Biosimilars I. Even onder de motorkap II. Wat hebben we aan biosimilars? III. Controversen: Hoe gaan we er mee om

NVFG Nieuwjaarsbijeenkomst Biosimilars: “like” of “unlike”? Zoetermeer, 28 januari 2016

Biosimilars I. Even onder de motorkap II. Wat hebben we aan biosimilars? III. Controversen: Hoe gaan we er mee om Arnold G. Vulto FCP, Ph.D. Hoogleraar Ziekenhuisfarmacie & Praktische Farmacotherapie Apotheek ErasmusMC, Rotterdam

Conflict of Interest Statement  I declare no personal financial interest in any pharmaceutical bussiness  I entertain friendly relationships with all innovative and generic / biosimilar companies (a.o. AbbVie, Amgen, Biogen, EGA, Hospira, Mundipharma, Roche, Sandoz)  As a co-founder I have a societal – but not financial - interest in the advocacy of cost-effective treatments via the Generics & Biosimilar Initiative (GaBI)  My employer – Erasmus University Hospital - receives any honoraria (advisory boards, speakers honoraria) if they let me speak at scientific or commercial meetings. 2

Wat wil ik in deze bijdrage bereiken?

 Dat U weet wat biosimilars zijn  voor zover u dat nog niet wist, anders wellicht wat wetenswaardigheden  Hoe ze worden gemaakt en geregistreerd als geneesmiddel  Dat u weet waarom biosimilars interessant zijn voor de samenleving en voor u  Dat u weet dat we biosimilars kunnen indelen in 3 generaties  Dat u weet dat er discussie is over biosimilars  Wat zijn de discussiepunten en waarom (geruchten Vs wetenschap)?  Hoe daarmee om te gaan? 3

Agenda deel I

 Wat zijn biosimilars (even onder de motorkap)  Waarom hebben we biosimilars: dynamiek in de markt

 Hoe worden biosimilars ontwikkeld?  De registratie van biosimilars

 Drie generaties biosimilars 4

Wat zijn biosimilars-1?  Biosimilars zijn versies van innovatieve biologische geneesmiddelen, die zijn gemaakt nadat de marktexclusiviteit van het innovative product is verlopen (EMA).  Biosimilars worden door het Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA) beoordeeld op kwaliteit, werkzaamheid en veiligheid.  Omdat het biologische producten zijn, zijn zij niet identiek maar sterk gelijkend (similar)  Zij worden tot de markt toegelaten als vaststaat dat evt. verschillen met het referentieproduct geen betekenisvolle gevolgen zal hebben voor patiënten

Wat zijn biosimilars-2 ?

 Daarom is de enige echte definitie:  Een biosimilar is een geneesmiddel, dat als zodanig door de Europese Geneesmiddelenautoriteit (EMA) is geregistreerd.

 Dus: allerlei kopie-middelen die elders in de wereld bestaan zijn GEEN biosimilars, en verwijzing daarnaar is ONJUIST en verwarrend.

6

Wat is het verschil met generieke geneesmiddelen? Generiek middel

Biosimilar

 Laag molecuulgewicht

 Groot tot zeer groot molecuul

 Productie chemisch

 Productie biologisch

 Zuiver product (>99%)

 Isovormen

 Identieke batches

 Variatie tussen productiegangen

 Laag immunogeen

 Potentieel immunogeen

 Relatief eenvoudige structuur

 Complexe structuur

 Goed te karakteriseren

 Moeilijk te karakteriseren

 Test: bioequivalentie

 Testen: Comparability excercise

Hoe worden biosimilars gemaakt?

 “Reversed engineering” en “reversed body of evidence”

 Bestaand middel (“referentie-product”) wordt uit elkaar gehaald en in detail gekarakteriseerd.  Het zo gedefinieerde eiwit wordt gecloneerd in een celsysteem  Honderden cellen worden geanalyseerd op beste gelijkenis  De beste cel-molecuul combinaties worden verder uitgewerkt in een omvangrijke fysisch-chemische testbatterij  Daarna verdere vergelijking in dierproeven en geavanceerde testsystemen  Als gelijkenis > 99,9% zeker is, wordt in een kleine trial de gelijkenis bevestigd.  Een beperkte trial wordt gedaan in een representatieve en gevoelige indicatie 8

