■
Bisfosfonáty v léãbû urologick˘ch nádorÛ
■
Bisfosfonáty v léãbû urologick˘ch nádorÛ MUDr. Jana Katolická, Ph.D.
■
Onkologicko-chirurgické oddûlení, FN u svaté Anny, Brno rychlý v porovnání s jeho incidencí, je třetí nejčastější příčinou úmrtí na zhoubný nádor u mužů v České republice.1 Bolest je společným symptomem všech nádorových onemocnění ve stadiu IV s metastatickým postižením skeletu a její přítomnost výrazně zhoršuje kvalitu života nemocných. Metastázy do skeletu jsou prokázány u přibližně 70 % pacientů s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty ve stadiu IV (obrázek 2). Časná diagnostika kostních metastáz a časné zahájení terapie bisfosfonáty jsou důležité pro prevenci kostních příhod u nemocných s metastatickým postižením kostí při karcinomu prostaty. Účinek bisfosfonátů u nemocných s karcinomem prostaty však byl zpočátku provázen rozporuplnými výsledky.
Nejčastějšími urologickými zhoubnými nádory jsou nádory prostaty, ledvin a močového měchýře. ■ tabulka 1 Riziko vzniku SRE bez léãby bisfosfonáty
u pacientÛ s urologick˘mi nádory Typ nádoru
Incidence
Podíl pacientů, u kterých by pravděpodobně došlo ke vzniku SRE
Karcinom prostaty
65–75 %
50 %
Renální karcinom
20–25 %
74 %
Karcinom prostaty
Bisfosfonáty u hormonálnû refrakterního karcinomu prostaty s metastázami do skeletu
Karcinom prostaty je druhým nejčastějším onkologickým onemocněním u mužů v České republice. V období mezi lety 1990 a 2001 se jeho incidence zvýšila přibližně o 100 % (obrázek 1). Přestože nárůst mortality na toto onemocnění není zdaleka tak
Účinek klodronátu u pacientů s karcinomem prostaty byl sledován u léčených jak bez metastatického postižení skeletu s ohledem na dobu přežití, tak u mužů s kostním postižením, u nichž
■ obrázek 1 âasov˘ v˘voj hrubé incidence (poãet nov˘ch pfiípadÛ na 100 000 osob) a hrubé mortality
(poãet úmrtí na diagnózu na 100 000 osob) pro diagnózu C61 – karcinom prostaty – v celé populaci 60 Incidence Mortalita
Počet případů na 100 000 osob Zdroj: ÚZIS ČR
50
40
30
20
10
Analyzované údaje: n (incidence) = 63 268, n (mortalita) = 30 031
Bisfosfonáty v léãbû solidních nádorÛ
■
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
1990
1989
1988
1987
1986
1985
1984
1983
1982
1981
1980
1979
1978
1977
0
http://www.svod.cz
43
■
Bisfosfonáty v léãbû urologick˘ch nádorÛ
■
■ tabulka 2 Pfiehled randomizovan˘ch, placebem kontrolovan˘ch studií hodnotících pfiínos léãby klodronátem u karcinomu
prostaty Studie
n
HRCP
Kostní metastázy
Terapie
Primární cíl a výsledky
Mason a spol.2
508
Ne
Ne
Klodronát 2 080 mg/den p. o.
Doba bez kostních metastáz: HR 1,22; 95% CI: 0,88–1,68; p = 0,23
Dearnaley a spol.3
311
Ne
Ano
Klodronát 2 080 mg/den p. o.
Doba přežití bez progrese kostních metastáz: HR 0,79; 95% CI: 0,61–1,02; p = 0,06
Ernst a spol.4 Kymala a spol.5
209
Ano
Ano
Klodronát 1 500 mg/3 týdny i. v.
