13 13 14

-Variabelen en Effectmaten 4.1-Basaal demografische gegevens 4.2-Klinische gegevens 4.3-Pijn 4.3.1-pijnintensiteit 4.3.2-pijnkwaliteit 4.4-Kwaliteit van leven 4.4.1-Short Form 36 4.4.2-Roland Questionnaire for Sciatica 4.4.3-Utilities (EuroQol) 4.5-Beoordeling resultaat patient 4.6-Radiologische evaluatie en MR-protocol 4.7-(Re-)operatie incidentie 4.8-Kosten 4.8.1-dagboek patienten 4.9-Beoordeling onderzoeker (PROLO) 4.10-Complicatieregistratie 4.11Evaluatie van effect parameters -Vroegtijdige beëindiging studie -Steekproefgrootte -Analyse 7.1-Kosten-effectiviteiten-analyse 7.1.1-Effectiviteitenanalyse 7.1.2-Kostenanalyse 7.2-Statistische analyse -Organisatie en Fasering

16 16 16 17 17 17 18 18 18 18 19 20 20 20 21 21 21 21 24 24 25 25 25 25 26 28

3)

4)

5) 6) 7)

8)

3

20 september 2002

1)-Doel van het onderzoek1.1

-Inleiding;

Het lumbosacraal radiculair syndroom (LSRS), veroorzaakt door een lumbale hernia nucleï pulposi, is een veel voorkomend probleem met een jaarlijkse incidentie van 5 per 1000 personen (1,2). In de loop van de eerste zes weken is bij zestig tot tachtig procent (2) van de patiënten, met een eerste periode van uitstralende pijn, de klacht dusdanig afgenomen, dat de patiënt niet meer gehinderd zal worden door zijn of haar lichamelijke beperking. De resterende patiënten met persisterende klachten komen na deze periode volgens de huidige consensus en NHGstandaard, in aanmerking voor chirurgische interventie (3, 4, 5). In de Verenigde Staten wordt momenteel jaarlijks één op de duizend volwassenen geopereerd wegens een lumbale discus hernia. In Nederland is de frequentie van uitvoeren van deze ingreep een fractie lager, en ons land neemt na de Verenigde Staten wereldwijd de tweede plaats in en wordt er vier maal zoveel geopereerd als b.v.. in Engeland (6). Jaarlijks ontwikkelen ongeveer tussen de 60.000 en 75.000 mensen een lumbosacraal radiculair syndroom. Momenteel worden per jaar in ons land tussen de elf- en twaalfduizend patiënten geopereerd vanwege een lumbale discus hernia. De hoge frequentie van de jaarlijkse lumbale discus hernia operatie komt overeen met de bovengenoemde resterende twintig procent van de patiënten met persisterende klachten na 6 tot 8 weken. De directe kosten van de aandoening werden in 1988 geschat op 3,2 miljoen euro in de eerste lijn en 118 miljoen euro in de tweede lijn. De kosten worden dus voornamelijk veroorzaakt door ziekenhuis behandeling en voor slechts een klein deel door de huisartsen en fysiotherapeuten. In 1996 werden 23.438 patiënten opgenomen in een ziekenhuis en 11.323 patiënten geopereerd. De indirecte kosten worden zoals verwacht veel hoger geschat. De gezamenlijke directe en indirecte kosten bedragen in Nederland naar schatting 1,2 miljard € per jaar zoals beschreven in het in 1999 verschenen Gezondheidsraad Rapport. Sinds de publicatie van Mixter en Barr in 1934 (7), waarin de eerste operatieve behandeling van de lumbale discus hernia beschreven werd, zijn veel retrospectieve, maar slechts enkele prospectieve studies verricht naar de effecten van operatieve en conservatieve behandeling van deze aandoening. (o.a 8,9,10,11,12,13,14) De beschreven genezingspercentages lopen ver uiteen, evenals de beschreven complicaties en kansen op een recidief hernia na operatie. In Nederland wordt een periode van 6 tot 8 weken persisterende radiculaire pijnklachten als een goede operatieve indicatie beschouwd, één en ander volgens de richtlijnen van het CBO en het NHG. Incidenteel worden patiënten, vanwege onduldbare pijn en/of uitval, geopereerd binnen een periode van 6 weken. Het tijdstip van een electieve operatie is niet gebaseerd op wetenschappelijke kennis, maar de weerslag van de al vele jaren gangbare praktijk. Hoewel er dus consensus bestaat dat operatieve behandeling slechts aangeboden moet worden bij persisterende pijnklachten, lijkt het tijdstip waarop deze behandeling geëffectueerd wordt eerder af te hangen van de locale productiecapaciteit en voorkeuren dan van een wetenschappelijk onderbouwd regime. Mede door dit gebrek aan bewijs is het tijdstip van operatie na de periode van 6 weken aan grote variatie onderhevig. De veiligheid is, mede door het toepassen van de lumbale hernia operatie in grote aantallen wereldwijd, aangetoond. Met betrekking tot de effectiviteit is dit deels aangetoond. Goed onderzoek naar de nadelige consequenties van chirurgie, zoals falen, optreden van recidieven en bijwerkingen is nog niet verricht. Tot dusver werd met betrekking tot de chirurgische interventie slechts één gerandomiseerd onderzoek verricht, waaruit geconcludeerd kan worden dat de effectiviteit van de operatieve interventie enerzijds en conservatief beleid anderzijds bij een follow-up van vier en tien jaar gelijk is (8,9). Na één jaar follow-up was chirurgische interventie duidelijk effectiever dan een voortgezet conservatief beleid. Op deze studie kan echter zowel statistische- als methodologische kritiek geuit worden. (15). Tevens blijkt uit de beschreven inclusiecriteria voor randomisatie dat patiënten met een zogenaamde “harde” operatie-indicatie geëxcludeerd werden van loting, maar slechts als studiepatiënten vervolgd werden. De patiënten die voor randomisatie in aanmerking kwamen waren mensen, waarbij de intensiteit van het radiculair syndroom dusdanig was dat de behandelaars twijfelden tussen operatief en voortgezet non-operatief beleid. Het extrapoleren van deze gegevens naar de patiënten die volgens de huidige consensus- criteria (3) een operatie indicatie hebben is dus een hachelijke onderneming, daar de populaties, met betrekking tot de pijnklachten, lichamelijke beperkingen en kwaliteit van leven, waarschijnlijk niet overeenkomen. Het generaliseren van deze onderzoeksresultaten naar andere populaties patiënten is echter

4

iets wat in de dagelijkse praktijk vaak gebeurt door gebrek aan een ander goed gerandomiseerd onderzoek. Een aantal verricht kosteneffectiviteiten onderzoek (20) is gebaseerd op de oude resultaten van bovenstaand gerandomiseerd onderzoek, zodat hieraan geen conclusies kunnen worden verbonden. Een adequate vergelijkende studie is niet verricht. De Cochrane Review (36) maakt gebruik van een getrapte vergelijking. Hierin is er sterk bewijs (niveau A) dat chirurgie effectiever is dan chemonucleolyse en sterk bewijs dat chemonucleolyse effectiever is dan placebo, ofwel natuurlijk beloop. Hieruit wordt indirect geconcludeerd dat operatie effectiever is dan een conservatief beleid. Een probleem bij deze getrapte vergelijking is dat in de RCT’s met chemonucleolyse patiënten met discus-sequestraten en/of een concomitante laterale recessus stenose werden geëxcludeerd. Dit is in de dagelijkse zorg een zeer grote groep waardoor de patiënten groepen uit deze RCT’s niet vergelijkbaar zijn met de populatie met een LSRS. Juist de patiënten met een groot sequestraat hebben hypothetisch een goed resultaat met chirurgie, echter blijkt nu uit observationele studies met MRI follow-up dat deze grote losliggende sequestraten ook een gunstig natuurlijk beloop hebben en verdwijnen op MRI in tegenstelling tot de kleinere discus protusies. Na de studie van Weber zijn cohortstudies verricht met goede tot zeer goede resultaten van een voortgezet conservatief beleid op korte termijn (21,14), dat wil zeggen binnen één jaar. Het percentage goed resultaat is in deze studies groter dan in menig interventie onderzoek. In deze studies, evenals in de tot nu toe chirurgische onderzoeken, wordt echter zeer gebrekkig omschreven wat wordt verstaan onder goed resultaat en wat de gebruikte effectmaten in deze zijn. Duidelijk is wel dat een voortgezet conservatief beleid effectief genoemd mag worden en dat hieraan geen nadelige consequenties zijn verbonden. Zelfs lijkt het zo te zijn dat het beloop van een bij het radiculair syndroom aanwezige parese van een myotoom en/of sensibiliteitsstoornissen niet of nauwelijks worden beïnvloed door een operatieve interventie. Desalniettemin wordt tegenwoordig in ons land en de Verenigde Staten na een relatief kort expectatief beleid met pijnstilling gekozen voor een operatieve behandeling, zoals geconcludeerd wordt uit de voor Nederland bekende registratiegegevens (22,6). Onderzoek naar de juiste timing van chirurgie bij het lumbosacraal radiculair syndroom is niet verricht (35). Met betrekking tot de diagnostiek wordt momenteel in de wereld veel aandacht besteed aan het aantonen van wortelcompressie op MRI, de configuratie van de discus hernia en het aankleurend materiaal rondom dit discus weefsel. (23,24). Een aantal studies concludeert dat bijvoorbeeld juist de grote, van de discus losliggende, sequesters op MRI ten aanzien van het spontane beloop bij deze patiënten een gunstig effect zouden hebben (25,26) op het radiculair syndroom in tegenstelling tot wat we zouden verwachten. De getallen zijn echter klein, zijn niet gecorreleerd aan goed klinisch onderzoek en afkomstig uit niet-gerandomiseerde onderzoeken. De trend, dat MRI de gouden standaard (27) op het gebied van de diagnostiek en behandeling voor deze aandoening aan het worden is, is niet gefundeerd op goed wetenschappelijk onderzoek (28). Meerdere publicaties laten discuspathologie zien bij asymptomatische patiënten (29,30,31). Waarschijnlijk is er op dit terrein nog geen gouden standaard, gezien het ook zeer grijze gebied van de chirurgische bevindingen (32). Recent onderzoek (27,33) laat tevens zien dat een aantal fysisch diagnostische bevindingen zoals o.a. de radiculaire provocatie volgens Lasègue, waaraan in het verleden veel prognostisch waarde werd toegekend, aan betekenis hebben ingeboet. Duidelijk blijft wel dat de operatie indicatie gesteld wordt op basis van het klinisch beeld en dat de aanvullende radiodiagnostiek alleen zou moeten plaatsvinden indien besloten wordt tot interventie. De MRI in deze heeft dan met name een, voor de chirurg belangrijke, localisatorische waarde. Of de MRI, die niet nodig is voor de diagnose sec, prognostische criteria laat zien op basis waarvan patiëntenselectie kan plaatsvinden is nog niet onderzocht. Hetzelfde geldt voor regressieanalyses van basaal demografische en klinisch prognostische variabelen. (34) Anno 2002 is er nog geen goed doelmatigheidsonderzoek verricht naar de diagnostiek en chirurgische behandeling van het lumbosacraal radiculair syndroom. De commissie in dienst van de Gezondheidsraad pleit in haar in 1999 uitgebracht rapport (35), met betrekking tot het lumbosacraal radiculair syndroom, voor onderzoek naar de timing, de indicatiestelling en de nadelige effecten van chirurgie. Dit wordt eveneens geadviseerd in de eveneens in 1999 gepubliceerde Cochrane Review (36). De onderzoekers willen in een volgens de huidige internationaal geaccepteerde criteria gerandomiseerd kosteneffectiviteiten experiment de doelmatigheid van de hernia operatie voor LSRS onderzoeken. Met behulp van deze studie willen we bij patiënten, met een langer dan zes weken persisterend LSRS, onderzoeken of het in de richtlijnen voorgestelde relatief vroege tijdstip van operatieve discotomie effectiever is dan een voortgezet

5

afwachtend beleid eventueel gevolgd door een later uitgevoerde operatie. Indien de vraagstelling ten gunste van het goedkopere en langere “wait-and-see” beleid wordt beantwoord zal in het bijzonder het huidige grote aantal chirurgisch ingrepen in frequentie dalen, indien implementatie van de onderzoeksresultaten goed plaats vindt. De nadelige effecten van chirurgie en van een langer voortgezet conservatief beleid zullen gemeten en vergeleken worden. De uiteindelijke analyse zal leiden tot een Trade-Off tussen het vroege herstel van beenpijn in de operatieve groep enerzijds en het kosteneffectievere effect in de expectatieve groep anderzijds. Deze laatste groep mist de nadelige effecten van chirurgie maar heeft als risico de chroniciteit van beenpijn. De primaire effectmaat is een ziekte specifieke functionele score, gemeten met de “Roland Disability Questionnaire for Sciatica”. Tevens zal hiernaast een kosteneffecten analyse uitgevoerd worden op basis van health related utility factors, waarbij ziekteverzuim en arbeidsongeschiktheid bij de kosten in gecalculeerd zullen worden. Er zal ook een exploratieve subgroep-analyse plaatsvinden om te beoordelen of deze de prognose van het lumbosacraal radiculair syndroom door één van beide behandelingen beïnvloedt. Andere effectmaten zijn de gemeten pijnintensiteit in been en/of rug, kwaliteit van leven, de mate van invaliditeit, de beoordeling van het resultaat door de patiënt op een 7-punts Likert schaal, de MRI bevindingen, de (re-)operatie incidentie, een functioneel-economische beoordeling van de patiënt door de arts en de “Sciatica-Frequency-and-BothersomeIndex”. Voor randomisatie zullen de voorkeuren gemeten worden van patiënten en behandelend artsen op een 5punts schaal.

