BAB I. PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang
Karsinoma nasofaring (KNF) merupakan kanker kepala dan leher yang paling sering dijumpai di dunia maupun di Indonesia (Thompson, 2007; Adham et al., 2012). Insidensi KNF di dunia adalah 1,2/100.000 individu pertahun, dengan sebaran yang beragam berdasar geografis. Insidensi KNF pada pria 2 hingga 3 kali lebih tinggi dibanding perempuan. Berdasar klasifikasi regional dari data Globocan tahun 2008 dan 2012, wilayah Asia Tenggara memiliki insidensi KNF tertinggi di dunia. Insidensi KNF di Indonesia tahun 2012, yaitu sebesar 5,6/100.000 individu pertahun, termasuk dalam tiga besar di Asia Tenggara (Sun et al., 2011; WHO-IARC, 2012). Seperti kanker pada umumnya, kejadian KNF disebabkan oleh multifaktor. Beberapa faktor yang ditengarai dapat meningkatkan atau menurunkan risiko kejadian KNF disebut sebagai faktor risiko. Kajian faktor risiko dapat digunakan untuk memprediksi kejadian KNF. Polimorfisme gen berkait metabolisme karsinogen merupakan salah satu faktor risiko KNF. Karsinogen merupakan zat yang memicu dan atau meningkatkan perkembangan sel kanker melalui berbagai jalur. Jalur metabolisme karsinogen dalam tubuh manusia sebagian besar diperantarai oleh enzim dari famili sitokrom P450 yang dikode oleh gen cytochrome P450 (CYP) (Rendic & Guengerich, 2012). Gen CYP memiliki beberapa variasi berupa single nucleotide polimorphisms (SNP) yang secara statistik berkaitan dengan risiko KNF, antara
1
2
lain rs2031920/rs3813867 pada gen CYP famili 2 subfamili E polipeptida 1 (CYP2E1) (Hildesheim & Wang, 2012). Variasi genotipe kedua SNP saling mewakili karena selalu diwariskan secara bersamaan sehingga peneliti dapat memeriksa salah satu SNP dari kedua SNP tersebut. Keberadaan genotipe homozigot mutan rs2031920 dilaporkan dapat mengubah regulasi transkripsi gen CYP2E1, sehingga diduga menyebabkan perubahan aktivasi karsinogen yang berperan dalam karsinogenesis (Hayashi et al., 1991). Pada studi kasus kontrol di Taiwan,
Thailand
dan
Cina,
homozigot
mutan
rs2031920
dilaporkan
meningkatkan risiko KNF (Hildesheim et al., 1997; Kongruttanachok et al., 2001; Guo et al., 2010). Oleh karena polimorfisme gen CYP2E1 berkaitan erat dengan metabolisme bahan karsinogen, maka variabel lain yang kemungkinan berinteraksi perlu diamati, pada penelitian ini adalah paparan rokok. Indonesia memiliki prevalensi perokok dewasa yang tinggi, yaitu 36,3% (Kemenkes RI, 2013). Rokok secara independen merupakan faktor yang meningkatkan risiko berbagai kanker, termasuk KNF (Shen et al., 2012; Xue et al., 2013). Rokok mengandung prokarsinogen berupa nitrosamin khas tembakau yang diaktivasi oleh famili enzim CYP membentuk bahan karsinogen yang reaktif terhadap DNA, sehingga dapat menyebabkan kerusakan DNA. Kerusakan DNA yang tidak dapat diperbaiki dan persisten dalam sel, berpeluang besar meningkatkan risiko kanker (US Department of Health and Human Services, 2010; Xue et al., 2014). Namun demikian, meskipun paparan rokok meningkatkan risiko KNF dan polimorfisme CYP2E1 juga meningkatkan risiko KNF, hubungan kedua faktor tersebut pada kejadian KNF tidak konsisten.
