14-12-2011
Behandeling van slaapproblemen met melatonine en relatie melatonine -autisme Dr. Wiebe Braam ‘s Heeren Loo Zuid-Nederland, Wekerom
30 – 85% van de kinderen met een verstandelijke beperking heeft slaapproblemen
Expertisecentrum slaapstoornissen bij mensen met een verstandelijke beperking ‘s Heeren Loo, Wekerom 0318 - 593562
Indeling
Dr. W. Braam, AVG, 's Heeren Loo, Wekerom Drs. A. Maas, orthopedagoog, Radboud Universiteit
1. Afgerond onderzoek met melatonine dubbelblind onderzoek
Dr. M. Smits, neuroloog, Ziekenhuis Gelderse Vallei Ede Dr. R. Didden, psycholoog, Radboud Universiteit
2. Verrassing tijdens het onderzoek: a. afnemend effect melatonine na enkele weken b. onderzoek naar de oorzaak hiervan
Nijmegen
Nijmegen
Drs Ph. Collin, psychiater, Koraalgroep, Maastricht Prof. Dr. P. Curfs, afd. klinische genetica Universiteit Maastricht
3. Nieuw onderzoek relatie melatonine en autisme
1
14-12-2011
Normaal 24h melatonine ritme 70,0
Melatonine
Melatonin saliva pg/ml
synthese in pijnappelklier tijdens duisternis çhronobiotisch effect slaapopwekkend effect ‘opening of the sleep-gate
50,0 40,0
Normal
30,0 20,0 10,0
8: 00 10 :0 0 12 :0 0
4: 00
6: 00
0: 00
2: 00
0,0 12 :0 0 14 :0 0 16 :0 0 18 :0 0 20 :0 0 22 :0 0
• • • • •
60,0
Time (H)
Melatonine 24 h ritme: normaal, vertraagd en bij autisme
Melatonine 24h ritme: normaal en vertraagd 70,0
70,0
40,0
Normal
30,0
DSPS
20,0 10,0 0,0
Melatonin saliva pg/ml
60,0 50,0
50,0 Normaal
40,0
DSPS 30,0
Autisme
20,0 10,0
Time (H)
8: 00 10 :0 0 12 :0 0
4: 00
6: 00
0: 00
2: 00
8: 00 10 :0 0 12 :0 0
4: 00
6: 00
0: 00
2: 00
12 :0 0 14 :0 0 16 :0 0 18 :0 0 20 :0 0 22 :0 0
0,0 12 :0 0 14 :0 0 16 :0 0 18 :0 0 20 :0 0 22 :0 0
Melatonin saliva pg/ml
60,0
Time (H)
1. Afgerond onderzoek met melatonine
1 week
4 weeks melatonine 2.5 or 5 mg
baseline placebo sleep diary melatonin in saliva
sleep diary melatonin in saliva
Melatonine bleek in dit onderzoek effectief. (N=51) Afname inslaapduur 30 minuten Afname aantal keren ’s nachts wakker worden Afname duur van het ’s nachts wakker zijn Toename totale slaapduur met ruim drie kwartier
2
14-12-2011
2. Verrassingen tijdens het onderzoek
Tevreden ouders, Behalve ouders van 3 kinderen met Angelman syndroom
1. afnemend effect melatonine na enkele weken behandeling bij Angelman syndroom 2. afname gedragsproblemen overdag
• Herhaling onderzoek bij 8 kinderen met Angelman syndroom
Melatonine bleek ook bij Angelman syndroom effectief. Afname inslaapduur 32 minuten Afname aantal keren ’s nachts wakker worden Afname duur van het ’s nachts wakker zijn Toename totale slaapduur met bijna een uur
Bij Angelman syndroom
Bij Angelman syndroom
Na 3-4 weken weer vaker ‘s nachts wakker worden
Na 3-4 weken weer vaker ‘s nachts wakker worden Erg hoge melatonine spiegels overdag
3
14-12-2011
Paradox: Hoge melatonine spiegels overdag: Hoge melatonine spiegels overdag Wordt veroorzaakt door een stoornis in de afbraak van melatonine
Nieuw onderzoek:
Toch ‘s nachts wakker worden en te vroeg ontwaken
Melatonine afbraak door CYP1A2, = een enzym in de lever
naar het fenomeen van het afnemend effect van melatonine door te trage afbraak van melatonine
Melatonine afbraak door CYP1A2, = een enzym in de lever
Melatonine afbraak door CYP1A2, = een enzym in de lever
Normaal actief enzym: Halfwaardetijd melatonine = 30 – 50 minuten
Normaal actief enzym: Halfwaardetijd melatonine = 30 – 50 minuten Te traag actief (‘poor metaboliser’) Halfwaardetijd melatonine = 3 – 6 uur
4
14-12-2011
Meten afbraak snelheid melatonine (= activiteit CYP1A2) door ‘clearance test’.
