Pøehledné èlánky
LOKÁLNÍ NESTEROIDNÍ ANTIREVMATIKA VE SVÌTLE EVIDENCE-BASED MEDICINE LOCAL NONSTEROIDAL ANTIINFLAMATORY DRUGS FROM THE POINT OF VIEW OF EVIDENCE-BASED MEDICINE MARTA OLEJÁROVÁ Univerzita Karlova, 1. lékaøská fakulta, Revmatologický ústav Praha, Revmatologická klinika, Subkatedra revmatologie IPVZ, Praha
SOUHRN Nesteroidní antirevmatika (NSA) jsou široce užívána v léèbì akutních i chronických bolestivých a zánìtlivých stavù. Avšak dlouhodobé podávání NSA zvláštì u chronických onemocnìní mùže být spojeno se závažnými nežádoucími úèinky. Galenické formy urèené k lokální aplikaci (masti, gely, spreje apod.) se již po dlouhou dobu užívají empiricky v léèbì bolestivých a zánìtlivých stavù s cílem snížit výskyt tìchto závažných systémových nežádoucích úèinkù, aniž by byla z poèátku objektivnì studována jejich úèinnost. Experimentální práce z posledních let ukazují, že mnoho NSA se kùží vstøebává tak, aby bylo v cílové tkáni dosaženo úèinných koncentrací (diklofenak, ketoprofen, ibuprofen, naproxen, kyselina niflumová aj.). U akutních muskuloskeletálních poškození (úrazy, výrony, tendinopatie) mají NSA ve vìtšinì placebem kontrolovaných klinických studií významnì lepší efekt ve srovnání s placebem; podle metaanalýzy výsledkù srovnávacích studií je klinická úèinnost jednotlivých NSA víceménì vyrovnaná. U chronických bolestivých stavù s výjimkou revmatoidní artritidy (osteoartróza, tendinitidy, bolesti zad, humeroskapulární periartritidy aj.) jsou lokální NSA rovnìž úèinnìjší než placebo; úèinnost jednotlivých lokálních NSA je ve vìtšinì pøípadù srovnatelná. Klinické studie lokálních NSA u pacientù s revmatoidní artritidou jsou velmi omezené a jejich výsledky nejsou jednoznaèné. Nežádoucí úèinky nejsou èasté; vìtšinou se jedná o lokální alergické reakce, které jsou èasto vyvolány slunìním. Systémové nežádoucí úèinky (s výjimkou alergie) jsou velmi vzácné. Klíèová slova: lokální nesteroidní antiflogistika, akutní a chronické bolestivé a zánìtlivé stavy, osteoartróza, revmatoidní artritida
SUMMARY Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are widely used in the treatment of acute and chronic pain and inflammatory conditions. The long term use of oral NSAIDs, particularly in chronic diseases, may lead to severe adverse effects. Topical galenic forms (ointments, gels, sprays etc.) have long been used in the therapy of pain and inflammation to reduce the risk of these severe systemic adverse events, without previously studying their efficacy. Recent experiments have shown that many NSAIDs penetrate the skin to achieve effective concentrations in target tissues (diclofenac, ketoprofen, ibuprofen, naproxen, niflumic acid etc.). In acute musculoskeletal impairment (traumas, haematomas, tendinopathy) the effect of particular NSAIDs in the majority of placebo controlled clinical studies was significantly better than placebo; according to the results of metaanalysis of comparative studies, the clinical efficacy of different NSAIDs is rather equal. In chronic pain conditions except for rheumatoid arthritis (osteoarthritis, tendinitis, back pain, humeroscapular periarthropathy etc.), local NSAIDs are also more effective than placebo; the efficacy of different NSAIDs is generally comparable. Clinical studies of topical NSAIDs in rheumatoid arthritis patients are limited and their results are not conclusive. Adverse effects are not common; mostly local allergic skin reactions may be observed, which can often be induced by sunshine. Systemic adverse events (except for allergy) are very rare. Key words: topical non-steroidal anti-inflammatory drugs, acute and chronic pain and inflammatory conditions, osteoarthritis, rheumatoid arthritis
Úvod Nesteroidní antirevmatika (non-steroidal antiinflammatory drugs – dále jen NSA) jsou standardní souèástí léèebné strategie u mnoha zánìtlivých i degenerativních revmatických onemocnìní i akutních posttraumatických stavù. Aèkoliv je jejich systémové podání spojeno s pozitivním vlivem na celkovou zánìtlivou odpovìï organismu (tìlesná teplota, bolest), vyskytuje se pøi systémové terapii bìžnými (neselektivními) NSA také nìkolik závažných nežádoucích úèinkù, zejména NSA indukovaná gastropatie vèetnì jejích závažných komBOLEST 2/2004
plikací, renální nežádoucí úèinky aj. Lokální aplikace NSA je ve srovnání se systémovou léèbou významnì bezpeènìjší, i když není úplnì bez rizika (napø. alergické reakce – viz dále), a její cílené použití je spojeno s uspokojivou terapeutickou odpovìdí pøi minimalizaci systémových rizik.
