EUNm ( Rftdsmt~cswrd@wBLfnn) ~
i
Buds
(m-
mpunyal I-
-nya
1-.(
~
wIp& L) tekmamk ikmi#
abr13rnF%~S@LIB
j-mg
-@*
3
tegwmi
~~sierrta Mxmpa mi$aerah
m (IM*h=w ), bless, kazmg m
~~~ (EiJlpinaI,ba- sa- pe, P&trmm&om-1,
h
Sdbad
baranig (KamW)(!kkmmn dan Swnaafmadja, T8.93). Beamh Cmmm bean,
c-,
F@w, f=mcrhMwl* H B N hean? ~ KIdn8y bean, Rmb, Snap mil,
VltElvr h n (Duke, 7985).
Buncis bukanlah tanaman adi Indonesia, tetapi berasal dari Amerika dan didomestikasi di Meksiko, Peru dan Kolombia. Bunas termasuk tanaman swnusim yang memanjaf, melilit atau merumpun, sedikit berbulu memiliki akar tunggang dan akar lateral yang tumbuh baik. Batangnya bersegi empat afau
hampir berbentuk silindris dan daunnya berselang seLng beranak daun tga dan
hefai daunnya berbentuk segi tiga. Bunga buncis tersusun &lam karangan yang berfmtuk tandan. Kuntum bunga berwarna putih, merah jambu, atau lernbayung. Polong bunds rnemanjang sampai 20 cm, lurus atau bengkok. Pdong muda kadang-kadang betbintit-binf il afau bergaris-garis berwama hijau, kuning, lernbayung a b u kemerahan. Ukuran, bentuk serla warna dari biji buncis
bervanasi (Maesen dan Somaatmadja, t 993).
Sekgai bahan pangan berprotein yang kaya nutrisi, kandungan gizi bunas bervariasi menurut gemtip dan lokasi pmduksinya. Kandungan protein, kmak dan karbohidret dalam buncis segar bettunrt-turut 6,2%, 0,2% dan 63%. Hasil
analisa dab pdong muda yang berwama hijau dafam 700 gram rnengandung 32 Kafori,98,1 g air, + ,9Ig protein, 0,2 g lemak, 7,1 g karbohidrat total, I , O g semi
dan 0,7 g abu. Pada kacang jogo (kidney bean ) dalam 100 gram biji segar
mengandung 150 kalori, 60,4 g air, 9,8 g protein, 0,3g kmak, 27,8 g karbohidraf
total, 2,3g sera! dan 1,7 g a h . Buncis juga mengandung mineral dan vitamin seprti kalsiurn, fosfor besi, natrium, kalium, magnesium, ternbaga sulfur,
tiamin, asam askorbat, vitamin A dan niasin ( Duke, 7983).
Komponen kimiawi buncis, yang pemah dlaporkan diantaranya alkaloid (Nurachman, 1986) flavanoid, saponin, friterpenoid dan steroid (SoQan, 1W),
fenolik dan asam karbksiiat (Andayani dan Widjajakusuma, 2000). Sedangkan dalam biji bun& (kacang merah ) dilapotkan mengandung sejumfah besar kMin dan inhibitor a-amilase.
Manfaat Buncis
Buncis d i m a n M a n s e m i kmng-kacangan dan sehgai sayuran hijau yang dikonsumsi dalam bentuk segar (sebgai Map) atau hasil otahanya. W a i n
sehga bahan pangan, buncis =ra
tradisioraal juga digunakan unfuk
pengobatan kberapa penyakit diantaranya diabetes, diare, disenin', eksim, jemwat, ginjal dan juga sehgai pekrnbut kula (Duke, 1983).
Selain bunds beberapa tanaman yang dilaporkan mempunyai khasiat sebagal aniidiabefes diintaranya daun sarnbiloto (Andwraphis patubdafa), daun tapak dam (Cafharanthus m s ) , umbi bawang merah ( M u m cepa), buah cecendet (Phis&
minima), buah pare (Mmmrurica chamntia) dan daun
salam (Syzygium pdyanthum ). Adanya khasiat buncis sebagai penuwn kadar glukosa damh telah dilaporkan deh peneliii sebelurnnya. Askandar (1993 ) m e l a m a n bahwa penambafian bunas 600 gramhafl @a diet pendeda diabetes yang dikrikan
sefama 7 hari, membenkan efek pada penurunan M a r glukasa darah,
kolesteroi dan trigliserida, dibandingkan dengan penderita yang hanya
mendapatkan diet tanpa buncis. Peneliti bin juga melaporkan adanya efek aW*hiperglikemik buncis pada bebrapa hewan W. Penurunan kadar
glukosa darah pada tikus normal yang diberi sari bunas dengan dasis 40 g/iW g k m t badan tefah dilaporkan
Setiati (1991).
