Belang van kennis van psychische bijwerkingen van somatische medicatie in de Psychodiagnostiek Anne Marleen ter Haar 10001502 Universiteit van Amsterdam
Begeleider: Huib van Dis Bachelorthese Klinische Neuropsychologie Afdeling Psychologie Universiteit van Amsterdam
Juni 2013
Inhoudsopgave
Voorwoord: Mevrouw A..........................................................................................................................3 Inleiding....................................................................................................................................................4 Hypertensie ..............................................................................................................................................8 ACE-remmers ........................................................................................................................................9 Angiotensine-II remmers ................................................................................................................... 11 Diuretica ............................................................................................................................................ 12 Bètablokkers ...................................................................................................................................... 13 Calciumkanaalblokkers ...................................................................................................................... 15 Hartritmestoornissen ........................................................................................................................... 16 Digoxine ............................................................................................................................................. 17 Anti-aritmica ...................................................................................................................................... 17 Overig ................................................................................................................................................ 19 Samenvatting Cardiovasculaire Medicatie .......................................................................................... 19 Epilepsie ................................................................................................................................................ 19 Conclusies en Discussie......................................................................................................................... 22 Literatuurlijst ........................................................................................................................................ 27
2
Casus: Mevrouw A. Mevrouw A., een studente van 26, is 10 jaar als in ’97 haar broer overlijdt. Een jaar later krijgt zij, mede door deze traumatische ervaring, last van somberheidsklachten en gaat in behandeling bij het GLIAGG. Daar wordt de diagnose depressieve stoornis gesteld en vanaf dan is mevrouw A. afwisselend in en uit behandeling. Dan wordt in 2004, A. is dan 16, bij een nichtje de diagnose lange QT syndroom gesteld. Ook A., haar tante, vader en haar broer krijgen de diagnose van deze erfelijke ziekte. Zowel A. als haar vader en broer beginnen direct met 50 milligram atenolol (hydrofiele selectieve bètablokker) en de cardioloog wil dit snel opbouwen naar 100mg. Omdat bij A. de hartafwijking niet alleen zichtbaar is tijdens inspanning, maar ook bij rust, is een hoge dosis volgens de cardioloog voor A. extra belangrijk. Al vrij snel merkt A. dat deze medicatie invloed heeft op haar stemming. Hoewel zij eerder last heeft gehad van depressies, voelt het deze keer anders en is er in mindere mate sprake van een aanwijsbare oorzaak (externe trigger). Ook merkt A. dat zij ook tussen depressieve episodes in, nooit helemaal symptoomvrij is, in tegenstelling tot voordat zij begon met de medicatie. Haar vader en tante krijgen ook somberheidsklachten en vader gaat terug naar 25 mg. Haar broer wordt vooral moe en sloom en stopt helemaal met de medicatie. Als A. terug gaat naar haar cardioloog met haar vermoeden dat haar somberheid toeneemt door de medicatie, doet hij dit af met de mededeling dat dit medicijn de bloed-hersen-barrière niet passeert, dus dat de depressieve klachten niets te maken kunnen hebben met de atenolol. De cardioloog blijft het belang van de medicatie benadrukken en A blijft deze gebruiken, maar gaat later op eigen initiatief terug naar 50 mg. Uiteindelijk heeft zij zo veel last van de somberheidsklachten, dat A. helemaal stop met de medicatie. In 2007 valt mevrouw A. ineens flauw en besluit en is een paar minuten buiten bewustzijn. Hierna besluit zij om toch weer in behandeling te gaan. Zij wisselt van arts en deze schrijft haar 50 mg metoprolol (lipofiele selectieve bètablokker) per dag voor. Inmiddels is dit opgebouwd naar 100 mg en mevrouw A voelt zich een stuk beter. Ondanks dat zij af en toe nog last heeft gehad van een depressie, is er nu meestal een aanwijsbare oorzaak te vinden, zijn de frequentie en de duur van de episodes afgenomen en is zij tussen de depressieve episodes door ook helemaal symptoomvrij. Belangrijk in deze casus is het verschil tussen de aanpak van de eerste en de tweede cardioloog die mevrouw A behandelde. Terwijl cardioloog 1 met name de nadruk legde op het behandelen van het syndroom en daarmee de kwantiteit van leven, luisterde cardioloog 2 naar alle klachten, en nam ook de psychische klachten van mevrouw A. in overweging en benadrukte daarmee de kwaliteit van leven. Voor mevrouw A is, zoals voor de meeste patiënten, de kwaliteit van leven van groter belang dan de kwantiteit.
3
Inleiding Een psycholoog in de gezondheidszorg komt in de praktijk veel patiënten tegen die medicatie krijgen voorgeschreven. Zo gebruikt ongeveer 20% van de volwassen bevolking psychofarmaca, medicatie die is voorgeschreven voor een psychische stoornis van de patiënt. Ongeveer 70% van de bevolking gebruikt enige vorm van medicatie, waaronder ook somatische farmaca, medicatie die is voorgeschreven voor de somatische aandoening van de patiënt (Centraal Bureau Statistiek, 2011). Somatische medicatie kan ook onbedoelde psychische effecten hebben, oftewel bijwerkingen. De Wereldgezondheidsorganisatie omschrijft een bijwerking als “een schadelijk en/of onbedoeld effect dat optreedt bij de toepassing van een geneesmiddel in een gebruikelijke dosering voor preventie, diagnose of behandeling van een ziekte of aandoening”. Voorbeelden van somatisch voorgeschreven farmaca waarbij psychische bijwerkingen kunnen optreden zijn anti(retro)virale middelen, antibiotica, oncologische middelen, cardiovasculaire medicatie en anti-epileptica (Lareb, 2013). Wat betreft kennis van de psychofarmacologie zijn er drie niveaus van kennis onder GZpsychologen; psychologen met basiskennis van de (psycho)farmaca, psychologen die (zichzelf) hebben bijgeschoold en psychologen die een extra masteropleiding hebben gevolgd in de richting “Clinical Psychopharmacology” (Education Portal, 2013). Het volgen van de postdoctorale master Clinical Psychopharmacology is belangrijk voor de psycholoog, aangezien in deze studie onder andere kennis wordt opgedaan over psychische bijwerkingen van somatische farmaca. Deze bijwerkingen zijn belangrijk voor de psycholoog om te kennen, aangezien ze invloed kunnen hebben op de psychische stoornis van de patiënt. Zo vertonen ouderen met lichamelijke comorbiditeit meer depressieve klachten dan ouderen zonder lichamelijke problemen (Verbeek, 2012) en kan angst de kans op hoge bloeddruk vergroten (Yilmaz, 2011). Kennis over het gebruik van medicatie van de patiënt is daarnaast belangrijk voor de differentiaaldiagnostiek (Buis, 1985). De psycholoog moet kunnen in- of uitsluiten of de psychische stoornis (depressie, angst, psychose) drug-induced is, of een andere oorzaak heeft (endogeen, psychosociaal). Dit is van belang voor de behandeling: wanneer de
4
psychische stoornis drug-induced is, kan medicatie worden aangepast of gestopt om de stoornis te verhelpen. Bij een endogene stoornis is dit uiteraard niet mogelijk en zijn andere behandelopties noodzakelijk. Daarnaast bevordert deze kennis de communicatie- en samenwerkingsmogelijkheden met de somatisch arts. De frequentie van de contacten en de inhoud van de relatie tussen psycholoog en patiënt, geeft de psycholoog een betere positie dan andere zorg professionals voor het monitoren van (bij)werkingen. De psycholoog met kennis van farmacologie is waarschijnlijk meer dan de ‘gewone’ psycholoog in staat om pseudo-psychiatrische stoornissen te onderscheiden. Dit geeft hem de mogelijkheid om in te grijpen wanneer patiënten onnodig last hebben van bijwerkingen (Meyers, 2007), niet door zelf somatische farmaca aan te passen, maar door de arts te helpen bij de beslissing om te stoppen met de medicatie of deze aan te passen. Stoppen of aanpassen moet in principe de eerst keus van behandeling zijn, om overmedicatie te voorkomen. Pas de tweede keus is aanvullende medicatie (psychofarmaca) of psychotherapeutische behandeling van de stoornis. Het advies van de psycholoog kan de arts helpen met de beslissing om met de medicatie te stoppen of deze aan te passen, aangezien de arts zelf vooral is getraind op het monitoren van somatische bijwerkingen, waar in zijn eigen vakgebied meer nadruk op wordt gelegd (Vandereycken, 2008). Zo wordt er in richtlijnen voor het voorschrijven van (antihypertensieve) medicatie te weinig nadruk gelegd op mogelijke psychische bijwerkingen en de invloed daarvan op het keuzeproces van de medicatie (Karavitakis, 2011). Clinical Psychopharmacology en het Voorschrijfrecht In de masteropleiding Clinical Psychofarmacolgy leert de psycholoog zoals gezegd over de psychische bijwerkingen van somatische farmaca en verbeterd de vaardigheden om samen te werken met de arts. Daarnaast breidt de psycholoog met de masteropleiding zijn kennis over de psychofarmacologie uit. Na het volgen van deze master heeft hij zelfs ruim voldoende vaardigheden voor het voorschrijven van psychofarmaca. Muse & McGrath (2010) vergeleken het curriculum van 5
