11/13/15
Zijn er nog pa,enten bij wie we trombolyse moeten toepassen? Menno Huisman Afdeling Trombose en Hemostase LUMC Leiden
belangenverstrengeling • Voor deze presentatie geen financiele meldingen • Lid van de ESC richtlijn longembolie 2014
1
11/13/15
centraal contrastdefect: ruiterembolus
3
• Wie zou deze patient met trombolyse behandelen?
2
11/13/15
RV/LV ratio 1.1
• Wie zou deze patient met trombolyse behandelen?
3
11/13/15
Anamnese • Patiënte kwam rond 13:00 met thoracale pijnklachten • Thuis was ze bij opstaan gecollabeerd: zwart voor de ogen, onvast ter been, kon worden opgevangen door familielid • Zij is uiteindelijk niet gevallen of buiten bewustzijn geraakt. Tijdens de collaps uitgebreide vegetatieve verschijnselen in de vorm van misselijkheid en zweten • Bloeddruk en pols zijn niet gemeten
• Wie zou deze patient met trombolyse behandelen?
4
11/13/15
Conclusie • Op SEH: • stabiele pols 90-100/min • stabiele bloeddruk 130/90
• Wie zou deze patient met trombolyse behandelen?
5
11/13/15
• Wie zou deze patiënt met trombolyse behandelen? • Wat zeggen de richtlijnen?
• Richtlijn ESC schema voor thuisbehandeling
Konstantinides et al Eur Heart J 2014
6
11/13/15
Indicaties voor fibrinolyse: • Duidelijke indicatie: • persisterend hypotensie RR (SBP<90 mm Hg/ daling SBP >40 mm Hg van baseline) • en/of tekenen van orgaanfalen
• Te weinig: • ernstige hypoxie • groot perfusie-defect op VP-scan • massale embolieën op CT • pendelend” trombus RA/ RV • open foramen ovale
• Minder duidelijk: • RV-dysfunctie met verhoogde troponine
Thrombolysis in high-‐risk PE
Marti C. et al. Eur Heart J 2015; 36: 605-14
7
11/13/15
Tenecteplase (weight-adapted bolus)
Absence of hemodynamic collapse
Confirmed RV dysfunc,on + myocardial injury
UFH, LMWH or Fondaparinux
UFH infusion
DOUBLE BLIND <2 h
R
VKA
Placebo
UFH infusion
UFH, LMWH or Fondaparinux
VKA
UFH bolus i.v.
Day 2
Seconray Outomes, SAE
Confirmed acute symptoma,c PE
Primary Outcome, Secondary Outcomes
Pulmonary embolism Thromboly,c Trial (PEITHO)
Day 7
Day 30
PEITHO Steering Committee. Am Heart J 2012;163:33-38.
Primaire effec,viteit Tenecteplase (n=506)
All-‐cause mortality or hemodynamic collapse within 7 days of randomiza,on 0.23 0.44 0
Placebo
P value
(n=499)
n
(%)
n
(%)
13
(2.6)
28
(5.6)
0.015
0.88 1.00 Odds ra'o
2.00
The PEITHO investigators. N Engl J Med 2014; 370:1402-11
ITT population
The PEITHO Investigators
8
11/13/15
Secondaire effec,viteit Tenecteplase (n=506)
All-‐cause mortality within 7 days Hemodynamic collapse within 7 days
Placebo
P value
(n=499)
n 6
(%) (1.2)
n 9
(%) (1.8)
0.43
8
(1.6)
25
(5.0)
0.002
The PEITHO investigators. N Engl J Med 2014; 370:1402-11.
