Chronische darmontsteking groeiend probleem
Veel nieuwe medicatie in onderzoek door Marc de Leeuw - 29-01-2013 Het aantal patiënten met chronische ontstekingsziekten van de darmen neemt hand over hand toe. Hoewel de gangbare medicatie bij veel patiënten uitkomst biedt, is er ook behoefte aan nieuwe geneesmiddelen. Daarnaar wordt volop onderzoek gedaan. “Het aantal patiënten met inflammatory bowel disease (IBD) neemt onmiskenbaar toe”, zegt prof. dr. Chris Mulder, hoogleraar en maag-darm-leverarts aan het VUmc in Amsterdam. Onder IBD vallen de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. “Op dit moment zijn in Nederland ongeveer 50.000 mensen met een van deze twee ziekten”, schat hij. De westerse leef- en voedingsstijl heeft een relatie met het ontstaan van IBD, maar hoe precies is onbekend, zegt Mulder. “Over de rol van voeding hebben we geen enkele kennis. Vroeger heb ik geleerd dat iemand met een donkere huidskleur geen Crohn kan hebben. Maar nu zie je dat mensen van de tweede generatie Surinamers die in Nederland wonen moeiteloos de ziekte van Crohn ontwikkelen. En ook de eerste generatie krijgt de ziekte.” Multifactoriële ziekte De oorzaken van IBD mogen dan grotendeels onbekend zijn, duidelijk is dat het om een multifactoriële ziekte gaat, zegt dr. Bas Oldenburg, maag-darmleverarts in het UMC Utrecht. “Inmiddels zijn meer dan honderd genetisch
afwijkingen bekend die zijn geassocieerd met de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, bijvoorbeeld het NOD2/CARD15-gen. Ook omgevingsfactoren zoals roken en infecties en een reactie van het lichaam op de darmflora spelen een rol bij het ontstaan van deze ziekten. De laatste jaren zijn er veel nieuwe inzichten gekomen in de pathogenese van IBD op cellulair niveau. Het gaat om een breed spectrum van problemen.” De medicatie moet zo goed mogelijk worden toegesneden op het gedrag van de ziekte bij de specifieke patiënt, zegt Oldenburg. “Maar het is geen kookboekgeneeskunde. Iedere patiënt reageert weer anders op de medicatie. Het is vaak een kwestie van uitproberen wat in een individueel geval de beste therapie is.” Grofweg zijn er twee routes waarlangs de behandeling kan plaatsvinden, zegt Oldenburg. “Dat kan via de step-up-benadering of via de step-downbenadering. In de eerste benadering begin je met relatief milde middelen. Gaandeweg worden sterkere medicijnen ingezet. Bij de step-down-benadering deel je als het ware een grote klap uit aan de ziekte, met middelen als azathioprine en adalimumab of infliximab. Deze laatste strategie passen we toe als we denken dat de patiënt een groot risico heeft op een ernstig ziekteverloop, bijvoorbeeld bij jonge patiënten met de ziekte van Crohn die zich presenteren met fistels en vernauwingen in de darmen.” Het valt Oldenburg op dat de leeftijdscategorie waar normaliter de piek ligt in het aantal IBD-diagnoses naar voren opschuift. “Gemiddeld ligt die piek tussen 20 en 40 jaar, hoewel je ook op je tachtigste nog IBD kunt krijgen. Maar wat opvalt is dat 20-30% van de nieuwe gevallen optreedt bij kinderen.” Inflammatoir De ziekte van Crohn en colitis ulcerosa zijn chronische inflammatoire darmziekten. Beide ziekten kenmerken zich door fases van rust (remissie) afgewisseld met perioden waarin de ziekteactiviteit opvlamt. De ziekte van Crohn kan overal in de tractus digestivus voorkomen, van de mond tot de anus. De voorkeursgebieden zijn het terminale ileum en het colon. Het rectum is vaak niet aangetast. Perianale afwijkingen daarentegen, zoals fistels, fissuren, skintags en abcessen worden regelmatig geconstateerd (tot 30%) en bepalen veelal de ernst van de klachten. Overal in de darm kan littekenvorming optreden, met als gevolg vernauwing (stenose of strictuur). Bij colitis ulcerosa is de dikke darm aangedaan. De uitbreiding in de darm varieert van alleen proctitis tot de gehele dikke darm, met soms in ernstige gevallen enige ontsteking in het terminale ileum: backwash-ileitis. Fistels en stenosering komen zelden voor. Proctitis komt het meest voor. Het beloop is meestal goed te beïnvloeden met medicamenten.