Referenties: 1)-Van de Velden J, de Bakker DH. Basisrapport: Morbiditeit in de huisartsenpraktijk. Utrecht Nivel 1990. 2)-Anderson GBJ. The epidemiology of spinal disorders. The Adult Spine. Frymoyer.(ed) New York:Raven Press. 1997. 3)-CBO Consensus Het lumbosacraal radiculair syndroom. 1995. 4)-Spengler DM, Frymoyer JW. Lumbar discectomy. Indications and technique. The Adult Spine. 1997. 5)-Hoffman RM, Wheeler MS. Surgery for herniated lumbar discs: a literature synthesis. J. of Gen. Int. Med. 1993;8:487496. 6)-Cherkin DC, Deyo RA. An international comparison of back surgery rates. Spine 1994;19:1201-1206. 7)-Mixter WJ, Barr J. Rupture of the intervertebral disc with involvement of the spinal canal. N.Engl. J.Med. 1934;211: 210215. 8)-Weber H.Lumbar Disc Herniation. A controlled prospective study with ten years of observation. Spine 1983; 8:131-140. 9)-Weber H.Lumbar Disc Herniation. A prospective study of prognostic factors including a controlled trial. J. of Oslo City Hospital. 1978;28:33-64. 10)-Spanfort EV. Lumbar disc herniation: a computer aided analysis of 2504 operations. Acra Orthopaedica Scandinavica 1972;suppl:142. 11)-Atlas SJ, Deyo RA. The Maine Lumbar Spine Study, part II. 1-Year Outcomes of Surgical and Nonsurgical Management of Sciatica. Spine 1996; 15: 1777-1786. 12)-Hakelius A. Prognosis in Sciatica: A clinical follow-up of surgical and nonsurgical treatment. Acta Orthop Scand. 1970; Suppl 129:1-76. 13)-Malter A.D., Deyo RA. 5-Year Reoperation Rates After Different Types of Lumbar Spine Surgery. Spine 1998; 23: 814820. 14)-Saal JA. Natural history and non-operative treatmenet of lumbar disc herniation. Spine 1996; Suppl. 24 S: 2S-9S. 15)-Bessette L, Liang MH. Classics in Spine. Surgery literature revisited. Spine 1996;21:259-263. 16)-Ware JH, Antman E.M. Equivalence Trials. Editorial. N. Enl. J. of Medicine. 1997;337:1159-1161. 17)-Blackwelder WC proving the null hypothesis in clinical trials. Control Clin Trials 1982;3:345-53. 18)-Jones B, Jarvis P. Trials to assess equivalence: the importance of rigorous methods. BMJ 1996;313:36-9. 19)-Altman DG, Bland JM. Absence of evidence is not evidence of absence. BMJ 1995;311;485. 20)-Malter A.D., Deyo R.A.. Cost-Effectiveness of lumbar discectomy for the treatment of herniated intervertebral disc. Spine 1996;21:1050-1055. 21)-Saal JA. Saal JS The natural history of lumbar intervertebral disc extrusions treated non-operatively. Spine 1989;15:683686 22)-SIG Zorginformatie, Utrecht 1996. Gegevens uit de landelijke registratie van Nederlandse Ziekenhuizen. 23)-Herzog R.J. The radiologic assesment for a lumbar disc herniation. Spine 1996;24S:19S-38S 24)-Jinkins JR. MR of enhancing nerve roots in the unoperated lumbosacral spine. Am J of Neuroradiol. 1993;14:193-202 25)-Matsubara Y, Kato F. Serial changes on MRI in lumbar disc herniations treated conservatively. Neuroradiology 1995; 37:378-83.

6

26)-Bozzao A, Galluci M. MRI imaging assessment of natural history in patiënts treated without surgery. Radiology 1992;185:135-41. 27)-Vroomen PCAJ. The diagnosis and conservative treatment of Sciatica. Thesis Maastricht 1998. 28)-Deyo RA. Magnetic resonance imaging of the spine-terrific test or tar baby? N. Engl J. Med 1994 ;331:115-116. 29)-Brant-Zawadzki MN, Jensen MC. Interobserver and intraobserver variabilty in interpretation of lumbar disc abnormalities. Spine 1995;20:1257-64. 30)-Jensen MC, Brant-Zawadzki MN. Magnetic Resonance Imaging of the lumbar spine in people without back pain. New Engl. J.Med. 1994;14:193-202. 31)-Boden SD, Davis DO. Abnormal Magnetic Resonance scans of the lumbar spine in asymptomatic subjects. J.Bone and Joint Surg.(Am) 1990;72:403-8 32)-Andersson GBJ, Deyo RA. History and Physical Examination in patiënts with herniated lumbar discs. Spine 1996;Suppl 24S:10S-18S 33)-Deyo RA, Rainville J. What can history ans physical examination tell us about low back pain? JAMA 1992;268:760765. 34)-Junge A, Dvorak J. Predictors of Bad and good outcomes of Lumbar Disc Surgery. Spine 1995; 20 :460-468. 35)-Gezondheidsraad 1999/18. Diagnostiek en behandeling van het lumbosacraal radiculair syndroom. 36)-Gibson JNA, Grant IC, Waddell G. The Cochrane Review of Surgery for Lumbar Disc Prolapse and Degenerative Lumbar Spondylosis. Spine 1999; 24 : 1820-32. 37)-Gibson JNA, Grant IC, Waddell G. The Cochrane Review of Surgery for Lumbar Disc Prolapse. Cochrane Database 2000.

7

1.2

Vraagstelling;

Bovenstaande leidt tot de volgende vraagstellingen met betrekking tot patiënten met een lumbosacraal radiculair syndroom veroorzaakt door een hernia nuclei pulposi: 1) Is een voortgezet conservatief beleid eventueel gevolgd door operatie op een later tijdstip kosteneffectiever dan vroege operatieve interventie bij een zes tot twaalf weken bestaand lumbosacraal radiculair syndroom? Zoals bekend wordt de beeldvormende diagnostiek pas belangrijk als operatie overwogen wordt ter vaststelling van het niveau en de op dit niveau te verwachten localisatie ten opzichte van de wortel en de discus. De pretest kans en de likelihoodratio op het aanwezig zijn van een HNP lijkt vrij hoog bij patiënten met een lumbosacraal radiculair syndroom, zodat beeldvormende diagnostiek ter bevestiging van de diagnose sec, zonder therapeutische consequenties, niet nodig is. Of het aanwezig zijn van een aantal variabelen van prognostisch belang kan zijn voor het natuurlijke beloop en mogelijk zelfs, bij een subgroep, een indicatie kunnen vormen voor operatie of juist een non-operatief beleid kort na het begin van de klachten is nog onbekend. Voornamelijk ten aanzien van de op MRI aangetoonde wortelcompressie, de grootte van de hernia ten opzichte van het spinale kanaal en het type herniatie is dit onduidelijk. Hetzelfde geldt voor bevindingen bij anamnese en lichamelijk onderzoek, zoals onder andere verergering van pijn bij zitten, vroegere sportieve activiteiten, een vingervloer afstand van meer dan 25 cm, de handgreep van Lasègue, de Quetelet index en subjectief gevoelsverlies. Een onderzoek naar de doelmatigheid van de chirurgische behandeling is dus niet los te koppelen van een onderzoek naar de waarde van de diagnostiek en indicatiestelling. Hieruit volgt de volgende nevenvraagstelling: 2) Zijn er subgroepen te onderscheiden die bijzonder veel of weinig baat hebben bij één van de beide behandelstrategieën?

1.3 

-Samenvatting; Samengevat willen de onderzoekers alle patiënten met radiculaire pijn in een been en dientengevolge met de verdenking op een lumbosacrale discus hernia tijdens en kort na het eerste bezoek aan de neuroloog zien en nakijken. Na de verrichtte diagnostiek en minimaal 6 weken persisterende pijnklachten worden de patiënten gerandomiseerd in een groep operatief (6- 12 weken pijn in het been) en een groep voortgezet conservatief beleid, eventueel gevolgd door een latere operatie. Beide gerandomiseerde groepen patiënten worden twee jaar in de follow-up vervolgd en getest volgens het protocol. De belangrijkste meetmomenten zijn 8 weken na randomisatie, 3, 6, 9 en 12 maanden. De resultaten van de studie zullen leiden tot een Trade-Off tussen een vroeg herstel van beenpijn en functie in de chirurgische groep versus een voordeel in kosteneffectiviteit in de conservatief behandelde patiënten. Hierbij hangt alles af van het percentage patiënten, dat spontaan zal herstellen in de conservatieve groep en niet minder belangrijk op welk moment. De korte termijneffecten zijn hier dus belangrijk. De follow-up zal twee jaar duren omdat dit een chirurgische studie betreft waarbij re-operaties in de eerste twee jaar het meest frequent zijn.

Tijdens de analyse bij zal uitgegaan worden van het “Intent-to-Treat” principe. De primaire uitkomstmaat is de ziekte specifieke “Roland Disability Questionnaire for Sciatica”. De secundaire effectmaten zijn: de horizontale 100mm Visuele Analoge Schaal (VAS) voor pijn in het been, het door de patiënt ervaren herstel gemeten op een 7-punts Likert schaal, de kwaliteit van leven, gemeten middels de generieke SF-36, Quality-Adjusted-Lifeyears (QALY) gebaseerd op de gemeten EuroQol, VAS voor pijn in de rug, de MRI bevindingen, de “SciaticaFrequency-and-Bothersome-Index” en de (re-)operatie incidentie. Er zal een kosteneffectiviteiten (KEA) en utiliteiten analyse (KUA) uitgevoerd worden. Het onderzoek wordt gecoördineerd vanuit het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Er zal worden samengewerkt met het Rijnland-Ziekenhuis te Leiderdorp en Alphen a/d Rijn, het Diaconessenhuis te Leiden en het Spaarne Ziekenhuis te Heemstede en Haarlem, Medisch Centrum Haaglanden te Den Haag en Leidschendam, Bronovo Ziekenhuis en Ziekenhuis Leyenburg te Den Haag en de Reinier de Graafgroep te Delft en Voorburg en het Groene Hart Ziekenhuis te Gouda.

8

2) –Onderzoeksopzet-

2.1

-Uitvoering van het onderzoek;

Dit project is een gerandomiseerd multi-centre onderzoek met parallelle groepen design en een longitudinale follow-up van 2 jaar met herhaalde metingen analyse. Participatie aan deze trial zal worden gevraagd aan alle patiënten (18-65 jr.), met een recent ontstaan lumbosacraal radiculair syndroom, die zich melden bij de neuroloog of direct bij de neurochirurg in één van de deelnemende ziekenhuizen ( LUMC Leiden, MCH locatie Westeinde, Bronovo en Ziekenhuis Leyenburg te Den Haag, Rijnland-Ziekenhuis te Leiderdorp en Alphen a/d Rijn, Diaconessenhuis Leiden, Spaarne Ziekenhuis te Heemstede en Haarlem, Groene Hart Ziekenhuis te Gouda en Reinier de Graaf Groep te Delft). Het LUMC zal voornamelijk functioneren als datacoördinatie centrum. Hier worden de data centraal verzameld en geanalyseerd. De andere ziekenhuizen hebben ieder afzonderlijk de taak van behandelcoördinatie centra, alwaar per centrum randomisatie plaatsvindt en de research verpleegkundige de data verzamelt.