Veiligheid Tenecteplase (n=506)
Placebo
P value
(n=499)
n
(%)
n
(%)
32 165
(6.3) (32.6)
6 43
(1.5) (8.6)
<0.001 <0.001
Strokes by day 7
12
(2.4)
1
(0.2)
0.003
Hemorrhagic Ischemic
10 2
Non-‐intracranial bleeding Major Minor
1 0
The PEITHO investigators. N Engl J Med 2014; 370:1402-11
The PEITHO Investigators
9
11/13/15
Meta-‐analyse, mortaliteit in intermediair-‐risico PE
Chatterjee S. et al. JAMA 2014; 311:2414-421
Bloedingscomplica,es Fibrinolysis
Major bleeding Intermediate-risk PE
67/866 (7.74)
Control 20/889 (2.25)
Chatterjee S. et al. JAMA 2014; 311:2414-421
10
11/13/15
Is het mogelijk de effect/risico ra,o van fibrinolyse te verbeteren? • Selecteer pa'enten met lager bloedings risico • gebruik veiliger tromboly'ca
Selecteer pa,enten met lager bloedingsrisico Major bleeding
Fibrinolysis
Control
All studies
98/1061 (9.24) 36/1054 (3.42)
Age < 65 yrs*
11/388 (2.84)
9/396 (2.27)
* Studies with mean age < 65 years
Chatterjee S. et al. JAMA 2014; 311:2414-421
11
11/13/15
Veiliger trombolyse regimes? MOPETT study: single center open-label randomized trial
LMWH or UFH 121 patients “moderate” PE
R
rtPA: 0.5 mg/kg (< 50 kg ) or 50 mg (≥ 50 kg) + reduced dose of LMWH or UFH
Sharifi M. et al. Am J cardiol 2013; 111: 273-77
Veiliger trombolyse regimes?
Death/recurrent PE
rtPA n = 58*
Control n = 56*
1 (1.6)
6 (10)
0
0
p 0.049
(28 months)
Major bleeding (hospitalisation)
*7 patients lost to follow-up Sharifi M. et al. Am J cardiol 2013; 111: 273-77
12
11/13/15
Wie moet trombolyse krijgen? • Hoog risico patient met ‘shock of hypotensie: trombolyse is de beste optie • Intermediair risico PE: trombolyse geeft ↓ hemodynamische verslechtering; ↑risico van ernstige/intracraniale bloedingen • Verminderde fibrinolyse: ? zelfde effectiviteit en betere veiligheid => moet nader worden getest
• Wat is intermediair risico PE patiënt? • Acute PE met rechterventrikeldisfunctie op CT/ echo en verhoogde troponine en goede bloeddruk • Bij verslechtering ‘rescue trombolyse’ mogelijk(17/500 patienten); iets hogere mortaliteit in die groep (1.8 % in 7 dagen) • Dan alleen bij hen verhoogd bloedingsrisico
Huisman et al Ned Tijdschr Geneesk 2014; 2014;158: A7862
13
11/13/15
Conclusies • Trombolyse bij acute longembolie: • Niet standaard bij patienten met goede hemodynamiek • Alleen bij H.D. verslechtering trombolyse overwegen • Bij patienten met longembolie en shock meteen trombolyse geven
Pulmonary Embolism Severity Index (PESI) Age
Points
Male sex
10
Cancer
30
Chronic heart failure
10
Class
Chronic lung disease
10
I : (≤65)
1.1%
1.6%
SBP< 100 mmHg
30
II : (66-85)
3.1%
3.6%
HR > 110 b/min
20
RR> 20 c/min
20
III : (86-105)
6.5%
7.5%
SpO2 < 90%
20
IV : (106-125)
10.4%
11.4%
Temperature < 36
20
V : (>125)
24.5%
23.9%
Confusion
60
One-month mortality rate Derivation Validation
Aujesky D. et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: 1041–46.