Chirurgische ingreep Uiteindelijk moet zo’n 15 tot 20% van de patiënten waarbij de ziekte zich uitbreidt tot boven het rectum, een chirurgische ingreep ondergaan (proctocolectomie, eventueel met een pouch: een reconstructie waarbij van een deel van de dunne darm een nieuw reservoir of neorectum is vervaardigd). Bij 10-20% van de patiënten met chronische ontsteking in het colon (colitis) is op grond van endoscopie of histologie niet uit te maken of het gaat om de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa. Vaak is in de jaren die volgen herhaald onderzoek nodig. Als zelfs na een darmresectie histologisch nog geen onderscheid gemaakt kan worden is er sprake van een zogeheten indeterminate colitis [1]. Volgens prof. dr. Chris Mulder vertonen de behandelstrategieën bij de ziekte van Crohn en colitis grote overeenkomsten. In het algemeen geldt dat colitis ulcerosa een makkelijk te behandelen ziekte is, zegt Mulder. “Met immunosuppressiva is deze ziekte goed onder controle te houden. Gouden regel hierbij is dat we doorgaan met behandelen: het is het best een onderhoudstherapie in te stellen. Dat levert een geringere kans op littekens in de darmen op en vermindert waarschijnlijk oncologische ontaarding.” Hieronder volgt een beknopte weergave van de behandeling van IBD. Gedetailleerdere informatie, meer uitgesplitst naar de afzonderlijke aandoeningen, is te vinden in de CBO-consensus [1]. Bij inductietherapie bij de ziekte van Crohn werken behandelaren meestal volgens een zogeheten step-up-benadering, waarbij wordt gestart met geneesmiddelen met relatief geringe bijwerkingen. Pas als deze onvoldoende helpen, volgen sterkere medicamenten, echter meestal ook met een forser bijwerkingenprofiel. Dit kan eventueel als combinatietherapie. Zo wordt als inductietherapie bij de ziekte van Crohn de step-up-benadering via corticosteroïden, immunosuppressiva tot ten slotte biologicals gehanteerd [1]. Deze benadering omvat meerdere stappen.
• Aminosalicylaten De eerste stap bestaat uit aminosalicylaten. Hiervan zijn verschillende typen. Van geen van deze middelen is consistent bewezen dat één de beste is. Deze middelen zijn vooral effectief bij colitis ulcerosa. Bij de ziekte van Crohn is de effectiviteit beperkt; ze worden voor die aandoening niet meer standaard ingezet [2].
• Corticosteroïden Is de respons op aminosalicylaten onvoldoende, dan is de tweede vaak genomen stap corticosteroïden. Deze geven vaak snelle verlichting van
klachten en remmen de ontsteking in belangrijke mate [2]. Ze worden gebruikt voor de bestrijding van opvlammingen, maar niet om de ziekte in remissie te houden. Wordt eenmaal een klinische respons bereikt, dan wordt de dosis afgebouwd. Dat kan meestal vrij snel, maar bij mensen die in het verleden al corticosteroïden gebruikten, is de afbouwperiode een stuk langer. Is het niet mogelijk steroïden af te bouwen zonder dat de ziekte terugkeert of zijn ze onvoldoende in staat remissie te induceren, dan worden alternatieve middelen zoals immunomodulatoren of TNF-alfaremmers overwogen [2].