Sementara di Meksiko, Rmn-Ramos et al. (1995) menguji efek
antihiperglikemik beberapa jenis kacartg--
yang biasa dikonsurnsi
masyamkat Meksiko, melaporkan bahwa pemberian 4 mUkg 68 supematan dari p h g P h d u s vu@aris pada kdirpd sehat dapat mnurunkan puncak
glikemik pada uji tobnransi glukosa. dan penunrnan ini lebih kuat dibandinglran efek idbutamid. PeneMian lain dilakukan deb Muhtadi (1987) dengan do& 1 g dan 1,5 glkg ekstrak kental bunds yang diujikan pada tjkus hiperglikmik I0
maupun tikus diabetes induksi aloksan, rnenunjukbn efek antihiperglikemik
yang harnpir sama, tetapi kurang kuat dibandingkn dengan klorpropamid. Meskipun efek antihiperglkemik teiah t d u k t i tetapi bagaimana mekanisme
kejanya sampai saat ini M u m dirnmgerti Pfatel dan Sn'nivasan (1997) menduga bshwa efek antihiperglikemik kberapa sayuran seperti pada buah
pare dan daun fabu jalar, iejadi melalui e f e k s e w insulin ataupun Walui enzim-enzirn yang krperan dahm metafflisme glukosa. Sedangkan menurut Jmaluddin el aL (7994) rnikronuttien seperti sted tanaman khususnya flsitosferol dan %masted diduga berpran dalam pengaturan proses fisiologis
dalam tubuh. Jamduddin ctan Mohamed I9931, dalam bporannya menyimpulkan bahwa efek mtihiperglikemik petai papan (Pama s
m
) disebabkan oleh adanya
aksi sinergis bahan aktif yait u fl sifosfeddan @masfem/. Senyawa aMif inilah
yang diduga meningkatkan sensitiviis sel pada janngan perifera1 sehingga menyehbkan glukosa lebih banyak masuk ke dalarn d. Bahan aktif lain seperti
karantin yang terdapai dafam buah pare (Momoi&a dinalsa temyata merupakan
ahamntia ) setelah
mmpuran dari suatu turunan sitosterol dan
stigmasterol (Jarnafuddin ef a\., 1994 ).
DIABETES M E W (DM)
Oefinisi OM dan Gejala klinis Diabetes metifus (DM) atau kencing manis merupakan sindma rnuffifakforal
yang secam metabolik dikaraktMsasi w a n fejadinya keadsan hiperglikwnik
(kekbihan glukosa &mh) kronik (Poucd, 1999). Keadaan hiperglikemik tejadi
karena adanya gangguan terhadap sekresi insulin, kej a insulin &tau keduaduanya. Disamping itu ketkiaknormabn ~~e
karbohidrat, bmak dan
protein serta adanya gangguan hormonal lain seperfi gfukagon. kortisol dan hornon perfumbuhanjuga berperan pada peninggian kadar glukosa darah. Pa& awalnya pendeh
DM seringkati tidak menyadan atau fidak rnerasa
menderita diabetes. Gejah Wasik yang urnurn tejadi adalah menurunnya Berat badan secara drastis dalam waktu relatif singkat tanpa sebab, banyak kenang
(poliuria) terutama malam hari dan hanyak minum (polidipsia) karena rasa haus yang berkbihan setla banyak makan ( p d ' i i a j karena penderita selalu merasa
lapar. Gejala lain seperti ganguan penglihatan, kesemutan, gatal, ganguan
ereksi dan keputihan juga sering timbul pada penderita DM. Kriteria diagnosis diaktes melaus rnenumt American
Diabetes Assmation (ADA) 1998 adalah
kadar giukosa darah sewaktu 2 200 mg/dL atau War gtukasa darah puasa 2 126 mg/dL.
Klasifikasi DM
Oalam beberapa dekade terakhir ini laporan hasil-Rasil penelifian baik klinik maupun Iabmtorik menunjukkan bahwa keadaan diabetes meHus sangat heteragen baik faktor penyebab maupun -nya.
Daiam kurun waktu
terfentu klasifikasi DM mengalami beberapa rndifikasi mulai Wasifikasi menurut
WHO 1980, WHO 1985 sampai dengan klasifikasi menurut American Diabetes
Association (ADA 1997). Sesuai dengan konsep muthakir (ADA, 1997) secara klinis ada dua kelompok besar diabetes W i u s yaitu diabetes tipe-i atau
dikenal dengan IODM (hsulindependenf &betes melIitus) dan diabetes t i p 2 disebut juga NlDDM (non hsuIin4pen&nt a b e f e s mellitus). Khsifikasi DM
menunrt ADA 1997 dapat dirihat pada Tabel 1.
Tabel 1. Kfasifikasi Etiologis Diabetes M&us (ADA 1997)*
(destnrksi sel beta, umumnya menjums ke defisiensi insulin absoluf) A. Melalui proses imundogik. 8. ldiopatik
(bervariasi mulai yang predorninan r d e n s i insulin disertai defisiensi insulin relati sampai yang predominan gangguan sekresi insulin bersama resistensi insulin ).
