BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang Natrium diklofenak merupakan salah satu derivat dari asam fenilasaetat yang tergolong sebagai non-steroidal anti-infalmatory drug (NSAID) yang umum digunakan dalam pengobatan rematoid artritis. Pada umumnya natrium diklofenak tersedia dalam bentuk tablet konvensional dan tablet salut, namun sediaan tersebut memiliki kelemahan dalam hal pengonsumsian oleh para pasien terutama pasien lanjut usia atau geriatric. Selain itu, akan lebih baik jika obat ini dapat memiliki onset yang cepat sehingga dapat langsung dirasakan khasiatnya. Dari masalah tersebut, maka perlu adanya terobosan baru untuk membuat sediaan Fast Disintegrating Tablets (FDT) natrium diklofenak agar mudah untuk dikonsumsi oleh geriatricdan obat pun memiliki onset yang cepat. Fast Disintegrating Tablets (FDT) merupakan sediaan tablet yang mampu terdisintegrasi secara cepat dan langsung dalam sedikit cairan misalnya di tempat pemberian. Dalam pembuatan FDT sendiri ditambahkan superdisintegrant yang mampu mempercepat hancurnya matriks tablet. Salah satu superdisintegrant yang digunakan dalam pembuatan FDT yaitu Ac-Di-Sol® dan crospovidone. Ac-DiSol® dan crospovidone merupakan suatu superdisintegrant yang memiliki kemampuan menyerap air dengan cepat dan juga memiliki kemampuan mengembang lebih cepat. Dengan demikian, apabila kontak dengan air akan mempercepat proses pecahnya tablet. Konsentrasi Ac-Di-Sol® yang dibutuhkan
1
2
dalam pembuatan FDT yaitu 1-3% (Panigrahi & Behera, 2010). Sedangkan crospovidone yang dibutuhkan dalam pembuatan FDT adalah 2-5% (Kibbe, 2009). Jika kedua komponen superdisintegrant ini dikombinasikan akan mempengaruhi sifat fisik pada FDT (keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan, waktu disintegrasi, waktu pembasahan, rasio absorbsi air dan disolusi). Kombinasi Ac-Di-Sol® dan crospovidone harus diperhatikan untuk menentukan kombinasi pada perbandingan berapa yang dapat menghasilkan sifat fisik tablet yang optimum. FDT memerlukan sebuah parameter selain sifat fisik yang biasa dilakukan pengujian pada tablet konvensional. Parameter yang dibutuhkan adalah parameter rasa karena berhubungan dengan rasa pahit yang akan ditimbulkan oleh rasa dari natrium diklofenak. Penutupan rasa pahit untuk sediaan FDT natrium diklofenak sangat penting dilakukan untuk memberikan rasa nyaman pada pasien saat dikonsumsi. Salah satu cara untuk menutupi rasa pahit yaitu dengan pembentukkan kompleks inklusi. Agen penginklusi yang biasa digunakan untuk menutupi rasa pahit pada FDT yaitu β-siklodekstrin. Berdasarkan penjelasan di atas, maka dilakukan penelitian optimasi formula sedian fast disintegrating tablet (FDT) dalam inklusi β-siklodekstrin untuk mengetahui pengaruh kombinasi superdisintegrant Ac-Di-Sol® dan cronspovidone terhadap sifat fisik tablet serta pengaruh inklusi β-siklodekstrin terhadap rasa FDT secara organoleptis. Kemudian sifat fisik tablet dianalisis menggunakan
simplex
lattice design
dengan bantuan software Design
3
Expert®version 9, sedangkan untuk inklusi dianalisis dengan spektrofotometer fourier transform infrared (FTIR) dan uji tanggap rasa. B. Rumusan Masalah Permasalahan yang dirumuskan dalam penelitian ini adalah: 1. Bagaimana
pengaruh
kombinasi
superdisintegrant
Ac-Di-Sol®
dan
crospovidone terhadap sifat fisik FDT serta pengaruh inklusi β-siklodekstrin terhadap rasa dari FDT? 2. Pada kadar berapakah kombinasi bahan superdisintegrant Ac-Di-Sol® dan crospovidone yang dapat memberikan sifat fisik yang memenuhi syarat kualitas fast disintegrating tablet natrium diklofenak dalam inklusi βsiklodekstrin?
