BAB IV ANALISIS DINAMIK MODEL SUBTHALAMIK NUKLEUS
Pada model matematika yang dibangun di Bab III, diperoleh 5 persamaan diferensial, yang dapat disederhanakan sebagai berikut : d (v) = f1 (v, n, h, r , Ca; I input ) dt d (n) = f 2 (v, n; I input ) dt d (h) = f 3 (v, h; I input ) dt d (r ) = f 4 (v, r ; I input ) dt d (Ca ) = f5 (v, r , Ca; I input ) dt
(4.1)
dengan f1 , f 2 , f3 , f 4 , f 5 merujuk pada persamaan (3.1), (3.3.1), (3.3.2), (3.3.3), (3.6.).
4.1
Titik-titik stasioner
Titik-titik stasioner dari sistem persamaan (4.1) diperoleh dari selesaian f1 = 0, f 2 = 0, f3 = 0, f 4 = 0, f5 = 0 .
(4.2)
Secara analitik, titik-titik stasioner ini tidak mudah diperoleh. Pada seksi berikut akan dikaji analisis numerik dan dinamik di sekitar titik-titik stasioner dengan memvariasikan input I.
19
4.2
Simulasi Numerik
Model satu sel pada subthalamik nukleus (4.1) disimulasikan dengan menggunakan MATCONT pada MATLAB. Pada simulasi ini, parameter yang diambil adalah besarnya arus yang masuk untuk mengetahui pengaruh pemberian I input terhadap dinamika membran potensial sel. Kurva ekuilibrium terhadap parameter I input di \ 5 diperoleh dari penyelesaian (4.2) yang dibatasi pada interval v ∈ [−100, 0] dan I input ∈ [−100, 200] .
200 A H
150 Neutral Saddle
100
Hopf Bifurcation B1
I input (pA)
50 0
H B2
-50 -100
A : Daerah di atas titik Hopf. I input > 150.75248 pA, v > -32.499354 mV. B : Daerah antara titik Hopf dan Neutral Saddle. -27.156597 pA < I input < 150.75248 pA, -56.404972 mV < v < -32.499354 mV. C : Daerah di bawah Neutral Saddle. I input < -5.2665336 pA, v < -56.404972 mV.
C
-150 -200 -100
-80
-60
-40
-20
0 v (mv)
20
20
40
60
80
1
Gambar 4.1 Kurva ekuilibrium Hopf
Neutral Saddle
n
0.4844024
0.045190648
h
0.10939046
0.99636863
r
3.2231461 e -8
0.0049791035
Ca
1.8391372
0.045375454
v
-32.499354
-56.404972
I input
150.75248
-5.2665336
λ1
-0.17231
-0.0245168
λ2
-0.00347826
-0.00347797
λ3
-0.000905802
-0.0028336
λ4
– 2.76173i
0.0028336
λ5
2.76173i
0.0402402
Tabel 4.1 Nilai variabel, parameter dan nilai eigen
4.3
Bifurkasi Hopf
Pada gambar di atas ditemukan adanya bifurkasi Hopf. Bifurkasi Hopf terjadi saat ditemukan sepasang nilai eigen yang imajiner murni pada suatu nilai parameter tertentu. Bifurkasi Hopf menjamin adanya solusi periodik di sekitar titik bifurkasi.
Gambar 4.2 Bifurkasi Hopf (Kuznetsov, Yuri A., Scholarpedia, 1(10):1858, 2006).
21
Pada tabel 4.1, terlihat bahwa saat terjadi bifurkasi Hopf nilai eigennya 3 bernilai negatif dan 2 lainnya memiliki komponen real yang sangat kecil, mendekati 0 sehingga dapat dianggap 0, disertai 2 komponen imajinernya. Secara numerik, karena sulit untuk memperoleh nilai eigen dengan komponen real tepat 0 maka nilai eigen yang sangat kecil mendekati 0 dianggap bernilai 0.
4.4
Analisis dinamik di sekitar kurva ekuilibrium
Plot ekuilibrium akan dianalisis dengan membaginya menjadi 3 daerah berdasarkan bifurkasi yang ditemukan. Karakteristik masing-masing daerah akan dijabarkan, termasuk rentang I input dan membran potensial (v), perubahan nilai eigen, serta kestabilan titiktitik stasionernya.
4.4.1 Daerah A Daerah A merupakan daerah yang terletak di atas bifurkasi Hopf pada plot ekuilibrium dengan I inputnya lebih dari 150.75248 pA dan v lebih dari -32.499354 mV. Pada daerah ini, didapatkan semua nilai eigennya selalu bernilai negatif, yang artinya titik-titik tetap di daerah A bersifat stabil. Hal ini menunjukkan bahwa saat diberikan I input lebih dari 150.75248 pA, maka gambaran v yang diperoleh akan menuju ke satu titik, yaitu titik tetapnya. Karakteristik ini dapat dilihat pada gambar 4.4 dan 4.5 di bawah ini.