basisartsen en psychologen die de Clinical Psychopharmacology master hebben gevolgd. Zij concludeerden dat in deze laatste opleiding minimaal evenveel kennis over farmacologie wordt opgedaan als basisartsen dat doen in hun opleiding. Zij ontvangen zelfs meer instructie in farmacologie dan basisartsen, meer voorbereiding in het diagnosticeren van mentale stoornissen en het gebruik van psychometrie en meer training in het onderzoeksveld en interpreteren van onderzoeksresultaten. Met deze opleiding mag de psycholoog in federale instellingen (zoals het leger, de gevangenis, reservaten) en in sommige staten van Amerika al psychofarmacologie voorschrijven, zoals in New Mexico en Louisiana. In Nederland wordt hier nu ook voor gepleit. Het voorschrijfrecht van psychofarmaca voor psychologen levert een groot aantal voordelen op voor zowel patiënt als psycholoog (McGrath, 2010). Ten eerste wordt de toegang tot goede zorg verbeterd. In Amerika wordt nu ongeveer 75% van de psychotrope medicatie door niet-psychiaters voorgeschreven, artsen die dus geen gespecialiseerde training hiertoe hebben gevolgd. Er is daarnaast een tekort aan psychiaters, die bovendien steeds vaker gesprekken van minder dan 10 minuten voeren en steeds minder psychosociale interventies plegen naast het voorschrijven van medicatie. Door psychologen met voldoende kennis het recht te geven voor te schrijven, kan het tekort aan gespecialiseerde voorschrijvers worden opgevangen. Ten tweede wordt gesteld dat psychologen minder medicatie voor zouden schrijven dan psychiaters, aangezien zij meer kennis hebben van psychosociale interventies (met of zonder combinatie met medicatie) waardoor zij een betere afweging kunnen maken of medicatie nodig is. Dit vermindert het gebruik van overbodige medicatie (Div. 55 Task Force Pract. Guidelines, 2009). Ten derde stelt McGrath (2004) dat psychologen in mindere mate beïnvloed zullen worden door de economische druk van bijvoorbeeld de farmaceutische industrie om te kiezen voor medicatie in plaats van sociale interventies. Hij is niet bang dat psychologen hun identiteit verliezen; doordat de Master in Clinical Psychopharmacology post-doctoraal is zullen psychologen dan hun identiteit reeds voldoende hebben ontwikkeld. Het is daarnaast aan te nemen dat voorschrijvende psychologen 6
hebben gekozen voor een studie in de psychologie naar aanleiding van hun interesse in de bijbehorende tradities, in tegenstelling tot medici met voornamelijk interesse in biologische interventies. Hierdoor behandelen psychologen vanuit een psychobiosociaal model in plaats van een biopsychosociaal model (LeVine & Foster, 2010, aangehaald in McGrath, 2010). Binnen de opleiding psychologie worden studenten in meerdere domeinen getraind, allemaal met een academische focus, wat ertoe leidt dat er altijd voldoende sceptici blijven bestaan die onderzoek willen doen naar de werking van interventies. Tenslotte kunnen psychologen leren van de fouten die zijn gemaakt door psychiaters op het gebied van economische beïnvloeding. Ten vierde is de reductie van het aantal behandelaren bij psychische stoornissen van een patiënt zowel kostenbesparend als prettig voor de patiënt, aangezien deze niet meerdere keren hetzelfde verhaal hoeft te vertellen aan verschillende behandelaren. Daarnaast is hierdoor waarschijnlijk sprake van meer integratie van psychosociale en biologische interventies. De keuze voor een bepaalde interventie kan nu worden gebaseerd op empirische resultaten en patiënt karakteristieken in plaats van afhankelijk te zijn van de competentie van de primaire behandelaar. Psychische bijwerkingen van Somatisch voorgeschreven medicatie De masteropleiding Clinical Psychofarmacology heeft dus drie voordelen; het bevordert de differentiaaldiagnostiek van de psycholoog, het bevordert de samenwerking tussen psycholoog en arts door de extra kennis over psychische bijwerkingen van somatisch voorgeschreven medicatie, en het geeft de psycholoog voldoende kennis om, wellicht in de toekomst, zelf psychofarmaca te kunnen voorschrijven en te kunnen afbouwen. In dit paper wordt verder ingegaan op het belang van kennis van psychische bijwerkingen van somatisch voorgeschreven farmaca. Om de optimale differentiaaldiagnostiek en de samenwerking tussen psycholoog en arts te bereiken is het dus in ieder geval nodig dat de psycholoog goed wordt opgeleid. Daarnaast is er meer wetenschappelijke kennis (en dus onderzoek) nodig over de psychische bijwerkingen van somatisch voorgeschreven farmaca, aangezien er nog een groot hiaat zit tussen de gerapporteerde bijwerkingen door patiënten 7
(Lareb, farmacotherapeutisch kompas) en het wetenschappelijke onderzoeksveld hiernaar. Deze vooruitgang wordt (helaas) tegengehouden door de grote invloed van de farmaceutische industrie op het onderzoek en met name de publicatiebias vanuit de industrie, welke geen financieel voordeel en wellicht zelfs nadeel ervaart van de bekendheid over bijwerkingen van medicatie (Keller, 2003). In de discussie wordt hier dieper op in gegaan. In deze paper is een keuze gemaakt voor het beschrijven van het onderzoek naar de psychische bijwerkingen van twee groepen somatisch voorgeschreven medicatie: ten eerste de cardiovasculaire medicatie, welke veel worden voorgeschreven, en ten tweede de anti-epileptica, welke bekend staan om het veroorzaken van psychische bijwerkingen. Beide groepen worden ook vaak langdurig gebruikt. Als eerste zullen de cardiovasculaire medicatiegroepen worden besproken. Van ten minste twee cardiovasculaire medicatiegroepen is bekend dat er psychische bijwerkingen kunnen optreden: antihypertensiva en anti-aritmica. Medicatie tegen hypertensie veroorzaken, op psychofarmaca na, de meeste (subjectief gerapporteerde) bijwerkingen (Rief et al, 2010) van alle medicatie. Ook de anti-aritmica staan bekend om de psychische bijwerkingen (Celano, 2011). Beide medicatiegroepen worden veel voorgeschreven. Vervolgens worden anti-epileptica besproken, welke door zijn neurologische werkingen vanzelfsprekend ook psychische bijwerkingen hebben. Hypertensie De prevalentie van hypertensie is hoog: ongeveer 10 tot 20% van de volwassen bevolking heeft een verhoogde bloeddruk (Leeuw, 2010).
Hypertensie kan cardiovasculaire complicaties
veroorzaken en kan dodelijke consequenties hebben. Veelal (90-95%) is de oorzaak van hypertensie onbekend, hetgeen wordt aangeduid met ‘essentiële hypertensie’. Secundaire hypertensie wordt veroorzaakt door ziekten van de nieren of endocriene klieren. Normale bloeddruk wordt gereguleerd door de gecombineerde invloed van het hartminuutvolume (de hoeveelheid bloed die het hart per minuut weg pompt) en vasculaire weerstand. Bloedvolume is afhankelijk van de homeostase van
8
natrium door de nieren en vasculaire weerstand wordt gereguleerd door neurale en hormonale inputs (Kumar et al, 2007). De behandeling van hypertensie bestaat uit niet-farmacologische interventies zoals meer beweging, minder inname van zout, vet en alcohol en gewichtsafname. Daarnaast wordt hypertensie ook farmacologisch behandeld. Deze behandeling is moeilijk, omdat de therapietrouw bij antihypertensiva erg laag is. Zestien tot vijftig procent van de patiënten stopt met de behandeling binnen 1 jaar. Bijwerkingen kunnen deze problemen met het doorgaan met de behandeling veroorzaken (Cohen, 2001, Slim, 2011). In het farmacotherapeutisch kompas van het College van Zorgverzekeringen, een onafhankelijk naslagwerk bij het gepast gebruik van geneesmiddelen voor professionals in de zorg, zijn de bijwerkingen na te lezen die onder andere bij het Lareb zijn gemeld. Dit zijn met name meldingen via de arts. Er is twijfel aan de betrouwbaarheid van de gerapporteerde symptomen: veelal wordt naar (onbekende) bijwerkingen niet gevraagd en worden deze door de patiënt niet uit zichzelf gemeld. Het werkelijke aantal zou in feite hoger kunnen liggen (Terao, 2002). Middelen van eerste keus voor essentiële hypertensie kunnen worden verdeeld in 5 groepen: de ACE-remmers, angiotensine II-remmers, bètablokkers, calciumkanaalblokkers en diuretica. Middelen van tweede keus en combinatiepreparaten worden hier niet besproken: deze worden minder voorgeschreven dan middelen van eerste keus onder andere vanwege de somatische bijwerkingen. Hieronder zullen voor deze 5 middelen de werking, gemelde bijwerkingen en het onderzoek naar deze bijwerkingen worden besproken. ACE remmers Renine is een belangrijke regulator van bloeddruk, het wordt afgegeven door de nieren en zet angiotensinogeen om in angiotensine-I. Vervolgens zet het angiotensin-converting enzyme (ACE) de angiotensine-I om in angionsine-II. Angiontensine-II reguleert de bloeddruk door vasocontrictie (het vernauwen van de vaten) en van afgifte van aldosteron welke de afgifte van natrium door de nieren aan het bloed verhoogt. Bij mensen met een te hoge renine afgifte hebben ACE-remmers een 9
groot effect. ACE-remmers stoppen de vorming van angiotensine II, waardoor er minder/geen aldosteron wordt afgegeven en de vasculaire contractie en natriumopname wordt verlaagd. In het farmacotherapeutisch kompas wordt voor een aantal ACE-remmers psychische bijwerkingen gemeld. Deze zijn hieronder te zien in tabel 1. Er is weinig recent onderzoek naar de bijwerkingen van ACE remmers op de korte termijn. Een van de meest recente uitzonderingen hierop is het onderzoek van Degaute (1992), waarin wordt gemeld dat de meest genoemde bijwerkingen van perindopril na hoesten (7%), hoofdpijn (5,6%) en asthenie (5,1%), stemmings- en slaapstoornissen (5,1%) en duizeligheid (3,2%) zijn. Tevens beschrijft Doane (2013) een aantal casussen die bij het gebruik van ACE-remmers last kregen van visuele hallucinaties. De causaliteit tussen deze medicatie en de hallucinaties laat zich zien door de spontante verdwijning van de hallucinaties binnen 30 dagen na het stoppen van de medicatie en het terugkeren van hallucinaties bij het opnieuw beginnen met de medicatie. Tabel 1. Psychische Bijwerkingen van ACE-remmers zoals vermeld in het Farmacotherapeutisch Kompas.
Benazepril
Zelden slaperigheid, nervositeit, slapeloosheid
Soms
Captopril
vermoeidheid, malaise
Cilazepil
impotentie, slaapstoornis
Vaak hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid duizeligheid, slaapstoornissen
hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid Enalapril slaapstoornissen, hoofdpijn, nervositeit, vermoeidheid, verwardheid, malaise, depressie impotentie Lisinopril Verwardheid moeheid, zwakte, duizeligheid, impotentie, hoofdpijn stemmingswisselingen, slaapstoornissen Perindopril gemoedsen hoofdpijn, slaapstoornissen, duizeligheid impotentie *Zelden: 0,01-0,1%, Soms: 0,1-1%, Vaak: 1-10%, Zeer vaak: meer dan 10%.
Zeer vaak
anorexie, slaperigheid, hoofdpijn
duizeligheid
10
Vaker wordt in onderzoek gewezen op de positieve effecten op de lange termijn: door de verlaging van de bloeddruk wordt eveneens de kans op geheugenstoornissen ten gevolge van vasculaire dementie verlaagd (Davis, 2011). Onderzoek naar de bijwerkingen op de korte termijn of de pathofysiologie hiervan ontbreekt en het onderzoek dat er wel is (Doane, 2013, Degaute, 1992) komt weinig overeen met de gemelde bijwerkingen (Tabel 1). Het is opvallend dat ondanks de wijde range aan en hoge frequentie van bijwerkingen die worden gemeld door artsen en patiënten hier in de literatuur relatief weinig empirisch onderzoek over terug te vinden is. Angiotensine II-remmers Deze klasse antihypertensiva heeft hetzelfde effect als ACE-remmers. Angiontensine IIremmers blokkeren de receptoren van angiotensine-II. Hierdoor vermindert de werking van angiontensine II op de bloedvaten waardoor er minder vasocontrictie plaatsvindt. Dit gebeurt zowel via een direct effect op de bloedvaten als via de afgifte van noradrenaline. In het farmacotherapeutisch kompas worden verschillende psychische bijwerkingen gemeld (Tabel 2). Tabel 2. Psychische Bijwerkingen van Angiontensine II-remmers zoals vermeld in het Farmacotherapeutisch Kompas Zelden Candesartan Irbesartan
Soms
Vaak Zeer vaak Draai/duizeligheid hoofdpijn Vermoeidheid duizeligheid Duizeligheid vermoeidheid
Seksuele disfunctie Losartan Hoofdpijn Slaperigheid Slaapstoornissen asthenie *Zelden: 0,01-0,1%, Soms: 0,1-1%, Vaak: 1-10%, Zeer vaak: meer dan 10%.