Snížení bolesti: odpověď u 45 % vs 39 %; p = 0,54
56
Ano
Ano
Klodronát 300 mg/den 5 dní i. v., poté 1 600 mg/den p. o. 12 měsíců
Intenzita bolesti hodnocená na vizuální škále: bez signifikantního rozdílu po dobu 1, 3, 6, 12 měsíců
Strang a spol.6
55
Ano
Ano
Klodronát 300 mg/den 3 dny i. v., poté 3 200 mg/den p. o. 3 týdny
Intenzita bolesti hodnocená na vizuální škále: 21 mm rozdíl ve vizuálním hodnocení; p > 0,54
Elomaa a spol.7
75
Ano
Ano
Klodronát 3 200 mg/den p. o. 1 měsíc, Podíl pacientů s bolestí: bez signifikantního rozdílu poté 1 600 mg/den p. o. mezi oběma skupinami po dobu 1, 3, 6 měsíců
n – počet pacientů; HRCP – hormonálně refrakterní karcinom prostaty; p. o. – perorálně
byla hodnocena doba bez progrese metastáz do skeletu a bez progrese kostní bolesti. Výsledky malých nerandomizovaných studií byly velmi povzbudivé, ale velké randomizované studie s celkovým počtem 1 214 pacientů tyto závěry nepotvrdily (tabulka 2). Randomizovaná, prospektivní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, v níž bylo sledováno 57 pacientů s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty léčených intravenózně podávaným etidronátem, neprokázala signifikantní rozdíl v kontrole bolesti mezi oběma skupinami.8 Pamidronát vykazoval v prospektivních hodnoceních neuspokojivé výsledky. Společná analýza dvou multicentrických, dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií (n = 378), v nichž byli sledováni pacienti s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty s metastázami do skeletu a které měly ukázat přínos i. v. podávání pamidronátu (90 mg) v třítýdenním intervalu, ukázala selhání léčby, a to jak v osobním hodnocení bolesti pacienty, tak ve spotřebě analgetik a podílu sledovaných pacientů s komplikacemi souvisejícími s metastatickým postižením skeletu nebo omezením mobility.9 Významný přínos bisfosfonátů pro pacienty s karcinomem prostaty a metastázami do skeletu prokázala až studie s kyselinou zoledronovou. Podávání kyseliny zoledronové v třítýdenním intervalu v dávce 4 mg intravenózně potvrdilo prospěch léčby u pacientů s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty s metastatickým postižením skeletu. Ve velké prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii léčba kyselinou zole-
■ obrázek 2 Zastoupení jednotliv˘ch klinick˘ch stadií
karcinomu prostaty v procentech Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV Stadium neznámo 8% 16 %
60 %
5% 11 %
Analyzované údaje: n = 63 268. Zdroj údajů: ÚZIS ČR http://www.svod.cz
dronovou statisticky významně snížila počet pacientů s kostními příhodami, a to u širokého spektra komplikací (tabulka 3). V této studii se prokázalo absolutní snížení vzniku kostních příhod o 11 % (38 % ve skupině léčených v porovnání se 49 % v kontrolní skupině [95% CI: –20,2 až –1,3 %; p = 0,028]), a relativní snížení tohoto rizika o 38 %. Dále byl prokázán signifikantně
■ tabulka 3 SníÏení poãtu pacientÛ s kostní pfiíhodou po léãbû kyselinou zoledronovou Kostní příhody
Kyselina zoledronová 4 mg (n = 214)
Placebo (n = 208)
Rozdíl (95% CI) 4 mg vs placebo
p
Všechny typy kostních příhod
71 (33,2)
92 (44,2)
–11,1 (–20,3 až –1,8)
0,021
Všechny typy patologických fraktur
28 (13,1)
46 (22,1)
–9,0 (–16,3 až –1,8)
0,015
8 (3,7)
17 (8,2)
–4,4 (–8,9 až –0,1)
0,053
Zlomeny mimo obratle
22 (10,3)
33 (15,9)
–5,6 (–12,0 až –0,8)
0,092
Radioterapie (skelet)
0,136
Zlomeniny obratlů
49 (22,9)
61 (29,3)
–6,4 (–14,8 až –1,9)
Chirurgie (skelet)
5 (2,3)
7 (3,4)
–1,0 (–4,2 až –2,1)
0,514
Míšní komprese
9 (4,2)
14 (6,7)
–2,5 (–6,9 až –1,8)
0,256
n – počet pacientů; CI – interval spolehlivosti (confidence interval)