De huisartsen in de desbetreffende verzorgingsgebieden zullen tevoren uitgebreid ingelicht worden omtrent de uitvoering van dit onderzoek, waarin zij direct betrokken raken bij met name de conservatief behandelde patiënten. Het geschatte aantal huisartsen bedraagt ongeveer 1000. Tevens zal deze huisartsen gevraagd worden om, vanwege deze trial patiënten met een verdenking lumbosacraal radiculair syndroom binnen vijf weken na begin van de klachten voor neurologische evaluatie in te sturen, tenzij evident is dat de patiënt in de vroege fase al duidelijk tekenen van herstel vertoont. Bij een op MRI vastgestelde hernia nuclei pulposi zal operatie, uitgevoerd na minimaal zes en maximaal twaalf weken klachten, vergeleken worden met voortgezet conservatief beleid. Dit is een non-operatief te voeren beleid vrij naar de keuze van de huisarts met als advies pijnstilling voor te schrijven zoals beschreven in de NHG-standaard “lumbosacraal radiculair syndroom”. Indien mogelijk wordt de patiënt zoveel mogelijk gestimuleerd tot activering in het dagelijks functioneren eventueel met behulp fysiotherapeutische begeleiding. Belangrijk in deze begeleiding is angstreductie en herhaalde uitleg over de gunstige prognose. De fysiotherapiepraktijken in bovenstaande regio’s zullen eveneens uitgebreid ingelicht worden over deze trial, waarbij de methode van begeleiding in het dagboek van de patiënt geregistreerd dient te worden.

Van iedere patiënt worden basaal demografische- en klinische gegevens verzameld en worden in de loop van de follow-up meerdere effectparameters geëvalueerd ten aanzien van pijn in het been en in de rug, kwaliteit van leven, en ziekte gebonden beperkingen, MRI-bevindingen, functie wervelkolom, spierkracht, sensibiliteit, reflexen, radiculaire provocatietesten en beoordeling toestand patiënt door onderzoeker. Tevens zullen direct- en indirect medische kosten, zoals respectievelijk gemaakte behandel kosten gedurende de studie, aanspraak op uitkeringen van ziektewet en WAO en productieverlies, gemeten worden. De belangrijkste effectmaten voor beantwoording van de hoofdvraagstelling of het resultaat van een voortgezet conservatief beleid bij patiënten met een lumbale hernia nuclei pulposi effectiever is dan operatieve interventie na 6-12 weken klachten zijn de aandoening specifieke functioneringsscore, de zelfbeoordeling van de patiënt, de pijn in het been en de kwaliteit van leven. Ten aanzien van de kosten-effectiviteiten-analyse zal de gemeten kwaliteit van leven in ratio’s weergegeven worden in relatie tot de direct en indirecte kosten.

9

2.2

-Patiëntenselectie;

Alle patiënten met een niet langer dan 12 weken bestaand lumbosacraal radiculair syndroom (LSRS), die zich melden bij de neuroloog of direct bij de neurochirurg, komen voor deelname aan de studie en randomisatie in aanmerking. Op voorwaarde dat zij aan de in- en exclusiecriteria voldoen. 2.2.1  

-Inclusiecriteria:

Leeftijd 18-65 jaar Enkelzijdig lumbosacraal radiculair syndroom, dat tenminste voldoet aan onderstaande obligate criteria; *Radiculaire prikkeling: uitstralende pijn in (deel) van dermatoom L4, L5 en/of S1 (obligaat). *Radiculopathie: ·bovenstaande pijn + Parese of paralyse myotoom, hyp- en/of anaesthesie in (deel van) dermatoom en/of verlaagde of afwezige KPR of APR. (niet obligaat)

   

Pijn in het been persisteert minimaal 6 en minder dan 12 weken en is dusdanig, dat er een operatie-indicatie bestaat (obligaat). VAS-score, betreffende de pijnintensiteit in het been, moet bij voorkeur minimaal 40 mm bedragen op een 100 mm horizontale schaal. MRI volgens protocol (zie effectmaten) laat een lumbosacrale HNP zien overeenkomend met de kant van de klachten. (obligaat) Informed consent (obligaat)

2.2.2         

-Exclusie-criteria:

Caudasyndroom of een zeer ernstige parese (MRC<3) Recente (< 1 jaar) ipsilaterale radiculaire prikkeling gehad in hetzelfde dermatoom. Operatieve ingreep LSWK aan dezelfde afwijking in de voorgeschiedenis Neurogene claudicatio. Degeneratieve - of lytische -olisthesis Zwangerschap Ernstige comorbide aandoening Binnen twee jaar verhuizing naar het buitenland. Contra-indicaties voor MRI onderzoek.

2.2.3

-Intake en randomisatie:

De huisartsen in de regio’s, verzorgd door de deelnemende ziekenhuizen, worden voor de start van de studie ingelicht over het doel van de studie en gevraagd om medewerking. Vooral blijven zij de voornaamste hoofdbehandelaars, betrokken bij de behandeling van de helft van de gerandomiseerde patiënten en de andere helft na operatie. Bij voorkeur zullen patiënten binnen een periode van 6 en maximaal 12 weken pijnklachten doorverwezen worden naar een participerende neuroloog. De werving start in de eerst lijn. De definitieve intake zal plaatsvinden op de polikliniek neurologie van het desbetreffende ziekenhuis. Tijdens het eerste bezoek van de patiënt aan de neuroloog wordt na anamnese en neurologisch onderzoek de voorlopige conclusie, betreffende het aanwezig zijn van een radiculair syndroom, door de neuroloog met de patiënt besproken en genoteerd op een hiervoor bestemd gestandaardiseerd formulier. Tevens worden enkele in-

10

en exclusiecriteria voor zover mogelijk toegepast. De neuroloog deelt na uitleg de patiënt mee dat hij of zij in aanmerking komt voor deze studie. Tevens wordt de patiënt voorzien van het patiënten informatieformulier en informed consent. Dit kan de patiënt vervolgens in alle rust thuis doornemen zodat bij zijn/haar bezoek aan de researchverpleegkundige het informed consent ondertekend kan worden. Een afspraak met de researchverpleegkundige op de polikliniek van het betreffende ziekenhuis wordt op korte termijn gemaakt. Uiteraard gebeurt dit alleen na toestemming van de patiënt. De neuroloog zal behoudens het invullen van het dataformulier een brief aan huisarts en neurochirurg schrijven. De aanvragen voor MRI van de LSWK samen met een overzichtsfoto van de wervelkolom worden geschreven. De neuroloog zal voor de huisarts bereikbaar blijven met betrekking tot de begeleiding van de patiënt. Tijdens zijn/haar volgende polikliniek bezoek wordt de patiënt door de research-verpleegkundige uitgebreid ingelicht over de achtergronden en het doel van de studie. De patiënt wordt gevraagd om deelname in het gerandomiseerde onderzoek onder voorbehoud dat de neurochirurg een operatie-indicatie ziet op basis van de gegevens en het MRI onderzoek. In het eerder door de neuroloog toegereikte patiënten informatieformulier wordt dit voorbehoud duidelijk gemaakt. Na ontvangen informed consent, getekend door patiënt en researchverpleegkundige, coördineert de laatste de radiologische afspraken, haar overleg met de neurochirurg en de tweede afspraak met de patiënt. Tevens wordt tijdens dit eerste bezoek de uit de later beschreven effectmaten samengestelde vragenlijst samen met de patiënt doorgenomen en het thuis in te vullen dagboek uitgelegd. Gezien het feit dat angst voor chroniciteit een belangrijke rol speelt in deze keuze zal ook de McGill-Pain-Questionnaire gedurende deze baseline metingen ingevuld worden.

In verband met de timing van de randomisatie vindt de tweede afspraak minimaal 6 weken na de start van de klachten plaats. De researchverpleegkundige onderzoekt de patiënt op gestandaardiseerde wijze. Tijdens deze tweede polikliniek afspraak zal de researchverpleegkundige de patiënt randomiseren. Dit onder voorbehoud dat de neurochirurg ondertussen de MRI heeft gezien samen met de bevindingen bij anamnese en neurologisch onderzoek en zijn goedkeuring aan de operatie indicatie heeft gegeven. De tevoren door de radioloog beschreven MRI wordt beoordeeld op het aanwezig zijn van een HNP en wortelcompressie. Het aanwezig zijn van een ipsilaterale HNP is samen met het nu minstens 6 weken persisteren van het radiculair syndroom voldoende voor de randomisatieprocedure. Op dit moment worden nogmaals de in- en exclusiecriteria nagekeken. Indien tussen de polikliniekbezoeken aan de researchverpleegkundige gemeld wordt dat er een evidente verbetering van de pijnklachten is opgetreden is zullen deze patiënten tot 12 weken gevolgd worden en wordt de randomisatie uitgesteld. Indien de verbetering van de pijnklachten niet doorzet en de gemeten pijnintensiteit vergelijkbaar is met eerder, zullen deze patiënten alsnog gerandomiseerd worden. De overige patiënten komen door het ontbreken van een operatie indicatie na 12 weken niet meer voor randomisatie in aanmerking. De voorkeur van de patiënten, huisartsen, neurologen en neurochirurgen zal geregistreerd worden op een 5-punts schaal variërend van ‘sterke voorkeur voor operatie’ tot ‘sterke voorkeur voor conservatieve behandeling’. De MRI is door de (neuro-)radioloog beschreven volgens de voor hem of haar gebruikelijke methode van beschrijving voor het aan- of afwezig zijn van een HNP. Het aan- of afwezig zijn van wortelcompressie wordt apart beschreven evenals de grootte van de hernia en eventuele sequestraten. De MRI data worden onafhankelijk van elkaar door radioloog en chirurg ingevuld. De chirurg geeft dan tevens aan of hij de patiënt poliklinisch wil zien of kort voor de operatie tijdens opname. Dit geldt dan alleen voor de patiënten, welke daadwerkelijk geopereerd worden (groep A of falende conservatieve therapie in groep B).

Na de verrichtte MRI, de beoordeling van MRI en gegevens door de neurochirurg en nogmaals toepassen van de in- en exclusiecriteria wordt vervolgens per ziekenhuis gepermuteerd gerandomiseerd in twee onderzoeksgroepen A en B. Deze randomisatie wordt verricht door de researchverpleegkundige in bijzijn van de patiënt. De verpleegkundige opent tijdens het tweede bezoek na ontvangen informed consent een gesloten enveloppe waarna de uitslag groep A of B wordt meegedeeld: Groep A

wordt binnen 1 en maximaal 2 weken na randomisatie opgenomen en geopereerd, waarna het postoperatieve oefentherapie/fysiotherapie beleid wordt toegepast. D.i ongeveer 6-8 weken 2 maal per week,

11

Groep B

wordt met name door de huisarts begeleid volgens de NHG-standaard, de CBO-consensus en Gezondheidsraadrapport met betrekking tot pijnmedicatie (zoals paracetamol, NSAID's en eventueel opiaten). Gedurende deze begeleiding ligt de nadruk op een, indien mogelijk, zo “normaal” mogelijk functioneren ondanks de pijn en kan, indien de huisarts dit noodzakelijk acht, de patiënt doorverwijzen naar een fysiotherapeut. De huisarts hoeft met betrekking tot de behandeling niet volgens een bepaald protocol te werken en is vrij in zijn/ haar keuze en kan in overleg treden met de research verpleegkundige of neurochirurg-projectleider. De neuroloog kan eveneens geraadpleegd worden. De huisarts blijft de behandelend geneeskundige.