• Immunomodulerende middelen Stap drie bestaat uit immunomodulerende middelen. Deze worden ingezet als corticosteroïden falen of nodig zijn voor een langere periode. TNFalfaremmers, alhoewel ze niet behoren bij de klassieke immunomodulerende middelen, behoren ook tot stap drie van de step-up-benadering en zijn effectief zowel bij de ziekte van Crohn als bij colitis ulcerosa. “Onderzoek toont dat azathioprine minder werkzaam is dan infliximab alleen. Combinatie van beide is superieur”, zegt dr. Bas Oldenburg. Infliximab en adalimumab zijn geregistreerd voor de behandeling van zowel de ziekte van Crohn als colitis ulcerosa. Immunomodulerende middelen hebben een lange opstartperiode – twee tot drie maanden – voor ze werkzaam worden. Ze zijn daarom niet geschikt voor de inductie van remissie. Echter, deze middelen zijn bewezen werkzaam als steroïdenspaarders bij personen met refractaire ziekte. Ook worden ze gebruikt als primaire behandeling voor fistels en handhaving van remissie bij patiënten die intolerant zijn voor, of niet reageren op, aminosalicylaten. De immunomodulerende middelen mercaptopurine (6-MP) en azathioprine worden gebruikt bij patiënten met IBD bij wie remissie moeilijk is te handhaven met aminosalicylaten alleen. Calcineurineremmers als ciclosporine en tacrolimus zijn net als methotrexaat immunomodulerende middelen. Ciclosporinegebruik is bijna helemaal beperkt tot acute, ernstige colitis, terwijl tacrolimus wordt gebruikt bij zowel perianale ziekte van Crohn als colitis ulcerosa. Data over methotrexaat ondersteunen het gebruik van intramusculair of subcutaan methotrexaat bij de ziekte van Crohn. Zulke gegevens ontbreken echter bij colitis ulcerosa. Verschillende klinische trials lieten zien dat doorbehandeling met azathioprine bij patiënten met colitis ulcerosa relaps voorkomt, vergeleken met patiënten die niet werden doorbehandeld met dit middel. Echter, andere trials hebben trends laten zien, maar geen statistisch significante voordeel bij azathioprine bij colitis ulcerosa [2].
• Experimentele medicatie Stap vier bestaat uit experimentele medicamenten. “Die worden op dit
moment volop onderzocht”, zegt dr. Bas Oldenburg. “Voor de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa verkeren momenteel zo’n dertig middelen in verschillende fasen van klinisch onderzoek.” Belangrijke ontwikkelingen Die alternatieven zijn wel nodig, stelt Oldenburg, want ook de op zich zeer effectieve TNF-alfaremmers blijken niet de ‘heilige graal’ te zijn, zegt hij. “Zo’n 30% heeft na langere tijd geen respons meer.” Hij verwijst naar een artikel in Gut waarin een update is beschreven van onderzoeksmedicatie [3]. Oldenburg schetst een aantal belangrijke ontwikkelingen. Een veelbelovend alternatief vormen de cytokineremmers die aangrijpen op IL12 en IL-23, zoals ustekinumab en tocilizumab, zegt Oldenburg. “Een ander veelbelovend middel – een zogeheten small molecule – dat ook aangrijpt op IL12 en IL-23 is apilimod. Verder is er nog een aantal studies naar middelen die op andere interleukines aangrijpen, zoals IL-13, IL-17 en IL-18.” Andere experimentele geneesmiddelen bij patiënten met de ziekte van Crohn zijn thalidomide (oraal) en interleukine (IL)-11 (subcutaan) [2]. Ook probiotica worden genoemd in de strijd tegen IBD. “Maar dat is een schot in het donker”, zegt Oldenburg. “Want we zijn nog maar net begonnen met onderzoek naar het darmlumen. Daarin zijn honderden bacteriën aanwezig die communiceren met het immuunapparaat. Waarschijnlijk triggert een verkeerde combinatie van bacteriën het ontstaan van IBD. Maar hoe, dat begrijpen we nog niet. Wat moet je dan verwachten van pro- en antibiotica?” In het algemeen vallen resultaten met probiotica tegen, zegt Oldenburg. “Eén soort geeft wel gunstige resultaten: E. coli Nissle blijkt bij colitis ulcerosa ongeveer net zo effectief als mesalazine.” Als het om de werkelijke oorzaak van IBD gaat, blijft het voorlopig zoeken naar een speld in een hooiberg, stelt Oldenburg. “Ligt het aan de margarine? Ligt het aan de antiaanbaklaag in Tefalpannen? Of gaat het om bepaalde toxische stoffen die wij vaker binnenkrijgen dan bijvoorbeeld inwoners van China? Een feit is dat omgevingsfactoren een rol spelen. Mensen die bijvoorbeeld van India naar Engeland verhuisden lieten na een paar generaties een toename in IBD zien. De kennis over de darmflora neemt flink toe. Afgelopen tien jaar was vooral een periode van genetica. Ik verwacht dat de komende tien jaar de periode van de microben wordt.”