Vstøebávání úèinných látek kùží Kùže, resp. kožní kryt, je dùmyslným systémem spojujícím (nikoliv oddìlujícím) vyšší organismy, vèetnì èlovìka, s okolním prostøedím. Kùže a kožní adnexa jsou schopna samostat93
Pøehledné èlánky
né existence a mohou pøežívat bez závislosti na zbytku tìla (napø. transplantace kožních štìpù u popáleninových traumat èi rùst vousù u zemøelých). Pøestože se v prùbìhu fylogeneze vyvinuly specifické lymfoepitelové orgány, napø. brzlík nebo lymfoepitelová tkáò støeva, je i kùže velmi dùležitým orgánem imunitního systému právì pro svùj bezprostøední kontakt s vnìjším prostøedím. Stejnì tak je kùže orgánem, který má schopnost resorpce, organismy mají vyvinuté specifické resorpèní systémy na epitelu støevní sliznice. Tohoto efektu je využíváno již po celá staletí v balneologii, ale zde je v popøedí fyzikální efekt lokálních rheologických zmìn, stejnì jako u nìkterých starších a neprovìøených, lokálních „antirevmatických léèiv“, jakými byl napø. opodeldok (zmiòovaný již v Osudech dobrého vojáka Švejka) nebo francovka Alpa.
této inhibice stanovili index lokální protizánìtlivé aktivity (Index of the topical antiinflammatory activity – ITAA). Ten urèuje relativní úèinnost na základì inhibice sledovaného zánìtlivého markeru (v %), v tomto pøípadì inhibice COX 2 metodou western blottingu, ve vztahu k dosahovaným množstvím sledovaných látek ve tkáni. Hodnoty ITAA byly nejvyšší u diklofenaku a ketorolaku, následovány s odstupem ketoprofenem a indometacinem. Piroxikam a tenoxikam nedosahovaly hodnot, které by pøedpokládaly lokální úèinnost (obr. 1) (Cordero et al., 2001).