De patiënt krijgt van de researchverpleegkundige te horen dat er een hernia aanwezig is.Gegevens van de MRI over de grootte van de hernia, eventuele sequestratie en wortelcompressie zijn niet beschikbaar voor de patiënt. Hij/zij kan op verzoek deze natuurlijk wel verkrijgen. Voor problemen gedurende de behandeling kan de patiënt zich altijd tot de huisarts, researchverpleegkundige of neurochirurg wenden. De mogelijkheid dat een patiënt in groep B later alsnog geopereerd wil worden, door persisteren van de klachten, blijft aanwezig. Vooral als uit de functionele- en pijnscores blijkt dat er herstel aanwezig is zal gepoogd worden de patiënt te overtuigen dat een verder non-operatief beleid zinvol is. Na een ½ jaar persisterende of recidiverende klachten wordt de patiënt operatie aangeboden. Indien de patiënt binnen het half jaar toch geopereerd wil worden volgt eerst nog een gesprek en onderzoek van de neurochirurg-projectleider. Bij afwezigheid van de laatste zal dit een vervangende neurochirurg zijn die volledig op de hoogte is van het onderzoek. Indien het niet gelukt de patiënt op andere gedachten te brengen, of bij progressie van de pijnklachten in de tijd of indien in het zeldzame geval een caudasyndroom ontstaat, zal de patiënt geopereerd worden. Deze mogelijkheid om eerder dan na zes maanden geopereerd te willen worden zal tijdens de intake door de researchverpleegkundige geboden worden en wordt ook vermeld in het patiënten informatie formulier. Hij/zij blijft dan volgens het “Intent to Treat” principe in de oorspronkelijke conservatieve groep B.

Vice versa is er ook een kans dat een klein aantal patiënten in groep A in de periode na randomisatie wachtend op operatie (deze periode is maximaal twee weken) spontaan herstel vertonen zodat dit een operatieve interventie voorlopig overbodig maakt en zelfs om ethische redenen niet uitgevoerd mag worden. Operatie zal dan worden uitgesteld en bij compleet herstel definitief worden geannuleerd. Deze patiënten blijven ook volgens dit “Intentto-Treat” principe in de oorspronkelijke operatieve groep A.

12

3)-Interventieprogramma3.1

-Organisatie:

Groep A Direct na randomisatie per centrum zullen de patiënten in deze groep zo snel mogelijk binnen 1 week en maximaal binnen 2 weken na randomisatie geopereerd worden. De planning van de ingreep wordt gecoördineerd door de researchverpleegkundige in overleg met polikliniek, verpleegafdeling en de operatiekamer organisatie. Dit gebeurt in nauwe samenspraak met het management van het operatiekamercomplex van het desbetreffende ziekenhuis en neurochirurg. De patiënt wordt in principe dus opgenomen en geopereerd in het ziekenhuis waar hij/zij zich heeft gemeld met het lumbosacraal radiculair syndroom. Door capaciteits problemen kan een enkele maal een ander deelnemend ziekenhuis geraadpleegd worden. De planning van de ingreep kan, gezien het strakke en volle operatieschema wat in veel ziekenhuizen aanwezig is, voor problemen zorgen. Voor het goed verlopen van deze studie en het bereiken van het doel is het echter van het grootste belang dat de patiënten zo snel mogelijk na de randomisatie geopereerd worden. Dit laatste betekent waarschijnlijk in een gering aantal gevallen dat extra operatietijd beschikbaar moet komen of na interventie van de projectleider de ingreep in een ander participerend ziekenhuis plaats vindt. Hetzelfde geldt indien er een volle verpleegafdeling is. Vanwege deze laatste punten is coördinatie vanuit het onderzoekscentrum nodig, waarin de projectleider, voor overleg tussen de verschillende disciplines, een belangrijke rol heeft. De projectleider is gedurende de studie continue bereikbaar voor overleg. Bij afwezigheid van de projectleider is dit het hoofd van de afdeling neurochirurgie in het LUMC. Indien het toch mocht voorkomen dat een patiënt (groep A) zijn of haar klachten voor de geplande operatieve ingreep kwijt is of aanzienlijk verbeterd zijn, zodat de operatie-indicatie vervalt, dan wordt deze patiënt beschouwd als een “cross-over”. Gezien het Intent-to-Treat principe blijft de patiënt in de operatieve arm. Groep B Deze patiënten worden direct na randomisatie begeleid in hun dagelijks functioneren door de huisarts, welke omtrent de uitslag van de loting bericht ontvangt van de research verpleegkundige. De nadruk van de begeleiding zal liggen op voorlichting naar de patiënt toe met betrekking tot de gunstige prognose van het lumbosacraal radiculair syndroom, het stimuleren van hervatten van oude activiteiten en goede pijnmedicatie, waarbij de NHGstandaard als leidraad kan dienen. Dit wil zeggen dat het advies in eerste instantie een vaste dosering paracetamol zal zijn. Indien onvoldoende effectief een NSAID, zoals ibuprofen, diclofenac of naproxen en als laatste stap bij ernstige pijn een opiaat zoals MS-Contin. In de voorlichting kan verwezen worden naar het in 1999 verschenen Gezondheidsraad rapport. Bij het stimuleren van hervatten van oude activiteiten zoals arbeid kan de hulp van een fysiotherapeut gevraagd worden. Registratie van de gebruikte fysiotherapeutische modaliteiten zal door de fysiotherapeut verricht worden in het dagboek van de patiënt.

Bij niet vorderen van het herstel of bij twijfel van de huisarts omtrent het verdere beloop kan altijd contact opgenomen worden met de research verpleegkundige of neurochirurg-projectleider in Leiden. In principe wordt patiënten na zes maanden persisterende klachten zonder uitzicht op herstel operatie aangeboden. Indien de klachten dusdanig ernstig zijn dat dit tot wanhopige situaties leidt zal eerdere operatieve interventie aangeboden worden in samenspraak met de huisarts.

13

3.2

-Techniek:

Groep A Globaal worden in Nederland twee verschillende technieken gebruikt bij de operatie voor een Hernia Nucleï Pulposi. Beide hebben tot doel operatief de beknelde wortel te decomprimeren en een discotomie uit te voeren. Deze technieken zijn niet zo verschillend dat ze een andere benadering vereisen. Een techniek maakt gebruik van een discotomie beiderzijds en de andere techniek beperkt zich tot de kant van afwijkingen en klachten. Verschil in effectiviteit is niet aangetoond. Op een hiervoor gestandaardiseerd formulier zal genoteerd worden welke operatietechniek gebruikt is en wat de bevindingen gedurende de ingreep waren. De techniek wordt summier hieronder beschreven.

*)Spinaal of algehele anaesthesie. Buikligging of salaamhouding. Mediane lumbosacrale incisie. Beiderzijds of unilateraal subperiostaal afschuiven spieren en spreiden. Identificatie niveau. Eventueel laminotomie onderrand betreffende overhangende boog. Flavectomie beiderzijds of unilateraal op het niveau van de te verwachten pathologie. Opzoeken pathologie, waarna discotomie beiderzijds of unilateraal met verwijderen van zoveel mogelijk gedegenereerd discusmateriaal nodig openen laterale recessus of foraminotomie. Vacuüm drain en sluiten van de wond in lagen. In alle deelnemende klinieken wordt met loepvergroting gewerkt. Voor de gebruikte techniek van een unilaterale- en een bilaterale discotomie zal later retrospectief gestratificeerd worden. Consequenties voor de effectiviteit zijn er niet gezien de resultaten van eerdere studies waaruit blijkt, dat de verschillende operatietechnieken niet van elkaar verschillen met betrekking tot de pijn in het been. Theoretisch zou de recidiefkans groter zijn bij een unilaterale discotomie en lijkt het aannemelijk dat patiënten na een bilaterale discotomie meer rugpijnklachten zouden hebben. Beide aannames zijn nooit in een studie bevestigd. Uitgesloten technieken zijn de “percutane methode”, de “laser-discectomie”, en de “micro-endoscopischediscectomie” door gebrek aan aangetoonde efficacy in eerdere studies. Eveneens zal geen gebruik gemaakt worden van chemonucleolysis. Deze heeft wel aangetoonde efficacy maar is in meerdere studies inferieur aan discotomie en is een volstrekt andere techniek. De operatie zal worden uitgevoerd door een gekwalificeerd neurochirurg. Het postoperatieve beleid op de afdelingen en de duur van opname zal per ziekenhuis en regio verschillen. De opnameduur zal variëren van 2 tot 7 dagen. Gestreefd zal worden naar een zo snel mogelijk ontslag naar huis. Fysiotherapie, gedurende 6-8 weken en in totaal 12 maal, zal zoals gebruikelijk bestaan uit oefentherapie en houdingsverbetering. Strikte regels zullen hieraan ook niet gegeven worden om de zogenaamde ‘usual care’ te laten zoals die is. De patiënten kunnen hun dagelijkse werkzaamheden gaan hervatten indien hiervoor geen beperkingen meer voor bestaan. Dit moment van werkhervatting ligt meestal rond de 8 weken postoperatief maar is niet vastgelegd. Groep B Zoals boven beschreven ligt de nadruk op adequate voorlichting en begeleiding en zal niet een bepaalde techniek protocollair uitgevoerd worden. Belangrijk in de behandeling van patiënten met een langer dan 6 weken persisterend LSRS is pijnbestrijding en behoud of herstel van dagelijks functioneren. Gezien de discrepantie tussen de veelal als verontrustend ervaren klachten en het doorgaans gunstige natuurlijke beloop is voorlichting van groot belang. Goed onderzoek naar het effect van voorlichting en begeleiding bij patiënten met LSRS is nooit verricht. De onderzoekers menen echter dat resultaten van dergelijk onderzoek bij andere pijnsyndromen ook hier geldigheid hebben. Uit dat onderzoek blijkt dat adequate en ondubbelzinnige informatie over wat er aan de hand is (de aard van de klachten) en wat de patiënt kan verwachten (de prognose), alsmede vertrouwen in de begeleiding angst en onzekerheid van de patiënt kunnen wegnemen en de pijnbeleving doen verminderen. Er is aangetoond dat angst en onzekerheid (distress) een belangrijke oorzaak is van het chronisch worden van klachten: hoe groter de angst hoe groter het risico. Dit betekent dat het terugdringen van angst en onzekerheid in deze fase een belangrijk middel is om chronische klachten te voorkomen. Het gaat om beïnvloeden van de

14

overtuigingen en ideeën (cognities) van de patiënt. Wanneer angst en onzekerheid het gedrag bepalen, kan de patiënt pijnvermijdend gedrag ontwikkelen met als mogelijk gevolg dat de klachten persisteren. Hier heeft de begeleidende arts de taak om de onzekerheden weg te nemen, zodat de patiënt normaal durft te bewegen. Het bewegingspatroon en de belasting daarbij dienen niet op geleide van de pijn, maar volgens een vooraf overeengekomen tijdschema te worden genormaliseerd. Dit wordt het principe van “ graded activity” genoemd. De voorlichting en begeleiding dienen zoveel mogelijk aan te sluiten bij de belevingswereld van de patiënt. Allereerst is begrip voor het alarmerende karakter van de pijn belangrijk. De arts gaat vervolgens na of bij de patiënt negatieve cognities bestaan (zoals: ”het is een hernia dus ik zal wel geopereerd moeten worden” of “ als ik maar niet in de WAO kom, of in een rolstoel”) en corrigeert deze. De arts legt de patiënt uit hoe de pijnklachten en eventuele uitvalsverschijnselen ontstaan en dat deze in de meeste gevallen weer zullen verdwijnen. Het is van groot belang dat de arts de patiënt informeert over het doorgaans gunstige natuurlijk beloop. Voor de tussentijd zegt hij adequate begeleiding en pijnbestrijding toe. Pijnbestrijding wordt voorgeschreven volgens de NHG-standaard (paracetamol gevolgd door NSAID’s gevolgd door opiaten). Deze getrapte voorschrijving is niet gericht op het effectiviteitprofiel maar op die van de bijwerkingen. De patiënt wordt gemotiveerd om zoveel mogelijk door te gaan met de normale dagelijkse activiteiten. In het beginstadium kan op geleide van de klachten enkele uren per dag rust genomen worden. In de meeste gevallen is het echter voldoende om bewegingen die de pijn provoceren tijdelijk te vermijden. Arts en patiënt spreken af bij welke klachten (duidend op cauda equinasyndroom, toenemende parese) de patiënt, buiten de vaste controles, om direct contact met de arts moet opnemen. Dit geldt in mindere mate voor invaliderende pijn. De mondelinge informatie wordt vergezeld van schriftelijke patiënten informatie. In een vervolgconsult een week later gaan arts en patiënt na in hoeverre de pijn en de bevindingen bij lichamelijk onderzoek veranderd zijn en in hoeverre de patiënt hierdoor in zijn/haar dagelijks doen belemmerd wordt. De arts gaat het effect van de pijnbestrijding na; zonodig wordt de pijnbestrijding aangepast. Bij bewegingsangst (kinesiophobie) en bewegingsarmoede kan overwogen worden de fysiotherapeut in te schakelen. Hierbij moet als doel gesteld worden dat de informatievoorziening en de behandelingplannen eensluidend zijn. Tegenstrijdige informatie en behandeling met apparaten kunnen negatieve cognities bevestigen en somatische fixatie in de hand werken. Begeleid door huisarts en/of fysiotherapeut breidt de patiënt volgens een vooraf overeengekomen tijdschema zijn activiteiten uit. De leidraad is hierbij de tijd en niet de pijn. Patiënten mogen dus ook hun gewone loondienst werkzaamheden uitvoeren, waarbij een enkele keer de bedrijfsarts op de hoogte dient te worden gesteld dat dit niet schadelijk is. Indien onverhoopt de pijnklachten toenemen of na 6 maanden post-randomisatie niet afnemen zal operatie op korte termijn aangeboden worden. Ligt dit moment na 6 maanden dan volgt operatie na een extra verrichtte controle MRI. Ligt dit moment tussen 2 en 6 maanden post-randomisatie dan zal eveneens op normale medische indicatie een nieuwe MRI verricht worden om eventuele veranderingen vergeleken met de eerste MRI vast te leggen. Geopereerde patiënten uit groep B blijven voor de analyse in groep B.