Een nieuwe manier van geneesmiddelen ontwikkelen, waarin de “comparability excercise” centraal staat traditioneel

biosimilar

Clinical trials

PK / PD Preclinical

Analytic al (McAmish et al. CPT 2013)

9

Waarom zijn biosimilars interessant?  De belofte van besparingen en betere toegankelijkheid

 Marktexclusiviteit leidt tot (extreem) hoge prijzen voor innovatieve geneesmiddelen  Na verlopen van exclusiviteit brengen biosimilars marktwerking op gang  Marktwerking leidt tot lagere prijzen en een betere toegankelijkheid tot die middelen  Voor generieke geneesmiddelen is dat een eclatant succes

Voorbeeld temozolomide: generieke besparing in NL

2010: generiek komt op de markt Rode lijn: aantal gebruikers (rechts) Bauwe stippellijn: kosten (links)

(Dylst, Vulto & Simoens, 2015)

Marktexclusiviteit die vervalt voor 2020

12

Wat is het wezenlijke verschil?  Bij een innovatief middel verkennen we onbekend terrein:  Grote onzekerheid  Onderzoek gericht op verkleinen van onzekerheid  Bij biosimlars vergelijken we voortdurend met een middel dat we al 10 – 15 jaar kennen  Veel kleinere onzekerheid  Onderzoek gericht op bevestigen gelijkaardigheid 13

Bijna alle grote farmaceutische industrieën ontwikkelen inmiddels biosimilars

 Amgen: 8 moleculen  Biogen / Samsung: “big five”  MSD

 Merck - Serono  Sandoz: “big five”  Sanofi

 TEVA: “big five”  Hospira / Pfizer: “big five”  Baxalta

 Boehringer Ingelheim “big five” “Big Five”: adalimumab, etanercept, infliximab, (rituximab,) trastuzumab 14

Drie generaties therapeutische eiwitten

 Generatie 1: substitutie producten, gelijkend op endogeen molekuul  Hormonen zoals groeifactoren, insuline  Effect relatief snel concreet meetbaar bij vrijwel iedereen  Generatie 2: eiwitten met een gedefinieerd farmacologisch effect  Bijv. TNF-alfa remmers

 Effect na enige tijd merkbaar, maar niet bij iedereen  Generatie 3: eiwitten met een minder concreet klinisch effect  “Targeted therapies” in de oncologie

 Effect is een statistische kans op langere termijn 15

Biosimilars toegelaten in de EU (1/1/2016)

Wat komt er nog aan? (in registratie bij EMA 11/1/2016)  Etanercept Biogen inmiddels toegelaten (Jan 2016)  Adalimumab (2x)  Etanercept (1x)  Infliximab (1x)  Insuline glargine (1x)

 Peg-filgrastim (2x)  Rituximab (1x)

Maar niet alles haalde de eindstreep….  Biosimilar aanvragen afgewezen door de EMA - Alpheon® (interferon alfa-2a, BioPartners) (June 2006) - Insulin Human Marvel® (Marvel Life Sciences, 2007) - Biferonex® (Interferon beta-1a) (Biopartners, February 2009)

- Solumarv® (humane insuline) (Marvel, November 2015)  Vanwege een veelheid van redenen (zie EMA-website) 18

Wat hebben deze biosimilars ons gebracht?

 Belangrijke kostendaling van betrokken geneesmiddelen, zowel biosimilars als innovators, met minstens gelijkblijvende kwaliteit.  Meer patiënten kunnen nu worden behandeld voor lagere kosten  Er is ruimte gekomen voor nieuwe, innoverende middelen.  Kortom: een win-win situatie

19

Granulocyte Colony Stimulating Factor (GCSF - filgrastim) in EU (source: IMS 2014)

20

Granulocyte Colony Stimulating Factor (GCSF - filgrastim) in Australia (source: IMS 2014)

Over 5 years: 30% market expansion 13% cost reduction Amgen originator GCSF (Neupogen)

Hospira biosimilar (Nivestim) Aspen (Teva) (Tevagrastim) Sandoz (Zarzio)

Succesverhalen: Noorwegen, Southampton

 Ingrediënten voor een succesvolle biosimilar strategie:  Betrek alle relevante spelers (artsen, apothekers, patiënten, verpleging)

 Zorg voor goede voorlichting en duidelijke informatie vooraf  Besteed aandacht aan twijfels en onzekerheden  Creëer een win-win situatie  Nederland als geheel is hier ver vanaf.  Huidige aanpak van sommige verzekeraars is penny wise…..