Iff. Diabetes Melitus fipe Lain
A. Defek genetik fungsi sel beta : kromosom 12, HNF-lava kromosom 7, giukokinase
kromosom 20,HNF-4aHa DNA Miwhondria 8. Oefek genefik kerja insulin
C. Penyakit Eksokrin Pankreas
+
Pankreatitii TraurWpankreateMomi Neoplasm Cystic fibrosis
Hemochromatosis Panktwtopatifibro kdkulus
E.KarenaObaUZalKimia F. lnfeksi
G. fmundogi (jarang) H. Sindroma genefik lain
: Vacor, pentamidin, asam nikotinat, tiazid, glukokortikoid, hormon timid, interfemn affa : Rubella kongenital dan CMV(cytornegalo Virus) : Ant~hdianti reseptor insulin : Sindmm Down, Klinefeiter,Tumer, Hunfington Schorea, Sindrom Prader Win
Diabetes tipe-I atau IDDM umurnnya tegadi pada usia muda, cenderung
ketosis dan terdapai kerusakan menyduruh sel-sel j3 pankreas yang dimediasi oleh mekanisme autoimmun dan behitan dengan gen pada mapr histaxrmpatibilify complex (MHC), sehingga penderita sangat tergantung pada insutin eksogen untuk mempertahankan hidupnya. Beberap penelitian @a
hewan model menunjukkan bahwa virus dm toksin berpenganrh terhadap kerenbnan proses autoimmun.
Diabetes t i p 2 atau NlODM umumnya ferJadipada usia dewasa (di atas 40 tahun), meskipun sering rnemerlukan insulin tetapi tidak fergantung pada insulin seumur hidup. Dalam banyak kasus diabetes tip-2 ada hubungannya dengan o m s dan resistensi insulin pa& jaringan periferal. Dua dekade terakhir
dilaporkan perkembangan NlDDM meningkat secara drastis (OeFronzo, 1999).
Patofisiologis DM Insulin yang disekresi deh s e d d fl pulau Langerhans pankreas metupahan
salah satu hornon terpenting yang brperan dalam pengaturan kadar glukosa dahm tubuh. Pulau Langehans merupakan suatu &stem dad kebnjar enddtrin yang tersebar di sepanjang eksokrin p a n k m dan banyak dilalui kapiler-kapiler
darah (Gambar 2). Komposisi setular maupun ukuran dati puhu ini daQm satu pankreas tidak selalu sarna. Pada mamab, 70 sampai 80% tersusun atas seisel fl yang mensekresikan insulin, 15-2046 adalah sef-sel a yang memproduksi glukagon, sel S yang mensekresikan d o s t a t i n sebesar 5 hingga 10% serta
ferdapat &+el lain seperti sel PP yaw menghdkan polippkia pankreatik ( T a M 2).
Gambar 2. Diagram pulau Langerhans tikus ( Bonner-Weir dan Smith, 1994)
Jumlah maupun ukuran pulau tidak selalu sama tergantung pada kebutuhan fungsional disetiap tingkat perkembangan individu. Perubahan dari embrio
menjadi dewasa diikuti dengan meningkatnya jumlah dari pulau, tefapi
vdumenya relatif krkurang. Ketika ferpdi perubahan haik jumiah rnaupun ukuran yang menyebabkan kebutuhan fungsional suatu individu tidak dapat
terpenuhi maka akan menimbulkan keadaan diabetes (Bonner-Weir dan Smith,
Pada DM tipel fejadi defisiensi absolut insulin yang diakibatkan timbulnya MW autoimrnun sehingga tejadi peradangan (insulitis) pada sel-sel fl pulau Langehns. Faktor penyehab insulitis bermacam-mamm anfara lain virus
seperti virus cocksakie, rubelia atau oleh toksin yang menyerang seksel
p
sehingga mengakibatkan defisiensi insulin (Gambar 3). Pulau Langerhans Normal infeksi (virus) pada Wsel P
-[
Sekresi inferfemn a okh &sel
p
7 Prediswsi geneiik
4 Ekspresi MHC oleh sel-sef
p
Induksi Autoimun
Gambar 3. Salah satu kemungkinan tahapan etiobgi tejadinya DM tipel (Sarwono, 2002)
Kelainan resistensi insulin banyak dijumpai @a
OM tipe-2 disamping itu
juga t e m i penurunan jumlah sel-sel$ yang disertai dengan tejadinya depmit amiloid pada pulau Langehans. Pada awalnya resistensi insulin M u m
menyebatkan diabetes Minis, karena Wsel f3 pankreas masih dapat mengkompensasi kenaikkan kadar gtukosa darah. Tetapi bila tejadi
hiperinsulinernia dan kelelahan set-sel f! maka sekresi insulin brlturang dan kenaikan pduksi
menyebabkan peningkafan kadar glukosa darah seda glukosa hewk ( Gambar 4).
Genetik -----+Resistensi Insulin
+
Bidapat
Resistensi lnsulin Terkornpensasi (Toleransi glukosa normal)
Genetik
+
Toksishs Glukosa Asam lemak dll.