15

4)-Variabelen en effectmaten-

4.1

-Basaal demografische gegevens:

Van alle patiënten worden de gegevens genoteerd ten aanzien van leeftijd, geslacht, nationaliteit, opleiding, beroep, huwelijkse staat, hobby’s, sport, roken, eerdere rugklachten en familie voorgeschiedenis met betrekking tot uitstralende pijn in het been. Tevens wordt de verdere voorgeschiedenis genoteerd, evenals gewicht en lengte voor de Quetelet index (1,2,3). Tevens zal na voorlichting, tijdens het eerste bezoek aan de researchverpleegkundige, gevraagd worden naar de voorkeur van de patiënt en artsen met betrekking tot operatie of een langer afwachtend beleid. Dit wordt geregistreerd op een 5-punts schaal variërend van ‘sterke voorkeur voor operatie nu’ via ‘geen voorkeur’ tot ‘sterke voorkeur’ voor een voortgezet conservatief beleid’.

4.2

-Klinische gegevens:

Behoudens de hieronder genoemde aandoening specifieke vragen en klinische onderzoek gegevens, zullen nog een aantal tractus anamnese gegevens genoteerd worden evenals dat er een basaal lichamelijk onderzoek (tensie, longen, hart en buik) uitgevoerd zal worden, tenzij de anamnese een uitgebreider onderzoek rechtvaardigt. Dit laatste wordt verricht omdat de patiënten later vooralsnog 50 % kans maken een ingreep te ondergaan. De gegevens van de operatie worden op een standaardformulier genoteerd door de operateur.

Anamnese: Duur klachten in weken Plotseling ontstaan Paroxysmaal klachten Dermatoom uitstralende pijn Invloed drukverhogende momenten Invloed van zitten op pijn Invloed van staan Invloed van lopen Beenpijn t.o.v rugpijn, Trauma Krachtsverlies Gevoelsverlies per dermatoom koud gevoel Mictiestoornis

(0 tot 12 weken) (ja/nee) (ja/nee) (L4, L5, en/of S1, onduidelijk), (rechts/links) (ja/nee) (meer/minder) (meer/minder) (meer /minder) ( >, = , of <) (ja/nee), (ja/nee), (L4, L5, en/of S1 of lager), (ja/nee) (ja/nee).

Veel van de hier gestelde vragen komen in de McGill-DLV vragenlijst (4,5,6) voor die alleen tijdens het eerste bezoek samen met de research verpleegkundige worden ingevuld.

16

Neurologisch Onderzoek: Antalgische houding (7) Verstreken lordose Scoliose Proef van Kemp (8) Handgreep van Lasègue (9,10) Gekruiste Lasègue·(11)· Omgekeerde Lasègue (12) Bragard (13) Vingergrond afstand (14, 15) Kniepeesreflex (16) Achillespeesreflex (16) Kracht M.Quadriceps M.Tibialis Anterior M.Peronaei M.Extensor Hall. Long. M.Triceps Surae Trendelenburg (7) Sensibiliteit middels watje en scherp stokje

(ja/nee), (ja/nee), (ja/nee), (negatief/pijn rug/pijn been) (gradering van 0-90 gr. of negatief), idem (positief/negatief), (positief/negatief) (gemeten in cm) (+4/+3/+2/+1/0/-1/-2/-3/-4), (idem), MRC gradering (17) idem idem idem idem (ja/nee), ( L4 dermatoom ja/nee) ( L5dermatoom ja/nee) ( S1 dermatoom ja/nee) ( S2 en lager ja/nee).

Het neurologisch onderzoek zal gedurende ieder polikliniek bezoek door de research verpleegkundige uitgevoerd en genoteerd worden op een standaard formulier.

4.3

-Pijn:

Pijn kan op vele manieren gemeten worden. Als belangrijkste secundaire effectmaat naast de kwaliteit voor leven is gekozen voor de pijnintensiteit in het been. Tevens zal bij de start van de studie en het einde van de follow-up de pijnkwaliteit gemeten worden. 4.3.1 -Pijnintensiteit De outcome measure voor de belangrijkste klacht is de door de patiënt ervaren gemiddelde pijnintensiteit in het been over de week voorafgaande aan de polikliniek bezoek. Deze wordt gemeten met de 100 mm horizontale Visueel Analoge Schaal (VAS) in bijzijn van de research-verpleegkundige bij elk polikliniek bezoek. De patiënt heeft geen inzage in de tijdens het vorige bezoek aangegeven pijnscore. De twee polen van de lijn zijn bij 0 mm “geen pijn” en bij 100 mm “de vreselijkste pijn die ik me kan voorstellen”. ( Zie bijlage 1). Tevens zal de VAS voor de pijnintensiteit in de rug gemeten worden. (18,19,20, 21,22). 4.3.2. -Pijnkwaliteit Voor het meten van de verschillende kwaliteiten van de door de patiënt ervaren pijn wordt gebruik gemaakt van de Nederlandstalige McGill-Pain Questionnaire (6) zoals opgesteld door R.J.Verkes, K. Vanderiet, H. Vertommen, W.A. van der Kloot en J. van der Mey. Deze zal door de patiënt ingevuld worden tijdens het eerste bezoek. Behoudens de grote hoeveelheid belangrijke anamnestische gegevens is er mogelijk sprake van enige prognostische waarde met betrekking tot het affectieve deel van de Pain Rating Index (PRI). De vragenlijst wordt gedurende de overige polikliniekbezoeken niet ingevuld om de hoeveelheid effectmaten beperkt te houden evenals de door de patiënt in te vullen gegevens.

17

4.4

-Kwaliteit van leven:

Voor het meten van de kwaliteit van leven kan onderscheid gemaakt worden in generieke schalen, die voor patiënten met verschillende aandoeningen gebruikt kunnen worden, zodat de scores met elkaar vergeleken kunnen worden, en ziektespecifieke vragenlijsten, die als voordeel hebben dat ze gevoeliger zijn voor veranderingen in de tijd. In deze studie zullen beide vragenlijsten gebruikt worden. Tevens zullen utiliteiten gemeten worden ten behoeve van de kosten-utiliteiten analyse. 4.4.1 -Short Form 36 (SF 36) Als generieke vragenlijst zal de Short Form 36 (23, 24, 25, 26,27) gebruikt worden. De lijst is voor de patiënten makkelijk in te vullen, thuis of in de wachtkamer. Tevens is deze vragenlijst al meerdere malen toegepast en gevalideerd in interventie studies met betrekking tot wervelkolom pathologie. De vragenlijst betreft de analyse van de algehele functionele status van de patiënten. De vragen zijn onderverdeeld in acht zuilen: 1) lichamelijk functioneren, 2) lichamelijke rolbeperkingen, 3) emotionele rolbeperkingen, 4) sociaal functioneren, 5) somatische pijn, 6) algehele geestelijke gezondheid, 7) vitaliteit en 8) algehele gezondheidsbeleving. Deze zuilen zijn verdeeld over elf vragen en geven een score van 0 “ongezond” tot 100 “optimale gezondheid”. Deze vragenlijst wordt niet bij ieder polikliniek bezoek ingevuld. 4.4.2 -Roland Disability Questionnaire for Sciatica (Primaire Uitkomstmaat). Voor de beantwoording van de studievraagstelling en voor de sample size berekeningen wordt deze ziektespecifieke functionele score als primaire uitkomstmaat gebruikt (28,29,30,31,41,42). Deze 23-punts functionele assesment vragenlijst wordt vaak gebruikt voor lage rugpijn en LSRS studies. De belangrijkste hiervan is de Maine Lumbar Spine Study, waarvan recent de 5 jaar follow-up resultaten zijn gepubliceerd (42). De score kan variëren van 0 tot 23, waarbij een simpele ongewogen optelling van items, beantwoord door de patiënt, de mate van invaliditeit in het dagelijks leven weergeeft. Patiënten met een hoge score ten tijde van de baseline meting hebben een ernstig invaliderend lumbosacraal radiculair syndroom. In de uitgevoerde validiteits studie (29) blijkt er van verbetering kan worden gesproken bij 6.6 punten verschil ten opzichte van baseline. Herstel wordt gedefinieerd indien er minimaal 11 punten verschil wordt gemeten ten opzichte van baseline. Een verschil in behandeling wordt gedefinieerd; 

indien er ten minste 2-4 punten verschil is in score-verbetering ten opzichte van baseline en dit continue blijft. In de Maine Lumbar Spine Study wordt chirurgie voor LSRS vergeleken met een afwachtend (nietchirurgisch beleid). De resultaten van deze niet gerandomiseerde studie lieten een continu verschil in herstel van 4 punten zien in het eerste jaar (41), in het voordeel van chirurgie. Dit continue verschil van 4 punten wordt ook in de Sciatica Trial gebruikt voor de sample-size berekeningen, hoewel de baseline metingen in beide groepen sterk verschilde in de niet gerandomiseerde Maine Lumbar Spine Study.



indien er minimaal 20 % verschil in herstel (11 punten) tussen beide behandelarmen wordt waargenomen (niet gebruikt in deze trial).

4.4.3 -Gezondheidstoestand gerelateerde utiliteiten Voor de aan het eind van de studie uit te voeren kosten-utiliteiten analyse zal gebruik gemaakt worden van de EuroQol (32,33,34,35). Door deze utiliteiten te meten ontstaat er een speciale vorm van kosteneffectiviteiten analyse waarin de gemeten maat wordt uitgedrukt in zogenaamde kosten per -Quality adjusted life years-(QALY’s) van de ene behandeling ten opzichte van de andere, dus minder effectieve behandeling. Deze QALY’s worden bepaald aan de hand van de gemeten EuroQol. Evenals de beoordeling van de patiënt, en de VAS score, voor de gemiddelde pijn in het been gedurende de afgelopen week, is de EuroQol een belangrijke uitkomstmaat, die gedurende elk polikliniek bezoek door de research vepleegkundige aan de hand van het interview bepaald wordt. De maten worden in een

18

getal uitgedrukt van 0,0 (de slechtste gezondheidstoestand die een patiënt zich kan voorstellen) tot 1,0 (optimale gezondheid). Tevens is de EuroQol (zie bijlage 5) een effectmaat die gebruik maakt van de utiliteiten van de algemene bevolking en is deze makkelijk thuis in te vullen. Dit in tegenstelling tot de Time Trade Off (TTO) en de eveneens in deze studie niet gebruikte Standard Gamble (SG) welke als nadeel hebben dat ze voor de meeste patiënten ingewikkeld zijn en tijdrovend voor de research verpleegkundige. De EuroQol zal gedurende de eerste 4 weken na randomisatie 2 maal per week herhaald worden. Deze frequente EuroQol meting gedurende de eerste 4 weken is gekozen om de veranderingen in kwaliteit van leven, die juist in deze periode vaak optreden door operatie en natuurlijk beloop, goed te registreren. In deze EuroQol is ook een VAS voor kwaliteit van leven opgenomen. Deze is weliswaar nog niet gevalideerd . maar kan na transformatie via de formule U=1-(1-VAS) gezet worden in utiliteiten van de algemene bevolking.