Resorpce a relativní úèinnost lokálních NSA Protože nebyly prokázány, ba ani studovány žádné aktivní transportní systémy v kùži, lze pøedpokládat, že vstøebávání aktivních substancí, vèetnì NSA, probíhá prostou difúzí na základì koncentraèního gradientu. Toto pasivní vstøebávání je dále ovlivnìno chemickými vlastnostmi sledovaných látek (hydrofilií èi hydrofobií) a použitým vehikulem. Kvalitu vstøebávání lze hodnotit podle nìkolika farmakokinetických parametrù, kterými jsou: hloubka vstøebávání, rychlost vstøebávání, dosažené kumulativní množství (koncentrace) aj. Nejdùležitìjším parametrem pro klinickou praxi je však biologická aktivita, neboś dosažená koncentrace sama o sobì nevypovídá nic o farmakodynamickém efektu, protože úèinné koncentrace rùzných NSA jsou vzhledem k jejich heterogenitì velmi rozdílné. Farmakodynamický efekt nejlépe popisuje index lokální protizánìtlivé úèinnosti (index of topic anti-inflammatory activity, ITAA), udávaný jako pomìr dosažené koncentrace ke koncentraci schopné inhibovat cyklooxygenázu 2 z 50 % (viz dále). Pøi vstøebávání NSA ve formì nasycených roztokù kùží in vitro ze souboru indometacin, ketoprofen, diklofenak, piroxikam, tenoxikam, ketorolac a aceclofenak dosahoval nejvyšší hodnoty hloubky kožní penetrace diklofenak; ketoprofen pak vykazoval nejvyšší kumulativní množství ve tkáni (Cordero et al., 1997). Studie Wenkerse a Lippolda sledovala aktivitu 12 NSA z lipofilního vehikula, lehkého minerálního oleje in vivo, jako prediktoru úèinnosti tìchto pøípravkù. Z výsledkù vyplývá, že velmi vysoké aktivity vykazují ibuprofen a nabumeton. Vysoké aktivity byly zaznamenány také u ketoprofenu, naproxenu, piroxikamu a diklofenaku. Indometacin a acemetacin vykazovaly nízké aktivity (Wenkers a Lippold, 1999). Vincent et al. (1999) sledovali kumulativní množství v kùži u ketoprofenu, epolamin diklofenaku, piroxikamu a niflumové kyseliny aplikované lokálnì ve formì gelù a ve formì emulze (diklofenak sodný). Na základì jejich výsledkù nejlépe pøestupuje do kùže ketoprofen a piroxikam, následovány niflumovou kyselinou, diklofenakem sodným a epolamin diklofenakem. Z farmakodynamického pohledu byl in vitro na kultuøe lidských fibroblastù sledován vliv indometacinu, ketoprofenu, diklofenaku, piroxikamu, tenoxikamu a ketorolaku na inhibici cyklooxygenázy 2 (COX 2) po pøedchozí stimulaci phorbol-12-myristát-13-acetátem (PMA). Nejvyšší inhibici v závislosti na dávce mìl diklofenak, následovaný indometacinem a ketoprofenem spolu s ketorolakem. Autoøi na základì 94
Obr. 1: Index ITAA rùzných NSA užívaných lokálnì (4)
Plazmatické, synoviální a tkáòové koncentrace po lokální aplikaci byly studovány i u humánních subjektù. Po lokální aplikaci diklofenaku na kolenní kloub byly nejvyšší koncentrace dosaženy v synoviální tkáni, koncentrace v synoviální tekutinì byly nižší; plazmatické koncentrace diklofenaku byly zanedbatelné (Riess et al., 1986). Synoviální hladiny v kolenních kloubech u nemocných s bilaterálním postižením byly signifikantnì vyšší u kloubu, který byl lokálnì léèen diklofenakem, v porovnání s hladinou v kontralaterálním kloubu; plazmatické hladiny byly pøibližnì šestinásobnì nižší než hladiny dosahované po perorálním podání (Rademacher et al., 1991). Transkutánní penetrace do synoviální tkánì a synoviální tekutiny u humánních subjektù byla také prokázána u ketoprofenu; i v tomto pøípadì byly nejvyšší hladiny v synoviální tkáni, hladiny v synoviální tekutinì byly nižší a plazmatické koncentrace byly zanedbatelné (Ballerini et al., 1986). V souhrnu lze tedy konstatovat, že ketoprofen, diklofenak, ibuprofen, nabumeton a ketorolak dosahují vìtších èi menších lokálních tkáòových koncentrací a že diklofenak a ketorolak, s odstupem pak i ketoprofen a indometacin, mají biologicky významnou inhibièní aktivitu ve vztahu ke COX 2. Tato biologická aktivita není podle zmínìného modelu (ITAA) závislá na absolutním množství úèinné látky ve tkáni.