Meten afbraak snelheid melatonine (= activiteit CYP1A2) door ‘clearance test’.
11 uur speekselafname, daarna proefdosis melatonine 13 uur speekselafname voor topspiegel 15,16,17 uur idem voor meting dalingssnelheid
Normale afbraak melatonine (3 mg 11:00 ur)
Normale en trage afbraak melatonine (3mg 11:00 uur) 60,0
50,0 40,0 Normale afbraak melatonine
30,0 20,0 10,0 0,0
Melatonine in speeksel (pg/ml)
Melatonine in speeksel (pg/ml)
60,0
50,0 40,0 Normaal
30,0
Trage afbraak
20,0 10,0 0,0
11:00 12:00 13:00 14:00 15:00 16:00 17:00
11:00 12:00 13:00 14:00 15:00 16:00 17:00
Tijds tip spee ksel afname
Tijdstip afnam e speeksel
Conclusies:
Conclusies:
Melatonine is effectief bij de behandeling van lang bestaande slaapproblemen bij mensen met een verstandelijke beperking.
Als het effect van melatonine na enkele weken weer afneemt is waarschijnlijk sprake van een stoornis in de afbraak van melatonine
5
14-12-2011
Resultaat nieuw beleid slaappoli: Nieuw beleid slaappoli: 1. Eerst de eigen melatonine productie meten 2. Eerst metabolisatietest doen
1. Ongeveer 40% van de mensen met een VB met slaapproblemen heeft erg lage melatonine spiegels
En dan pas behandeling starten
Resultaat nieuw beleid slaappoli:
Resultaat nieuw beleid slaappoli:
1. Ongeveer 40% van de mensen met een VB met slaapproblemen heeft erg lage melatonine spiegels, 2. Ruim 90% van hen breekt melatonine te traag af,
1. Ongeveer 40% van de mensen met een VB met slaapproblemen heeft erg lage melatonine spiegels, 2. Ruim 90% van hen breekt melatonine te traag af, 3. Ruim 95% van hen heeft (syndromaal) autisme
3. Nieuw onderzoek 15 achtereenvolgende nieuwe patiënten met afnemend effect melatonine
Wat is de relatie tussen melatonine en autisme?
6
14-12-2011
15 achtereenvolgende nieuwe patiënten met afnemend effect melatonine
15 achtereenvolgende nieuwe patiënten met afnemend effect melatonine
Bij iedereen 12u en 16u melatonine >50pg/ml
Bij iedereen 12u en 16u melatonine >50pg/ml Diagnose: 7x Autisme 6x Syndroom met syndromaal autisme 2x Syndroom zonder syndromaal autisme
DNA onderzoek CYP1A2 gen
Bij 9 van de 15 een mutatie in dit gen
CYP1A2 polymorphisms in slow melatonin metabolisers: a possible relationship with autism spectrum disorder? Wiebe Braam, Henry Keijzer, Harry A J Struijker-Boudier, Robert Didden, Marcel G Smits, Leopold M G Curfs
Hypothese
Lage melatonine spiegels bij autisme Stoornis afbraak melatonine bij autisme Gevolg of oorzaak?????
Dank voor uw aandacht.
7