4.5

-Beoordeling resultaat patiënt en voorkeuren:

Een belangrijke secundaire uitkomstmaat is het ‘ervaren herstel’. Gedurende ieder follow-up polikliniekbezoek zal de patiënt zijn beoordeling geven van het resultaat van de behandeling op een 7-punts Likert schaal. Deze varieert van “geheel hersteld” tot “erger dan ooit” In principe geeft dit de (on-)tevredenheid van de patiënt weer. 1-Volledig herstel van klachten. (goed resultaat) 2-Bijna volledig herstel van klachten. (goed resultaat) 3-Enig herstel van klachten. 4-Klachten gelijk gebleven. 5-Enige verslechtering van klachten. 6-Ernstige verslechtering van klachten. 7-Klachten erger dan ooit. Tevens zal voor en na randomisatie gevraagd worden naar de voorkeur van de patiënt met betrekking tot de keuze, wel of geen chirurgie. Dit geldt ook de voorkeuren van neuroloog, neurochirurg en huisarts, welke eveneens worden geregistreerd. Registratie vindt plaats op een 5-punts voorkeurs schaal (zie boven) De in de Maine Lumbar Spine Study (41, 42) gebruikte “Sciatica-Frequency-and- Bothersome-Index” zal in deze studie door de patiënt ingevuld worden. Dit is een schaal van 0 tot 6 welke de frequentie (0=nooit en 6=altijd) en de hinderlijkheid (0=niet hinderlijk en 6= extreem hinderlijk) van rug- en beenklachten meet. Door de som van 4 symptoom vragen ontstaat 2 indexen van 0 tot 24. De vier vragen zijn: 1) beenpijn; 2) tintelingen en/of dood gevoel in been; 3) zwakte van been of voet; 4) pijn in de rug of been tijdens zitten.

19

4.6

-Radiologische Evaluatie en MRI protocol:

De enige anatomische maat in de follow-up van de aandoening is de MRI van de lumbosacrale wervelkolom. Bij alle patiënten zal behoudens de diagnostische MRI zonder en met gadolinium, een evaluatie van de discus- en wortelafwijkingen plaatsvinden 12 maanden na randomisatie.

MRI-protocol: De MRI afbeeldingen zullen met betrekking tot de discusafwijkingen en wortelproblematiek volgens de voor de (neuro)radioloog van het desbetreffende ziekenhuis bekende verslaglegging beschreven worden. Van elke afgebeelde discus wordt in ieder geval beschreven of deze normaal is, bulging, een hernia of een sequester laat zien. Betreffende wortelcompressie moet in ieder geval beschreven worden of de wortel nog zichtbaar is en zo ja, of er nog epiduraal vet rondom de aanwezig is.

 1 Sagitaal T1SE  2 Sagitaal T2TSE  3 Sagitaal T1SE na Gado  4 Transversaal T1-TSE  5 Transversaal T2-TSE  6 Transversaal T2-FFE  7 Transversaal T1-TSE na gado

 8 MR caudografie

4.7

-(Re-)operatie incidentie:

In veel studies met betrekking tot wervelkolom chirurgie wordt re-operatie als een zeer slecht resultaat van de eerste operatie beschouwd en aldus gebruikt als effectmaat. In deze studie kan deze ook nu belangrijke effectmaat prima gebruikt worden. Echter benoemen we deze in groep B als operatie incidentie en in groep A als re-operatie incidentie.

4.8

-Kosten:

Om inzicht te krijgen in de zorgvraag, arbeidsparticipatie en direkt-medische-kosten en indirekte-niet-medischekosten wordt een vragenlijst ingevuld tijdens een interview met de patiënt en worden de gemaakte kosten genoteerd door de patiënt in een dagboek. De direct medische kosten worden geschat op basis van de kostenplaatsmethode. Ten aanzien van het productieverlies zal gekozen worden voor een benadering die het midden houdt tussen de “frictiekosten” en anderzijds de “human capital approach”. Aan de patiënt wordt toestemming gevraagd om het totale bedrag aan gemaakte kosten tijdens de studieperiode op te mogen vragen bij de verzekeraars. Hierbij zal niet gekeken worden waaraan het uitgekeerde bedrag besteed is. Door deelname aan het studieprotocol gemaakte extra kosten ten opzichte van de dagelijkse praktijk zullen verrekend worden. Het gaat dan met name om de extra polikliniekbezoeken en de twee maal toegevoegde MRI, tenzij een MRI op indicatie tussendoor verricht wordt.

20

Voor een verder beschrijving van de kostenberekening wordt verwezen naar de analyse (paragraaf 7.1.2) (32,33,34,39) 4.8.1 -Dagboek patiënten De patiënten wordt gevraagd een dagboek bij te houden met betrekking tot de financiële aspecten van de gevolgen van het lumbosacraal radiculair syndroom en de behandeling hiervoor. Hierin zal gevraagd worden naar 1)-bezoeken aan huisarts, 2)-fysiotherapeut, 3)-de specialist, 4)-alternatieve geneeswijzen, 5)- ziekenhuis opnames in dagen, 6)-pijnmedicatie; dosering en frequentie van inname, 7)-ziektedagen met betrekking tot werk, 8)-kosten productie verlies en eventueel vervangende kracht, en 9)- extra reiskosten vanwege het lumbosacraal radiculair syndroom.

4.9

-Evaluatie patiënt door onderzoeker:

Voor de beoordeling van de patiënt door de onderzoeker zal gebruik gemaakt worden van de functioneel economische PROLO-schaal (40), die in het verleden gebruikt is voor studies naar lumbale spondylodese operaties. Deze schaal zal gedurende ieder polikliniek bezoek door de neuroloog en de research-verpleegkundige afzonderlijk van elkaar ingevuld worden.

4.10

-Complicaties:

Een nauwkeurige complicatie registratie zal bijgehouden worden door de neurochirurg en researchverpleegkundige. Hierin zal gevraagd worden naar 1) infecties, onder te verdelen in -oppervlakkige wondinfecties- en -diepe wondinfecties zoals discitis-, en gerelateerde urineweg infecties, 2) postoperatief hematoom en 3) toename neurologische uitval te wijten aan ingreep of veroorzaakt door het afwachtend beleid, en 4) nadelige consequenties van medicatiegebruik zoals maagklachten, urineretentie etc. Tevens zal de chirurg gevraagd worden naar problemen tijdens de ingreep zoals durascheurtjes met liquorlekkage, of een opening op het verkeerde niveau. Ook als dat gedurende de ingreep is gecorrigeerd. Het geopereerde niveau zal gecontroleerd worden op de postoperatieve MRI. Vermeldingen in de literatuur betreffende operaties op een ander niveau (bijv. L4L5 in plaats van L5S1) zullen in deze studie geverifieerd worden. Gepoogd zal worden het ontstaan van chronische pijnklachten in rug en of been, ten gevolge van de operatie of juist door het achterwegen laten van de ingreep, vast te leggen en te analyseren welke prognostische factoren van belang zijn bij deze subgroep. Het belang is duidelijk. Deze subgroep patiënten (na operatie genoemd het “failed back surgery syndrome” en in deze studie het “failed back syndrome” genoemd) veroorzaken momenteel een groot deel van de indirecte kosten op de lange termijn. Definiëren van deze subgroep is echter moeilijk, evenals de beoordeling wanneer pijnklachten chronisch genoemd worden. In dit protocol zal hier niet verder op worden ingegaan en wordt de “ failed back” als complicatie van de behandeling gezien.

4.11

-Evaluatie van effectparameters:

Controle van alle patiënten vindt plaats volgens onderstaand tijdschema. De neurochirurgische controle na 8 weken wordt gecombineerd met een bezoek aan de researchverpleegkundige. De patiënten worden op deze en de andere controle momenten (8 weken, 6 maanden en 1 jaar) gezien door de researchverpleegkundige, die de

21

ingevulde vragenlijsten ontvangt, de VAS-pijnscore in het been in een interview afneemt en de patiënten lichamelijk onderzoekt op het nog aanwezig zijn op radiculaire prikkeling en/of uitval. Tevens zal de researchverpleegkundige de PROLO schaal in vullen. Het interview zal ongeveer een half uur in beslag nemen inclusief een kort neurologisch onderzoek. Op de overige meetmomenten wordt de patiënten de vragenlijst thuis toegestuurd om aldaar in te vullen. In onderstaand tijschema wordt met -week -*?- (randomisatie) bedoeld de start van de studie en de intake. Dit is op deze manier genoteerd omdat de patiënten op verschillende momenten voor de randomisatie ( d.i. week 0), en dus tot 12 weken na het begin van de pijnklachten zich kunnen melden. De follow-up bezoeken staan vermeld in weken na de randomisatie.

Tijdschema effectparameters Week -*? Likert + Neurologisch onderzoek VAS-pijn + McGill* + Short Form 36* + Roland Questionnaire + EuroQol VAS Q-of-life + MRI-lswk Kosten +dagboek + PROLO + Complicaties (Re-)operatie S.F.B.I. +

0 + + +

2,4 + +

8 + + +

+ + + +

+ +

+ + +

+ +

+

+ + + + +

12 + +

26 + + +

+ +

+ + +

+!

+! + + + +

38 + +

52 + + +

+ +

+ + +

+!

+! + + + +

78 +

104 +

+

+

+ + + +!

+

+ + + +!

+ +

Referenties; 1-Gijsel WP. La Statistique et la biometrie de la croissance. Orthodonte Francaise 1974; 45(1): 643-77. 2-Hunt JN, Cash R. Energy density of food, gastric emptying and obesity. Lancet 1975; 2(7941): 905-6. 3-Hortobagyi T, Israel RG. Sensitivity and specificity of the Quetelet Index to assess obesity in men and women. European J. of Clinical Nutrition 1994; 48 (5): 369-75. 4-Melzack R. The McGill Pain Questionnaire:Major properties and scoring methods. Pain 1975;1:277-99 5-Verkes RJ, Van der Kloot WA. The perceived structure of 176 pain descriptive words. Pain 1989;38:219-229 6-Kloot WA, Vertommen H. De MPQ-DLV. Een nederlandstalige versie van de McGill Pain Questionnaire. Achtergronden en Handleiding. Uitgeverij Swets en Zeitlinger te Lisse. 1989 7-Haerer AF Hoofdstuk 47: Lesions causing low back pain with lumbosacral radiation. DeJong?s The Neurological Examination. 5th ed. Philadelphia: Lippincott; 1992:596-602 8-Kemp A. Een nieuw symptoom bij prolaps van de tussenwervelschijf. NTVG 1950;94.II:1750-1755. 9-Forst JJ. Contribution a l?étude clinique de la sciatique. Thèse pour le doctoral en medecine. 1881. 10-Wilkins RB Lasègue?s sign. Arch. Neurol. 1969;21:220-221. 11-Fajerstajn J. Ueber das gekreutzte Ischiasphaenomen. Wiener Klin. Wochenschr. 1901; 14:41-47. 12-Dyck P The femoral nerve traction test with lumbar disc protrusions. Surg. neurol. 1976;3:163-166. 13-Woodhall B, Hayes GJ. The well-leg raising test of Fajerstajn in the diagnosis of ruptured lumbar intervertebral disc. J. Bone. Joint Surg. 1950;33A:786-792. 14-Gill K. Krag MH Repeatability of four clinical methods for assessment of lumbar spinal motion. Spine 188; 13: 51-53.