Klinické studie s lokálními NSA Výše uvedené práce dokládají, že nìkterá NSA dosahují po lokální aplikaci vyšších èi nižších terapeutických tkáòových koncentrací. Klinická úèinnost jednotlivých látek je však dána jejich biologickou (inhibièní) aktivitou na kaskády zánìtlivých procesù (napø. inhibice COX 2) a pouze klinické studie u jednotlivých muskuloskeletálních onemocnìní a jejich epidemiologické zhodnocení mohou potvrdit pozitivní vliv lokálních NSA na pacienty s akutními i chronickými zánìtlivými a bolestivými stavy. BOLEST 2/2004
Obr. 2: Klinická úèinnost Voltaren Emulgel u rùzných typù revmatických onemocnìní (hodnocení lékaøem) (11)
Jednu z prvních metaanalýz publikovali v r. 1998 Moore et al. Srovnávali úèinnost lokálních NSA na základì analýzy 86 klinických studií, zahrnujících 10 060 pacientù. Kritériem úspìšnosti léèby bylo 50 % zmírnìní bolesti, byl stanoven relativní pøínos terapie a poèet pacientù na jednoho úspìšnì léèeného u akutních a chronických stavù. U akutních traumatických stavù (úrazy, namožení, výrony) vykázaly placebem kontrolované studie relativní pøínos 1,7 (1,5–1,9), poèet pacientù na jednoho úspìšnì léèeného (number need to treat – NNT) byl 3,9 (3,4–4,4). Významnou úèinnost mìly tyto látky: ketoprofen (NNT 2,6), felbinac (NNT 3,0), ibuprofen (NNT 3,5) a piroxikam (NNT 4,2). Výsledky benzydaminu a indometacinu se nelišily od placeba. V této analýze nebyly zahrnuty žádné studie s diklofenakem. U chronických onemocnìní rùzného pùvodu (osteoartróza, tendinitidy) prokázaly placebem kontrolované studie relativní pøínos 2,0 (1,5–2,7), poèet pacientù na jednoho úspìšnì léèeného byl 3,1 (2,7–3,8). BOLEST 2/2004
Problematice léèby bolesti, analgetik, NSA. vèetnì lokální terapie jsou vìnovány webové Oxfordské stránky bolesti (www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/painres/topic/topic.html), kde je uveden pravdìpodobnì nejkompletnìjší, didakticky èlenìný pøehled klinických studií s lokálními NSA, doplnìný o literární odkazy (akutní stavy – placebem kontrolované studie, akutní stavy – komparativní studie, chronické stavy – placebem kontrolované studie, chronické stavy – komparativní studie). Ve 37 placebem kontrolovaných studiích s ketoprofenem, indometacinem, piroxikamem, niflumovou kyselinou, ibuprofenem, benzydaminem, ketorolakem, salicylovou kyselinou, furbiprofenem, piroxikamem, felbinakem, bifenylem kyseliny octové, fentiziakem, meclofenamovou kyselinou a diethylamin salicylátem v rùzných základech (gel, krém, spray, pìna) u akutních posttraumatických stavù (úrazy mìkkých tkání, sportovní mikrotraumata, bolesti zad, tendinitidy, distorze hlezen) bylo proti placebu u všech stavù zaznamenáno vìtší èi menší zlepšení u jednotlivých sledovaných parametrù. Ve 24 srovnávacích studiích u akutních analogických stavù byly hodnoceny piroxikam krém vs. diklofenak gel, naproxen gel vs. ketoprofen gel, diklofenak gel vs. felbinak gel, naproxen gel vs. diklofenak gel, niflumová kyselina v gelu vs. piroxikam gel, ibuproxam vs. ketoprofen vs. etofenamát, indometacin gel v rùzných vehikulech, diklofenak a ketoprofen v rùzných koncentracích, ketoprofen gel vs. flunoxaprofen gel, etofenamát gel vs. etofenamát gel plus heparin (dexpanthenol) dimethylsulfoxid, etofenamát vs. gel vs. diklofenak gel, felbinak pìna vs. ibuprofen p.o., piroxikam gel vs. diklofenak gel, meclofenamová kyselina v gelu