Ketelahan seFset p
OM tipe -2
-
produksi glukosa hepatik meningkat
-
sekresi insulin berkurang
mistensi insulin
Gambar 4. Etiologi terjadinya DM Tipe-2 (Samno, 2002)
Transpor Glukosa
Homeostasis kadar glukosa dakm f ubuh diantaranya melibatkan absorpsi
glukosa dari usus, produksi glukosa endogen tenrtarna dalarn hati serta ambilan
dan metalmiisme obh jaringan periferal. Insutin mening katkan ambilan glukosa dalarn sel otot dan lemak serta menghambat produksi glukosa hepatik, deh
karena itu insuln k p r a n penting dalam pengaturan konsentrasi glukosa darah. Kej a insulin yang lain adalah menstimufasi pertumbuhan dan diferensiasi
set, meningkatkan penyimpanan substrat dalam sel lemak, hati dan otot melalui stimulasi lipogenesis, glikogenesis dan sintesis protein serfa merighambat
fipolisis, glikogenolkis dan pemecahan proiein (Gambar 5). Gangguan terhadap proses regulasi ini diduga sehagai faktor timbutnya resistensi insulin dan defisiensi insulin pada penderita DM. Otof skefet menrpakan jaringan yang dominan sebagai penrimpanan glukosa di dalarn tubuh. Pada kondisi fishlagis ambilan giukosa ke dafam sel
diatur oleh kecepetan transpor glukosa melaiui suatu protein spesrfik yang bemitan dengan membran plasma dan difasitiisi oleh suatu transporter
glukosa. Ada 5 jenis heksosa pernbawa yang d i k e d sebagai glucose fransporfer
(GLUT) yaitu GLUT-1 sampai GLUT-5. Sifat biokimiawi dan distribusi transporter tersebut pa& jaringan berbeda (Muedrler, 1994). GLUT-? sampai GLUT4
merupakan transporter glukma sedangkan GLUT-5 transporter fruktosa. GLUT-
I dan GLUT-2 tenkat pada rnembran sel hati dan aktivitas tmnspor glukosa tidak tergantung pada insulin. Membran otak mempunyai transporter GLUT-I dan
GLUT-3 yang mempunyai alrfivitas tinggi tehadap glukasa. Sementara GLUT-4 menrpakan transporter khusus yang terdapat pada jaringan otot skelet, janf ung dan temak dan bedungsi untuk ambilan glukosa yang distimulasi okh insulin.
Garnbar 5. Beberap faktor yang mempengaruhi homeostasis gkrkosa (McDonald, 1980)
Walaupun target organ transporter GLUT-I dan GLUT-4 sama yaau ofot dan adiposa tetapi pemnannya sedikit berbeda. GLUT-1 kbih brtanggung jawab ferhadap arnbilan glukosa basal
sedangkan GLUT-4 berpran &lam
mengontrol ufilasi glukosa yang d i i m u k i oleh insulin (Kozsa, 1995). Kecepatan transpor glukosa otot merupakan suatu tahap pembatas laju
(ratdimiting step) ambilan glukosa pack jalur ufilisasi glukosa (Ren, Marshati dan Gulve.1993). Dalam otot skelet terdapat hubungan antara kadar transpoi gfukosa dengan kadar transporter GLUT4 Suatu hasil penelitian mdaporkan
bahwa pada hewan diabetes penurunan transpr glukosa dan f d r i l a s i seiring
dengan berkutangnya Mar GLUT-4 dan enzirn heksokinase. Hal ini diperkirakan sebagai salah satu faktor penyebab terjadinya resistensi insulin pada penderita NIDDM. Meskipun mekanisme resistensi insulin pada pendeda NlOOM k l u m sepenuhnya diketahui, tetapi penyebab yang potensial diduga terjadi pada tahap
awal atau tahap intermediet dafam jalur insulin s@na//ing(Rondinone, Carvaho, Wessbu dan Smith, 1999). Pada hewan model untuk MIDDM, rnenunjukkan adanya hubungan antara penorunan pengikatan insulin (insulin- binding), aktivitas resepfor insulin t irosin kinase, kandungan protein IRS-1(lnsulin
Receptor Substrate-1) dan 1RS-2 (Insulin Receptor Substmte-2)
dengan
kegagalan translokasi transpoter glukosa (GLUT-4) dan juga transpor glukosa (Kerouz, Horsch, Pons dan Kahn, 1997)
Mekanisme transpor glukosa dalam dot yang distimulasi insulin (Gambar 6) diawali dengan adanya ikatan insulin dengan reseptomya yang terdapat pada
pemukaan set sehingga menghadlkan signal infraselular. Signal ini seianjufnya mengakibatkan irandokasi transporter glukosa (GLUT4) yang berada pada pool membran mikrosornal intrasetular bergerak menuju rnembran plasma (Hirshrnan,
Goodyear, Wardzala, Horton dan Hodon, 1990) yang terdapat pada permuban 20
sel-sel serabut otot (Gambar 7) (Zomno, Munoz, Camps, Mora, Testar dan
Pafacin, 1996). Sedangkan pada keadaan basal transporter GLUT-1 didapatkan lebih banyak pada perrnukaan sel dan GLUT4 krada pada bagian intrasellular
(Gambar 8). Menurut Ivy (1997) jenis -jenis serabut ofot ini mempunyai sensaivitas yang berbeda terhadap respons insulin.
Ada kberapa bukti yang rnenunjuklran bahwa selain insulin lranslokasi transpoter GLUT-4 dalam otot dapat jugs terjadi melalui dab raga atau kontraksi otot (Cortright dan Dohm, 1997), stimulasi ekktrik, insulin mimicking agent
insulin4ike gmwfh facton (Hirshrnan et al., 1990; Lund, Hdman, Pedersen dan Smithz, 1993), hipoksia dan obat-OM yang dapat rneningkatkan CaZ*
sftoplasma (Kawano, Rincon, M e r , Nofte, Zierath dan WallberpHenriksson, 1999).