C. Tujuan Penelitian 1. Tujuan Umum : Memperoleh produk sediaan Fast Disintegrating Tablets (FDT)dalam inklusi β-Siklodekstrin dengan formula yang memberikan sifat fisik yang sesuai dengan syarat kualitas FDT dan rasa yang dapat diterima oleh pasien. 2. Tujuan Khusus : a. Menutupi rasa diklofenak yang pahit dengan cara inklusi diklofenak dengan β-siklodekstrin menggunakan metode spray drying. b. Mengetahui dampak atau pengaruh Ac-Di-Sol® dan crospovidone sebagai superdisintegrant terhadap sifat fisik kekerasan, kerapuhan, waktu
4
disintegrasi, waktu pembasahan, dan rasio absorbsi air fast disintegrating tablets natrium diklofenak dalam inklusi β-Siklodekstrin. c. Memperoleh
formula
optimumfast
disintegrating
tablets
natrium
diklofenak dalam inklusi β-siklodekstrin yang memberikan sifat fisik yang sesuai standar kualitas FDT dengan menggunakan Ac-Di-Sol® dan crospovidone sebagai superdisintegrant.
D. Manfaat Penelitian Penelitian ini sangat penting karena digunakan sebagai usaha untuk memperoleh formula fast disintegrating tablet (FDT) dengan inklusi βsiklodekstrin yang memiliki sifat fisik sesuai dengan syarat kualitas FDT sehingga dapat membantu meningkatkan kenyamanan serta efektifitas obat natrium diklofenak sebagai obat antirheumatoid arthritis pada geriatric. E. Tinjauan Pustaka 1. Fast Disintegrating Tablets (FDT) Dikenal oleh Food and Drug Administration (FDA) sebagai orally disintegrating tablets (ODT), bentuk sediaan ini disebut juga mouthdissolving,
fast-dissolving,
rapid-melt,
porous,
orodispersible,
quick-
dissolving, atau rapidly disintegrating tablets. Fast disintegrating tablet merupakan suatu tablet yang terdiri atas mikropartikel yang sedikitnya mengandung satu macam zat aktif dan bahan penghancur atau bahan yang bersifat swellable (mengembang jika bersentuhan dengan air). Tablet dapat
5
terdispersi dengan cepat di dalam air dan menghasilkan suatu dispersi yang stabil (Vaghela, 2011). Fast Disintegrating Tablets (FDT) mampu terdisintegrasi dalam waktu yang cepat walaupun dalam kadar air yang sedikit. FDT ini ditujukan bagi pasien atau konsumen yang sukar menelan tablet konvensional secara utuh, misalnya pada geriatric dan pediatric. Kontrol kualitas pada sifat FDT seperti waktu disintegrasi dan kekerasan harus dilakukan selama produksi berjalan untuk dapat menghasilkan FDT yang baik dan berkualitas. Berikut ini adalah kriteria FDT yang ideal, yaitu: a. Tidak membutuhkan air dalam jumlah banyak untuk dapat terdispersi atau terdisintegrasi b. Memiliki rasa yang menyenangkan c. Tidak meninggalkan residu atau semua komponen dapat terlarut dalam air d. Memiliki kekerasan yang cukup namun tidak rapuh e. Tidak sensitif terhadap kondisi lingkungan f. Dapat dibuat dengan metode pembuatan tablet konvensional serta mudah untuk dikemas (Sharma, 2008).