Ook in het geval van angiotensine-II remmers is weer weinig recent onderzoek te vinden naar de bijwerkingen van de medicatie. Buiten de cardiovasculaire effecten heeft Angiotensine-II via stimulatie van angiotensine-I receptoren ook effecten in de hersenen: verhoogde activiteit van angiotensine-I receptoren wordt geassocieerd met een vergrote sympathische en hormonale reactie op stress. Blokkade van deze receptoren door angiotensine-II remmers zou deze reactie reguleren 11
(Saavedra, 2011). Dit laat zien dat angiotensine-II remmers effect hebben op de hersenen waar we nog weinig over weten. Via deze route zouden de psychische bijwerkingen verklaard kunnen worden, maar meer onderzoek hiernaar is nodig. Diuretica Wanneer de aanmaak van Aldosteron niet wordt gestopt door een ACE-remmer, zorgt deze voor meer afgifte van natrium aan het bloed. Diuretica gaan dit proces tegen en zorgen voor opname van natrium uit het bloed in de urine. Deze afname van natrium in het bloed leidt tot de afname van vloeistoffen in het bloed en daarmee een afname van de bloeddruk. Een diureticum zorgt er dus voor dat kalium de cel ingaat en natrium de cel uit (en de urine in waarna het wordt uitgescheiden). Een hoge dosis diuretica kan, in combinatie met andere factoren zoals stress, zorgen voor een hypokaliëmie of hypernatriëmie (Rich, 2012). Hypernatriëmie kan het bewustzijn veranderen en prikkelbaarheid, zwakte, hoofdpijn, apathie veroorzaken. Via deze route zouden ook de hieronder genoemde bijwerkingen kunnen worden veroorzaakt (Tabel 3). Meer onderzoek moet laten zien of deze hypothese houdbaar is. Tabel 3. Psychische Bijwerkingen van Diuretica zoals vermeld in het Farmacotherapeutisch Kompas. Zelden Chloorthalidon
Anorexie Duizeligheid Hoofdpijn Vertigo Onrust Hydrochloorthiazide Hoofdpijn Duizeligheid Dufheid Slaapstoornissen depressie Spirolacton
Soms Vaak Duizeligheid Verlies van eetlust Impotentie
Zeer vaak
zwakheid, lethargie, verwarring
Hoofdpijn, vermoeidheid, slaperigheid, verminderd libido, erectieen
Chloorthiazide
12
potentiestoornissen *Zelden: 0,01-0,1%, Soms: 0,1-1%, Vaak: 1-10%, Zeer vaak: meer dan 10%. Bètablokkers Anti-adrenerge middelen, oftewel Bètablokkers, verlagen het hartminuutvolume door de adrenerge receptoren op het hart te blokkeren. Daarnaast blokkeren zij de afgifte van noradrenaline aan de nieren (deze werking is minder van belang). Tabel 4. Psychische Bijwerkingen van Bètablokkers zoals vermeld in het Farmacotherapeutisch Kompas. Zelden Lipofiel Acebutolol
Bisoprolol
duizeligheid, vermoeidheid, hoofdpijn, uitputting Erectiestoornissen, Depressieve slaapstoornissen stemming
Hydrofiel Celiprolol
Metoprolol
Vaak
Zeer vaak
Duizeligheid, vermoeidheid, verminderd concentratieen reactievermogen, depressies, psychoses, verwarring, hallucinaties, slaappatroonproblemen Geheugenstoornis, slaapstoornis, Nachtmerries, depressie hallucinaties
Carvedilol
Atenolol
Soms
Depressie, impotentie
Hallucinaties, psychosen, verwardheid, stemmingsveranderingen, nachtmerries Nervositeit, angst, seksuele stoornissen
slaapstoornissen
Duizeligheid, hoofdpijn, asthenie, vermoeidheid
Duizeligheid, moeheid, slaapstoornissen, hoofdpijn, levendige dromen, visuele hallucinaties vermoeidheid
Verminderde Duizeligheid, alertheid, hoofdpijn slaapstoornissen, nachtmerries, depressie *Zelden: 0,01-0,1%, Soms: 0,1-1%, Vaak: 1-10%, Zeer vaak: meer dan 10%.
vermoeidheid
13
Bètablokkers zijn onder te verdelen in lipofiele en hydrofiele soorten en selectieve en nietselectieve soorten. Lipofiel wil zeggen dat het medicijn makkelijker de bloed-hersenbarriere doorkruist. Zo kan het medicijn meer effect hebben op het brein en daarmee op bijvoorbeeld stemming en cognitie (Farmacotherapeutisch Kompas, 2013). Bijwerkingen gemeld in het farmacotherapeutisch kompas zijn te vinden in tabel 4. RCT’s en metareviews laten zeer verschillende uitkomsten zien wat betreft de psychische bijwerkingen van bètablokkers. Ko (2002) en Muzyk (2006) vonden dat Bètablokkers wel effect hebben op vermoeidheid, maar niet op depressie. Johansen (2011) vond alleen psychische bijwerkingen van bètablokkers bij polymiddelengebruik maar niet bij monotherapie met bètablokkers. Patten (2004) vond dat bètablokkers bijwerkingen hebben die wel informeel kunnen worden gelabeld als depressie maar niet voldoen aan de volledige diagnose van depressie. PerezStable (2000) daarentegen vond effecten van bètablokkers op cognitieve testen, maar weer niet op depressieve symptomen. Deze heterogeniteit aan resultaten zou kunnen komen doordat er meer verschillen tussen bètablokkers zijn dan alleen de mate van oplosbaarheid en generatie, namelijk het wel of niet hebben van een effect op serotonine receptoren (Terao, 2002). Dit onderscheid wordt in de meeste studies niet meegenomen. Een andere kanttekening betreft de methode van assessment van de symptomen. Zo zijn vermoeidheid en seksuele disfunctie ook symptomen van depressie en is depressieve stemming het symptoom dat het minst vaak wordt gerapporteerd in klinische beschrijvingen van drug-induced depressieve syndromen. Vaker worden dus andere symptomen van depressie gemeld. Als vermoeidheid en seksuele disfunctie alleen als aparte klasse wordt gerekend en niet wordt meegenomen in de diagnose is de assessment van symptomen niet volledig (Patten, 2004). Dit gebrek aan systematische assessment wordt nogmaals benadrukt door Steffensmeier et al. (2006). Zij concludeerden na een systematische review van case studies en randomized controlled trials die de bijwerkingen van bètablokkers onderzochten, dat factoren zoals het gebrek aan systematische assessment, timing van de assessment en selectiecriteria van de patiënten de 14
mogelijkheid van onderzoekers om depressie als bijwerking van bètablokkers te detecteren, verminderen. In de discussiesectie wordt dieper ingegaan op assessment methoden. Hoewel case studies voorzichtig geïnterpreteerd moeten worden aangezien patiënten complexe problemen hebben en wellicht meerdere medicijnen gebruiken, omvatten zij klinisch relevante informatie en zijn ze momenteel de best beschikbare evidentie van bijwerkingen op dit moment (Tursjanski, 2005, Steffensmeier, 2006). Calciumantagonisten Calciumkanaalblokkers verminderen de opname van calcium in de spiertjes in de wand van de bloedvaten, waardoor deze minder samentrekken en de vasoconstrictie vermindert (Widmaier, 2011). Het farmacotherapeutisch kompas geeft een aantal psychische bijwerkingen van calciumantagonisten, zie Tabel 5. Tevens wordt gesproken van casuїstische mededelingen van depressie en suïcide. Tabel 5. Psychische Bijwerkingen Farmacotherapeutisch Kompas Zelden
van
Calciumantagonisten
zoals
vermeld
in
het
Vaak Zeer vaak Duizeligheid, hoofdpijn, malaise Verapamil Moeheid, Hoofdpijn, nervositeit duizeligheid *Zelden: 0,01-0,1%, Soms: 0,1-1%, Vaak: 1-10%, Zeer vaak: meer dan 10%. Diltiazem
Soms Nervositeit, slapeloosheid
Fletcher et al (2002) toonden dat calciumantagonisten leiden tot meer cognitieve achteruitgang (coördinatie, visuoconstructieve vaardigheden) en een verminderde kwaliteit van leven, met name op het gebied van sociale interactie. Zij vonden geen verhoogde kans op depressie of andere kenmerken van kwaliteit van leven, zoals slapeloosheid. Daarnaast wordt gesteld dat calciumantagonisten meer dan andere antihypertensiva van invloed zijn op cognitie (Maxwell, 1999).
15
Opvallend is wederom dat de resultaten van deze onderzoeken weinig overeenkomen met de gemelde bijwerkingen in het kompas. Hartritmestoornissen De hierboven beschreven Bètablokkers en calciumkanaalblokkers worden niet alleen voorgeschreven aan mensen met een te hoge bloeddruk, maar ook aan mensen met een hartritmestoornis. Een hartritmestoornis is het gevolg van een te trage of te snelle prikkelvorming in de sinusknoop of elders in het hart (boezem, geleidingssyteem, kamers). Hierdoor klopt het hart bijvoorbeeld te snel, te langzaam of onregelmatig (Hartstichting.nl). Dit hoeft niet altijd te leiden tot klachten, maar soms krijgt iemand last van kloppingen, pauze, bonken, drukkend gevoel op de borst, kortademigheid, moeheid, duizeligheid, collaps. Hartritmestoornissen komen veel voor: de prevalentie van hartritmestoornissen in de huisartsenpraktijk bedraagt 13 per 1000 en dit aantal stijgt met de leeftijd (Nivel.nl). Er zijn verschillende hartritmestoornissen met ieder hun eigen oorzaak en behandeling (Voors & de Boer, 2010). Afhankelijk van de soort en de conditie van het hart, kan de behandeling bestaan uit
een operatie, elektrische stroomschok of medicatie
(Hartstichting.nl). Behalve met bètablokkers en calciumkanaal blokkers, worden hartritmestoornissen ook behandeld
met
hartglycosiden
(digoxine)
en
anti-aritmica.