22

15-Moll JMH, Wright V. Normal range of spinal mobolity. An objective clinical study. Ann. Rheum.Dis. 1971;30:381-386 16-Bronisch FW. Die Reflexe und ihre Untersuchung in Klinik und Praxis. 4 ed Stuttgart: Georg Thieme Verlag ;1973;100. 17-Medical Research Council Aids to the examination of the peripheral nervous system. Memorandum. London: Her majesty?s stationery office; 1975:62. 18-Scott J., Huskisson EC. Graphic representation of pain. Pain 1976;2: 175-184. 19-Huskisson. Measurement of pain. Lancet ii (1974) 1127-1131. 20-Joyce CRB, Zutshi DW. Comparison of fixed interval and Visual Analogue Scales for rating Chronic Pain. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1975;8: 415-420. 21-Melzack R, Katz J. Pain measurement in persons in pain. Textbook of Pain. 22-Collins SL, Moore A. The visual analogue pain intensity scale: what is moderate pain in millimetres? Pain 1997;72: 95-97. 23-Ware JE, Sherbourne C. The MOS 36-item short-form survey(SF 36): Conceptual framework and item selection. Med.Care 1992;30:473-483. 24-van der Zee K, Sanderman R. De psychometrische kwaliteiten van de MOS 36-item Short Form Health Survey (SF-36) in een Nederlandse populatie. T. Soc. Gezondheidsz. 1993; 71: 183-191. 25-Brazier JE, Harper R. Validating the SF-36 health survey questionnaire: new outcome measure for primary care. BMJ 1992;305: 160-64. 26-Aaronson NK, Acquadro C. International quality of life assesment (IQOLA) project. Quality of Life Research. 1992; 1: 349-51. 27-Stansfeld SA, Roberts R. Assessing the validity of the SF-36 General Health Survey. Quality of Life Research 1997;6:217-224. 28-Roland M, Morris R. A study of the natural history of backpain. I: Development of a reliable and sensitive measure of disability in low-backpain. Spine 1983;8:141-4. 29-Patrick DL, Deyo RA. Assessing health related quality of life in patients with sciatica. Spine 1995;20:1899909. 30-Deyo RA. Comparitive Validity of the Sickness Impact Profile and Shorter Scales for Functional Assessment in Low-Back Pain. Spine 1986; 11: 951-954 31-Gommans I, Koes BW. Validity and responsiveness of the dutch adaptation of the Roland Disability Questionnaire. Low Back Pain. Editors: Tulder MW, Koes BW, Bouter LM. EMGO 1996; 57-70 32-Torrance GW. Measurement of health state utilities for economic appraisal. A review. J. of Health Economics 1986;5: 1-30. 33-Drummond MF, Stoddart GL. Methods for the economic evaluation of health care programmes. Oxford University Press, Oxford, 1987 34-EuroQol Group. EuroQol: A new facility for the measurement of health-related quality of life. Health Policy 1990;16:199-208. 35-Gold MR et al (eds). Cost-effectiveness in Health and Medicine. Oxford University Press, New York, 1996. 36-Fairbank JCT, Davies JB. The Oswestry Low Back Pain Disability Questionnaire. Physiotherapy 1980;66:271-3 37-Baker DJ, Pynsent PB The Oswestry Disability Index revisited: its reliability, repeatabilty and validity, and a comparison with the St. Thomas Disability Index. In Roland MO (eds) Back Pain. New York: Manchester University Press, 1989; 175-86 38-Kruijk R. Facet en wortelblokkade bij het chronisch lumbo-radiculair syndroom Thesis Rotterdam 1994;5864. 39-Rutten F.H., Ineveld BM. Kostenberekening bij gezondheidszorgonderzoek. STG Rijswijk 1993. 40-Prolo DJ, Oklund SA. Toward uniformity in evaluating results of lumbar spine operations. Spine 1986;11:601-6. 41-Atlas SJ, Deyo RA. The Maine Lumbar Spine Study, part II. 1-Year Outcomes of Surgical and Nonsurgical Management of Sciatica. Spine 1996; 15: 1777-1786. 42-Atlas SJ, Keller RB, Deyo RA. Surgical and non-surgical Management of Sciatica Secondary to a Lumbar Disc Herniation. Five-Year Outcomes from the Maine Lumbar Spine Study. Spine 2001 15; 26(10): 1179-1187.

23

5)

-Vroegtijdige beëindiging studie-

Patiënten hebben het recht de verdere follow-up te weigeren. Getracht zal worden de reden te achterhalen en eventueel nog schriftelijke follow-up te verkrijgen. Andere redenen voor vroegtijdig stoppen zijn overlijden, vertrek naar het buitenland of een ernstige comorbide aandoening. Bij de laatste twee redenen kan ook gepoogd worden een aantal schalen via schriftelijke of telefonische beantwoording in ons bestand te verkrijgen. Patiënten in behandel arm B die na uitgebreid overleg en een persoonlijk gesprek met de projectleiding toch een operatieve interventie op korte termijn willen worden geopereerd. Deze patiënten blijven in de verdere analyse in de conservatieve arm volgens het intent-to-treat principe.

6)

-Steekproefgrootte-

In het huidige onderzoek worden de effecten van chirurgie, na 6-12 weken klachten, en een langer afwachtend beleid, al dan niet gevolgd door later operatief ingrijpen, bij het lumbosacraal radiculair syndroom ten gevolge van een Hernia Nuclei Pulposi, qua pijnvermindering na acht weken en een jaar vergeleken in een gerandomiseerde parallelle groepen design (1,2,3,4). De resultaten van deze studie zijn gebaseerd op het korte termijn effect van chirurgische interventie en zal een Trade-Off worden tussen een snel herstel van beenpijn in de chirurgische groep versus een voordeel in kosteneffectiviteit voor de conservatief behandelde patiënten. De primaire effectmaat is de functionele beoordeling (Roland Disability Questionnaire for Sciatica) door de patiënt. De sample size wordt berekend aan de hand van deze score gemeten gedurende 12 maanden follow-up . De voor deze steekproefgrootte berekening gebruikte getallen zijn afgeleid van de Maine Lumbar Spine Study 1 en 5 jaar resultaten. Het verschil in de Roland score verbetering tussen de chirurgische en conservatieve groep veranderde niet tussen 3 en 12 maanden follow-up, en kan over het eerste jaar als gemiddeld worden beschouwd. Chirurgie is een gerechtvaardigde behandeling wanneer de verbetering minimaal 4 punten meer is dan de verbetering van de conservatieve arm en constant is in de tijd. Voorwaarde is dat de gemiddelde verbetering minimaal 11 punten bedraagt op dezelfde Roland score. Dit constante verschil in beschouwing genomen met een gemiddelde standaard deviatie=10 (42; tabel 2) leidt tot 140 patiënten per behandel-arm indien we een power van 90 % (=0.05) willen bereiken. Rekening houdend met 8 % loss to follow-up moeten 300 patiënten (150 per arm) geincludeerd worden in deze studie.

24

7)

-Analyse-

7.1

-Kosten-effectiviteiten-analyse

Gezien de doelstelling van dit onderzoek zal een afwezig verschil in effectiviteit na acht weken mogelijk gecorreleerd zijn met een niet significant verschil gemeten in de secundaire effectmaten van -kwaliteit van levenen -Disability- . Een kosten-effectitiviteiten analyse middels deze variabelen zou hypothetisch ten gunste komen van het non-operatieve beleid. Om een zuiver antwoord te kunnen geven op de vraag of het conservatief beleid kosteneffectieve is dan de nu gebruikte operatieve behandeling zal tevens een kosten-utiliteiten analyse uitgevoerd worden. Indien vroege chirurgie inderdaad het beoogde gunstige effect heeft zal dit waarschijnlijk ook gecorreleerd zijn met een significant verschil in de kwaliteit van leven effectmaten. En geeft dit vanzelfsprekend een andere resultaat met betrekking tot de kosten-effectiviteitenanalyse. 7.1.1 -Effectiviteiten-analyse De primaire effectmaat zal de beoordeling van de patiënt op bovengenoemde Roland schaal zijn. Deze dient de vraagstelling van de studie te beantwoorden. Voor de kosten-effectiviteiten analyse zal met name gebruik gemaakt worden van de volgende secundaire effectmaten: 1)-Short Form-36 score, een generieke gezondheids gerelateerde kwaliteit van leven vragenlijst en 2)-Likert. Voor de uit te voeren kosten-utiliteiten analyse wordt gebruik gemaakt van QALY’s (Quality Adjusted Life Years), afgeleid van de secundaire effectmaat EuroQol, welke is gebaseerd op gemeten utiliteiten van de algemene bevolking. 7.1.2 -Kostenanalyse Kwaliteitsgecorrigeerde levensjaren (QALY) zullen per patiënt worden geschat op basis van EuroQol. De generieke- en aandoeningspecifieke kwaliteitsschalen worden gemeten middels respectievelijk de Short-Form 36 en Roland Disability Questionnaire for Sciatica (zie boven). De verwachting is dat kostenverschillen met name ontstaan door het al dan niet uitvoeren van de operatie en door een verschil in ernst en duur van de klachten. In de kostenanalyse zullen de maatschappelijke onverdisconteerde kosten gedurende de eerste twee jaar na randomisatie worden geschat. De onderstaande drie kostencategorieën zullen worden onderscheiden. (1) Kosten van de ziekenhuisopname ten behoeve van de operatie. Hiervoor zal de integrale kostprijs worden bepaald, op basis van een analyse in drie deelnemende regionaal gespreide perifere ziekenhuizen. Voorlopig zullen dat het Westeinde-, Spaarne-, en het Rijnlandziekenhuis zijn. De financiële afdelingen en de directies van de betreffende ziekenhuizen zijn nog niet benaderd. De drie centra zullen worden geaggregeerd naar rato van het aantal patiënten waarop deze kostprijsanalyse is gebaseerd. Eindresultaat van deze instituutsanalyse zal zijn een schatting van de vaste kosten per opname en de variabele kosten per opnamedag. Gecombineerd met de opnameduur kunnen op basis hiervan voor alle geopereerde patiënten de geïndividualiseerde kosten van ziekenhuisopname worden bepaald. De kosten voor de MRI (die plaatsvindt voorafgaand aan de randomisatie) zullen voor alleen de operatieve randomisatiearm worden meegerekend en indien heroperatie wordt overwogen in verband met recidief pijnklachten. Tevens zal dit gebeuren voor de subgroep patiënten die in de conservatieve arm later alsnog geopereerd worden.

(2) Overige medische kosten die zullen worden geschat zijn de kosten voor huisarts- en specialistenbezoek, fysiotherapie, ziekenhuisopname en medicatie. Deze zullen door de patiënt worden geregistreerd in een dagboek dat op de meetmomenten gezamenlijk met de research-verpleegkundige wordt doorgenomen. Er is gekozen voor registratie van de dagboekgegevens om bias te voorkomen die optreedt bij registratie van ZIS en statusgegevens, waarbij vooral meer kosten voor de operatieve groep genoteerd zullen worden. Als kostprijzen zullen tarieven worden gehanteerd. (3) Niet-medische kosten. Extra uitgaven door de patiënt worden geregistreerd met behulp van het dagboek. Voor het bepalen van de indirecte kosten, zoals van productiviteitskosten, zal in het dagboek ziekteverzuim worden geregistreerd en zal op de meetmomenten door de research-verpleegkundige de werksituatie, de werk-efficiëntie en het brutoloon worden geïnventariseerd. Uitgaande van