44
■
fiíjen 2009
■
Bisfosfonáty v léãbû urologick˘ch nádorÛ
delší čas do vzniku první kostní příhody, a to o 5,5 měsíce (p = 0,009). Byla zaznamenána nižší incidence skeletální morbidity, a to o 0,7 kostních příhod za rok (p = 0,005) ve srovnání s placebem při sledování po dobu dvou let u 49 % pacientů s jednou nebo více komplikacemi souvisejícími s metastatickým postižením skeletu. Při retrospektivním hodnocení z hlediska dlouhodobého přínosu kyselina zoledronová ve srovnání s placebem signifikantně snižuje incidenci další kostní příhody (p = 0,017) a oddaluje její vznik (p = 0,006).10 Podle analýzy zpracované Cochran Review, která srovnávala všechny používané bisfosfonáty na základě výsledků klinických studií, léčba kyselinou zoledronovou snižuje riziko vzniku kostní příhody oproti placebu o 36 % (obrázek 3). Kyselina zoledronová je ve Spojených státech schválena pouze pro léčbu těch pacientů s karcinomem prostaty, u kterých selhala alespoň jedna linie hormonální léčby. V evropských zemích je pohled na terapii liberálnější, léčba intravenózními bisfosfonáty může být podána u pacientů s metastatickým postižením skeletu u karcinomu prostaty, a to i tehdy, není-li toto postižení provázeno příznaky. Na základě výsledků studie III. fáze s kyselinou zoledronovou je léčba u pacientů bez algického syndromu dvakrát účinnější než u pacientů s kostní bolestí při takto časném zahájení léčby bisfosfonátem.10 Riziko vzniku kostních příhod je trvalé, proto je doporučováno pokračovat v léčbě bisfosfonáty po dobu dvou let, a to i v případě, že pacient prodělá kostní příhodu. Pokračování v léčbě po dvou letech záleží na individuálním posouzení.11
Úãinek bisfosfonátÛ u pacientÛ léãen˘ch antiandrogenní terapií Pacienti s vysoce rizikovým karcinomem prostaty jsou léčeni antihormonální terapií, která se podává s cílem oddálení progrese onemocnění nebo jako prevence jeho návratu. Tato léčba zahrnuje gonadotropin-releasing hormon (GnRH), agonisty luteinizačního hormonu (LHRH – luteotropin releasing hormone) a antiandrogeny (např. bicalutamid, flutamid aj.).12 Androgenní deprivační terapie snižuje nejen hladinu cirkulujícího testosteronu, ale tím také ovlivňuje kostní resorpci a formaci. Časná terapie bisfosfonáty může ochránit integritu kosti během progrese onemocnění, neboť působí preventivně proti úbytku kostní hmoty a snižuje riziko vzniku zlomeniny.13 Ztráta kostní denzity indukovaná hormonální léčbou nádorového onemocnění zvyšuje riziko kostní morbidity.14 Tato informace může pomoci při jejím odhalování a následné rychlé intervenci, včetně léčby bisfosfonáty, jejichž podávání je nyní standardním léčebným postupem s cílem snížení výskytu kostních komplikací spojených s metastatickým postižením skeletu. V doporučeních American Society of Clinical Oncology (ASCO) a Evropských směrnicích doporučených panelem expertů13,15 je podání bisfosfonátů u karcinomu prostaty s metastázami do skeletu indikováno v době stanovení diagnózy. Úbytek kostní hmoty indukovaný androgenní deprivací je klinicky signifikantní u pacientů s dlouhodobou hormonálně deprivační terapií (ADT). Hormonální terapie snižuje hladiny cirkulujícího testosteronu, který má vliv na kostní resorpci a kostní formaci.16 Úbytek kostní hmoty je ADT akcelerován s ohledem na věk, a to cca 1–2 % za rok.17 Souvisí to především s věkem pa-
Bisfosfonáty v léãbû solidních nádorÛ
■
■
■ obrázek 3 SníÏení rizika vzniku SRE pfii léãbû bisfosfonáty –
anal˘za Cochran Review Relativní riziko (95% CI) Snížení rizika
p
0,64 Zoledronát 4 mg
36 %
0,004
21 %
NS
3%
NS
24 %
0,03
(Saad 2002)
0,79 Klodronát p. o. 2 080 mg (Dearnaley 2003)