Bètablokkers
die
voor
hartritmestoornissen worden voorgeschreven zijn vooral Sotalol (heeft het meeste invloed op het hartritme), acebutolol, atenolol, metoprolol, oxprenolol, pindolol en propranolol. Deze medicijnen zorgen ervoor dat het hart langzamer gaat kloppen. Ook calciumkanaalblokkers maken het hart langzamer, voorbeelden hiervan zijn diltiazem en verapamil. Therapietrouwheid van medicatie tegen hartritmestoornissen vermindert over tijd door de bijwerkingen van deze medicijnen; ongeveer 52% van de patiënten stopt binnen drie jaar met de medicatie (Ishak, 2009). Naast de lichamelijke bijwerkingen is een deel van deze bijwerkingen van een psychische. De psychische bijwerkingen van bètablokkers en calciumkanaalblokkers zijn 16
hierboven in het kader van hypertensie al besproken. Daarnaast staan vooral anti-aritmica en digoxine bekend om het veroorzaken van psychische bijwerkingen (Celano, 2011), deze worden daarom hieronder besproken. Digoxine Digoxine is de enige hartglycoside die nog wordt voorgeschreven, en zorgt ervoor dat het hart langzamer gaat pompen. In het Farmacotherapeutisch kompas wordt aangegeven dat bij dit middel soms depressie wordt gemeld (soms: 1-10%). Ondanks deze vermelding van depressie in het farmacotherapeutisch kompas, komen daarnaast vermoeidheid, delier en psychose voor bij digoxine (Patten & Love, 1994). Neuropsychologische bijwerkingen zoals delier lijken het vaakst voor te komen. Symptomen van depressie zijn gevonden in enkele kleine onderzoeken en case reports (Huffman, 2007, Celano, 2011). Deze bevindingen worden niet gevonden in grotere onderzoeken (Patten & Lavorato, 2001). Opgemerkt moet worden dat het hier met name gaat om studies van meer dan 10 jaar oud, recenter onderzoek ontbreekt. Tabel 6 Bijwerkingen van Digoxine zoals vermeld in Farmacotherapeutisch Kompas Zeer zelden* Soms* Anorexie, Psychose, Depressie apathie, verwardheid *Zeer zelden: minder dan 0,01%, Soms: 0,1-1%, Vaak: 1-10%.
Digoxine
Vaak* Duizeligheid
Anti-aritmica Er zijn veel soorten anti-aritmica, volgens het classificatiesysteem van Vaughan Williams zijn deze in te delen in 4 klassen, waarvan de eerste klasse ook weer is onder te verdelen in 3 groepen. Al deze groepen hebben hun eigen werking. Klasse I oefent zijn werking uit via de blokkering van natriumkanalen (zoals Flecainide, Kinidine, Propafenon), Klasse II zijn de bètablokkers zoals hierboven beschreven, Klasse III farmaca blokkeren de kaliumkanalen op het celmembraan (zoals Amiodaron) en Klasse IV zijn calciumantagonisten (ook hierboven beschreven). Anti-aritmica staan in vergelijking met de andere middelen voor hartritmestoornissen het meest bekend om zijn psychische 17
bijwerkingen. Zo wordt voor Flecainide in het farmacotherapeutisch kompas duizeligheid, hoofdpijn en vermoeidheid vermeld en zelden (minder dan 1%) slaapstoornissen, angst, verwarring, hallucinaties en amnesie. Voor Amiodaron worden vaak (1-10%) slaapstoornissen en nachtmerries vermeld. Bij Propafenon wordt ook hoofdpijn en moeheid gemeld (vaak) en bij Kinidine vermoeidheid (zelden) en zeer zelden delirium, psychose en verwardheid. Onderzoek naar psychische bijwerkingen van anti-aritmica gaat, op een aantal case studies uit de jaren ’70-’90 na, voornamelijk over Amiodaron (Keller, 2003). Een manier waarop Amiodaron van invloed zou kunnen zijn op de psyche is via de schildklier (Martino, Bartalena, Bogazzi & Braverman, 2001). Amiodaron veroorzaakt bij ongeveer 15% van zijn gebruikers abnormaliteiten in de schildklier, zoals hypo- of hypertheroidie. Indirect kan amiodaron zo psychische effecten hebben, aangezien Hypotheroidie is geassocieerd met depressie en vermoeidheid, en hypertheroidie met slaapproblemen, angst en soms depressie, manie en psychotische symptomen (Jackson, 1998, Brownlie, Rae, Walshe & Wells, 2000). In sommige gevallen is Amiodarone ook direct geassocieerd met delier (Herman, 2003) en depressieve symptomen (Ambrose & Salib, 1999). Een case study van Cheesman & Taylor (2010) laat zien dat de psychische bijwerkingen kunnen ontstaan zowel tijdens het starten als het stoppen van de behandeling. Amiodarone kan daarnaast ook neurologische bijwerkingen veroorzaken, waaronder vermoeidheid, slaapstoornissen, duizeligheid en hoofdpijn (van Erven & Schalij, 2010). Tabel 7 Bijwerkingen van Antiaritmica zoals vermeld in Farmacotherapeutisch Kompas Zeer zelden* Flecainide
Amiodaron Propafenon
Zelden* angst, verwarring, hallucinaties amnesie
Soms* Vaak* Duizeligheid, hoofdpijn, en vermoeidheid, slaapstoornissen, Slaapstoornissen en nachtmerries Hoofdpijn en moeheid
Kinidine
Delier, psychose en Vermoeidheid verwardheid *Zeer zelden: minder dan 0,01%, Zelden: 0,01-0,1%, Soms: 0,1-1%, Vaak: 1-10%. 18
Overig De lijst met middelen tegen hartritmestoornissen is in dit paper niet uitputtend. Zo worden ook ivabradine of antistollingsmiddelen wel voorgeschreven bij hartritmestoornissen, maar staan deze minder bekend om de psychische bijwerkingen en zijn ook geen middel van eerste keuze bij de behandeling van hartritmestoornissen. Samenvatting Cardiovasculaire Medicatie Cardiovasulaire medicatie kan vele psychische bijwerkingen veroorzaken, zoals psychose en hallucinaties (Celano, 2011, Doane, 2013), vermoeidheid en slaapstoornissen (Degaute, 1992, Ko, 2002, Muzyk, 2006), stemmingsstoornissen (Degaute, 1992, Patten, 2004, Celano, 2011), cognitieve problemen (Perez-Stable, 2000, Fletcher, 2002), delier (Celano, 2011, Cheesman, 2010) en neurologische problemen (van Erven & Schalij, 2010). In de meeste gevallen wordt de associatie tussen psychische bijwerkingen en cardiovasculaire medicatie gevonden in case reports, welke geen uitsluitsel over causaliteit kunnen geven (Celano, 2011). Daarentegen bevatten case reports wel klinisch relevante informatie en zijn ze momenteel het beste wat we hebben (Tursjanski, 2005). Tenslotte moet worden opgemerkt dat deze medicatie veelal wordt voorgeschreven door andere artsen dan psychiaters, en onderzoeken en case reports bevatten meestal niet de informatie die een psychiater (of psycholoog) nodig heeft om een goede diagnose te stellen en de ernst van de afwijking vast te stellen (Keller, 2003). Epilepsie In tegenstelling tot de cardiovasculaire medicatie, is er veel meer onderzoek gedaan naar de psychische bijwerkingen van anti-epileptica. Dit verschil zou kunnen komen door de psychische gevolgen van epilepsie zelf en het meer nadrukkelijke belang van kennis over bijwerkingen van antiepileptica voor de differentiële diagnostiek van comorbide psychopathologie (Sander, 2005).
19
Epilepsie is een van de meest voorkomende hersenstoornissen; 1 op de 10 mensen maakt in zijn leven een insult door (Kessels, 2012). Volgens de International League Against Epilepsy is Epilepsie een chronische aandoening van de hersenen die gekenmerkt wordt door een voortdurende neiging tot het genereren van epileptische aanvallen en door neurobiologische, cognitieve, psychologische en sociale gevolgen (Fisher e.a., 2005). De prevalentie van met anti-epileptica behandelde epilepsie wordt geschat op 5:1.000 (fk.cvz.nl). De incidentie van epilepsie is het hoogst in de eerste levensjaren, en door het chronische karakter van de aandoening worden deze medicijnen dus vaak levenslang geslikt. Anti-epileptica wordt niet alleen voorgeschreven voor epilepsie, maar vanwege zijn psychische bijwerkingen ook gebruikt voor andere stoornissen (zoals bipolaire stoornis, McElroy et al, 2004). Anti-epileptica remmen het excitatoire (glutamaat) effect af, versterkte het inhibitoire (gaba) effect of veranderen de synchronisatie van een neuraal netwerk, wat leidt tot een risico op (neuro)psychologische
bijwerkingen.
Zie
voor
de
psychische
bijwerkingen
uit
het
farmacotherapeutisch kompas Tabel 6 hierboven. Epilepsie komt vaak samen voor met depressie, angst, psychoses en cognitieve problemen, en de cognitieve en psychische bijwerkingen van de medicatie maken de differentiaal diagnostiek hiervan moeilijk (Sander, 2005). Onderzoek
laat
zien dat
anti-epileptica
vooral bij
kinderen veel effect
hebben op
gedragsproblematiek (Mula & Sander, 2007, Mula & Monaco, 2009). Daarnaast zijn anti-epileptica ook bij volwassenen geassocieerd met psychische bijwerkingen, zoals levetiracetam met stemmingsstoornissen en Topiramate met neurocognitieve bijwerkingen (Bootsma, 2008) als concentratie- en geheugenproblemen (Fisher et al, 2000). Tabel 8. Psychische bijwerkingen van veelgebruikte anti-epileptica van eerste en tweede keus zoals genoemd in Farmacotherapeutisch Kompas. Zelden Eerste keus Carbamazepine
spraakstoornissen,
Soms
vaak
zeer vaak
Accommodatie-
duizeligheid, 20
hallucinaties, depressie, agressief gedrag, anorexie, verwarring en agitatie Lamotrigine
Valproinezuur
Tweede keus Gabapentine
Levetiracetam
stoornissen, hoofdpijn
ataxie
ataxie, slaperigheid, moeheid,
Irritatie, agressie, hoofdpijn slaperigheid, slapeloosheid, agitatie, duizeligheid, vermoeidheid
Hoofdpijn, duizeligheid
Sufheid, slaperigheid, apathie
hallucinaties, tinnitus, overgevoeligheidssyndroom
hypokinesie, bewegingsafwijkingen waaronder choreoathetosis, dyskinesie, dystonie
Persoonlijkheidsstoornis, abnormaal denken, hyperkinesie, choreoathetose, dyskinesie.