22
50
v (mV)
0
-50
-100
0
500
1000
t (mS)
1500
2000
250
Gambar 4.3 Saat diberikan I input 151 pA selama 500ms pada milidetik ke 500. Di atas bifurkasi Hopf, sebenarnnya terdapat solusi periodik, namun karena titik-titik stasioner di daerah A bersifat stabil, maka solusi periodiknya bersifat tidak stabil. Akibatnya gambaran yang terlihat bukan berupa solusi periodik melainkan berupa garis lurus. 200 180 160
NS 140
IGS
120 100 80 60 40 20 0 -100
-80
-60
-40
-20
0 v
20
40
60
80
100
Gambar 4.4 Plot kumpulan solusi periodik di sekitar bifurkasi Hopf.
4.4.2 Daerah B
23
Daerah B dibagi dua pada nilai I input menjadi B1 dan B2. Daerah B1 terletak di antara bifurkasi Hopf dengan Neutral saddle dengan rentang I inputnya antara 150.75248 pA dan -5.2665336 pA. Pada daerah ini, 3 nilai eigennya bernilai negatif dan 2 lainnya bernilai positif, sehingga dapat disimpulkan bahwa titik-titik tetap pada daerah ini bersifat tidak stabil. Berdasarkan teorema bifurkasi Hopf, karena daerah terletak di sekitar bifurkasinya dan titik-titik stasionernya tidak stabil, maka solusi periodiknya akan menjadi stabil. 100 50
v (mV)
0 -50 -100
I input = 150 pA
-150 -200 0
500
1000
1500 t (mS)
2000
2500
3000
Gambar 4.5 Saat diberikan I input 150 pA selama 500ms pada milidetik ke 500. Pemberian I input sedikit lebih kecil dari batas bawah I input bifurkasi Hopf mengakibatkan adanya solusi periodik dengan periode yang sangat kecil. Bila dibandingkan dengan Gambar 4.3 di atasnya yang hanya terpaut 1 pA namun berada di atas bifurkasi Hopf, maka terlihat jelas perbedaan gambarannya yang berupa garis lurus. Ketika I input dalam rentang B1 yang diberikan lebih diperkecil, akan tetap terlihat adanya solusi periodik dengan periode yang semakin besar berbanding terbalik dengan besar I input tersebut.
24
50
v (mV)
0
I input (pA)
-50
0 0
-100 0
500
1000 t (mS)
1500
2000
2500
A 50
v (mV)
0 I input (pA)
-50
10 0
-100
0
500
1000 t (mS)
1500
2000
2500
B 150
I input (pA)
100
50
0 0
20
40
60
80Period 100
120
140
160
180
20
C Gambar 4.6 A.Saat diberikan I input sebesar 40 pA selama 500ms pada milidetik ke 500. B. Saat diberikan I input sebesar 10 pA selama 500ms pada milidetik ke 500. C. Kurva I input terhadap perioda.
25
Gambar 4.5 memperlihatkan solusi periodik berbanding terbalik dengan I inputnya. Semakin besar I input artinya periodenya semakin kecil.
Daerah B2 dibatasi oleh I input antara -27.156597 pA dan -5.2665336 pA. Nilai eigennya terdiri dari 2 positif dan 3 negatif, maka titik-titik stasionernya tidak stabil. Karena pada rentang ini terdapat titik-titik stasioner lain yang bersifat stabil, maka daerah ini tidak akan memberikan gambaran periodik.
4.4.2.1
Saat pemberian I input = 0, Spontaneous Spiking Behaviour
Pada simulasi selanjutnya, I input yang dipilih adalah 0, dengan tujuan untuk menggambarkan kemampuan spontaneous spiking behaviour. Setiap sel di subthalamik nukleus mampu menghasilkan spike tanpa adanya pengaruh dari komponen lain (I input =0). Secara biologis, hal ini dapat terjadi karena membran potensial istirahat sel saraf lebih negatif daripada sel-sel lain, yang artinya sel saraf lebih mudah dirangsang. Hanya dengan perubahan membran potensial akibat perpindahan ion-ion tanpa melibatkan I input. Secara matematis, di daerah ini masih berlaku solusi periodik dari pengaruh bifurkasi hopf yang terlihat pada Gambar 4.6.