25

productieverlies zal deels gebruik gemaakt worden van de Frictiekosten methode en gezien het tijdsbestek van twee jaar en langer zullen ook onderdelen van de Human Capital Approach gebruikt worden. Vooralsnog ligt de nadruk op de Frictiekosten-methode, alhoewel er nu een omslag is van een periode van werkeloosheid naar een tekort aan werknemers in een aantal branches. Door het regelmatig medische contact ten behoeve van het onderzoek zullen de overige medische kosten waarschijnlijk onderschat worden, in beide armen van het onderzoek. Er zal geen poging worden ondernomen om hiervoor te corrigeren. In de kosten-effectiviteitenanalyse zullen allereerst de medische en de niet-medische kosten worden vergeleken in een kosten-minimalisatie-analyse. Wanneer geen sprake is van strikte dominantie van één van beide randomisatie-armen zullen de kosten en effecten middels ratio’s met elkaar worden vergeleken. In deze kostenutiliteiten-analyse zal het verschil in totale kosten gedurende twee jaar worden vergeleken met het verschil in QALY’s gedurende twee jaar (met de utiliteiten van de algemene bevolking op basis van het classificatie systeem van de EuroQol).(4,9) Sensitiviteitsanalyse zal onder andere worden uitgevoerd op de kosten van de ziekenhuisopname ten behoeve van operatie, de kosten van fysiotherapie en de grondslag voor de utiliteiten (EuroQol). 7.2 -Data- analyse en synthese. Dit onderzoek vergelijkt de effectiviteit van conservatief beleid ten opzichte van chirurgie in een gerandomiseerd parallelle groepen design. De efficiëntie van de behandeling zal beoordeeld worden middels een “mixed model analysis of variance”. De hypothese van deze studie is dat de effectiviteit van een voortgezet conservatief beleid ten opzichte van een operatief beleid op pijnvermindering in het been, acht weken en een jaar na randomisatie effectiever is. Dit vertaalt zich in een minimaal verschil van 4 punten ten aanzien van het aantal punten verbetering op de Roland schaal. Tevens zullen analyses verricht worden met de secundaire effectmaten voor kwaliteit van leven, VAS pijn in been, VAS pijn in rug, de Sciatica Frequency And Bothersome Index, de beoordeling van het resultaat door de patient, de (re-)operatie incidentie en de beoordelings-score door de neuroloog en researchverpleegkundige. Behoudens het feit dat er een analyse zal plaatsvinden die het verschil in de mate van herstel onderzoekt tussen de twee groepen zullen er analyses plaatsvinden, die het verschil in de tijd tot herstel is bereikt zullen onderzoeken. Door gebrek aan beschikbare data is de steekproefgrootte berekening hier niet op gebaseerd De analyses zullen worden verricht op basis van ‘Intent to Treat’. De patiënten in de conservatieve arm (B), die als ‘cross-over’ toch nog geopereerd worden, zullen voor de analyse in de oorspronkelijk gerandomiseerde arm blijven en vice versa patiënten die in de korte periode wachtend op operatie herstellende zijn. Per subgroep patiënten zal wel gekeken worden wat de factoren zijn die leidden tot een ander te voeren beleid. Evenals bij ‘drop-outs’ of lost to follow-up’ kunnen deze patiënten het best ingedeeld worden via een ‘worst case analysis’. Om de nevenvraagstelling te kunnen beantwoorden zullen exploratieve subgroep analyses uitgevoerd worden. Dit is een longitudinale studie met herhaalde metingen variantie analyse. De uit te voeren regressie- en sensitiviteits-analyse zijn op momenteel onderwerp van bespreking. Gezien de uitgebreidheid van de studie kan er wat betreft de statistische analyses nog vrij veel veranderen in de tussenliggende periode. Met name is het interessant om uit zoeken of de, door de Maastrichtse onderzoeksgroep (5) door regressie-analyse, ontwikkelde logaritmische formule, ter voorspelling van welke patiënten geopereerd zouden moeten worden of niet met als variabelen vroege anamnestische en klinische factoren, van toepassing kan zijn op de door dit project verzamelde gegevens. Een herhaalde regressie-analyse ligt binnen de doelstellingen van dit project, waarin tevens de pre- en post-test probability’s en de likelihoodratio (10) met betrekking tot de verschillende pathologische parameters van het verrichtte MRI onderzoek berekend zal worden. Subgroepen zullen tevoren worden samengesteld op basis van de volgende variabelen: leeftijd; opleidingsniveau; een lange voorgeschiedenis van rugpijn; beenpijn intensiteit; Lasègue; ratio beenpijn/rugpijn; provocatie tijdens

26

zitten; de grootte van de HNP bij MRI onderzoek. Voorkeuren voor één van de twee behandel-strategieen van patiënten en artsen zullen bij deze analyse betrokken worden waarbij tevens de angst van de patiënt voor chroniciteit van pijnklachten betrokken zal worden. Voor deze subgroep analyse zullen tevens de volgende hypotheses onderzocht worden; 

Hoog opgeleide jonge patiënten (18-40jr.) met een intense LSRS (VAS>70 mm), zonder een voorgeschiedenis van rugpijn hebben meer baat met een voortgezet conservatief beleid?



Oude patiënten (40-65jr) met intermediaire pijnklachten in het been (VAS 40-70mm), een kleine ‘contained’ discus hernia en enige laterale recessus stenose hebben meer baat met een operatief beleid?



Patiënten met provocatie van pijnklachten gedurende zitten en tintelingen in het pijndermatoom hebben meer baat met een chirurgisch beleid?



Patiënten met een groot losliggende discus-sequestraat (MRI) hebben meer baat met een conservatieve behandel strategie?



Patiënten met een mediane discus HNP (MRI) hebben meer baat met een conservatief behandelplan?



Patiënten met een hoge tussenwervelruimte hebben meer baat met een conservatief behandelplan?



Patiënten met een positieve handgreep van Lasègue bij <30 gr zonder rugpijn hebben meer baat met een chirurgisch behandelplan?

Deze hypotheses worden exploratief onderzocht en niet getest. Hiervoor is de power met het beschikbare aantal patiënten (benodigd voor de hoofdvraagstelling) te laag. Referenties hoofdstuk 6 en 7; 1-Pocock SJ. Clinical Trials. A Practical Approach. London 1984. Wiley and Sons. 2-Meinert CL. Clinical Trials. Design, Conduct and Analysis. Oxford University Press 1986. 3-Jadad A. Randomised Controlled Trials. BMJ Books 1998 4-Gold MR, Siegel JE. Cost-Effectiveness in Health and Medicine. Oxford University Press 1996. 5-Vroomen PCAJ. The diagnosis and conservative treatment of sciatica. Thesis Maastricht 1998. 6-WEST-trial. Nog ongepubliceerde gegevens. Persoonlijke communicatie. 7-van Houwelingen J.C., Stijnen Th. Inleiding tot de medische statistiek. Utrecht Bunge 1995. 8-Altman DG. Practical Statistics for medical research. Chapman and Hall. London 1991. 9-Drummond MF, O?Brien BO. Methods for the economic evaluation of health care programmes. 2ed Oxford University Press 1997 10-Sackett DL, Haynes RB. Clinical Epidemiology. A basic science for clinical medicine. 2ed 1991.

27

8)

-Organisatie en fasering-

Zoals boven beschreven zal dit project uitgevoerd worden door huisartsen, neurologen, neurochirurgen, en fysiotherapeuten in de bovenstaande centra en de door deze neurochirurgische centra beïnvloedde regio’s. Zoals beschreven onder de paragraaf -Steekproefgrootte- zijn ten minste 300 patiënten nodig in beide gerandomiseerde groepen om een power van 90 % te bereiken. De frequentie van het eerste polikliniekbezoek zal stijgen ten opzichte van de bestaande situatie. Doordat de huisartsen in de regio’s ingelicht worden over deze studie waarbij tevens gevraagd wordt patiënten met een niet herstellend radiculair syndroom niet langer dan na zes weken klachten te verwijzen naar de deelnemende centra. Enige maar geen grote toename in de frequentie van het eerste polikliniekbezoek is te verwachten. De duur van dit eerste bezoek zal echter gezien de aanvullende onderzoeken door de research-verpleegkundige aanzienlijk toenemen, evenals de poliklinische complexiteit van de organisatie. Dit laatste zal centraal in Leiden door het onderzoeksteam gecoördineerd worden.

Dit onderzoeksteam bestaat ten minste uit de projectleider Peul, die behoudens de leiding een studiecoördinerende rol zal hebben samen met professor Thomeer en professor Koes, zes researchverpleegkundigen, een datamanager, een administratief medewerker, een fysiotherapeut, een huisarts, een medisch statisticus, een medisch besliskundige en een econometrist, en een neuroradioloog. Tevens worden per deelnemend ziekenhuis projectleiders aangesteld om de locale coördinatie te waarborgen in nauwe samenwerking met de coördinator projectleider. Dit zullen neurologen of neurochirurgen zijn.

De researchverpleegkundigen zullen in Den Haag, Haarlem, Heemstede, Leiden, Leiderdorp, Alphen a/d Rijn en midden Zuid-Holland (Delft en Gouda) de intake en follow-up registratie van de patiënten verzorgen. In afwezigheid van één van de research-verpleegkundigen, door ziekte of vakantie zal vervanging door één van de resterende verpleegkundigen plaats vinden. De coördinator-projectleider heeft de supervisie over coördinatie van de eerste en volgende polikliniekbezoeken aan de research verpleegkundigen. De coördinator-projectleider heeft samen met het hoofd van de afdeling neurochirurgie, professor Thomeer, de medische en wetenschappelijke verantwoordelijkheid over de gerandomiseerde- en niet-gerandomieerde patiënten, de kwaliteitsbewaking, de continuïteit van het onderzoek en behandeling en de correcte afhandeling van de dataverzameling. Tevens zullen de research verpleegkundigen en het staf secretariaat neurochirurgie LUMC zorg dragen voor de verwerking en mailing van de door de projectleider verzorgde correspondentie met de verschillende vakgroepen, deelnemend huisartsen, fysiotherapeuten, neurologen en patiënten. Fasering Voor de eerste drie jaar van de studie is subsidie verkregen van ZON-MW/ NWO daar het onderwerp past binnen het kader Doelmatigheid en het Ministerie van VWS de adviezen van de Gezondheidsraad over heeft genomen met betrekking tot de timing van chirurgie.

0-4 maanden (juni 2002 t/m september2002) De eerste 6 maanden zijn nodig voor het aanstellen van de 4 research verpleegkundigen, die ieder in ten minste 2 participerende ziekenhuizen zullen werken voor dit onderzoek. De projectleider zal ze gedurende deze periode voorstellen aan de neurologen, neurochirurgen, polikliniek-, OK-, radiologie-, verpleegafdeling- en opname bureau personeel. Gedurende dezelfde periode worden de huisartsen, neurologen, neurochirurgen, en radiologen intensief voorgelicht omtrent de doelstellingen van de studie en zal er per centrum een neuroloog als projectleider participeren.

28

De database wordt door de datamanager opgezet en onderhouden 4-22 maanden (september 2002 t/m maart 2004) De intake van de studie zal starten na 1 september 2002. Voor die tijd zal de training en voorbereiding van het onderzoeksteam voltooid moeten zijn. De benodigde aantallen patiënten moeten theoretisch, gezien de deelnemende centra, binnen 6-9 maanden geïncludeerd kunnen worden. Dit is het doel van de onderzoeksgroep, zodat met een follow-up van twee jaar de studie binnen drie jaar is afgerond. Echter kan de intake tegen vallen zodat gekozen is voor een intake van 12 maanden. De primaire vraagstelling van dit onderzoek is na één jaar follow-up beantwoord, echter wordt, de voor wervelkolomchirurgie studies aanbevolen, follow-up van 2 jaar aangehouden vanwege de recidief kans en rugklachten. 5-34 maanden (oktober 2002 t/m maart 2005) Dit is de follow-up periode ter beantwoording van de vraagstelling voor NWO, waarbij één jaar follow-up voldoende is. Gedurende deze periode vindt ook de eerste data-analyse plaats van de short-term follow-up bij 8 weken en 6 maanden. De follow-up van een belangrijk deel van de patiënten zal dan al twee jaar bedragen, waarna deze voltooid is. De econometrist zal in het Westeinde-, het Spaarne- en het Rijnland Ziekenhuis een kostprijs berekening uitvoeren, waar ook de eerste analyses van de korte termijn resultaten op gebaseerd kunnen worden ten behoeve van de KEA en KUA. 30-36 maanden (december 2004 t/m mei 2005) Het laatste halve jaar van de drie jaar zal gebruikt worden voor de analyse en rapportage van gegevens, waarna rapportage aan ZON-MW volgt. Het laatste follow-up jaar bestaat uit twee polikliniekbezoeken. Voor de doelstellingen van ZON-MW is één jaar follow-up voldoende, zodat de projectleider samen met de medisch statisticus, epidemioloog en medische besliskundige kunnen komen tot een synthese van de data analyse resultaten, zodat het NWO rapport in de eerste maanden van 2005 geschreven kan worden met eventuele adviezen met betrekking tot implementatie. Presentatie en insturen van publicaties naar een internationaal forum kan pas plaats vinden na voltooiing van de benodigde twee jaar follow-up die internationaal geldt als de standaard voor chirurgische wervelkolom studies.

29