0,97 Pamidronát 90 mg (Small 2003)
0,76 Celkem
0,2
0,5
1
2
5
10
cientů léčených ADT, s jejich přidruženými a „skrytými“nemocemi.18 Ve studii, v níž byli hodnoceni muži stejného věku, byla u pacientů s pokročilým karcinomem prostaty (n = 174) již více než dva roky před zahájením hormonální terapie prokázána osteoporóza ve 42 %, v kontrolní skupině (n =106) pouze ve 27% (p = 0,022).19 Dlouhodobé podávání hormonálně deprivační terapie je spojeno se signifikantně progredujícím úbytkem kostní hmoty a zvyšujícím se rizikem vzniku zlomenin.20 V retrospektivní analýze 4 494 pacientů hodnocených v systému Medicare v letech 1992–2001 ADT zvyšuje riziko osteopenie/osteoporózy (30 %) a patologických i nepatologických zlomenin (16 % a 42 %).21 V další retrospektivní analýze z let 1992–1997 (Surveillance, Epidemiology and End Results program and Medicare), zahrnující 50 613 osob, mělo po dobu více než pěti let zlomeniny 19,4 % pacientů s karcinomem prostaty, jimž byla podávána hormonálně deprivační terapie, ve srovnání s 12,6 % mužů, kteří hormonálně léčeni nebyli (p < 0,001).22 Jestliže porovnáváme změny, k nimž došlo v průběhu doby přežití, incidence fraktur činila 83 % u nemocných léčených agonisty GnRH ve srovnání s 56 % u mužů bez ADT, a dlouhodobá hormonální terapie (více než tři roky) byla spojená s vyšším rizikem zlomenin ve srovnání s terapií kratší než rok (HR 1,5; p < 0,001).23 V menší retrospektivní studii byla prokázána čtyřikrát vyšší incidence periferních a vertebrálních zlomenin u pacientů s karcinomem prostaty léčených agonisty LHRH (n = 288) ve srovnání s pacienty, kteří LHRH léčeni nebyli (n = 300). Úbytek kostní hmoty je kritický, protože fraktury jsou u mužů s karcinomem prostaty kauzálně spojeny se signifikantně kratším přežitím. Pokud hodnotíme přežití pacientů s předchozí hormonální terapií, medián celkové doby přežití byl o 39 měsíců delší u mužů bez anamnézy kostní zlomeniny než u mužů se zlomeninou (p = 0,004).24 U mužů s osteopenií nebo osteoporózou léčených hormonálně deprivační terapií doporučuje NCCN (National Comprehensive Cancer Network) zvážit podání bisfosfonátů.25 Je také doporučena suplementace kalcia v dávce 500 mg/den a vitaminu D 400 UI/den bez ohledu na denzitu kostní tkáně.
45
■
Bisfosfonáty v léãbû urologick˘ch nádorÛ
■
■ tabulka 4 Hodnocení prevalence osteonekrózy ãelisti u rÛzn˘ch typÛ nádorÛ Studie
Počet případů osteonekrózy čelisti/ celkový počet případů
Celková prevalence u všech typů
Karcinom prostaty
Karcinom prsu
Mnohočetný myelom 9,9 %
Bamias a spol.31
17/227
6,9 %
6,5 %
2,9 %
Ortega a spol.32
5/178
2,8 %
1,9 %
1,6 %
–
Wang a spol.33
15/442
3,4 %
2,9 %
2,5 %
3,8 %
Kyselina zoledronová a pamidronát (i. v. forma s aplikací jedenkrát za 3 měsíce) v adjuvantním podání působí preventivně na úbytek kostní hmoty v oblasti kyčle a bederní páteře způsobený androgenně deprivační terapií u mužů s nemetastatickým karcinomem prostaty léčených agonisty GnRH.27,28 Kyselina zoledronová na rozdíl od pamidronátu zlepšuje denzitu kostní tkáně. U mužů léčených kyselinou zoledronovou se denzita kostního minerálu (BMD – bone mineral density) měřená v oblasti bederní páteře zvýšila o 5,6 %, kdežto u mužů léčených pouze placebem se snížila o 2,2 % (p < 0,001 versus placebo).28 Shodné výsledky byly zaznamenány v oblasti trochanteru a kyčelního kloubu (p < 0,001 vs placebo) (obrázek 4). Z hlediska hodnocení nežádoucích účinků nebyl zjištěn rozdíl v obou skupinách. Nejvíce se vyskytovaly návaly horka, bolesti kloubů a únava. V placebem kontrolované studii u mužů s nemetastatickým karcinomem prostaty léčených GnRH jedno podání kyseliny