vs. naproxen gel, ibuprofen gel vs. ketoprofen gel, felbinak gel vs. piroxikam gel, diklofenak gel vs. piroxikam gel, ketoprofen gel vs. piroxikam gel vs. diklofenak gel, naproxen gel vs. flufenamová kyselina gel, piroxikam gel vs. indometacin gel, ketoprofen gel vs. etofenamát gel a etofenamát gel vs. naproxen p.o. Ve všech sledovaných studiích byly pøi sledování jednotlivých parametrù zaznamenány víceménì srovnatelné výsledky. Lze konstatovat, že bìžná NSA, jako je diklofenak, ketoprofen, piroxikam èi ibuprofen v lokální aplikaci, vykazují pøi léèbì akutních stavù superioritu vùèi placebu a non-superioritu pøi vzájemném srovnání èi ve srovnání s dalšími NSA. Ve 13 placebem kontrolovaných studiích s trolamin salicylátem, felbinakem, diethylamin salicylátem, diklofenakem, flufenamátem, indometacinem, ibuprofenem, flurbiprofenem a piroxikamem v rùzných základech (gel, krém, sprej, pìna) u chronických zánìtlivých a degenerativních stavù (osteoartróza, tendinitidy, bolesti zad, humeroskapulární periatritida a další) bylo s výjimkou flurbiprofenu opìt zaznamenáno proti placebu u všech stavù zlepšení u jednotlivých sledovaných parametrù. Ve 12 srovnávacích studiích byla studována úèinnost lokálních NSA u chronických muskuloskeletálních onemocnìní (s výjimkou revmatoidní artritidy): diklofenak gel vs. indometacin gel, piroxikam gel vs. NSAIDs per os, piroxikam gel vs. ibuprofen per os, diethylamin salicylát gel vs. etofenamát-diklofenak gel vs. felbinak gel, triethylamin salicylát krém vs. aspirin 325 mg per os, ketoprofen gel vs. etofenamát gel, indometacin gel vs. spray, flubiprofen náplast vs. piroxikam gel, DHEP náplast vs. diklofenak gel a ketoprofen v rùzných koncentracích. Ve všech sledovaných studiích byly pøi sledování jednotlivých parametrù zaznamenány víceménì srovnatel95
Pøehledné èlánky
Klinických studií s lokálními NSA bylo provedeno vzhledem k jejich oblibì a rozšíøení obrovské množství; jedná se však o rùzné typy studií rùzné metodologické úrovnì u rùzných onemocnìní. Lokální léèba NSA má dlouhou tradici i v Èeské republice, nejèastìji byly publikovány výsledky otevøených studií u mimokloubního revmatismu. Pavelka sen. et al. (1986) studoval v otevøené studii úèinnost kompozitní masti s kyselinou flufenamovou (Mobilisin) u revmatismu mìkkých tkání, pøièemž úèinnost terapie byla velmi dobrá u více než poloviny pacientù a uspokojivá u více než 80 % nemocných; pozitivní efekt této lokální léèby byl ovìøen ve dvojitì slepé, placebem kontrolované studii u zánìtlivých revmatických onemocnìní (monoartritidy, oligoartritidy) (Pavelka jun. et al., 1988). U skupiny 53 nemocných s rùznými chronickými muskuloskeletálními chorobami (zánìtlivá kloubní onemocnìní, degenerativní kloubní onemocnìní, mimokloubní revmatismus) byl studován v otevøené studii také efekt diklofenaku (Voltaren Emulgel). Efekt lokální léèby byl nejvýraznìjší u mimokloubního revmatismu (výborný u 53,3 %, dobrý u 40,0 %) pacientù, ale i u degenerativních a zánìtlivých onemocnìní byl efekt terapie u 75–100 % nemocných dobrý nebo výborný (obr. 2) (Pavelka sen. et al., 1989). Ve dvojitì slepé, placebem kontrolované studii byla hodnocena úèinnost perkutánní formy indometacinu (Elmetacin) u mimokloubního revmatismu; ve srovnání s placebem byl shledán významnìjší ústup pohybové bolesti a významnì lepší hodnocení efektu terapie (Pavelka sen. et al., 1991).