-bar
6 . Mekanisme fripotetik transpot glukosa yang distimulasi insufin (Satoh et a/., 1993)
0: GLUT-4
&: Reseptor insulin .: Insulin
Gamhar 7. Skema hipotefik translokasi GLUT-4 dalam otot yang distimufasi insulin {Zomno ef al., 1998)
Beberapa tanaman yang mempunyai efek antihiperglikemik seperti famili Cucurbitaceae dan juga Momordica charantia menunjukkan adanya aklivitas
insuIin-like pada kelina diabetes maupun ketinci normal ( Ng, Wong, Ci dan Yeung, 1986).
Sarcolemma
SM :Membran sark*mai
Gambar 8. Skema hipotetik translokasi GLUT-1 d a h keadaan basal Zonam et ai., 1996)
Ez -rs
WP
u-6
WAW
3 m W l 6 Jepley -fiu!m~
eAuley6u!uaw mmp(*u
~ e t m wm !
W g U q M n q W ~ w K(~664)PeMU!W uep
~~~~ 8 ~ n ) ~ l l p6ueA w we1 nws 4
WBd-J13jl!A yap WO~W!P III!
m
.aselFlscyUBP m s f
ua8oyjb s!sags pjuoBuaur 8 u ~ Alupuwpue d w y a t uljnsu!
ueBoyj8 WA
m- snsntly
q w uep
wal
ww w w w 1-ur
qn!unuw
irYW eW f
'*wad
d
'(e fim)WH =owlfi
V3dW-W
=Y~IB ~WlaS-1sWelleP ay q-
6ueA uwqutaur nfrruatu v & a q j
q
wq
u w l w y w a l uw w uJWP
WeYr ~ ~ u a oW se !A ! Jl*WWW4
W W P a)11-
B u d n l y m wep
'.FPFW ~ ~ uW WPI!~~ InW ~ W W ~ &dP
3 nl3 uqma~
'(6
.wnwnycnp Wueq
eleul-eleutas uwng nl! 1643 - u @ ~ Y!-I= ~
-8.
!u!
~ h w 6 u ! u a u rwarn
y!qq ! d m
am79
W IsWWW!P
m n l b urn(qwduw -sum$
ueyqwaAuaw
'erluroFdasal ue6uap u!jnsui u r n ! du!yWa$ uMuap !j-p FoFo UWW u!tnsu! YW
JVW)
* W F uaby!l6 Wn!lye euenlalry -uobq!jd s ! s a p eped s q u r a d
uipua uqedwaur Bud esetqs wBoy!16 s e m a depeyma umadraq q!qq u!lnsu!
w d ! U~~ w P w ww w w uwfiuw= W
~ P=ow16 ww-uoq
wrl
0j 'UB&I~I! ~ w
q p ua60y!16
uqep uabyj6 s p p ]aluoBuaur ~ 6ueh wep 1
Fqntunye ~ ~ 8 4 4 u~q a3 u!)nsu! ~ 1 uap esoqnjb jepq eAu!86ug e d y a
mdas~puq!wap u n w w '!~euadedwaqaq ueqapad
!stlu!quroy umpq !p@uaw y s
w 4mt3p ~soynl6 !sw~uasuor(eAuwybu!uelu dewpal
b !&qas !@a1 6uaA ua6oy!lB qsa$uFaurquqaul !u! lees ! d u e s '(6661 ' v d ) ua60y!16 yntuaq wqep u&w!s!p
n e p !6Jaua~aqwns
q w n & p eAu~juqasGueA d ! p e uep lop tasj*
Ue)ruaJ la
urqep ay ynsElur esoynj6 ~odsum1Fqnuqsoau yqepe uynsu! aurw rshn=j
hati, dot skelet dan jaringan adipose. iebih jauh dikatakan bahwa peningkatan Glu BP ini bukan hanya disebabkan mekanisme akfivasi glikogen sintase, tetapi Glu 6-P diduga memainkan peran penting sebagai second mesmgw hormon.
I
SEL OTOT
Giukosa
Plasma
Gambar 9. Mekanisme aktivasi glikogen sintase otot deh insulin. lnteraksi insulin dengan raseptor (I) menyebabkan transpder GLUT4 menuju membran (2)sehingga meningkatkan ambilan gtukosa (3). Glukosa daryutnya dilbsforikd oleA M n a s e (HK) menpdi W o s a 64&& (Glu 6P) (4). Glu6 -P menpbabkm defosfuitasi inactiw g I m e n synfhase P (GSP) m j a d i enzim y m g aka (GS) (5) dan menghasilkan mingkatan sintesis glikogen (6) dan utiliGl&P (Wllar-Pslasi dan thinwart, 1997).
Pada pendew diabetes difaporltd#1 bahwa ambilan glukosa yang dimulasi insulin, akumuhsi gCkogen dan akbivitas grikogen sin6-P te-p
(tikus
serta respons glukosa
insulin berkurang. Derrrikian juga pada h w a n model untuk NlDDM
GK),berkurangnya aktivasi **en
sintase dan fosf-
d i i akibat
insulin gaga1 naeningkatkan kadar glukosa 6-fosfat &lam otd skekt (VillarPalasi dan Fare*, l a ) .