zoledronové (4 mg i. v.) zvýšilo BMD v bederní páteři o 4,0 %, kdežto u mužů léčených placebem se BMD snížila o 3,1 % (p < 0,001).29 Kyselina zoledronová také působí preventivně na úbytek kostní hmoty u pacientů bez předchozí hormonální léčby s nemetastatickým karcinomem prostaty, kteří byli nově léčeni goserelin acetátem, syntetickým analogem LHRH (n = 200).30 U nemocných léčených po dobu jednoho roku goserelinem (n = 140) se snížila BMD o více než 2 % v oblasti bederní páteře, krčku kosti stehenní a celého kyčelního kloubu, zatímco ve skupině pacientů, jimž byla po■ obrázek 4 Zmûny kostní denzity u muÏÛ s nemetastatick˘m
karcinomem prostaty léãen˘ch androgenní deprivaãní terapií pfii podání kyseliny zoledronové i. v. kaÏdé 3 mûsíce po dobu jednoho roku v porovnání s placebem (Podle 27)
Změna oproti vstupu v procentech
8 6
Kyselina zoledronová Placebo
5,6
4 2,2 2
1,2
1,1
0 –2 –2,2
–2,1
Bederní páteř
Krček femuru
–2,7
–2,8
–4
46
Trochanter
Kyčelní kloub
dávána kyselina zoledronová v dávce 4 mg i. v. každé 3 měsíce, se kostní denzita zvýšila o více než 3 % (p < 0,0012 pro všechny lokalizace). Všechny výše uvedené studie prokázaly, že adjuvantní podání kyseliny zoledronové i. v. může snížit úbytek kostní hmoty při hormonálně deprivační terapii. Na základě výsledků studií s bisfosfonáty podávanými nemocným s nemetastatickým karcinomem prostaty léčeným hormonální terapií byly bisfosfonáty doporučeny jako prevence osteoporózy u vysoce rizikové skupiny takto léčených nemocných. Během terapie karcinomu prostaty jsou rutinně prováděny kostní scany. Není jasná shoda v tom, jak často scintigrafii skeletu provádět; klinická doporučení indikují v průběhu hormonálně deprivační terapie provedení kostních scanů při zahájení léčby a následně v pravidelných intervalech u pacientů s vysokým rizikem kostní morbidity. Výhodou tohoto sledování je také časná detekce kostních metastáz.
Osteonekróza jako závaÏn˘, ale vzácn˘ neÏádoucí úãinek podávání bisfosfonátÛ u karcinomu prostaty Bisfosfonáty jsou obecně poměrně dobře snášeny. Přesto se při jejich užívání mohou vyskytnout některé klinicky významné nežádoucí účinky. Patří mezi ně renální toxicita, symptomy reakce akutní fáze, gastrointestinální symptomy a osteonekróza čelisti. Patofyziologický mechanismus, který vede ke vzniku osteonekrózy čelisti, zatím nebyl osvětlen. Jedna hypotéza dává případy do souvislosti se značně sníženým kostním obratem, který způsobuje léčba bisfosfonáty. Snížený obrat ústí v akumulaci mikrofraktur v čelisti a ve snížení angiogeneze, což vede k nekróze a apoptóze buněk kostní tkáně. V patogenezi osteonekrózy čelisti by mohl hrát roli antiangiogenní účinek bisfosfonátů. Není bez zajímavosti, že cytostatika a kortikosteroidy, spojované s osteonekrózou čelisti u onkologických pacientů, účinkují také proti novotvorbě cév. Při výzkumech na zdravé kostní tkáni však bylo zjištěno, že kyselina zoledronová neinhibuje procesy závislé na angiogenezi, jako například novotvorbu kosti při remodelaci či hojení zlomenin. Osteonekróza maxily a/nebo mandibuly je popisována po použití alendronátu, risedronátu, pamidronátu, ibandronátu a kyseliny zoledronové u všech typů nádorových onemocnění. U karcinomu prostaty se vyskytuje v poměrně nízkém procentu (tabulka 4). Před zahájením léčby bisfosfonáty obsahujícími dusík se doporučuje, aby pacient absolvoval zubní vyšetření s patřičnou léčbou a měl by být poučen o nutnosti dodržování ústní hygieny. U všech pacientů s osteonekrózou čelisti je nezbytné pečlivě zvážit poměr mezi rizikem a prospěchem z léčby a poté v terapii bisfosfonáty buď pokračovat, nebo ji dočasně přerušit.