Pøehledné èlánky
né výsledky. K tìmto údajùm lze pøiøadit i práci Waikakul et al. (1997) diklofenak emulgel vs. ketoprofen hydroalkohol gel pøi léèbì osteoartrózy kolene se stejnou úèinností obou léèiv. Nìkteré novìjší studie s lokálními NSA u OA již zohledòují i doporuèení pro testování symptomatických lékù pro OA. Napø. placebem kontrolovaná, dávková studie Ottilingera et al. (2001) hodnotila efekt eltenaku v gelu u gonartrózy u velké skupiny nemocných (n = 237). Úèinnost gelu se opticky zvyšovala se zvyšující se koncentrací eltenaku, ale ani jedna z užitých koncentrací však nepøevyšovala signifikantnì úèinnosti placeba. Úèinnost lokálních NSA zatím nebyla dobøe dokumentována u revmatoidní artritidy; dvojitì slepých studií je málo a jejich výsledky nejsou povzbudivé. V malé, dvojitì slepé, placebem kontrolované studii ibuprofen krém u revmatoidní artritidy významnì nesnižoval bolestivost drobných ruèních kloubù (Arendt-Nielsen et al., 1994). Pozitivnì vyznìla placebem kontrolovaná studie s diklofenakovou náplastí (diklofenak hydroxyethylpyrrolidine) u peri- a extra-artikulárních zánìtù, ve které byli hodnoceni pacienti s revmatoidní artritidou se stabilizovanou systémovou terapií (Galeazzi a Marcolongo, 1993). Lze konstatovat, že bìžná NSA, jako diklofenak, ketoprofen, piroxikam èi ibuprofen, v lokální aplikaci vykazují pøi léèbì akutních stavù superioritu vùèi placebu a non-superiori-tu pøi vzájemném srovnání èi ve srovnání s dalšími NSA. Z klinických údajù tedy vyplývá, že bìžná lokální protizánìtlivá léèiva dosahují srovnatelných výsledkù pøi léèbì akutních a chronických zánìtlivých stavù (osteoartróza, tendinitidy, bolesti zad, humeroskapulární periartritidy) s výjimkou zánìtlivých revmatických onemocnìní (revmatoidní artritida), kde úèinnost nebyla dosud spolehlivì zhodnocena.
Nežádoucí úèinky léèby Obecným nežádoucím úèinkem lokální aplikace léèivých látek je iritace až alergická reakce v místì podání, opìt je závislá na typu úèinné látky a zejména vehikula. Nejèastìjší podobné reakce jsou hlášeny v souvislosti s ketoprofenem a výsledky Národního francouzského farmakovigilanèního registru o spontánnì hlášených kožních vedlejších úèincích ketoprofenu publikoval Veyrac et al. (2002). V období záøí 1996 až srpen 2000 bylo zaznamenáno 770 tìchto vedlejších úèinkù s èetností výskytu 0,013/1000 až 0,028/1000 podle typu komerèního pøípravku. Šlo nejèastìji o mladší pacienty bez rozdílu pohlaví; reakce se objevovaly pøibližnì po 13 dnech nebo (ve 25 %) po ukonèení léèby zvláštì v souvislosti s vystavením kùže sluneènímu svitu. Nejèastìji souèasnì podávanými léèivy byla uvádìna další NSA nebo fibráty. Celkem 75 % hlášení bylo zaznamenáno v létì, 50 % bylo hlášeno jako fotosenzitivita. Reakce jsou závažné v 30 % pøípadù a 80 % reakcí pøesahovalo místo aplikace bez odpovìdi na systémovou èi lokální terapii kortikoidy. Zkøížená reakce byla zaznamenána ve 23 % pøípadù, zejména mezi tiaprofenovou kyselinou, fenofibrátem, oxybenzonem a benzoylketonem. Výsledky studie si vyžádaly úpravu obchodní autorizace. Kontaktní fotoalergické reakce na ketoprofen gel jsou obecnì hlášeny a známy, stejnì jako zkøížená reakce s dalšími látkami. Durbize et al. (2003) testovali náplasśovými testy zkøíženou senzitivitu a fotosenzitivitu na ketoprofen u 18 pacientù s anamnestickými údaji o fotokontaktní dermatitidì po ketoprofen gelu. Všichni pacienti vykazovali 96