Mekanisme Kej a Obat Hipogfikemik Oral Bedasarkan bekrapa hasil penelitian Diabetes CmW and Complkafion T h i (DCCT) di Amerika dan United Kingdom Pmyecbve
Diabetes Study
(UKPDS) serta beberapa hasil pendiian kin menunjukkan hahwa dengan pengendalian kadar glukosa darah yang k i k maim resiko t e j d n y a kornpfikasi
pada pendenta DM dapat dicegah dan bahkan pada hewan percobaan
pengendalian kadar glukosa mendebti normal dapat rnenghilangkan resiko
fejadinya kompiikasi. Untuk mencapai kadar glukosa darah yang rnendekati normal langkah
pertama dalam pengelolaan diabetes militus adalah perencanan makan dan
aktfdas fisik (pengeldaan non farmakobgis), tetapi kedua ha1 ini sering gaga1 untuk dapat menghasilkan kadar glukosa yang diinginkan. Apabila langkah ini tidak bertmsil, dihnjutkan dengan penggunaan obaf hipogfikernik (pengelahan
farmakologis).
Secara teoritik tempi dengan oh! bersifat individual brdasrkan patogenesis hiperglikemik yang dominan peda penderita diabetes. Tefah diketahui bahwa kelainan DM b e r m mu#ifaktOraf sehingga metode tempi yang
akhir-akhir ini banyak digunakan adalah tempi kombinasi yang nampaknya memberikan h a d yang lebih baik dibanding dengan monoterapi.
Obat- obat hipglkemik yang beredar dibedakan menpdi : A. O M hipoglikernik Oral I. Gdongan Suffonilurea
2. Gdongan Biguanid 3. Golongan inhibitor a-Glukosidase 4. Golongan insulin Sensitizing
B. Insuhn
A. Obat Hipoglikemik Oral A. 1.Golongan S u W u i e a Obat gotongan sutfonilurea tehh a u n a h urrtuk terapi
DM
sejak tahun
1957. Terdapat bemracarm jenis obst gdongan ini tetapi sifat farmakdogis, efek
Minis maupun mekanme kejanya hampir sama hanp be-
dalam hat
masa keja. degradasi dan aktivitas metabditnya. Mekanisme kerja obat
m a n sulfoniima adtdah: mensaimulasi sel-sel p p a n k m urrtuk melepaskan insulin yang
fersimpan (tangtry dan Bahw, 1998) a
meningkatkan sekresi insulin (OeFronzo, 1999) naenunrnkan ambang s e w insulin
Sasamn &ma obat subnilurea adalah alur Kaliurn yang sensitif terhadap
ATP (ATPsm&we potsssium (GTP) channel). Alur kTP ini krperan penting dalarn pengontrdan potensial membram sd f3 pmkreas. Mekanisme trerja obat
subnilurea d i i dengan t w i n y a ikatan self3 pan-
yang menyebabkan menutupnya alur &=, akibatnya jumlah ion
K yaw masuk kedalam membm se4
spesrfik suffonilurea pada
8.
sel bkurang sehingga teqadi depolansasi pada
oisisi lain, menutupnya alur KArp menyebabkan alur Ca
membuka. Keadaan ini rnendomg W
m leM banyak masuk ke dalam sef
dan tewi transldrasi granub s e k w r i ke permukaan sel sehingga insulin
disekresi melalui proses &soMosis. Walaupwr W ini dilaporkan ada pengaruhnya te-ap
peningkatan sensitivitas insulin tetspi efeknya W i f
k d . Pemakaian kombinasi antam suhniluma dengan insulin menghasilkan kontrd gula damh yang lebih baik dihanding menggunakan insulin saja. k m u n demikian obat hi disarankan untuk tidak d mempunyai penyakil hati, ginjal dan timid.
i
n pada pehrita yang
Metformin (N-l,l4imetilbiguanid) adalah sabh satu obat m n g a n muanid yang masih digunakan sampai saat ini. Berbeda dengan
OW sulfoniiurea,
metformin tidak mempunyai efek langsung pada sekresi insulin dart fidak rnenyebabkan hipoglikemia sehingga metformin lebih berssfat sebagai obaf
antihipealikemik.
Penunrnan M a r glukosa oleh metformin diuga M u i keja insulin di tingkat seluler yaitu rneningkatkan ambilan glukosa terubma pada sel ofot,
menurunkan produksi glukosa hepatik dengan cam mewhambat jalur glikogendisis dan glulroneogenesis seda diperkirakan dapat mengurangi
penyerapan glukosa intestinal (Scheen, 1996). Efek W n g OMini
diantaranya ganguan pada gastrointestinal. A.3. G-an
hhMw a-Ghk-
Acarbose adalah o m golongan inhibitw m k o s i d a s e yang blrej a secara
kompetitif menghrsmbat enzim a-gluk-
di dahm &ran
cema sehingga
ciapat menurunkan penyefapan glukosa ( D e F m o , 1999). Enrim aglukosidase sepedi malfase, s u k m berfungsi untuk hiddisis s a k e kompleks (di, tri mauprn d'iosakarida) pada dinding usus halus. Penghambafan psda sistem
enrim ini menghdkan penunrnan h d a r gkrkam darah -rial. Aca-
juga menghambat enzirn a-amdase panic-
yaw m e n g h i d d i
tepung Warn usus hafus sehingga menunda penyerapan b h h i i r a t Gawuan
gastraintdnad sepd
diam dan fl~fuience merupskan efdr samping dari OM
ini. A.4. G-an
& I
Sen-ng
Salah satu obat yang b r u dioobakm pada p e n d e h
tahun terakhir ini -pi
DM
t i p 2 beberapa
M u m beredar di lndonesia addah ~iawlidimdhe 27
(TZDs). Obat ini bekej a ditingkat reseptor dan rnempunyai efek famakologis dapat meningkatkan sensitivitas insulin Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPA Ry) mewpakan salah satu
bagian dari reseptor hormon nuclear (PPARs) yang dapat berikatan dengan suatu ligan sehingga meningkatkan aktivitas transkripsi terutarna dalam
pengaturan adipogenesis pada jaringan lemak (Brun, Kim, Hu dan Spiegelman, 1997). Ligan-ligan yang dapat mengaktivasi reseptor PPARy adalah ligan alami
seperti prostaglandin J2 maupun ligan sintetik seperti TZ Ds.