14
11/13/15
Veiliger trombolyse regimes? ULTIMA study: multicenter open-label randomized trial with blinded adjudication of efficacy outcome
UFH 59 Intermediaterisk PE
R
UFH + Catheter directed Ultrasound Assisted Thrombolysis (USAT) (rtPA: 10-25 mg over 15h)
Kucher N. et al. Circulation 2014; 129:479-86
Veiliger trombolyse regimes? USAT n = 30
Control n = 29
RV/LV before
1.28 ± 0.19
1.20 ± 0.14
RV/LV after (24h)
0.99 ± 0.17
1.17 ± 0.20
Major bleeding
0
0
Kucher N. et al. Circulation 2014; 129:479-86
15
11/13/15
Simplified Pulmonary Embolism Severity Index (sPESI) Age > 80 yrs
1
Cancer Cardio-pulmonary disease SBP< 100 mmHg Heart rate > 110 bpmin SpO2 < 90%
1 1 1 1 1
0: Low risk (30d death rate: 2.1% ; 1.7-2.6) >1: High risk (30d death rate 14.0%; 13.1-14.9) Jimenez D. et al. Arch Intern Med 2010;170:1383-9
Simplified Pulmonary Embolism Severity Index (sPESI) Low High sPESI sPESI
Sensitivity
Specificity
Total Mortality
1.8%
25.2% 0.92 (0.91-0.93) 0.38 (0.38-0.39)
PE-related mortality
0.4%
5.1%
0.96 (0.89-0.99) 0.36 (0.34-0.39)
Adverse events
1.3%
2.9%
0.82 (0.78-0.85) 0.37 (0.36-0.37)
Zhou X-Y. et al. Respiratory Research 2012, 13:111
16
11/13/15
Pa,ents with High-‐Risk Pulmonary embolism Risk of death in haemodynamically unstable patients Study
n
Death
Kasper 1997
102
25.5%
Goldhaber 1999
96
58.3%
Sanchez 2010
41
26.8%
Becattini 2011
46
15.2%
Casazza 2012
201
31.8%
Thrombolysis in high-‐risk PE
Mortality (%)
47%
15% N = 21 390
N = 50 840
Stein PD. et al. Am J Med 2012; 125:465-70
17
11/13/15
Risk-‐stra,fica,on of Pulmonary embolism
• High-risk (hypotension): 5% • Intermediate-risk (normal blood pressure, PESI III-IV, sPESI ≥ 1): 40-45% • Low-risk (PESI I-II, sPESI 0): 50-55%
Biomarkers in intermediate-‐risk pa,ents
Haemodynamically stable patients with PESI class III or IV Sanchez O. et al. Eur Respir J 2013; 42: 681–688
18
11/13/15
Addi,onal prognos,c values of biomarkers and echocardiography Events: 6.0%
sPESI ≥ 1 n = 430 NT-proBNP < 600 pg/mL, n = 163
Events: 2.5%
NT-proBNP ≥ 600 pg/mL, n = 267
Events: 8.2%
No RV dysfunction, n = 103
Events: 5.8%
RV dysfunction, n = 139
Events: 10.8%
Lankeit M. et al. Eur Respir J 2014; 43: 1669–1677
Konstantinides et al guideline on acute PE Eur Heart J 2014
19
11/13/15
PEITHO – par'cipa'ng countries
Poland
Belgium Austria
Germany France
Slovenia
Portugal
Romania Serbia Spain Switzerland
Israel
Italy
GIRC / INNOVTE network
/
Lille ! Arras ! ! Valenciennes ! Amiens Rouen ! Caen !
Vernon ! Paris !
! Brest ! Quimper
! Nancy
Bichat Créteil
! Le Mans
! Langres
Angers ! ! Nantes
! Besançon
! ! Dijon
! Annecy
Roanne ! ! Limoges
Clinical Investigation Centres (12 CIC) Biological Resource Centre (1) University Research Units (2)
! Lyon ! Clermont
St!Etienne
! Grenoble
! Bordeaux Agen !
Biological and imaging Units ! Clinical sites (56)
! ! Strasbourg
Toulouse ! ! Orthez
Nîmes ! ! Montpellier
! Nice ! Cannes Marseille ! Toulon
20
11/13/15
Pa,enten Tenecteplase
Placebo
66.5+14.7
65.8+15.9
70.0 (57.0-‐78.0)
70.0 (58.0-‐78.0)
264/242
268/231
Weight (kg), mean+SD
82.5+17.9
82.6+18.2
Systolic blood pressure (mm Hg), mean+SD
130.8+18.3
131.3+18.5
Diastolic blood pressure (mm Hg), mean+SD
78.6+12.6
79.2+12.1
Heart rate (beats per min), mean+SD
94.5+17.1
92.3+16.7
Respiratory rate (breaths per min), mean+SD
21.8+5.8
21.6+5.7
Chronic obstruc've pulmonary disease (%)
26 (5.1)
34 (6.8)
Chronic heart failure (%)
21 (4.2)
26 (5.2)
(n=506)
Age (y), mean+SD Age (y), median (Q1-‐Q3) Sex (female/male)
Previous VTE (%)
(n=499)
126 (24.9)
147 (29.5)
Known malignant tumor (%)
41 (8.1)
32 (6.4)
Surgery or trauma in previous 30 days (%)
31 (6.1)
27 (5.4)
The PEITHO investigators. N Engl J Med 2014; 370:1402-11
Wij danken onze sponsors:
Roche Diagnostics Nederland BV 9e Nationaal Trombose Congres | 25 september 2015 | Beatrixgebouw Utrecht
21