3
Pada penelitian ini, kedua variabel tersebut di atas, yaitu polimorfisme CYP2E1 dan aktivitas merokok, akan dianalisa. Single nucleotide polymorphism (SNP) pada gen CYP2E1 yang diamati pada penelitian ini adalah rs3813867 (proxy dari rs2031920). Selain SNP tersebut, dipilih rs3813865 dan rs2070672 dari penelitian sebelumnya di Malaysia oleh Yew (2012), karena SNP tersebut secara statistik menunjukkan signifikansi dalam meningkatkan risiko KNF.
I.2. Perumusan Masalah Berdasar latar belakang masalah yang diungkapkan pada bagian 1.1., maka permasalahan dalam tesis ini adalah sebagai berikut, 1.
Apakah
polimorfisme
pada
rs3813865,
rs2070672
atau
rs3813867
berhubungan dengan risiko KNF? 2.
Apakah risiko KNF pada populasi yang memiliki polimorfisme rs3813865, rs2070672 atau rs3813867 dipengaruhi oleh kebiasaan merokok?
3.
Apakah risiko KNF semakin tinggi pada populasi yang memiliki alel risiko lebih banyak?
I.3. Tujuan Penelitian Tujuan penelitian ini adalah sebagai berikut, 1.
Menganalisa hubungan polimorfisme pada rs3813865, rs2070672 atau rs3813867 dengan risiko KNF,
2.
Menganalisa hubungan kebiasaan merokok, polimorfisme gen CYP2E1 (rs3813865, rs2070672 atau rs3813867) dan risiko KNF,
4
3.
Menganalisa risiko KNF pada populasi yang memiliki satu atau lebih alel risiko rs3813865, rs2070672 dan rs3813867.
I.4. Keaslian Penelitian Penelitian sebelumnya diambil dari jurnal yang ditemukan dalam sumber data PubMed (http://www.pubmed.ncbi.nlm.nig.gov). Empat judul penelitian yang
menghubungan polimorfisme CYP2E1 dan KNF telah dilakukan di
berbagai populasi. Keempat penelitian tersebut dapat dilihat pada Tabel 1. Perbedaan keempat penelitian dalam tabel 1 dengan penelitian ini adalah subyek penelitian yang digunakan, SNP yang diperiksa dan metode deteksi SNP. Subyek pada penelitian ini adalah individu dari suku Jawa. Polimorfisme yang diperiksa dalam penelitian ini adalah rs3813865, rs2070672 dan rs3813867/Pst1. Metode yang digunakan untuk deteksi SNP pada penelitian ini adalah tetra primer Amplification Refractory Mutation System-Polymerase Chain Reaction (T ARMS-PCR).
I.5. Manfaat Penelitian Manfaat penelitian yang diharapkan, yaitu : 1.
polimorfisme gen CYP2E1 dapat digunakan untuk memprediksi KNF,
2.
protokol T ARMS-PCR dapat dijadikan sebagai metode alternatif untuk mendeteksi SNP dengan lebih efisien.
Tabel 1. Penelitian di PubMed yang melaporkan hubungan antara polimorfisme CYP2E1 dan risiko KNF di berbagai populasi No
Judul
1
Cytochrome P450 2E1 polymorphisms and risk of nasopharyngeal carcinoma : result from a case-control study conducted in Taiwan CYP2E1 Genetic Polymorphisms and Risk of Nasopharyngeal Carcinoma in Taiwan Cytochrome P450 2E1 polymorphism and nasopharyngeal carcinoma development in Thailand: a correlative study A Case–control and a family-based association study revealing an association between CYP2E1 polymorphisms and nasopharyngeal carcinoma risk in Cantonese
2
3
4
SNP yang diamati Rsa1 dan DraI
Populasi (Σ kasus/kontrol) Taiwan (50/50)
Metode deteksi Referensi SNP PCR-RFLP Hildesheim et al., 1995
Rsa1 dan DraI
Taiwan (364/320)
PCR-RFLP
Hildesheim et al., 1997
Rsa1
Thailand dan Cina (217/297)
PCR-RFLP
Kongruttanachok et al., 2001
11 SNP (termasuk rs3813865)
Kanton, Cina (755/755)
TaqMan SNP Genotyping Assay
Jia et al., 2009
5