Infliximab biosimilar in Noorwegen

Steinar Madsen, EGA Biosimilar Meeting 2015

23

Marktaandeel biosimilar infliximab in Noorwegen (gebaseerd op aantallen verkochte vials)

24

Steinar Madsen, EGA Biosimilar Meeting 2015

Managed switching infliximab in IBD Southampton (UK) (courtesy Dr. Fraser Cummings)  Zorgvuldige informatie en overeenstemming betrokken artsen  Voldoende personeel om project uit te voeren  Switch-plan in detail doorgesproken met IBD patiënten-panel  Goede randvoorwaarden (registratie, monitoring)  Besparingen werden deels geïnvesteerd in betere zorg (win-win)

 Tijdens uitvoering periodiek overleg met alle betrokkenen  Dus: in goed overleg en niet top-down NICE Adoption Programme Biosimilar versions infliximab http://guidance.nice.org.uk/htta329 , 31/7/2015

Managed switching infliximab in IBD Southampton (UK) (courtesy Dr. Fraser Cummings)  Resultaten:  Januari 2015: 350 IBD patiënten, waarvan 150 op infliximab  April 2015: start Safe Switch Programma  Juli 2015: alle 150 patienten overgezet van originator  biosimilar infliximab. Slechts 2 patienten vroegen om een herziening  Jaarlijkse besparing (naar NL maatstaven): ca. 1 miljoen €

 En een betere kwaliteit van zorg! NICE Adoption Programme Biosimilar versions infliximab http://guidance.nice.org.uk/htta329 , 31/7/2015

Biosimilar uptake als % van toegankelijke markt (2014)

Toename totaal-gebruik biosimilars in Europa (eenheid: behandeldagen; vergelijking 2006 en 2014)

 Verschillende patronen bij de verschillende moleculen  GCSF:

+ 100% (marktaandeel biosimilars: 20%)

 Groeihormoon:

+44% (marktaandeel biosimilar: 9%)

 Erythropoetin:

+ 16%

(marktaandeel biosimilars: 15%)

(Bron: IMS Health / EU commissie November 2015) 28

Opname van Biosimilars in Nederland (2014)

Biosimilar Volume % van referentieprodu ct

Biosimilar Volume % van produktgroep

Opmerkingen

Epoetine

35%

3%

Verschuiving naar lang-werkend

G-CSF (filgrastim)

39%

3%

Verschuiving naar lang-werkend

Groeihormoon

28%

14%

Geen concurrentie op switchen

Bron: IMS Health / EU CommissionNovember 2015

Top-10 biologische middelen Nederland naar omzet (2013, bron NZA) biological

Kosten (M€)

Exp. jaar

biosimilar

1

Adalimumab

208

2018

2018 ?

2

Etanercept

156

2015

2016

3

Infliximab

143

2015

2015

4

Trastuzumab

73

2014

2017 ?

5

Rituximab

60

2013

2017 ?

6

Alglucosidase

51

2014(?)

??

7

Somatropine

48

2005

2006

8

bevacizumab

42

2018/2022

??

9

Ustekinumab

21

2024

> 2024

10

eculizumab

20

2020 (?)

> 2020

Rekenvoorbeeld: Haalbare besparing met TNF-alfa blokkers

 Gezamenlijke kosten 2014: € 507 miljoen (Remicade, Enbrel, Humira)  Stel: 40% besparing na afloop marktexclusiviteit

 Goedkopere biosimilar  Marktwerking: innovator wordt goedkoper  Tegen 2019: structureel € 200 miljoen besparing per jaar

 Wat zijn de belangrijkste controversen?

Zijn ze wel veilig? Extrapolatie van Indicaties

Substitueerbaar of niet? 32

Zijn biosimilars veilig?

 Bij registratie moeten ze voldoen aan dezelfde kwaliteit- en veiligheidseisen als elk ander geneesmiddel.