boosheid, verwarring, hallucinaties, psychotische stoornis, suïcide(poging), suïcidale gedachten, agitatie, emotionele labiliteit, amnesie, geheugenstoornis, ataxie, aandachtstoornis
en
agressief gedrag en hyperkinesie; vermoeidheid, verwarring, angst, depressie, anorexia, toename eetlust, amnesie, hoofdpijn, slapeloosheid Anorexie, depressie, angst, vijandigheid, agressie, insomnia, nervositeit, duizeligheid, vermoeidheid
Slaperigheid, duizeligheid, ataxie, vermoeidheid hoofdpijn, slaperigheid
Topiramate *Zelden: 0,01-0,1%, Soms: 0,1-1%, Vaak: 1-10%, Zeer vaak: meer dan 10%. Tevens worden er functionele veranderingen gevonden in de cognitieve verwerking, zoals bijvoorbeeld taalverwerking, bij gebruik van topiramate (Yasuda, 2013). Bootsma (2004) vond dat de belangrijkste reden voor de patiënt om te stoppen met Topiramate de bijwerkingen zijn (65%); verminderde mentale snelheid, taalproblemen en stemmingsproblemen werden hierbij het meeste gemeld. Voor ongeveer 10% van de patiënten waren de bijwerkingen een reden om te stoppen met de medicatie, ondanks het goede effect op het aantal epileptische aanvallen. Polyfarmacie wordt 21
door de interacties tussen verschillende farmaca, geassocieerd met zelfs nog meer psychische bijwerkingen, zoals vloeiendheid, aandacht/concentratie, verwerkingssnelheid, taalvermogen, perceptie en werkgeheugen (Lee, 2003). Hoewel er verbetering lijken te zijn in de tolerantie van nieuwere anti-epileptica in vergelijking met oudere soorten, is er nog niet genoeg goed vergelijkend onderzoek naar gedaan. Veel onderzoeken worden gedaan met gezonde vrijwilligers (Sanders, 2005), bij wie zowel de werking als de bijwerkingen heel anders kunnen zijn dan mensen met epilepsie/cerebraal disfunctioneren. Bovendien worden de medicijnen in onderzoek gedurende een te korte periode ingenomen om het effect bij chronische epilepsie te kunnen nagaan (Kessels, 2012). Over het algemeen kan geconcludeerd worden dat alle anti-epileptica in meer of mindere mate (neuro)psychologische bijwerkingen veroorzaken (Arif, 2009). Conclusie en Discussie Uit dit paper blijkt dat er veel psychische bijwerkingen van somatische farmaca worden gemeld door artsen en patiënten, maar dat hier binnen sommige medicatiegroepen (zoals cardiovasculaire medicatie) weinig onderzoek naar wordt gedaan. Dit zou kunnen komen door het grotere klinische belang dat mogelijk door behandelaren wordt gehecht aan de somatische gevolgen van cardiovasculaire stoornissen (mogelijke invaliditeit, dood) dan aan de psychische bijwerkingen van de medicatie. The World Health Organisation (WHO) definieert gezondheid als “een staat van complete fysiek, mentaal en sociaal welzijn, niet alleen het afwezig zijn van ziekte of zwakte” (1948). Dit zou kunnen worden samengevat met de term Quality of Life (QoL). Deze definitie geeft aan wat het doel van de gezondheidszorg zou moeten zijn, maar de focus van medici lijkt vaak te liggen op een minder breed model van de gezondheidszorg (Asadi-Lari, 2004). Het nastreven van een zo optimaal mogelijke QoL is niet alleen vanuit een ethisch standpunt van groot belang, maar QoL voorspelt ook de klinische uitkomst van de behandeling van een ziekte. Hoewel tegenwoordig ook in de medische wereld het belang van QoL steeds meer wordt benadrukt en ook wordt onderzocht in 22
de praktijk, gebeurt dit nog niet voldoende (Rodriguez, 2010). Bijvoorbeeld in de richtlijnen voor cardiovasculair risicomanagement van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) valt op dat hierin wel wordt gewezen op mogelijke somatische bijwerkingen van medicatie en het belang ervan om daar aandacht aan te besteden, maar wordt niet gewezen op mogelijke psychische bijwerkingen (NHG-standaarden, 2013). Ondanks dat de focus nu dus gelukkig wel steeds meer op QoL komt te liggen, welke een breder perspectief bevat dan alleen de medische uitkomstmaten, gebeurt dit dus nog niet voldoende: dit zou kunnen verklaren waarom psychische bijwerkingen of klachten vaak over het hoofd worden gezien. Een andere oorzaak van de beperkte kennis over de psychische bijwerkingen van specifiek antihypertensiva is dat sommige patiënten geen ziekteverschijnselen ervaren van de hypertensie zelf, maar wel bijwerkingen van de antihypertensiva, terwijl sommige patiënten zich door de hypertensie zelf moe en depressief voelen. Hierdoor zijn de bijwerkingen van antihypertensiva moeilijk te onderscheiden van de eigenlijke ziekteverschijnselen (Vecht-van den Berg, 1983). Ook voor andere chronische ziekten geldt dat psychische bijwerkingen van medicatie zoals moeheid geïnterpreteerd kunnen worden als behorend tot de ziekte en een somber humeur als passende reactie op het nieuws van de diagnose en het besef van eventuele beperkingen (Pottash, 1981, Vandereycken, 2008). Zelfs als de effecten van de ziekte kunnen worden onderscheiden van de effecten van de medicatie, wordt veel onderzoek beperkt door een gebrek aan systematische assessment (Patten, 2004, Steffensmeier, 2006). Zo kunnen er verschillende benaderingen onderscheiden worden met betrekking tot de symptoomoverlap tussen psychische en somatische aandoeningen (Vandereycken, 2008). Het inclusieve model beschouwt alle cognitieve en psychische symptomen, ongeacht of deze ook door de betreffende lichamelijke aandoening kunnen worden verklaard, als symptomen van een psychische stoornis. Het exclusieve model beschouwt alleen de symptomen die niet door de lichamelijke aandoening kunnen worden verklaard als symptoom van een psychische stoornis. Veelal wordt er daarentegen gebruikt gemaakt van het attributiemodel, zo ook in de DSM-classificatie. Hierbij geeft de behandelaar zelf een oordeel over de waarschijnlijkheid 23
dat een symptoom is toe te schrijven aan de lichamelijke dan wel psychische stoornis. Dit model leidt tot grote verschillen tussen beoordelaars en een lagere betrouwbaarheid. Uiteindelijk is de prevalentie van een psychische stoornis bij het gebruik van medicatie voor een somatische aandoening dus mede afhankelijk van het gekozen model. Tenslotte is het gebrek aan onderzoek naar psychische bijwerkingen van somatische medicatie een mogelijk gevolg van de grote invloed van de farmaceutische industrie op het onderzoek. Doordat de farmaceutische industrie geen financieel voordeel en wellicht zelfs nadeel ervaart van de bekendheid over bijwerkingen van medicatie zoals in het geval van onderzoeken met een negatief resultaat, zal deze minder snel onderzoek naar deze bijwerkingen uitvoeren en deze ook minder snel publiceren. Dit laatste leidt tot een publicatiebias, wat inhoudt dat onderzoeken zonder significant resultaat of met een negatief resultaat minder vaak worden gepubliceerd dan onderzoeken met een positief resultaat. Zo zullen onderzoeken die de positieve werking of het gebrek aan negatieve bijwerkingen aantonen, eerder worden gepubliceerd dan onderzoeken waaruit blijkt dat een medicijn geen positieve werking heeft of negatieve bijwerkingen veroorzaakt. Om goede kennis omtrent de psychische bijwerkingen en de gevolgen daarvan te bewerkstelligen is meer gericht onderzoek hiernaar nodig en zal er een oplossing gezocht moeten worden voor de genoemde publicatiebias. Een methode om in overzichtsartikelen rekening te houden met de publicatiebias is middels het gebruik van funnel plots (Minerva, 2013). Met deze methode wordt een grafiek geplot waarin het gevonden effect van elke studie wordt uitgezet tegen het aantal onderzochte personen in elke studie. De verdeling van de punten in deze grafiek hoort een trechtervorm te geven. Een assymetrie in deze vorm duidt erop dat studies ontbreken: bijvoorbeeld omdat ze niet zijn gepubliceerd of niet zijn gevonden tijdens de literatuurstudie. Kritiek op de funnel plot is de blijvende onzekerheid omtrent de uitkomsten, aangezien het een schatting betreft en er nog geen kennis is over de uitkomsten van het niet-gepubliceerde onderzoek.
24
In dit paper zijn combinatiepreparaten van antihypertensiva, interacties tussen verschillende medicaties en lange termijn effecten niet besproken. Combinaties kunnen door de verdubbelde of juist andere werking ook versterkte, andere of zelfs nieuwe bijwerkingen veroorzaken. Zo meldt het farmacotherapeutisch kompas bijvoorbeeld dat het combinatiepreparaat van Amiloride en Hydrochloorthiazide(beide een diureticum) slapeloosheid, nervositeit, verwardheid, depressie, Duizeligheid, stupor, slaperigheid, impotentie, moeheid, malaise kan veroorzaken; gezamenlijk meer dan de som van ieder medicament apart. Ook antihypertensieve middelen van tweede keus zijn in dit paper niet besproken. Voorbeelden van middelen van tweede keus zijn alfareceptorblokkeerders, centraalwerkende middelen, renineremmers en directe vaatverwijders. Deze middelen worden minder toegepast vanwege uiteenlopende bijwerkingen, zoals sedatie, depressie, hoofdpijn en onrust. Uitzonderingen zijn ernstige hypertensie en bij zwangerschap. Deze zijn niet besproken aangezien deze middelen vanwege de bijwerkingen in eerste instantie al minder worden voorgeschreven. Lange termijn effecten van antihypertensiva op cognitie zijn er niet of zijn over het algemeen positief (Fogari, 2004). Reden dat deze niet worden besproken is dat deze paper is niet is bedoeld als pleidooi tegen antihypertensiva, maar als pleidooi voor het regelmatig monitoren op psychische bijwerkingen van antihypertensiva en andere farmaca en de bevordering van interdisciplinair overleg tussen medicus en psycholoog. Concluderend kan worden gesteld dat om de behandeling van patiënten te verbeteren en de Quality of Life te verhogen, er meer (onafhankelijk) onderzoek gedaan zal moeten worden naar de psychische bijwerkingen van somatische medicatie, dat artsen hier nog meer aandacht aan moeten besteden en dat tenslotte ook de psycholoog hier een grote rol in kan vervullen. Door middel van het uitbreiden van de basiskennis van een psycholoog naar de psychische bijwerkingen van somatische medicatie kunnen zij een uitgebreidere differentiaaldiagnostiek bedrijven en beter de oorzaak van een psychische stoornis achterhalen. Zo wordt een mogelijke psychische of cognitieve achteruitgang
25
welke is veroorzaakt door een geneeskunde minder snel over het hoofd gezien en kan deze achteruitgang worden teruggedraaid of worden beperkt. Dit wordt bevordert door
goede
communicatie tussen de medische behandelaar (zoals de cardioloog of huisarts) en de psycholoog (deze samenwerkingsvorm wordt ook wel een ‘duaal behandeltraject’ genoemd). De (neuro)psycholoog heeft de vaardigheden om het (neuro)psychologisch welbevinden goed te testen en kan de medisch behandelaar eventueel adviseren over de continuatie van de medicatie. Hiervoor heeft de gemiddelde psycholoog nu nog extra kennis nodig, welke kan worden opgedaan door in de master Clinical Pharmacology.