■
fiíjen 2009
■
Bisfosfonáty v léãbû urologick˘ch nádorÛ
■ obrázek 5 Délka pfieÏití a ãas do vzniku první SRE
nová biologická léčba (sunitinib, everolimus, temsirolimus, bevacizumab, sorafenib), což vedlo k prodloužení života pacientů a tímto prevence kostních příhod signifikantně nabyla na významu (obrázek 5). U 25 % nemocných s pokročilým karcinomem ledviny jsou prokázány metastázy do skeletu, které jsou spojeny s vysokým rizikem vzniku kostních příhod. Vývoj incidence zhoubných nádorů ledviny a mortality na tuto malignitu znázorňuje obrázek 6, zastoupení jednotlivých klinických stadií je uvedeno na obrázku 7. Léčba kyselinou zoledronovou snížila riziko kostních příhod o 58 % (p = 0,1) a jejich výskyt o 41 % (p = 0,011), dále také ve srovnání s placebem oddálila výskyt první kostní příhody o více než jeden rok (424 dní oproti 72 dnům ve skupině s placebem; p = 0,007).35 Retrospektivní subanalýza 74 pacientů v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii,36 kteří byli léčeni pro karcinom ledviny s metastázami do skeletu, prokázala signifikantní snížení výskytu kostních příhod u pacientů léčených kyselinou zoledronovou ve srovnání s placebem (37 % vs 74 % pro placebo; p = 0,015). Kyselina zoledronová signifikantně snižovala morbiditu spojenou s postižením skeletu (2,68 vs 3,38 pro placebo; p = 0,014) a také prodlužovala dobu do vzniku první kostní příhody (mediánu nedosaženo vs 72 dní pro placebo; p = 0,006). Závěrečná analýza potvrdila, že riziko vzniku komplikací spojených s metastatickým postižením skeletu u karcinomu ledviny bylo sníženo o 61 % ve srovnání s placebem (hazard ratio 0,394; p = 0,008). Medián doby do progrese u kostních lézí byl signifikantně delší u pacientů léčených kyselinou zoledronovou (p = 0,014 vs placebo). Léčba byla velmi dobře snášena, z nežádoucích účinků byly uváděny pouze nauzea, anemie, emeze a kostní bolesti (obrázek 8).
u pacientÛ s urologick˘mi nádory Medián vzniku první SRE
60
Medián délky přežívání
53 50
Čas (měsíce)
40
30
26,4
20 10,7 10 2,4 0 Karcinom prostaty
■
Renální karcinom
Karcinom ledviny Karcinomy ledviny tvoří 2–3 % všech solidních nádorů u dospělých. Při srovnání incidence nádorů ledvin, dle údajů International Agency for Research on Cancer (IARC) z roku 2002, zaujímá Česká republika v počtu nových onemocnění celosvětově první místo.1,34 Medián přežití pacientů s metastatickým karcinomem ledviny byl v minulosti velmi krátký. Léčba tohoto onemocnění prošla v posledních letech bouřlivým vývojem. Do terapie byla zavedena
■ obrázek 6 âasov˘ v˘voj hrubé incidence (poãet nov˘ch pfiípadÛ na 100 000 osob) a hrubé mortality
(poãet úmrtí na diagnózu na 100 000 osob) pro diagnózu C64 – karcinom ledviny – v celé populaci 30
Incidence Mortalita
Počet případů na 100 000 osob Zdroj: ÚZIS ČR
25
20
15
10
5
Analyzované údaje: n (incidence) = 48 737, n (mortalita) = 25 381
Bisfosfonáty v léãbû solidních nádorÛ
■
2005
2004
2003
2002
2001
2000
1999
1998
1997
1996
1995
1994
1993
1992
1991
1990
1989
1988
1987
1986
1985
1984
1983
1982
1981
1980
1979
1978
1977
0
http://www.svod.cz
47
■
Bisfosfonáty v léãbû urologick˘ch nádorÛ
■ obrázek 7 Zastoupení jednotliv˘ch klinick˘ch stadií
karcinomu ledviny v procentech Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV Stadium neznámo 12 % 13 %
7%
58 %
10 %
Analyzované údaje: n = 48 737. Zdroj údajů: ÚZIS ČR http://www.svod.cz
■
v léčbě po dvou letech je panelem expertů doporučeno, záleží na individuálním posouzení. 6. U pacientů s poškozením ledvinných funkcí léčených i. v. bisfosfonáty by měla být snížena jejich dávka, prodloužena doba trvání infuze. 7. K prevenci poškození ledvinných funkcí při léčbě i. v. bisfosfonáty mají být pacienti před léčbou adekvátně hydratováni a doporučuje se monitorování hladin sérového kreatininu. 8. Při zahájení léčby bisfosfonáty je doporučeno podání vápníku a vitaminu D3. 9. Před zahájením léčby bisfosfonáty obsahujícími dusík se doporučuje, aby pacient absolvoval zubní vyšetření s patřičnou léčbou a měl by být poučen o nutnosti dodržování ústní hygieny. 10. U všech pacientů s osteonekrózou čelisti je nezbytné pečlivě zvážit poměr mezi rizikem a prospěchem z léčby a poté v terapii bisfosfonáty buď pokračovat, nebo ji dočasně přerušit. ■ obrázek 8 Kyselina zoledronová sniÏuje v˘skyt SRE
u pacientÛ s karcinomem ledviny do kostí p = 0,011
Léčba kyselinou zoledronovou u 40 pacientů s karcinomem močového měchýře snížila riziko vzniku SRE, prodloužila čas do vzniku první SRE a vedla k prodloužení jednoletého přežití pacientů. Mechanismem byly pravděpodobně protinádorové účinky kyseliny zoledronové nebo snížení počtu SRE (obrázek 9).