Untuk dapat memenuhi kriteria yang tertera di atas, maka perlu adanya suatu optimasi dari segi bahan, metode, dan yang lainnya dalam pembuatan FDT ini. FDT dapat dibuat dengan berbagai metode, berikut ini adalah beberapa teknik dalam pembuatan FDT, yaitu:
6
a. Penambahan Bahan Superdisintegrant Teknik ini merupakan teknik yang paling sering digunakan dan merupakan teknik yang paling popular dalam pembuatan FDT karena biayanya yang cenderung murah dan mudah untuk diimplementasikan atau dipraktikkan. Prinsip dasar dari teknik ini yaitu formulasi yang optimum dari
superdisintegrant
atau
kombinasi
superdisintegrant
untuk
memperoleh waktu disintegrasi yang cepat dan diinginkan. Dewasa ini sudah banyak dikembangkan berbagai varian dari suatu superdisintegrant yang memiliki kemampuan yang lebih baik dalam kategori zat penghancur. Beberapa superdisintegrant yang sering digunakan dalam pembuatan FDT antara lain adalah sodium strach glycolate, criscarmellose sodium dan crosspovidone. b. Liofilisasi (Freeze Drying) Dalam liofilisasi (freeze drying), air akan disublimasi dari tablet setelah tablet ini didinginkan. Liofilisasi juga cocok untuk bahan yang tahan panas karena dalam proses ini memungkinkan pengeringan tanpa menggunakan panas. Proses ini akan menghasilkan tablet dengan porositas yang tinggi. Karena tingginya porositas, maka luas area tablet yang kontak langsung dengan air akan semakin besar dan menyebabkan air akan lebih mudah berpenetrasi ke dalam matriks tablet dan akan mempermudah proses disintegrasi.
7
c. Moulding (Pencetakkan atau Penuangan) Teknik ini agak berbeda dengan liofilisasi. Pada proses ini, tablet dipreparasi menggunakan bahan yang larut air sehingga tentunya akan memudahkan tablet untuk terdisintegrasi saat kontak dengan air. Yang dilakukan pertama kali yaitu menjenuhkan semua bahan tablet dengan hidro-alkohol dan di cetak dengan tekanan yang cukup rendah. Solven yang mudah menguap ini lalu akan dikeringkan dan hasilnya pun adalah tablet dengan porositas yang tinggi yang tentunya akan mempercepat waktu disintegrasi tablet. d. Sublimasi Teknik ini dilakukan dengan menggunakan bahan-bahan yang mudah menyublim seperti ammonium karbonat, urea, kamfer dan menthol. Campuran bahan menyublim ini kemudian dikempa dan material yang mudah menyublim ini kemudian dihilangkan dengan proses sublimasi dan akan terbentuklah tablet dengan porositas yang tinggi. Teknik-teknik tersebut adalah teknik yang sangat umum yang digunakan dalam pembuatan FDT. Masih terdapat beberapa teknik pembuatan FDT, bahkan beberapa perusahaan atau industri besar telah mematenkan metode mereka yang telah mereka kembangkan sendiri dalam pembuatan FDT ini (Bhowmikdkk., 2009). Pada FDT juga mempunyai suatu evaluasi yang meliputi uji-uji agar sesuai dengan kriteria FDT yang ideal dan kebanyakan hampir sama dengan evaluasi pada tablet konvensional, seperti uji kerapuhan, uji disolusi dan uji
8
