Benzodiazepine discontinuering Evidence based medicine?

Benzodiazepine discontinuering Evidence based medicine?

Refereeravond Gelderse Roos 8 maart 2005

Dr. C.C. Kan Afdeling Psychiatrie UMC St Radboud Nijmegen

Dia 1/43

Inhoud presentatie

1.

Inleiding

2.

Benzodiazepine reductie in de eerste lijn: Benzoredux-project1

3.

Meta-analyse en systematische review

4.

Algemene conclusie

Benzoredux-studiegroep: R.C. Oude Voshaar, W.J.M.J. Gorgels, A.J.J. Mol, A.J.L.M. van Balkom, E.H. van de Lisdonk, M.H.M. Breteler en F.G. Zitman 1

Dia 2/43

1. Inleiding: benzodiazepinegebruik staken?

Therapeutische effectiviteit benzodiazepinen Bijwerkingen chronisch gebruik:

- Verslaving: 40 - 52% - Verhoogd risico op verkeersongevallen - Verhoogd valrisico  heupfractuur - Verminderde geheugenfunctie Discrepantie tussen richtlijnen en klinische praktijk

Dia 3/43

1. Inleiding: Protocollen

Protocollen benzodiazepine reductie: Engeland:

Mental Health Foundation (Russel & Lader 1993)

Nederland:

Geneesmiddelen bulletin (Anoniem 1994)

Amerika:

-

Dia 4/43

2. Benzoredux: Vraagstellingen

Doel:

Evaluatie van benzodiazepine reductie in de eerste lijn m.b.v. een gefaseerde aanpak

Vraagstellingen: Fase 1: Minimale interventie: Fase 2: Gereguleerde dosisreductie:

• Effectief op lange termijn?

• Effectief? • Lange termijn effecten? • Aanvullende waarde psychotherapie? • Kosten effectiviteit Dia 5/43

2. Benzoredux: Onderzoeksopzet

30 huisartspraktijken; 2964 chronisch benzodiazepine gebruikers

FASE I:

Medicatiebestanden

Stopbrief n = 2004


Dia 6/43



FASE I:

Medicatiebestanden

FASE II: Medicatiebestanden + interviews

Stopbrief n = 2004

Bezoekt huisarts n = 1321


Dia 7/43



FASE I:

Medicatiebestanden

FASE II: Medicatiebestanden + interviews Stoppers n = 285 Stopbrief n = 2004

Geen behandeling n= 109



Dia 8/43



FASE I:

Medicatiebestanden



Geen behandeling n= 109 Dosisreductie + therapie n = 73

Niet-Stoppers n = 1036

Dosisreductie alleen n = 73 Geen behandeling n = 34


Dia 9/43

Reductie benzodiazepinegebruik:

Dagdosering (mg diazepam)

2. Benzoredux fase I: Stopbrief1

10 8 6

Controle Stopbrief

4 2 0 0

6

21

Tijd na brief (maanden)

Prevalentie stoppers:

1 Gorgels

- 28% na 6 maanden - 16% na 21 maanden

& Oude Voshaar et al., Alcohol and Drug Dependence, in press

Dia 10/43

2. Benzoredux fase I: Stopbrief1;2 Predictoren stoppen benzodiazepinegebruik2: multivariate logistische regressie:

- Mannelijk geslacht - Dosering < 7.5 mg diazepam eqv. - Gebruiksduur < 2 jaar - Gebruik van slechts 1 BZD - Gebruik van middel korte halfwaardetijd

Predictoren terugval: mulitvariate cox-regressie:

- > 1 BZD - Formeel hypnoticum - Antidepressivum na 6 maanden - Dosering < 10 mg diazepam eqv. - Algemene gezondheidsbeleving

1 Oude

OR [95% B.I.]

1.7 4.0 3.3 5.0 1.7

[1.3 – 2.5] [2.5 – 10.0] [2.5 – 7.6] [2.5 – 10.0] [1.1 – 2.5]

Prescriptiebestanden2:

Interviews1:

(n=1707) RR [95% B.I.]

(n=109) RR [95% B.I.]