Doporuãení pro léãbu bisfosfonáty u urologick˘ch malignit 1. Karcinom prostaty: Podání kyseliny zoledronové u karcinomu prostaty s metastázami do skeletu s cílem prevence vzniku kostních příhod a zlepšení kvality života. 2. Zvážit preventivní adjuvantní podání bisfosfonátů (kyselina zoledronová) u nemocných léčených chemoterapií nebo hormonálně deprivační léčbou, při které dochází k osteopenii nebo osteoporóze. Preklinické a klinické údaje ukazují, že bisfosfonáty lze použít i v prevenci a léčbě změn kostní denzity indukovaných hormonální léčbou u nemetastatického karcinomu prostaty a mohou také inhibovat tvorbu kostních metastáz u pacientů v časném stadiu onemocnění. V souladu s těmito závěry jsou bisfosfonáty doporučeny jako prevence úbytku kostní hmoty u pacientů s časným karcinomem prostaty. 3. Renálním karcinom metastazující do skeletu: lze doporučit podání kyseliny zoledronové po zvážení celkového stavu a očekávaného přežití pacienta. 4. Zahájení léčby co nejdříve po stanovení diagnózy. 5. Riziko vzniku kostních komplikací je trvalé, panel expertů proto doporučuje léčbu bisfosfonáty po dobu dvou let, a to i v případě, že pacient prodělá kostní příhodu. Pokračování
48
79
80 60 41 40 20 0 Kyselina zoledronová 4 mg
Placebo
n = 27
n = 19
■ obrázek 9 Kyselina zoledronová zlep‰uje pfieÏití u pacientÛ
s karcinomem moãového mûch˘fie Kyselina zoledronová
100
Bez kyseliny zoledronové 80 Přežití (%)
Karcinom moãového mûch˘fie
Pacienti s různými SRE (%)
100
60 40 20 0 0
15
30 Čas (týdny)
45
60
Jednoleté celkové přežití: 30 % při léčbě kyselinou zoledronovou vs 5 % bez léčby kyselinou zoledronovou, p = 0,02
■
fiíjen 2009
■
Bisfosfonáty v léãbû urologick˘ch nádorÛ
■
Literatura 1 www.svod.cz 2 Mason MD, Stres MR, Glaholm J, et al. Oral sodium clodronate for nonmetastatic cancers results of a randomized double–blind placebo-controlled trial: PR04 (ISRCTN61384873). J Natl Cancer Inst 2007;99:765–76. 3 Dearnaley DP, Stres MR, Mason MD, et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of oral sodium clodronate for metastatic prostate cancer (MRC PR05 Trial). J Natl Cance Inst 2003;95:1300–11. 4 DS, Tannock IF, Winquist EW, et al. Randomized, double-blind, controlled trial of mitoxantrone/ prednison and clodronate versus mitoxantrone/prednison and placebo in patients with hormone-refractory prostate cancer and pain. J Clin Oncol 2003;21:3335–42. 5 Kylmala T, Taube T, Tammela TL, et al. Concomitant i.v. and oral clodonate in the relief of bone pain – a double-blind placebo-controlled study in patients with prostate cancer. Br J Cancer 1997;76:939–42. 6 Strang P, Nilsson S, Brandstedt S, et al. The analgesic efficacy of clodonate compared with placebo in patients with painful bone metastases from prostatic cancer. Anticancer Res 1997;17:4717–21. 7 Elomaa I, Kylmala T, Tammela T, et al. Efect of oral clodronate on bone pain. A controlled study in patients with metastatic prostatic cancer. Int Urol Nephrol 1992;24:159–66. 8 Smith JA Jr. Palliation of painful bone metastases from prostate cancer usiumg sodium etidronate: Results of a randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled study. J Urol 1989;141:85–7. 9 Small EJ, Smith MR, Seaman JJ, et al. Combined analysis of two multicenter, randomized, placebo-controlled studie sof pamidronate disociuj for the palliation of bone pain in men with metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2003;21:4277–84. 10 Eastham J, McKiernan J, Gleason D, et al. Effect of zoledronic acid on bone pain and skeletal morbidity in patiens with advanced prostate cancer; analysis by baseline pain. J Clin Oncol 2005;23(Suppl):393. 11 Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ, et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 2008;19:420–32. 12 Matoušková M. Karcinom prostaty. Klin Onkol 2008;21:280–8. 13 Saad F, Higano CS, Sartor O, et al. The role of bisphosphonates in the treatment of prostate cancer. Recommendations from an expert panel. Clin Genitourin Cancer 2006;4:257–262. 