26
Literatuurlijst American Psychological Association, Diversion 55 Task Force Practice Guidelines, 2009, aangehaald in McGrath, 2010 Ambrose A, Salib E. (1999). Amiodarone-induced depression. British Journal of Psychiatry, 174, 366 367. Arif, H., Buchsbaum, R., Weintraub, D., Pierro, J., Resor, S.R. & Hirsch, L.J. (2009). Patient reported cognitive side effects of antiepileptic drugs: Predictors and comparison of all commonly used antiepileptic drugs. Epilepsy & Behavior, 14, 202–209. Asadi-Lari, M., Tamburini, M. & Gray, D. (2004). Patients' needs, satisfaction, and health related quality of life: Towards a comprehensive model. Health and Quality of Life Outcomes, 2(32). DOI: 10.1186/1477-7525-2-32. Bootsma, H.P.R., Ricker, L., Diepman, L., Gehring, J., Hulsman, J., Lambrechts, D., et al. (2008). Long term effects of levetiracetam and topiramate in clinical practice: A head-to-head comparison. Seizure, 17, 19-26. Bootsma, H.P.R., Coolen, F., Aldenkamp, A.P., Arends, J., Diepman, L., Hulsman, J., et al. (2004). Topiramate in clinical practice: long-term experience in patients with refractory epilepsy referred to a tertiary epilepsy center. Epilepsy & Behavior, 5, 380-387. Brownlie BE, Rae AM, Walshe JW, Wells JE. (2000). Psychoses associated with thyrotoxicosis – 'thyrotoxic psychosis.' A report of 18 cases, with statistical analysis of incidence. European Journal of Endocrinology, 142, 438-444. Buis, W.M.N.J., Loonen, A.F.M (1985). Door geneesmiddelen veroorzaakte psychopathologie: (differentiële) diagnostiek in de praktijk. Tijdschrift voor psychiatrie, 27(2), 94-104. Caplan, R. (2012). Psychopathology in pediatric epilepsy: role of antiepileptic drugs. Frontiers in Neurology, 3, 1-6. Celano, C.M., Freudenreich, O., Fernandez-Robles, C., Stern, T.A., Caro, M.A. & Huffman, J.C. (2011). Depressogenic effects of medications: a review. Dialogues Clinical Neuroscience, 13, 109-125. Cheesman, N., Taylor, D. (2010). Psychosis and depression associated with alteration to amiodarone therapy. Journal of Psychopharmacology, 24, 131. Cohen, J.S. (2001). Advers Drug Effects, Compliance, and Initial Doses of Antihypertensive Drugs
27
Recommended by the Joint National Committee vs the Physicians’ Desk Reference. Archives of Internal Medicine, 161, 880-885. Davies, N.M., Kehoec, P.G., Ben-Shlomoa, Y., Martina, R.M. (2011). Associations of anti-hypertensive treatments with Alzheimer’s Disease, Vascular Dementia, and other dementias. Journal of Alzheimer’s Disease, 26, 699–708. Degaute, J.P., Leeman, M., Desche, P. (1992). Long-term acceptability of perindopril: European multicenter trial on 856 patients. The American Journal of Medicine, 92(4B), 84-90. Doane, J., Stults, B. (2013). Visual hallucinations related to Angiotensin-converting enzyme inhibitor use: Case reports and review. Journal of Clinical Hypertension, 15, 230-233. Fisher, R.S., Vickrey, B.G., Gibson, P., Hermann, B., Penovich, P., Scherer, A., et al. (2000). The impact of epilepsy from the patient’s perspective II: views about therapy and health care. Epilepsy Research, 41, 53-61. Fisher, R.S., van Emde Boas, W., Blume, W., Elger, C., Genton, P., & Lee, P. (2005). Epileptic Seizures And Epilepsy: Definitions Proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and The International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia, 46(4), 470-472. Fisher, R.S., Vickrey, B.G., Gibson, P., Hermann, B., Penovich, P., Scherer, A. & Walker, S. (2000). The impact of epilepsy from the patient’s perspective II: views about therapy and health care. Epilepsy Research, 41, 53–61. Fletcher, A.E., Bulpitt, C.J., Thijs, L., Tuomilehto, J., Antikainen, R., Bossini, A., et al. (2002). Quality of life on randomized treatment for isolated systolic hypertension: results from the Syst-Eur Trial. Journal of Hypertension, 20, 2069-2079. Herman, A. (2003). Amiodarone-Induced Delirium. American Journal of Geriatric Psychiatry, 11(6), 696-697. Huffman, J.C., & Stern, T.A. (2007). Neuropsychiatric consequences of cardiovascular medication. Dialogues Clinical Neuroscience, 9, 29-45. Ishak, K.J., Proskorovsky, I., Guo, S., Lin, J., Caro, J.J. (2009). Persistence with antiarrhythmics and the impact on atrial fibrillation-related outcomes. American Journal of Pharmacologal Benefits, 1(4), 193-200. Jackson, I. M. (1998). The thyroid axis and depression. Thyroid, 8, 951-956. Johansen, A., Holmen, J., Stewart, R., Bjerkeset, O. (2011). Anxiety and depression symptoms in 28
arterial hypertension: the influence of antihypertensive treatment. The HUNT study, Norway. European Journal Epidemiology, 27, 63-72. Keller, S., Frishman, W.H. (2003). Neuropsychiatric effects of cardiovascular drug therapy. Cardiology in review, 11(2), 73-93. Kessels, R., Eling, P., Ponds, R., Spikman, J. & van Zandvoort, M. (2012). Klinische Neuropsychologie. Amsterdam: Uitgeverij Boom. Ko, D.T., Hebert, P.R., Coffey, C.S., Sedrakyan, A., Curtis, J.P., Krumholz, H.M. (2002). Β-blocker therapy and symptoms of depression, fatigue and sexual dysfunction. The Journal of the American Medical Association, 288(3), 351-357. Kravitakis, M., Komninos, C., Theodorakis, P.N., Dip, Politis, V., Lefakis, G. et al. (2011). Evaluation of sexual function in hypertensive men receiving treatment: a review of current guidelines recommendation. Journal of Sexual Medicine, 8, 2405-2414. Kumar, V., Abbas, A.K., Fausto, N., Mitchell, R.N. (2007). Robins Basic Pathology, 8th edition. Philadelphia: Saunders Elsevier. Lee, S., Sziklas, V., Andermann, F., Farnham, S., Risse, G., Gustafson, M., et al. (2003). The effects of conjunctive topiramate on cognitive function in patients with epilepsy. Epilepsia, 44(3), 339 347. Leeuw, P.W. de. (2010). Interne geneeskunde. Houten: Bohn Stafleu van Loghum. Martino E, Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE. (2001). The effects of amiodarone on the thyroid. Endocrine Reviews, 22, 240-254. Maxwell, C.J., Hogan, D.B., Ebly, E.M. (1999). Calcium-channel blockers and cognitive function in elderly people: results from the Canadian study of health and aging. Canadian Medical Association Journal, 161(5), 501-6. McElroy, S.L., Zarate, C.A., Cookson, J., Suppes, T., Huffman, R.F., Greene, P., Ascher, J. (2004). A 52 Week, Open-Label Continuation Study of Lamotrigine in the Treatment of Bipolar Depression. Journal of Clinical Psychiatry, 65, 204-210. McGrath, R.E. (2004). Saving our psychosocial souls. American Journal of Psychology, 59, 644–45. McGrath, R.E. (2010). Prescriptive Authority for Psychologists. Annual Review of Clinical Pscyhology, 6, 21-47. Meyers, L. (2007). Empty bottles: Easing clients off meds. American Psychological Association, 38, 20. 29
Mula, M., Monaco, F. (2009). Antiepileptic drugs and psychopathology of epilepsy: an update. Epileptic Disorders, 11(1), 1-9. Mula, M., Sander, J.W. (2007). Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy. Drug Safety, 30(7), 555-567. Muse, M. & McGrath, R.E. (2010). Training comparison among three professions prescribing psychoactive medications: Psychiatric nurse practitioners, physicians and pharmacologically trained psychologists. Journal of Clinical Psychology, 66, 96-103. Muzyk, A.J., Gagliardi, J.P. (2010). Do beta blockers cause depression? Current Psychiatry, 9(5), 50-55. Patten, S.B., Barbui, C. (2004). Drug-induced depression: A systematic review to inform clinical practice. Psychotherapy and Psychosomatics, 73, 207-215. Patten SB, Lavorato DH. (2001). Medication use and major depressive syndrome in a community population. Comprehensive Psychiatry, 42, 124-131. Patten SB, Love EJ. (1994). Neuropsychiatric adverse drug reactions: passive reports to Health and Welfare Canada's adverse drug reaction database (1965-present). International Journal of Psychiatry in Medicine, 24, 45-62. Patten SB, Williams JV, Love EJ. (1996). Case-control studies of cardiovascular medications as risk factors for clinically diagnosed depressive disorders in a hospitalized population. Canadian Journal of Psychiatry, 41, 469-476. Perez-Stable, E.J., Halliday, R., Gardiner, P.S., Baron, R.B., Hauck, W.W., Acree, M. et al. (2000). The effects of propranolol on cognitive function and quality of life: a randomized trial among patients with diastolic hypertension. The American Journal of Medicine, 108, 359-365. Pottash, A.L.C., Black, H.R., & Gold, M. S. (1981). Psychiatric Complications of Antihypertensive Medication. The Journal of Nervous and Mental Disease, 169(7), 430-438. Rich, M.W. (2012). Pharmacotherapy of heart failure in the elderly: Adverse events. Heart Failure Reviews, 17, 589-595. Rief, W., Barsky, A.J., Glombiewski, J.A., Nestoriuc, Y., Glaesmer, H., Braehler, E. (2010). Assessing general side effects in clinical trials: reference data from the general population. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 20, 405–415. Rodriguez, K.L., Bayliss, N., Alexander, S.C., Jeffreys, A.S., Olsen, M.K., & Pollak, K.I. et al. (2010). How oncologists and their patients with advanced cander communicate about health-related 30
quality of life. Psycho-Oncology, 19, 490-499. Saavedra, J.M., Sanchez-Lemus, E., & Benicky, J. (2011). Blockade of brain angiotensin II AT1 receptors ameliorates stress, anxiety, brain inflammation and ischemia: Therapeutic implications. Psychoneuroendocrinology, 36, 1—18. Sander, J.W. (2005). Ultimate success in epilepsy – the patient’s perspective. European Journal of Neurology, 12(4), 3-11. Slim, H.B., Black, H.R., Thompson, P.D. (2011). Older blood pressure medications – Do they still have a place? American Journal of Cardiology, 108, 308-316. Song YH, Terao T, Shiraishi Y, Nakamura J. (2001). Digitalis intoxication misdiagnosed as depressionrevisited. Psychosomatics, 42, 369-370. Steffensmeier, J.J., Ernst, M.E., Kelly, M., Hartz, A.J. (2006). Do randomized controlled trials always trump case reports? A second look at propanolol and depression. Pharmacotherapy, 26(2), 162-167. Terao, T. (2002). Betablokker therapy and depression. American Medical Association, 288 (25), 1845. Tursjanski, N., Lloyd, G.G. (2005). Psychiatric side-effects of medication: recent developments. Advances in Psychiatric Treatment, 11, 58-70. Van Erven, L., Schalij, M.J. (2010). Amiodarone: an effective antiarrhythmic drug with unusual side effects. Clinical Pharmacology: Heart, 96, 1593 – 1600. Vandereycken, W., Hoogduin, C.A.L., & Emmelkamp, P.M.G. (2008). Handboek Psychopathologie: Deel 1 Basisbegrippen. Houten: Bohn Stafleu van Loghum. Vecht- van den Berg, R. (1983). Psychiatrische bijwerkingen van veelgebruikte niet-psychiatrische geneesmiddelen. Nederlands tijdschrift voor de Geneeskunde, 127(51), 2340-2346. Verbeek, M., Voshaar, R.O., Pot, A.M. (2011). Ouderen met depressie: het effect van comorbiditeit op behandeluitkomsten in de GGZ. Programma ouderen, Trimbos-instituut. Voors, A.A. & de Boer, R.A. (2010). Interne Geneeskunde. Houten: Bohn Stafleu van Loghum. Widmaier EP, Raff H, & Strang K. (2011). Vander’s Human Physiology: The Mechanisms of Body Function (12th edition), New York: McGraw-Hill Higher Education. Yilmaz, S., Pekdemir, M., Tural, U.M., Uygun, M. (2011). Comparison of alprazolam versus captropril in high blood pressure: a randomized controlled trial. Blood pressure, 20, 293-243. Yasuda, C. L., Centeno, M., Vollmar, C., Stretton, J., Symms, M., Cendes, F., et al. (2012). The effect of 31
topiramate on cognitive fMRI. Epilepsy research, in press? Doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.eplepsyres.2012.12.007.