Mekanisme kerja thiazolidinedione menurut Spiegelman (1998) bisa teqadi secara tidak langsung melalui signaling molecules yang dihasilkan oleh sel
lemak seperti fme fatty acid (FFA), tumor necrosis factor-u
(TNF-a), dan leptin,
ataupun melalui efek langsung TZD pada PPARy dalam sel lemak, otot, dan hati dan mengontrol ekspresi gen yang dapat mempengaruhi keja insulin dalam
jaringan ini (Gambar 10).
B. Insulin Insulin merupakan horrnon yang disintesa dan disekresikan oleh sel-sel
p
pankreas. Insulin disintesa dari proinsulin di dalam ribosom retikulum endoplasma tenrtama distimulasi oleh peningkatan kadar glukosa darah. Di dalam aparatus Golgi, proinsulin berubah menjadi insulin dan peptida
penghubung, kemudian masuk ke dalam aliran darah dalam jumlah ekirnolar.
Secara fisiologis, fungsi utama insulin adalah menstimulasi masuknya glukosa ke dalam sel-sel otot dan hati untuk digunakan sebagai sumber energi atau disimpan dalam bentuk glikogen. S l a i n itu, insulin juga berperan dalam sintesis protein dan lemak serta menekan produksi glukosa hepatik. Dalam
pengelolaan DM, insulin digunakan untuk tempi penderita DM tipe-1 tetapi juga tidak jarang digunakan untuk -pi
penderita DM l i p 2
TZDS
Fat
Fat
A : Target organ TZD adalah PPARy dabm set lemak Efek keja insulin t-i seb@ &bat signaling molekul seperti FFA, TNFu dan Leptin. B : TZD IanWet-ja pada PPARy di dalam lemak, otot, hati clan mengontrd gen yaw mempengaruhi lmja insulin dalam organ tersebut (Spiegdman, 1908).
Diabetes Eksperimental
Hewan s e w tikus, kelind maupun manyet telah digunakan secpn has s e m i hewan model datam peneiitian diabetes. felah banyak bukti yang menunjukkan b a h a penggunaan hewan model ini dapat menggambarkan
dengan baik berbagai keadaan
diabetes pada manusia baik dari aspek
f~iologis,morforOgi maupun hetemgenitas genetiknya. W i n itu, hewan model juga rnenrpakan sarana yang baik untuk mernanipulasi bebrapa k e e n yang
tidak memungkinkan dilakukan pada manusia.
Hewan model untuk diabies dspat tejadi secara spontan atau dad M i l induksi eksmmental. Tius dan kelind merupakan hewsrn modd yang paling banyak digunakan untuk mabud di atas. Beberapa strain tikus yang telah
diunakan secara fuas sehgai heman d e l spontan untuk fDDM dianhranya NOD (.on-Olbeis Diabew dan W-r/BB
(BieBreeding) yang pertama hli
dilaporkan deh Whooda et al., pada awat fahun 1977 di Kanada (Ram dan Reddy, 2000). Diabetes p l a NOD biasanya tejadi pada usia 4 4 buLn dan
pada tikus BB usia 4 bulan, keduanya dkaralderisasi dengan tejadinya insuliiis pada s e C d pankreas. Sedangkan hewan model spontan untuk NlOOM diantaranya W
h tikus
Zudrer dan Wistar GoteKa)cisakd (GK). Ada bebempa jenis tikus fa& Zucker yaitu Zucker obis yang brkaitan dengan M e n s i insurm (Ma), sensitif
insutin (FalFa) dan nomroinsufin (Fah). Model ini terutama digunakan unhrk mempelajari hubungan antara dstensi insuln dengan penyaka kardiwaskuler.
Tikus Wmr GK dihasiin melalui se/@e
6 M n g be&sarkan
indeks
ketidaknomlan glukosa dad koloni Japanese pada tahun 1988 di Paris
(Picad-BtanM, Berthdiet, Baibe dan Portha, 1996). Diabetes ekspefimental pada hewan model dapat terjadi mblui beberapa cam diantaranya dengan pankmatektomi ataupun menggunakan bahan kimia 30
diabefogenik seperti aloksan dan sfreptorotosin dengan dosis yang dapat rnenyebabkan kerusakan setektif tehadap set-sd p- pankreas sehingga
menghasilkan hiperglikemik permanen yang rnerupakan sahh safu etiologi dari
lDDM (Rane dan Reddy, 2000). Sifat dibetogenik aloksan maupun streptozotosin dimedii oleh senyawa oksigen ream yang i e n t u k melalui
cara yang berdeda pada kedua bahan tersebut.