26
50
v (mV)
0
-50
-100 0
500
1000
t (mS)
1500
2000
250
2000
250
A 1 0.9 0.8 0.7
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
0
500
1000
t (mS)
1500
B 1 0.9 0.8 0.7
h
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
0
500
1000
t (mS)
1500
2000
250
C 0.1 0.09 0.08 0.07 0.06 r
n
0.6
0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0 0
500
1000
t (mS)
D
27
1500
2000
250
0.2 0.18 0.16
Ca (mol/liter)
0.14 0.12 0.1 0.08 0.06 0.04 0.02 0 0
500
1000
t (mS)
1500
2000
250
E Gambar 4.7. A. Gambaran spontaneous spiking behaviour pada sel STN. B. Peluang terbukanya saluran lambat natrium terhadap waktu. C. Peluang terbukanya saluran kalium terhadap waktu. D. Peluang terbukanya saluran kalsium low threshold terhadap waktu. E. Kadar kalsium dalam sel terhadap waktu.
Gambar 4.7 dapat dijelaskan sesuai dengan kondisi nyata, baik gambaran spike, teraktivasinya saluran natrium, kalium, maupun kalsium low threshold..
4.4.3 Daerah C Daerah C terletak di bawah Neutral Saddle dengan I input lebih kecil dari -5.2665366 pA. Pada daerah ini, semua nilai eigennya bernilai negatif, sehingga bersifat stabil. Berdasarkan model, I input akan negatif saat arus yang masuk dari globus palidus eksterna memiliki sifat inhibisi lebih besar daripada arus input yang bersifat eksitasi. Membran potensial menjadi lebih negatif sehingga membutuhkan potensial aksi yang lebih besar untuk merangsangnya.
28
Namun pada sel subthalamik nukleus ini, saat diberikan sejumlah arus tertentu yang bersifat menginhibisi, potensial membran sel kemudian menurun di bawah potensial membran istirahat tapi setelah arus inhibisi ini ditiadakan, akan terjadi bursts. Kejadian ini disebabkan adanya peningkatan potensial membran yang berlangsung secara tiba-tiba saat arus inhibisi tersebut dilepaskan, sehingga menimbulkan potensial aksi. Secara biologis, kejadian ini dapat dijelaskan oleh peran ion kalsium low threshold yang akan aktif ketika nilai membran potensial lebih negatif dari membran potensial istirahatnya.
29
1
0.9
0.8
0.7
n
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
200
400
600
800
1000 t
1200
1400
1600
1800
200
1
0.9
0.8
0.7
h
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0
200
400
600
800
1000 t
1200
1400
1600
1800
200
0.5
0.45
0.4
0.35
r
0.3
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
0
0
200
0
200
400
600
800
1000 t
1200
1400
1600
1800
200
400
600
800
1000 t
1200
1400
1600
1800
200
0.5 0.45 0.4 0.35
C a
0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0
Gambar 4.8 A. Peluang terbukanya saluran natrium saat terjadi inhibisi. B. Peluang terbukanya saluran kalium saat terjadi inhibisi. C. Peluang terbukanya saluran kalsium low threshold saat terjadi inhibisi. D. Konsentrasi kalsium saat terjadi inhibisi.
30
50
v (m V)
0
-50
I input (pA) 0
300 mS -100
0
-25
500
1000
1500
2000
2500
t ( S)
A 50
v (mV)
0
-50
I input (pA) 0
450 mS
-25 -100 0
500
1000
t (mS)
1500
2000
2500
B 50
v (mV)
0
-50 I input (pA) 0 -25
600 mS -100
0
500
1000
t (mS)
1500
2000
C Gambar 4.9 A.Saat I input = -25 pA selama 300 mS. B. Saat I input = -25 pA selama 450 mS. C. Saat I input = -25 pA selama 600 mS.
31
2500
Gambar 4.8 memperlihatkan pengaruh lama waktu pemberian input yang bersifat menginhibisi dengan bursts yang terjadi. Dapat disimpulkan bahwa lama pemberian burst berbanding lurus dengan lama terjadinya bursts. 50
v (mV)
0
I input (pA)
-50
0 300 mS -100
0
500
-30 t (mS)
1000
1500
2000
2500
A 50
v (mV)
0
I input (pA)
-50
300 mS -100
0
500
1000 t (mS)
1500
2000
0 -40 2500
B Gambar 4.10 A. Saat diberi I input = -20 pA selama 300 mS. B. Saat diberi I input = -30 pA selama 300 mS. C. Saat diberi I input = -40 pA selama 300 mS.
Dari Gambar 4.9 yang memvariasikan besar I input, terlihat pengaruhnya terhadap bursts yang terjadi. Semakin besar input yang diberikan, bursts yang terjadi akan semakin lama.
32