Internet Websites Aantal personen met geneesmiddelen, relatief. Nederland: 2011. Geraadpleegd op 08/05/2013, www.cbs.nl/nl-NL/menu/cijfers/cijfers-per-thema/default.htm Definitie ‘Gezondheid’ door de World Health Organization. Geraadpleegd op 02/06/2013, www.who.int/about/definition/en/print.html Funnel Plot. Geraadpleegd op 06/06/2013, www.minerva-ebm.be/articles/nl/woordenlijst/funnelplot.htm Hartritmestoornissen. Geraadpleegd op 12/05/2013, www.hartstichting.nl/hart_en_vaten/hartziekten/ritmestoornissen/ Master of Clinical Psychofarmacology. Geraadpleegd op 16/06/2013, www.educationportal.com/articles/Psychopharmacology_Degree_and_Certificate_Program_ Information.html NHG standaarden Cardiovasculair risicomanagement. Richtlijnen. Geraadpleegd op 04/06/2013, www.nhg.org/standaarden/samenvatting/cardiovasculair-risicomanagement Psychische bijwerkingen van Antihypertensiva, Antiartimica en Anti-epileptica. Geraadpleegd op 19/04/2013, www.fk.cvz.nl Prevalentie Aritmie in de Huisartsenpraktijk. Geraadpleegd op 12/05/2013, www.nivel.nl/incidentie-en-prevalentiecijfers-in-de-huisartsenpraktijk Somatisch voorgeschreven medicatie met psychische bijwerkingen. Geraadpleegd op 07/05/2013, www.lareb.nl/Databank/Zoeken-op-geneesmiddel-of-vaccin-voor-zorgverlener.aspx
32
Onderzoeksvoorstel Psychische en Cognitieve Bijwerkingen van Anti-hypertensiva Marleen ter Haar 10001502 Universiteit van Amsterdam Huib van Dis
Abstract In deze Randomized Controlled Trial worden de psychische en cognitieve bijwerkingen van Anti-hypertensiva
onderzocht.
Kennis
van
deze
bijwerkingen
is
belangrijk
voor
de
differentiaaldiagnostiek van de psycholoog en de behandeling van psychische klachten. Dit is onderzocht doormiddel van een voor- en nameting van verschillende psychische en cognitieve klachten bij een controlegroep die placebopillen kreeg voorgeschreven en een experimentele groep welke anti-hypertensiva naar keuze van de huisarts kreeg voorgeschreven. Alle deelnemers maken bij het starten met de medicatie en een half jaar later een serie (neuro)psychologische testen. Verwacht wordt dat uit verschillende testen zal blijken dat anti-hypertensiva van invloed is op (neuro)psychologisch welzijn. Inleiding De prevalentie van hypertensie is hoog: ongeveer 10 tot 20% van de volwassen bevolking heeft een verhoogde bloeddruk (Leeuw, 2010). Hypertensie kan cardiovasculaire complicaties veroorzaken en dodelijke consequenties hebben. Veelal (90-95%) is de oorzaak van hypertensie onbekend, wat wordt aangeduid met ‘essentiële hypertensie’. De behandeling van deze vorm van hypertensie bestaat uit niet-farmacologische interventies zoals meer beweging, minder inname van zout, vet en alcohol en gewichtsafname. Daarnaast wordt hypertensie ook farmacologisch 33
behandeld. Deze behandeling is moeilijk omdat de therapietrouw bij anti-hypertensiva erg laag is. Zestien tot vijftig procent van de patiënten stopt met de behandeling binnen 1 jaar. Bijwerkingen kunnen deze problemen met het doorgaan met de behandeling veroorzaken (Slim, 2011). In het farmacotherapeutisch kompas, een onafhankelijk naslagwerk bij het gepast gebruik van geneesmiddelen voor professionals in de zorg, zijn de gemelde bijwerkingen na te lezen die door artsen en patiënten zijn gemeld. Er is twijfel over de betrouwbaarheid van de gerapporteerde symptomen: veelal wordt door de arts naar (onbekende) bijwerkingen niet gevraagd en worden deze door de patiënt niet uit zichzelf gemeld. Het werkelijke aantal zou hierdoor in feite hoger kunnen liggen (Terao, 2002). Deze bijwerkingen zijn belangrijk voor de psycholoog om te kennen, aangezien ze invloed kunnen hebben op de psychische stoornis van de patiënt. Zo vertonen ouderen met lichamelijke comorbiditeit meer depressieve klachten dan ouderen zonder lichamelijke problemen (Verbeek, 2012) en kan angst de kans op hoge bloeddruk vergroten (Yilmaz, 2011). Kennis over het gebruik van medicatie van de patiënt is daarnaast belangrijk voor de differentiaaldiagnostiek (Buis, 1985). De psycholoog moet kunnen in- of uitsluiten of de psychische stoornis (depressie, angst, psychose) druginduced is, of een andere oorzaak heeft (endogeen, psychosociaal). Dit is van belang voor de behandeling: wanneer de psychische stoornis drug-induced is, kan medicatie worden aangepast of gestopt om de stoornis te verhelpen. Bij een endogene stoornis is dit uiteraard niet mogelijk en is behandeling op symptoomniveau gewenst. Daarnaast bevordert deze kennis de communicatie- en samenwerkingsmogelijkheden met de somatisch arts. De frequentie van de ontmoetingen en de inhoud van de relatie tussen psycholoog en patiënt, geeft de psycholoog een betere positie dan andere zorgprofessionals voor het monitoren van (bij)werkingen. De psycholoog met kennis van farmacologie is waarschijnlijk meer dan de ‘gewone’ psycholoog in staat om pseudopsychiatrische stoornissen te onderscheiden. Dit geeft hem de mogelijkheid om in te grijpen wanneer patiënten onnodig last hebben van bijwerkingen (Meyers,
34
2007), door de arts te helpen bij de beslissing om te stoppen met de medicatie of deze aan te passen. De arts is vooral getraind op het monitoren van somatische bijwerkingen, waar in zijn eigen vakgebied meer nadruk op wordt gelegd (Vandereycken, 2008). Zo wordt er in richtlijnen voor het voorschrijven van (antihypertensieve) medicatie te weinig nadruk gelegd op mogelijke psychische bijwerkingen en de invloed daarvan op het keuzeproces van de medicatie (Karavitakis, 2011). Zoals uiteengezet in de hiervoorgaande bachelorthese is er weinig onderzoek gedaan naar de psychische bijwerkingen van somatische medicatie. Een aantal onderzoeken liet, zoals verwacht op basis van de gemelde bijwerkingen in het farmacotherapeutisch kompas, zien dat anti-hypertensiva psychische bijwerkingen kunnen veroorzaken, zoals depressieve klachten (Patten, 2004), stemmingsen slaapstoornissen (Degaute, 1992), visuele hallucinaties (Doane, 2013) en cognitieve achteruitgang (Perez-Stable, 2000). Hier is nog niet voldoende onderzoek naar gedaan om definitieve conclusies te kunnen trekken. Bovendien wordt dit onderzoek in sterke mate beperkt door methodologische tekortkomingen. Ten eerste bestaat veel onderzoek uit case studies (o.a. Doane, 2013), welke een kleinere betrouwbaarheid geven dan gerandomiseerde, gecontroleerde studies (RCT’s). Wel zijn deze studies klinisch relevant, hypothesegenererend en geven daarmee aanleiding tot meer onderzoek. Ten tweede wordt in het geval er wel een (semi-)RCT wordt uitgevoerd, geen goede systematische assessment uitgevoerd. Vaak wordt er gebruik gemaakt van een attributiemodel om de psychische symptomen van de lichamelijke symptomen te onderscheiden, maar dit model leidt tot een lage interbeoordelaarbetrouwbaarheid. Ten derde is er vermoeden van een publicatiebias, onder andere door de publicatiebias die wordt gehanteerd door de farmaceutische industrie. Deze ervaart geen financieel voordeel en wellicht zelfs nadeel van negatieve uitkomsten van onderzoek naar bijwerkingen van medicatie. In deze studie wordt daarom de invloed van anti-hypertensieve medicatie op cognitie en psychische symptomen onderzocht.