pozitivní reakci na ketoprofen gel i ketoprofen 2,5 % v masti (petrolatum). Velké procento pacientù (11–67 %) však mìlo reakce i na další látky. V klinické praxi je tøeba pøi lokální léèbì ketoprofenem dbát zvýšené opatrnosti v letním období pøi aplikaci mladším pacientùm se známou polyvalentní alergií a zvláštì u pacientù užívajících tiaprofenovou kyselinu, fenofibrát, benzofenony nebo podobné látky, u nichž byly rovnìž hlášeny pøípady zkøížené alergické reakce s ketoprofenem. Nežádoucí úèinky diklofenaku v lokální aplikaci byly hlášeny vzácnì, šlo zejména o místní iritaci, fotosenzibilizace je vzácná. Pøi dlouhodobém podání na velkých plochách byly vzácnì popsány i systémové úèinky diklofenaku jako nauzea, zvracení, bolesti v epigastriu a byly popsány ètyøi pøípady krvácení do zažívacího traktu v èasové souvislosti s lokální léèbou diklofenakem (Zimmerman et al., 1995). Ve dvou pøípadech se jednalo o lokální léèbu bolestí zad, které byly podle autorù pravdìpodobnì vyvolány již existující vøedovou chorobou. Samozøejmostí nejen v pøípadì diklofenaku by mìla být aplikace na malé plochy. Ojedinìlé nežádoucí úèinky jako lokální iritace a alergizace byly hlášeny v souvislosti s užíváním dalších lokálních NSA (napø. ibuprofen), stejnì je doporuèována opatrnost pøi dlouhodobé aplikaci na vìtší plochy.
Závìr Závìrem lze konstatovat, že bìžná NSA jako diklofenak, ketoprofen, piroxikam èi ibuprofen se v lokální aplikaci dostateènì vstøebávají tak, že vykazují biologickou inhibièní aktivitu vùèi COX 2 a klinickou úèinnost pøi léèbì akutních traumatických stavù muskuloskeletálního systému a chronických revmatických onemocnìní. Nežádoucí úèinky lokálních NSA pøedstavují nejèastìji projevy místní pøecitlivìlosti, pøièemž velmi èasto je vyvolávajícím faktorem sluneèní záøení, na což je tøeba pacienty léèené NSA upozornit. Systémové nežádoucí úèinky jsou vzácné.
Literatura 1. Arendt-Nielsen L, Drewes AM, Svendsen L, Brennum J. Quantitative assessment of joint pain following treatment of rheumatoid arthritis with ibuprofen cream. Scand J Rheumatol 1994; 23(6): 334-7. 2. Ballerini R, Casini A, Chinol M, Mannuci C, Giaccai L, Salvi M. Study on the absorption of ketoprofen topically administered in man: comparison between tissue and plasma levels. Int J Clin Pharmacol Res 1986; 6(1): 69-72. 3. Cordero JA, Alarcon L, Escribano E, Obach R, Domenech J. A comparative study of the transdermal penetration of a series of nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Pharm Sci 1997; 86(4): 503-8. 4. Cordero JA, Camacho M, Obach R, Domenech J, Vila L. In vitro based index of topical anti-inflammatory activity to compare a series of NSAIDs. Eur J Pharm Biopharm 2001; 51(2): 135-42. 5. Durbize E, Vigan M, Puzenat E, Girardin P, Adessi B, Desprez PH, Humbert PH, Laurent R, Aubin F. Spectrum of cross-photosensitization in 18 consecutive patients with contact photoallergy to ketoprofen: associated photoallergies to non-benzophenone-containing molecules. Contact Dermatitis 2003; 48(3): 144-9.