1.9 [1.3 – 2.8] 0.7 [0.5 – 1.0] 0.6 [0.3 – 0.9] -

2.4 [1.2 – 4.7] 0.98 [0.97 – 0.99]

Voshaar & Gorgels et al., Family Practice, 2003 & Oude Voshaar et al., Alcohol and Drug Dependence, in press

2 Gorgels

Dia 11/43



FASE I:

Medicatiebestanden



Geen behandeling n= 109 Dosisreductie + therapie n = 73

Niet-Stoppers n = 1036

Dosisreductie alleen n = 73 Geen behandeling n = 34


Dia 9/43

2. Benzoredux: Interventies RCT

Tijdspad (in weken): nul

een

twee

drie

vier

vijf

C2

C3

C4

C5

 75%

 50%

 25%

 0%

een

twee

drie

zes

zeven

acht

Huisartsconsulten: C1

C6

Acties huisarts: Omzetten diazepam

Afsluiten interventie

Groepsbijeenkomsten: vier

vijf Dia 12/43

2. Benzoredux: Interventies RCT

Inhoud groepsbijeenkomsten:

1. Psychoeducatie langdurig benzodiazepinegebruik

2. Progressieve relaxatietraining (Jacobson) 3. Cognitieve therapie gericht op interpretatie ontwenningsverschijnselen

Dia 13/43

2. Benzoredux: Baseline meting RCT

Kenmerken populatie (n=180):

Benzodiazepinegebruik:

-Leeftijd: 63 jaar

- Duur gebruik: 13.5 jaar

-70% vrouw

- Dosering: 8.4 mg diazepam eqv.

Bendep-SRQ:

Gem. (sd) score1

- Problematisch gebruik

1.5 (1.3)

- Preoccupatie

2.4 (1.5)

- Gebrek aan therapietrouw

0.6 (1.6)

- Onttrekkingsverschijnselen

2.0 (1.9)

1 Oude

Voshaar, Mol, et al., Comprehensive Psychiatry, 2003

Dia 14/43

2. Benzoredux: Baseline meting RCT

Psychopathologie op baseline: General Health Questionnaire-12:

Score: 2.6 (3.3) 34% DSM-IV cases

Profiles of Mood State:

% in vijfde quintile (norm = 20%)

- Depressie

46%

- Irritatie/boosheid

27%

- Vermoeidheid

41%

- Geen kracht

36%

- Gespannenheid

29% Dia 15/43

2. Benzoredux: Geprotocolleerde dosisreductie1

1. Primaire effectmaat: Benzodiazepinegebruik (% stoppers) Na behandeling:

1 Oude

- Dosisreductie + groepstherapie

58%

- Dosisreductie alleen

62%

- Geen behandeling

21%

Voshaar, Gorgels, et al., British Journal of Psychiatry, 2003

Dia 16/43

2. Benzoredux: Geprotocolleerde dosisreductie1

1. Primaire effectmaat: Benzodiazepinegebruik (% stoppers) Na 18 maanden:

1 Oude

- Dosisreductie + groepstherapie

29%

- Dosisreductie alleen

36%

- Geen behandeling

15%

Voshaar, Gorgels, et al., British Journal of Psychiatry, accepted for publication

Dia 17/43

2. Benzoredux: Prognostische factoren Terugvalcurve: Eerste benzodiazepinerecept na interventie 1,0

Legenda: Dosisreductie + therapie Dosisreductie alleen Controle

,8

Cox-regressie: - Breslow-test: 9.31; df=2; p=0.02 ,6

,4

,2

0,0 0

100

200

300

400

500

Tijd (dagen)

Dia 18/43

2. Benzoredux: Prognostische factoren Univariate voorspellers

Risk ratio [95% B.I.]

- Behandeling:

Variantie 19%

GD+P

2.4

[1.5 - 3.9]

GDA

2.9

[1.8 - 4.8]

- Aanvangsdosering (per 10 mg)

1.5

[1.2 - 1.9]

14%

- Dosisreductie na stopbrief (<>50%)

2.1

[1.4 - 3.3]

13%

1.7

[1.2 - 2.5]

8%

2.4

[1.1 - 5.2]

5%

- Low potency benzodiazepine - Gebruiksduur (jaren) - Roken (ja/nee) - Alcoholgebruik (ja/nee) - Onttrekkingssymptomen (BWSQ) - Preoccupatie (Bendep-SRQ) - Gebrek aan therapietrouw - Negativisme (NVM) - Gespannenheid (POMS)

Dia 19/43

2. Benzoredux: Geprotocolleerde dosisreductie

Secundaire effectmaten:

Psychisch functioneren:

Effect door

Effect door

Interventie

staken BZD

-

-

-

-

-

-

-

Vermindering

(GHQ-12; POMS)

Alcoholgebruik: (prevalentie 54%; 9 E/week)

Gebruik antidepressiva: (prevalentie 20%)

Gebruik pijnmedicatie: (prevalentie 45%)

Dia 20/43

2. Benzoredux: Geprotocolleerde dosisreductie C/E Maatschappelijk perspectief: • GD+P • GDA

57 41

Volledig farmaceutisch perspectief: • GD+P • GDA

10 10

Beperkt farmaceutisch perspectief: • GD+P • GDA

11 1

Extrapolatie: Interventiekosten GDA en GD+P terugverdiend na 20, resp. 141 maanden

Dia 21/43

3. Meta-analyse benzodiazepine reductie1

Vraagstelling:

1 Oude

1.