14 Gnant MF, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G, et al. Zoledronic acid prevents cancer treatment-induced bone loss in premenopausal women receiving adjuvtant endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer: A report from Austrian Brest and Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol 2007;25:820–8. 15 Hillner BE, Unyle JN, Chlebowski RT, et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role od bisphosphonates and bone healts issues. J Clin Oncol 2003;21:4042–57. 16 Leder BZ, LeBlanc KM, Schoenfeld DA, et al. Differential effects of androgens and estrogens on bone turnover in normal men. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:204–10. 17 Hofbauer LC, Khola S. Androgen effects on bone metabolism: Recent progress and controversies. Eur J Endocrinol 1999;140:271–86. 18 Diamond Th, Higano CS, Smith MR, et al. Osteoporosis in men with prostate carcinoma receiving androgen-deprivation therapy: Recommendations for diagnosis ad therapies. Cancer 2004;100:892–9.
Bisfosfonáty v léãbû solidních nádorÛ
■
19 Hussain SA, Weston R, Stephenson RN, et al. Immediate dual energy X-ray absorptiometry reveals a high incidence of osteoporosis in patients with advanced prostate cancer before hormonal manipulation. BJU Int 2003;92:690–4. 20 Kanis JA, Melton LJ 3rd, Christiansen C, et al. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994;9:1137–41. 21 Krupski TL, Smith MR, Lee WC, et al. Profile of men with prostate cancer on androgen deprivation therapy at greatest risk of bone complications. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:726. 22 Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, et al. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005;352:154–64. 23 Smith MR, Lee WC, Krupsi T, et al. Association between androgen deprivation therapy and fracture risk: A population-based kohort study in men with non-metastatic prostate cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:382. 24 Lopez AM, Pena M, Hernandez R, et al. Fracture risk in patients wit prostate cancer on androgen deprivation therapy. Osteoporos Int 2005;16:707–11. 25 National Comprehensive Cancer Network. Prostate Cancer V.2.2007. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Jenkintown, PA: NCCN, 2007:1–48. 26 Greenspan SL, Nelson JB, Trump DL, et al. Effect of once-weekly oral alendronate on bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer: A randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:416–24. 27 Smith MR, Eastham J, Gleason DM, et al. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer. J Urol 2003;169:2008–12. 28 Smith MR, McGovern FJ, Zietman AL, et al. Pamidronate to prevent bone loss during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2001;345:948–55. 29 Michaelson MD, Lee H, Kaufman DS, et al. Annual zoledronic acid to prevent gonadotropinreleasing hormone agonist – induced bone loss in men with prostate cancer: A randomized placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2006;24:220s. 30 Casey R. Zoledronic acid reduced bone loss in men with prostate cancer receiving goserelin: 12-month results. Presented at The Prostate Cancer Symposium: February 22-24, 2007; Orlando, FL. 31 Bamias A, Gastritis E, Bamia C, et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: Incidence and risk. J Clin Oncol 2005;23:8580–7. 32 Ortega A, Durie BG, Katz M, et al. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005;353:99–102; discussion 99–102. 33 Wang EP, Kaban LB, Strewler GJ, et al. Incidence of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma and breast or prostate cancer on intravenous bisphosphonate therapy. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:1328–31. 34 Dušek P. Epidemiologie nejčastějších urologických malignit. Remedia 2006;16:84–90. 35 Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, et al. Long-term efficacy and safety of zoledonic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with non small cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized Phase III, double blind, placebo controlled trial. Cancer 2004;100:2613–21. 36 Lipton A, Zheng M, Seman J. Zoledronic acid delays the onset of skeletal-related events and progression of skeletal disease in patients with advanced renal cell carcinoma. Cancer 2003;98:962–9.
49