33

Duidelijk concensus rapport van de EU commissie (April 2013)

Quote: “Biosimilars zijn in Europa in de klinische praktijk veilig gebruikt sinds 2006” 34

Wordt er met 2 maten gemeten?  Waarom hebben dokters minder vertrouwen in geneesmiddelen, die als “biosimilar” zijn geregistreerd? 

Voorbeeld 1: Omniptrope® is in de VS een generiek geneesmiddel (ANDA-route; beperkt PD onderzoek) dat veel wordt voorgeschreven; in de EU is hetzelfde product als biosimilar geregistreerd (met compleet vergelijkend klinisch pakket), met in veel landen maar weinig opname.



Voorbeeld 2: De SC vormen van Herceptin® en Mabthera® waarvan de formulering volledig is veranderd, en die nu een andere toedienroute hebben, zijn geregistreerd met een biosimilar achtige “abreviated pathway”. Ondanks dat vinden zij gretig aftrek, zonder vragen of discussie. 35

Conclusie

Er is een verontrustende selectieve acceptatie en vertrouwen in ons registratiesysteem.  Waarom is dat?  “Regulators” hebben voorschrijvers onvoldoende meegenomen in de ontwikkeling van dit nieuwe geneesmiddelontwikkelmodel.  Daardoor ontstond er ruimte voor twijfel over de juistheid van ons registratiesysteem: medische professionals hielden vast aan “oude waarden” 36

Verwarrende terminologie…..  Substitutie = het afleveren van een alternatief (bijv. biosmililar) zonder tussenkomst van de voorschrijver  Interchangeability:

 US: onder alle condities uitwisselbaar, en impliceert substitueerbaar op individueel niveau  EU: bij registratie op populatieniveau vastgesteld  EMA gaat alleen over toelating, niet over uitwisselbaarheid of substitutie; dat is nationaal beleid.  In Nederland wordt er niet gesubstitueerd 37

Randvoorwaarden gebruik biosimilars

 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen  Wetenschappelijke Verenigingen  Informeren patient  Terughoudendheid t.a.v. omzetten  Vastleggen product (merk en batchnummer)  Monitoren patient  Gevolg: omzetten naar biosimilars is een last met alleen maar nadelen  Administratieve randvoorwaarden ontbreken  Verzekeraars zijn wellicht penny wise, maar pound foolish

De praktijk

 Voorschrijven biosimilars bij nieuwe patiënten: weinig bezwaren meer.  Omzetten van bestaande patienten - afhankelijk van het ziekenhuis en de instelling van de voorschrijver – nog wel terughoudendheid  Stabiel omzetten is oplosbaar; knelpunt: registratie  Heen en weer switchen lijkt om redenen van farmacovigilantie niet verstandig (lastig voor “track-en-trace”) 39

Extrapolatie van Indicaties

40

Hoe kun je als EMA niet onderzochte indicaties toekennen?  Dit is onderdeel van het “similarity principle”

 Als de biosimilar ècht “similar”is, zal het middel ook bij alle indicaties even goed werken, maar dat moet wel worden beargumenteerd.  Sleutel is inzicht in het werkingsmechanisme bij de diverse indicaties

 Is dat mechanisme hetzelfde bij de verschillende indicaties?  En spelen (kleine) vershillen in moleculen mogelijk een rol?  Rol co-medicatie (bijv. MTX)

 Voor spelregels:  EMA: richtlijn evaluatie biosimilar antibodies (2010)  Health Canada: Klein et al. GaBI Journal, 2013

41

Extrapolatie indicaties bij infliximab (bron: EPAR Remsina / Inflectra par. 2.6.3)

 Basis: review over werkingsmechanismen van Remicade bij de verschillende indicaties  Werkingsmechanisme van infliximab is complex en deels onopgehelderd

 Hoofdwerking: binding aan soluble / transmembraan TNF  Mogelijke andere mechanismen zoals directe cytotoxiciteit (ADCC)  Bij inflammatoire darmziekten is onbekend welke mix van effecten essentieel is  CT-P13 is vrijwel identiek aan Remicade  Iets minder fucosylering, wat als klinisch niet relevant is beoordeeld  In een in-vitro IBD model geen verschil CT-P13 en Remicade®  Wordt in post-marketing onderzoek nader vervolgd