35
Onderzoeksmethode Deelnemers De deelnemers van dit onderzoek worden geworven in de huisartsenpraktijk. Wanneer de huisarts een patiënt diagnosticeert met hypertensie, wordt in eerste instantie de mate van ernst bepaald. Het NHG heeft standaarden geschreven voor behandeling van essentiële hypertensie en aan de hand hiervan kan de arts bepalen tot welke risicogroep de patiënt behoort en of er direct gestart moet worden met anti-hypertensiva. Deze patiënten worden uitgesloten voor deelname aan het onderzoek. Behoort de patiënt niet tot een van de risicogroepen, dan wordt deze random ingedeeld in ofwel de experimentele conditie ofwel de placeboconditie. Materialen De
behandeling.
De
experimentele
conditie
krijgt
werkelijk
anti-hypertensiva
voorgeschreven, terwijl de placeboconditie een placebopil krijgt. Aangezien het niet ethisch is om patiënten met hypertensie niet te behandelen, krijgen ook alle patiënten hulp in het aanpassen van de leefstijl: dit is de niet-farmacologische behandeling. Dit houdt in dat de patiënt kan afvallen in het geval van overgewicht door actiever te worden (meer bewegen) en het voedingspatroon aan te passen (bijvoorbeeld door de zoutinname en het alcoholgebruik te verminderen). Dit wordt normaliter ook aangeraden door de huisarts. In dit onderzoek wordt deelname aan deze nietfarmacologische behandeling gestimuleerd via een website, waar de patiënt adviezen krijgt en wekelijks zijn gewicht en andere factoren zoals aantal uren beweging en mate van therapietrouw bij kan houden. Hiermee kan mate van deelname aan zowel de farmacologische als de nietfarmacologische behandeling worden gemeten. Op deze site kan een anoniem account kan worden aangemaakt, waar de patiënt elke keer mee inlogt wanneer hij/zij de site bezoekt. Dit account fungeert tegelijkertijd als Case Report Form (CRF). Door de anonimiteit is de kans groter dat de patiënt eerlijk is over het volhouden van de niet-farmacologische en de farmacologische behandeling. 36
De meting. Op dezelfde website kan de patiënt ook bij de eerste aanmelding een aantal testen maken. Dit is een testbatterij, de COGBAT, ontwikkeld door de Universiteit van Groningen en meet alertheid, verdeelde aandacht, het leervermogen, herkenning, korte – en lange termijn geheugen, zowel verbaal als figuurlijk, cognitieve flexibiliteit, planningsvaardigheid, respons inhibitie en snelheid van informatieverwerking. De individuele tests van de COGBAT die deze aspecten meet, is bijgevoegd in bijlage 1. Deze testbatterij is een onderdeel van de Vienna Test System en duurt in totaal ongeveer een uur. De testen worden in random volgorde aangeboden aan de patiënt. De psychische bijwerkingen worden gemeten met de Symptom Checklist 90 (SCL90). Er worden 9 dimensies gemeten: somatisatie, obsessief-compulsief, interpersoonlijke sensitiviteit, depressie, angst, vijandigheid, fobische angst, paranoïde ideeën, psychoticisme, en een categorie met ‘overige’ symptomen zoals verminderde eetlust. Er zijn ook drie indexen die het globale welzijn, mate van weerstand en symptoomvrijheid meten. In totaal bestaat de test uit 90 items en de afname duurt ongeveer 12-15 minuten. Om patiënten te helpen herinneren aan de tweede meting na een half jaar (mochten ze niet meer regelmatig de website bezoeken voor tips en adviezen), wordt van te voren contact met hen opgenomen via de telefoon. Procedure De patiënt meldt zichzelf om onbekende reden bij de huisarts. Als deze een verhoogde bloeddruk vaststelt (hypertensie), raadpleegt de arts de NHG-standaard en sluit de patiënt in of uit het onderzoek. De ingesloten patiënten wordt gevraagd deel te nemen aan het onderzoek en krijgt uitleg hierover: patiënten wordt verteld dat zij pillen krijgen welke een placebo kunnen zijn, of een anti-hypertensivum. Er wordt uitgelegd dat dit random wordt toegewezen en dat het niet ‘schadelijk’ is voor de patiënt om even te wachten met een medicamenteuze behandeling van de hypertensie, zoals het geval is wanneer hij of zij wordt toegewezen aan de placeboconditie, aangezien de hypertensie ook wordt behandeld met de leefstijlaanpassingen. Hierbij ontvangt de patiënt een 37
brochure waarin de procedure en het onderzoek nogmaals worden uitgelegd. Bij instemming tot deelname wordt het informed consent ondertekend. Hierna wordt de patiënt random ingedeeld in de controle of de experimentele groep. De controle groep krijgt placebopillen mee, de experimentele groep anti-hypertensiva naar voorkeur van de arts. Verder vervolgt het onderzoek bij beide patiëntgroepen hetzelfde. De patiënt vult binnen een week na de gestelde diagnose de vragenlijsten in via de website en begint met de leefstijlaanpassingen. Na een half jaar vult de patiënt dezelfde vragen nogmaals in. Een jaar na de diagnosestelling weer. Data Analyse Om de onderzoeksvraag: “Kan anti-hypertensiva cognitieve en/of psychische bijwerkingen veroorzaken?” te beantwoorden, wordt voor elke patiënt en voor elke afhankelijke en onafhankelijke variabele de Rialiable Change Index (RCI) uitgerekend volgens de methode van Jacobson & Truax (1991). De RCI wordt berekend door de eerste uitkomst af te trekken van de tweede uitkomst, en dit te delen door de standaarddeviatie
van
het
verschil.
Aangezien
er
een
achteruitgang wordt verwacht, wordt er eenzijdig getoetst met een significantieniveau van 0.05. Wanneer deze RCI meer dan 1,645 van 0 afwijkt, kan er gesproken worden van reliable change. Tevens
Figuur 1. Formule Reliable Change Index.
kan de modified Reliable Change Index (mRCI) worden berekend, welke rekening houdt met hertesteffecten voor testen waarbij dit van toepassing is. Tenslotte kan worden gecorrigeerd voor regressie naar het gemiddelde. Vervolgens kan met behulp van de chi-kwadraattoets worden gekeken of er significante verschillen zijn tussen de controle groep en de experimentele groep. Om te controleren voor andere factoren (leeftijd, bloeddruk, e.d.) kan een Multivariate Analysis of Covariance (MANCOVA) worden uitgevoerd.
38
Alternatieve methode: Om de invloed van anti-hypertensiva op cognitie (alle taken apart – allemaal verschillende aspecten van cognitie) en psychisch welbevinden (alle psychologische vragenlijsten) te berekenen kan ook gebruik worden gemaakt van een MANCOVA. Hiermee wordt gekeken naar het verschil tussen verschil voor-na van controle en verschil voor-na van experimentele conditie. Hierbij wordt eerst voor beide condities het verschil tussen de voor en de nameting berekend. Vervolgens wordt het verschil tussen de verandering in de placebogroep vergeleken met de verandering in de experimentele conditie. Met de MANCOVA kan ook worden gecontroleerd voor bloeddruk, mate van therapietrouw, leefstijl, leeftijd en geslacht. Interpretatie van mogelijke resultaten De testen die worden gebruikt om de afhankelijke variabelen te meten, kunnen in dit onderzoek uitsluitend als screenend instrument worden opgevat, gezien het ontbreken van een uitgebreide (hetero)anamnese en observaties van een professional (neuropsycholoog, klinisch psycholoog, etc.). De resultaten van dit onderzoek moeten worden opgevat als hypothesevormend voor vervolgstudies. In volgende onderzoeken kunnen nauwere domeinen in meer nauwkeurigheid worden onderzocht. Literatuurlijst Buis, W.M.N.J., Loonen, A.F.M (1985). Door geneesmiddelen veroorzaakte psychopathologie: (differentiële) diagnostiek in de praktijk. Tijdschrift voor psychiatrie, 27(2), 94-104. Degaute, J.P., Leeman, M., Desche, P. (1992). Long-term acceptability of perindopril: European multicenter trial on 856 patients. Am J Med, 92(4B), 84-90. Doane, J., Stults, B. (2013). Visual hallucinations related to Angiotensin-converting enzyme inhibitor use: Case reports and review. J Clin Hypertens, 15, 230-233.
39
Jacobson, N.S., & Truax, P. (1991). Clinical Significance: A Statistical Approach to Denning Meaningful Change in Psychotherapy Research. Journal of Consulting Clinical Psychology, 59(1), 12-19. Karavitakis, M., Komninos, C., Theodorakis, P.N., Dip, Politis, V., Lefakis, G. et al. (2011). Evaluation of sexual function in hypertensive men receiving treatment: a review of current guidelines recommendation. J Sex Med, 8, 2405-2414. Leeuw, P.W. de. (2010). Interne geneeskunde. Houten: Bohn Stafleu van Loghum. Meyers, L. (2007). Empty bottles: Easing clients off meds. American Psychological Association, 38, 20. Patten SB, Williams JV, Love EJ. (1996). Case-control studies of cardiovascular medications as risk factors for clinically diagnosed depressive disorders in a hospitalized population. Canadian Journal of Psychiatry, 41, 469-476. Perez-Stable, E.J., Halliday, R., Gardiner, P.S., Baron, R.B., Hauck, W.W., Acree, M. et al. (2000). The effects of propranolol on cognitive function and quality of life: a randomized trial among patients with diastolic hypertension. The American journal of medicine, 108, 359-365. Slim, H.B., Black, H.R., Thompson, P.D. (2011). Older blood pressure medications – Do they still have a place? Am J Cardiol, 108, 308-316. Terao, T. (2002). Betablokker therapy and depression. American Medical Association, 288 (25), 1845. Vandereycken, W., Hoogduin, C.A.L., & Emmelkamp, P.M.G. (2008). Handboek Psychopathologie: Deel 1 Basisbegrippen. Houten: Bohn Stafleu van Loghum. Verbeek, M., Voshaar, R.O., Pot, A.M. (2011). Ouderen met depressie: het effect van comorbiditeit op behandeluitkomsten in de GGZ. Programma ouderen, Trimbos-instituut. Yilmaz, S., Pekdemir, M., Tural, U.M., Uygun, M. (2011). Comparison of alprazolam versus captropril in high blood pressure: a randomized controlled trial. Blood pressure, 20, 293-243.
40
Internetsites COGBAT testbatterij: Universiteit van Groningen. Geraadpleegd op 06/06/2012 van http://www.psychologischtesten.nl/c-796236/neuropsychologie/. http://www.pedagogiek-online.nl/index.php/pedagogiek/article/viewFile/389/388
41
Bijlage 1. Individuele tests van de COGBAT
42