Aloksan Aloksan (2,4,5,64eArsoksipirimidine; 5,Wioksiurasil) wrtama kali ditemukan
deh Bnrgnateiti tahun 1818, tetapi sifat diabetogenik aloksan baru dilaporkan
tahun 1943 obh Dunn, Sheehan dan Mctethie. Aldrsan m p a k a n senyawa yang tidak stabid dan bersifat hidrofilik, waktu paruhnya hanya 1,s menit pada pH netral dan femperatur 3?C, dafam suhu lebih rendah waktu paruhnya rnenjadi lebih lama.
Mekanisme -ketja akksan pada prinsipnya terjadi meldui beberapa proses yang seam sirnu-
mqhasiIkan efek kenrsakan pada se(-d $ pankreas.
Proses yang dimaksud diantaranya : pembentukan senyawa radikal behas. teiadinya M a s i gugus-SH, penghambatan glukokinase serta adanya gangguan homeostasis kalsium infraselular (Gambar 11).
Mehnisme kmja abksan diawali dengan ambilan aloksan ke dalarn seksei p pankreas dan -k
amMOan inl akan menentukan siht diaktogenik
abksan. Ambilan inijuga dapt terjadi pack I W a&u jaringan lain tetapi jaringan
tersebut datif kbih redsten dibanding pada sd-selfl pankreas. Mat inilah yang melindungijaringan temadap toksisitas aldcsan.
OH' lnfluk ~ a dari * ekstraselular Mobilisasi ~ a dari * intraselufar TeMasnya ~ a yg * hilang dari sitoplasrna
Gambar 41. Mekanisme pembentukan senyawa oksigen reaktif daiam sel p a n h a s bius y a y diinduks' aloksan. Gka clan Gki masing-masing glukokinase aktif dan inaktii. HA' radikal atoksan, [ca? kansentrasi kalsium intmselular ( Szkudelski, 2001)
Faktor bin yang sangat dominan menghdkan sifat diabetogenik aloksan drsigen ream yang terjadi dalam sel-sel p
adalah mbenfukan sen-
pankms. Melalui mksi redoks aloksan dan asam dlaturat mengbitkan radlkal
-
superoksida yang akan mengalami dismutasi menjadi hidragen pePoksida
sebageri benkuf :
02*+
a*
Ha2+&
R&iW superoksida akan meteduksi ion feni (Fe? menjadi ion ferro (fe?, selanjutnya ion fern akan menghasilkan radikal hidroksil yang sangat realctif melalui mksi Fenton berikut :
~e~
4
t1&
~ e *+
'
OH + OK
Terbenfuknya radikal hidroksil ini juga dipenganrhi deh konsentrasi glutation (GSH). k a m menum! M n i n i , Zambito, Perrefb, Ambesi-impiombato dan
Curcio (1996) GSH mampu menjaga serangan radikal bebas, oleh b n a itu j i b konsentrasi GSH rendah radikal hidroksil lebih mudah terbentuk. Szkudetski
(2001) melaporkan bahwa kandungan GSH pada pulau Langertrans tikus yang
diinkubasi dengan aloksan lebih rendah dibanding normal. Beberapa penelitian melaporkan hahwa aloksan meningkatkan kMlsentrasi kalsium bebas sitosdik dabm seCsel 0 pankreas akibat dari beberapa proses diantaranya adalah peningkatan influk kafsium dari cairn ekstmselular, mobilisasi intraselular maupun berkurangnya kalsium yang hilang dalarn sitopkrna .
Aloksan bbih umum digunakan untuk menghasilkan m d d DM t i p l .
Kemampuan abksan untuk dapat menimbufkan diabetes juga tefgantung pada jalur pnginduksian,dosis, wnyawa hwan coba dan status nutrisinya.
(sm
-ptorotoain
Streptozotosin (STL, Z d e o i r s i - 2 ~ 3 . m e t i t - 3 - ( n ~ u W ~ k o p i m )
disintesis oleh Sbepfomycefes echfwnq~nesdan biasmya digunakan unhrk menginduksi DM tipe-7 maupun DM tiw2.
Sifat diabetogenik SlZ diduga terjadi karena kerusakan DNA dalam &el fj
pankreas. Elsnar, Guldbakke, Tdge, Munday, dan Lenzen (2000)
&porkan
bahwa penyebab kematian sel-sd $ pan-
l w d induksi STZ
adalah proses a k i i DNA. Oisamping itu, kenrsahn DNA pada seFsel $ pankreas juga a k i i aldivitas senyawa w e n makiif yang dihasilkan dari nitrogen oksida (NO) bersumber dan' STZ.
Dalam mitdrondria NO akan
meningkatkan amitas xanthin oksidase dan menurunkan konsumsi drsigen yang berdampak pa& ganguan produksi ATP mengakiikan kerwakan DNA
(Gambar 12).
.
AIkisi DNA
Kentsakan DNA
-
Pdy (ADP-riMlasi)
Gamkr 12. Mekanisme streptozotosin pada sei pankreas tikus. MIT :miMondria;XOD : lcantin drsidase (Szkudelski.2001)