BOLEST 2/2004
7. Moore RA, Tramer MR, Carroll D, Wiffen PJ, McQuay HJ. Quantitative systematic review of topically applied non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 1998; 316: 333-8. 8. Ottilinger B, Gömört B, Michel BA, Pavelka K, Beck W, Elsasser U. Efficacy and safety of eltenac gel in the treatment of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2001; 9: 273-80. 9. Pavelka K Jr, Pavelka K Sr, Švarcová J, Vácha J, Trnavský K. Kann man die analgetische Wirkung der Mobilisin-Salbe durch die Iontophorese verstärken? Plazebokontrollierte Dreifach-cross-over-Doppelblindstudie. Z Rheumatol 1988; 47: 233-7. 10. Pavelka K Sr, Maleèek J, Pavelka K Jr, Trnavský K. Místní léèba mimokloubního revmatismu kompozitní mastí s kyselinou flufenamovou. Fysiatrický vìstník 1986; 64: 98-104. 11. Pavelka K Sr, Pavelka K Jr, Trnavský K. Voltaren emulgel – nová možnost místní léèby bolesti u revmatických chorob. Fysiatrický vìstník 1989; 67: 32-7. 12. Pavelka K Sr, Trnavský K, Pavelka K Jr. Nová forma perkutánní aplikace indometacinu. Dvojitì slepé srovnání Elmetacinu s placebem v léèbì mimokloubního revmatismu. Rheumatologia 1991; 5: 30-5. 13. Rademacher J, Jentsch D, Scholl MA, Lustinetz T, Frölich JC. Diclofenac concentrations in synovial fluid and plasma after cutaneous application in inflammatory and degenerative joint disease. Br J Pharmac 1991; 31: 537-541. 14. Riess W, Schmidt K, Botta L, Kobayashi K, Moppert J, Schneider W, Sioufi A, Strusberg A, Tomasi M. The percutanesous absorption of diclofenac. Arzneimittelforschung 1986; 36(7): 1092-6.
BOLEST 2/2004
15. Veyrac G, Paulin M, Milpied B, Bourin M, Jolliet P. Results of a French nationwide survey of cutaneous side effects of ketoprofen gel reported between September 1996 and August 2000. Therapie 2002; 57(1): 55-64. 16. Vincent CM, Laugel C, Marty JP. In vitro topical delivery of non-steroidal anti-inflammatory drugs through human skin. Arzneimittelforschung 1999; 49(6): 509-13. 17. Waikakul S, Penkitti P, Soparat K, Boonsanong W. Topical analgesics for knee arthrosis: a parallel study of ketoprofen gel and diclofenac emulgel. J Med Assoc Thai 1997; 80(9): 593-7. 18. Wenkers BP, Lippold BC. Skin penetration of nonsteroidal antiinflammatory drugs out of a lipophilic vehicle: influence of the viable epidermis. J Pharm Sci 1999; 88(12): 1326-31. 19. Zimmerman J, Siguencia J, Tsvang E. Upper gastrointestinal hemorrhage associated with cutaneous application of diclofenac gel. Am J Gastroenterol 1995; 90(11): 2032-4).
MUDr. Marta Olejárová, CSc. Univerzita Karlova, 1. lékaøská fakulta Revmatologický ústav Praha Revmatologická klinika, Subkatedra revmatologie IPVZ Na Slupi 4 128 50 Praha 2
e-mail
[email protected] Do redakce došlo: 27. 4. 2004 Pøijato k publikaci: 31. 5. 2004
99
Pøehledné èlánky
6. Galeazzi M, Marcolongo R. A placebo-controlled study of the efficacy and tolerability of a nonsteroidal anti-inflammatory drugs, DHEP plaster, in inflammatory peri- and extra-articular rheumatological diseases. Drugs Exp Clin Res 1993; 19(3): 107-15.