Identificatie verschillende BZD discontinueringsstrategieën

2.

Meta-analyse resultaat per behandelstrategie

Voshaar, Couvee, et al., British Journal of Psychiatry, accepted for publication

Dia 22/43

3. Meta-analyse: Studie opzet I

Zoekstrategie: •PubMed, PsychLIT & Cochrane Library •Periode 1966 – december 2004 •Keywords: “Benzodiazepine(s)” AND

“withdrawal” OR “detoxification” OR “dependence” OR “discontinuation” OR

“long-term” •Controle referenties

Dia 23/43

3. meta-analyse: Studie opzet II

Inclusiecriteria: •RCT benzodiazepinereductie strategie •Eenduidige uitkomstmaat •> 3 maanden benzodiazepinegebruik Exclusiecriteria: •Overzichtsartikelen •Ongecontroleerde interventiestudies •Dubbel publicaties •Dierexperimenteel onderzoek •Klinische studies naar effectiviteit benzodiazepinen •Case studies Dia 24/43

3. Meta-analyse: Studie opzet III

Beoordeling artikelen: 1.

Identificatie relevante klinische variabelen (coding form): - Behandelvariabelen - Populatievariabelen - Setting

2. Kwaliteitsbeoordeling artikelen: - Maastricht-Amsterdam consensus lijst

Dia 25/43

3. Meta-analyse: Studie opzet IV

Statistische analyses: - Uitkomstmaat is odds ratio - Samenvoegen (pooling) van vergelijkbare interventies: Heterogeniteit getest met common odds ratio test - p>0.05 = statistisch homogeen: fixed effect model - p<0.05 = statistisch heterogeen: random effect model

Dia 26/43

3. Meta-analyse: QUOROM-diagram Retrieved studies (275) Excluded studies (195): •Case report or less than 5 patients (75) •Reviews (83) •Outcome reported in other study (6) •Experimental / treatment study (31)

BZD discontinuation studies (35)1

Excluded (31): •Uncontrolled study (24) •Inadequate control group (6) •Inadequate randomisation procedure (1) •Incomplete report of outcome measures (0)

Included studies (4)

1The

BZD discontinuation augmentation studies (46)1 Excluded (20): •Uncontrolled study (9) •Inadequate control group (5) •Inadequate randomisation procedure (1) •Incomplete report of outcome measures (5)

Included studies (26)

Minimal interventions (3)

Psychotherapy (5)1

Systematic discontinuation (1)1

Medication (21)

study by Oude Voshaar et al (2003) was included twice because of a three-condition randomised, controlled design

Dia 27/43

3. Meta-analyse: Resultaten II Maastricht-Amsterdam consensuslist: -Adequate randomisation procedure -Concealed random allocation of treatment -Baseline similarity tested -Control for co-interventions in design -Check for adherence of to interventions -Valid outcome measures -Relevant outcome measures -Outcome assessor blinded -Care provider blinded -Patiënt blinded -Withdrawal & dropouts analysed & described -Identical timing outcome assessment for all conditions -Intention to treat analysis

Bijv. Jones (1990) 0 + + + + + 0

-Specification of eligibility criteria -Description of interventions -Follow-up -Adverse effects

+ + 0

Resultaten: Range 0-18 Max. score psychotherapie studie = 17 Score range geïncludeerde studies 8-17 Kwaliteit correleert met publicatiejaar (p=0.02)

-Sample size presented at randomisation & outcome 0 -Presentation of point estimates & distribution measures +

Dia 28/43

3. Meta-analyse: Resultaten IV

Aantal studies

Aantal Gem. patiënten leeftijd

Geslacht M/V

Minimale interventies

3

526

71

1/5

Dosisreductie alleen

1

84

62

1 / 2.6

Dosisreductie + psychotherapie

5

317

56

1 / 1.4

Dosisreductie + psychofarmaca

21

1333

52

1 / 1.3

Dia 29/43

3. Meta-analyse: Minimale interventies

N Jones (1990)

227

Cormack (1994)

209

Bashir (1994)

90

Pooled analysis

526

(heterogeneity, p=0.76)