42

Positie EMA Vs. Health Canada

 EMA is op basis van overlegd onderzoek overtuigd dat verschillen klinisch niet relevant zijn, en dat dit in komend patientenonderzoek zal worden bevestigd.  IBD is daarom als geëxtrapoleerde indicatie toegelaten  Health Canada is iets terughoudender

 IBD is nu nog niet als geëxtrapoleerde indicatie toegelaten in afwachting van het post-marketing onderzoek  EMA opereert heel voorzichtig en “science based”

43

Voor het maken van keuzes heb je informatie nodig  Biosimilars zijn niet identiek maar gelijkaardig  Je wilt dus weten waar de verschillen zitten  Het doorgronden van bioequivalentie en “biosimilarity” is niet eenvoudig

 Volledige uitwisselbaarheid van middelen moet eigenlijk dubbelblind worden onderzocht (ter vermijding van vooringenomenheid)  Bij registratie van een nieuwe biosimilar is er, zoals bij elk nieuw geneesmiddel, een zekere mate van onzekerheid.  Hoe zal het middel zich in de praktijk van alledag – bij mijn patienten - gedragen? Dokters houden niet van onzekerheid Bij twijfel niet oversteken

44

Biosimilars creëren onzekerheid bij voorschrijvers  Innovatieve middelen  Bieden een duidelijk (al dan niet vermeend) voordeel  Lossen een therapeutisch probleem op

 En daarom is de voorschrijver bereid een zeker risico te nemen  Biosimilars

 Bieden voorschrijver en patiënt geen duidelijk voordeel  Ze brengen mogelijk wel een risico met zich mee – hoe klein ook Dokters en patiënten houden niet van “gedoe” met geneesmiddelen 45

Marktpartijen maken het er niet makkelijker op  Innoverende industrie heeft grote belangen bij het in stand houden van de verkoop van hun patent-middel  Zaaien direct of indirect twijfel: “je weet maar nooit”  Hebben jarenlang geïnvesteerd in relaties met voorschrijvers  Biosimilar industrie was initieel schaars met gedegen wetenschappelijke informatie, of het komt laat of het is in de literatuur nauwelijks terug te vinden

 Hebben kleinere marketing-budgetten  Hebben in de regel nog geen relatie met voorschrijvers Het is een ongelijk speelveld 46

Switchen of niet is een kwestie van vertrouwen

 Waar zie ik dat marktsituatie niet goed is ingeschat?  Registratieautoriteiten hebben robuuste procedures gebouwd, maar daarover niet gecommuniceerd met zorgprofessionals en patiënten

 Zaten in het defensief t.o.v. innoverende bedrijven  Biosimilar-bedrijven hebben loyaliteit aan merkprodukt onderschat  Ze gingen voor een geregistreerd product tegen een lagere prijs  Er is onvoldoende gedaan om vertrouwen bij artsen en patiënten te vergroten en onzekerheid te verkleinen Het is meer een kwestie van communicatie dan van onderzoek 47

Hoe kunnen we vertrouwen in biosimilars vergroten?

 Verklein de informatiekloof  Draag kennis over biosimilars actief uit  De afgelopen 10 jaar is er geen enkel incident van betekenis geweest met biosimilars  Beoordelingssysteem heeft naar verwachting gewerkt  De gezaaide twijfel was niet terecht en is achterhaald

 Voorkom “gedoe” over switchen  Overtuig voorschrijvers van de (financiele) voordelen voor ons allen zonder inleveren van kwaliteit (eerder tegendeel)

 “Registries” kunnen daaraan krachtige bijdrage leveren 48

Samenvatting

 Biosimilars voldoen aan alle kwaliteitseisen gelijk elk ander geneesmiddel. Daarom zijn ze zonder terughoudendheid geschikt voor patiëntenzorg  Om voorbereid te zijn op onverwachte situaties is “track and trace” belangrijk  Herhaald niet-gecontroleerd switchen is daarom geen goed idee - (ofschoon er geen wetenschappelijke argumenten voor zijn)  Op dit moment vindt omzetting alleen plaats na overleg met de voorschrijver

49

Dank voor uw aandacht GaBI steunt kosten-effectief geneesmiddelengebruik Steunt U GaBI?

Contact: [email protected] 50

51