Explosie voorschriften TNFalfaremmers Prof. dr. Chris Mulder verwacht dat het aantal
voorschriften van maag-darm-leverartsen voor TNFalfaremmers als infliximab zal exploderen. “Weinig geneesmiddelen zijn geregistreerd voor de behandeling van IBD. Een trend is dat zorgverzekeraars alleen on-label voorgeschreven medicatie vergoeden. Eén van de eisen van zorgverzekeraars is dat medicatie bij IBD evidencebased moet zijn. Die evidence ontbreekt bij veel middelen, bijvoorbeeld bij methotrexaat en mercaptopurine. Een officiële registratie voor IBD ontbreekt dus.” Dat vormt bepaald geen stimulans om onderzoek in het ziekenhuis te doen, stelt Mulder. “De overheid roept dat het ziekenhuis een testplaats is voor nieuwe geneesmiddelen. Maar als onderzoeker heb je een probleem als je alleen maar op on-labelgebruik van geneesmiddelen bent aangewezen.” Hij vindt het te zot voor woorden dat dure middelen als infliximab vanwege hun registratie bij IBD wel vergoed worden en de oude, veel goedkopere maar niet geregistreerde middelen, geen vergoeding zouden kunnen krijgen. “Terwijl ze in de praktijk effectief zijn. Maar wie betaalt de daarvoor benodigde research? De wetgeving moet veranderen als de overheid voor minder geld dezelfde kwaliteit van leven voor patiënten wil. Drug rediscovery met herregistratie van generieke middelen voor nieuwe indicaties zoals IBD zou wettelijk geregeld moeten worden.”
Van belang:
pay for performance
Een belangrijke ontwikkeling, die ook een rol zal spelen bij de behandeling van IBD, is payfor performance (P4P). Dr. Marten Otten geeft hierop op een toelichting. Hij is voorzitter van de Farmacotherapiecommissie van de Nederlandse Vereniging van Maag- darm-leverartsen en mdl-arts in Medisch Centrum de Veluwe in Apeldoorn. “P4P is komen overwaaien uit Engeland. Hierin spreken overheid, zorgverzekeraars, farmaceutische industrie en uiteraard ook de mdl-artsen af dat geneesmiddelen alleen vergoed worden als ze daadwerkelijk helpen. Inherent daaraan is dat als een geneesmiddel niet werkt de kosten daarvan voor de industrie zijn.” Omdat P4P in Engeland succesvol is, wil het College voor zorgverzekeringen (CVZ) deze methodiek ook in Nederland uitproberen, zegt Otten. “Voor infliximabgebruik bij colitis ulcerosa bestond een voorlopige vergoedingenvoorziening, maar die is vorig jaar verlopen. Tussen fabrikant MSD, CVZ, patiëntenverenigingen, artsenorganisatie NVMDL en zorgverzekeraars vindt overleg plaats over hoe deze medicatie toch vergoed kan worden en hoe P4P hierbij past. Het is niet zinvol om infliximab zomaar
aan iedereen te geven. Het idee is dit middel gedurende een proeftijd van twee à drie maanden te verstrekken.” Criteria die beschrijven wanneer een geneesmiddel daadwerkelijk ‘aanslaat’ zijn nog niet gedefinieerd, zegt Otten. “Er is een verschil tussen de klachten die een patiënt ervaart en hoe het colonslijmvlies eruitziet. Iemand met een goed uitziende mucosa kan toch klachten hebben, maar het omgekeerde kan ook het geval zijn. Wat is dan een faire afweging? Daarover loopt de discussie. Ik verwacht binnen een jaar meer duidelijkheid.” Cruciaal is dat de mdl-artsen het eens worden over de toetsingscriteria van P4P. “Wij moeten met de criteria werken, ze streng bewaken en nagaan hoe succesvol de behandeling is. Dat vergt zorgvuldige documentatie, wat een hoop tijd kost. Let wel: ik ben in principe een voorstander van P4P bij IBD. Vanuit de overheid bezien is P4P een erg begrijpelijke ontwikkeling. Het gaat om duizenden euro’s per geneesmiddel. Maar als mdl-artsen voelen wij ook een medische en maatschappelijke verantwoordelijkheid.”
Literatuur 1 Albersnagel FA, Bemelman WA, Bodegraven AA, et al. CBO-richtlijn Inflammatoire darmziekten bij volwassenen, 2008. 2 Rowe AR, Lichtenstein GR. Inflammatory Bowel Disease Medication. http://emedicine.medscape.com/article/179037-medication, geraadpleegd januari 2013. 3 Danese S. New therapies vor inflammatory bowel disease: from the bench to the bedside. Gut 2012;61:918-32.
U kunt hieronder een reactie plaatsen van maximaal 300 woorden. Deze moet voldoen aan de richtlijnen, zie disclaimer. Indien u bent ingelogd met
[email protected] dan graag uw naam onderaan uw reacties vermelden. Wij plaatsen geen anonieme reacties. De redactie modereert uw reactie.