.5

1

2

4

6

8 10

20 Odds Ratio

Dia 30/43

3. Meta-analyse: Dosisreductie alleen

N Oude Voshaar (2003)

84 1

2

4

6

8 10

20 Odds Ratio

Dia 31/43

3. Meta-analyse: Dosisreductie + CBT I

N Otto (1993)

33

Vorma (2002)

76

Oude Voshaar

118

Baillargeon (2003) 63 Morin (2004)

52

Pooled analysis

342

(heterogeneity, p<0.001)

.1

.5

1

5

10

20

60 Odds Ratio

Dia 32/43

3. Meta-analyse: Dosisreductie + CBT II

Studiepopulatie enkel insomnia

N Baillargeon (2003) 63 Morin (2004)

52

Pooled analysis

342


1

5

10

20

60 Odds Ratio

Dia 33/43

3. Meta-analyse: Dosisreductie + Propranolol

N Tyrer (1981)

40

Cantopher (1990) 31 Pooled analyses

71


.1

.5

1

2

5 10 Odds Ratio

Dia 34/43

3. Meta-analyse: Dosisreductie + Buspirone N Lader (1987)

24

Ashton (1990)

23

Udelman (1990)

72

Rickels (2000)

52

Rynn (2003)

22

Pooled analyses

193


.1

.5

1

5

10 Odds Ratio

Dia 35/43

3. Meta-analyse: Dosisred. + Carbamazepine

N Garcia-Borreguero (1991)

18

Schweizer (1991)

40

Di-Constanzo (1992)

36

Pooled analyses

94


1

5

10

20

50 100 Odds Ratio

Dia 36/43

3. Meta-analyse: Dosisreductie + Trazodone

N Petrovic (1999)

49

Rickels (1999)

49

Pooled analyses

98


.5

1

2

5

10

20 Odds Ratio

Dia 37/43

3. Meta-analyse: Dosisreductie + Imipramine

N Rickels (2000)

47

Rynn (2003)

28

Pooled analysis

75


.1

.5

1

2

5

10 Odds Ratio

Dia 38/43

3. Meta-analyse: Dosisreductie + Diversen Effectief in een enkele studie: N Melatonine (Garfinkel 1997)

34

Valproaat (Rickels 1999)

27 1

Niet effectief in een enkele studie:

2

4

8

16

50 Odds Ratio

- Alpidem - Progesteron - Dothiepin - Hydroxyzine - Magnesium, - Homeogene 46, Sedatif PC - Paroxetine.

Dia 39/43

3. Meta-analyse: Exploratieve analyses I

Doel: Identificeren van kritische variabelen voor benzodiazepine afbouw

Methode: Poolen van alle benzodiazepine dosisreductie studies

Dia 40/43

3. Meta-analyse: Exploratieve analyses II Resultaten (42 studies, n=1506): 1. Hogere doseringen (>30 mg diazepam) poliklinisch minder succesvol •23% (10/44) versus 58% (15-30 mg, 241/419) en 61% (371/609, 0-15 mg)

2. Omzetten naar langwerkend benzodiazepine effectief (p=0.003) •71% (227/322) versus 62% (715/1163) •Interactie: alleen bij hogere doseringen en poliklinisch behandeling

3. Snelheid van afbouw niet relevant •Uitzondering:

Symptoomgeleide afbouw (Ashton 1987): 98% (49/50) succes

Niet relevant voor behandelresultaat: •Duur benzodiazepinegebruik •Wel/geen diagnostiek verslaving •Onderliggende problematiek (?)

Dia 41/43

4. Conclusies I

Succes minimale interventie ca. 1 : 5 Succes geprotocolleerde afbouw ca. 2 : 3 Gefaseerde aanpak is effectief Belangrijkste prognostische factoren zijn dosering en verslaving Behandeling goed mogelijk in eerste lijn, indicatie verwijzing: Evidente psychopathologie

Dosering > 10 mg diazepam equivalenten Falen in de eerste lijn

Dia 42/43

4. Conclusies II Resultaten Benzoredux-project ondersteund door meta-analyse

Effectieve interventies (meerdere studies): - Effectiviteit minimale interventies - Gereguleerde dosisreductie met CBT bij insomnia - Gereguleerde dosisreductie met imipramine Gereguleerde dosisreductie alleen (effectief in slechts 1 studie) Optionele interventies (eveneens 1 studie): - Gereguleerde dosisreductie met CBT bij paniekstoornis - Melatonine bij insomnia - Valproïnezuur - Flumazenil Dia 43/43

Benzodiazepine discontinuering Evidence based medicine?

Recommend Documents