kekerasan. Terdapat uji yang sangat spesifik pada FDT ini yaitu uji waktu disintegrasi, uji waktu pembasahan dan uji rasio absorbsi air. Suatu FDT tidak diperbolehkan memiliki waktu disintegrasi kurang dari 3 menit (Department of Health, 2009), namun ternyata dalam beberapa literatur terdapat syarat waktu disintegrasi yang lebih cepat yaitu waktunya kurang dari 60 detik. 2. Kompleks Inklusi Kompleks inklusi merupakan kompleks yang terbentuk dari molekul kimia tamu (guest) yang terperangkap dalam rongga atau dalam kanal molekul tuan rumah (host) karena adanya gaya van der Waals tanpa adanya ikatan kovalen yang terbentuk (IUPAC Compendiumof Chemical Terminology, 1997).Kemampuan untuk membentuk kompleksasi dapat terjadi karena berbagai faktor diantaranya adalah gaya Van Der Waals, ikatan hidrofob, dan interaksi dipol-dipol. Berdasarkan Liu et al, mekanisme interaksi dari molekul guest tertransfer kedalam molekul Host dapat dijabarkan sebagai berikut : ketika terjadi campuran dari dua jenis molekul, yaitu jenis molekul host yang memiliki ruang kosong pada struktur molekulnya dan jenis lainnya berupa molekul guestyang berukuran kecil sehingga mudah masuk ke dalam ruang kosong molekul host membentuk suatu supermolekul (Morari dkk., 2004). Berdasarkan teori Morokuma-Kitaura, ketika suatu supermolekul terbentuk dari dua molekul yaitu molekul host dan molekul guest, ikatan yang terjadi dapat diklasifikasikan atas 4 tipe interaksi untuk menjelaskan terbentuknya formasi supermolekul :
9
a. Interaksi elektrostatis (Es), interaksi ini terjadi karena perbedaan muatan dan dipol b. Interaksi polarisasi (Epl), interaksi ini terjadi karena perbedaan tingkat kepolaran molekul c. Pauli repulsion(Ex) d. Interaksi charge-transfer (Ect), interaksi yang terjadi karena masuknya molekul guest ke dalam ruang kosong molekul host seperti yang dijelaskan di atas. e. Jumlah semua interaksi energi (Ehigh). Semakin besar interaksi yang terjadi antar kedua molekul maka inklusi kompleks dapat terjadi (Morari dkk., 2004). 3. FTIR (Fourier Transform Infra Red) FTIR (Fourier Transform Infra Red) merupakan metode yang mirip denganspektroskopi infra merah. Pada spektroskopi infra merah, ketika radiasi sinar IR ditembakkan pada sampel maka radiasi IR akan diserap ada pula yang diteruskan (transmitted), serapan ini diakibatkan karena molekul senyawa mempunyai ikatan yang dapat bervibrasi, selanjutnya sinar yang diteruskan tersebut akan sampai pada detektor yang kemudian diperjelas sebagai spektrum oleh komputer. Spektrum yang diperoleh merepresentasikan sinar IR yang diserap dan sinar IR yang ditransmisikan. Metode ini sangat praktis untuk mencirikan suatu molekul dalam sampel. Seperti layaknya sidik jari (fingerprint), tidak ada satupun struktur molekul yang memberikan spektrum IR yang sama. Oleh karena itu, spektroskopi Infrared merupakan metode yang
10
paling tepat dibandingkan dengan metode lain dalam menganalisis suatu struktur molekul.Spektroskopi ini didasarkan pada vibrasi suatu molekul. Spektroskopi infra merah merupakan suatu metode yang mengamati interaksi molekul dengan radiasi elektromagnetik yang berada pada daerah panjang gelombang 0,75 – 1,000 µm atau pada bilangan gelombang 13.000 – 10 cm1
(Sari, 2010). Pada
FTIR
spektrum
intensitas
gelombang
yang
dihasilkan
digambarkan sebagai daerah waktu. Pengubahan daerah tersebut didasarkan dari deret Fourier yang dikembangkan oleh Jean Fourier. FTIR merupakan instrumen analisis terdiri atas interferometer, fixed mirror, movable mirror, dan beam splitter. Laser yang ditembakkan akan melewati beam splitter, yang selanjutnya oleh beam splitter, sinar infra merah akan dibagi menjadi dua, dimana salah satunya akan dipancarkan ke arah fixed mirror, dan yang lain ke arah movable mirror (Dole dkk., 2011).
4. Parameter Sifat Fisik FDT Parameter-paremeter sifat fisika tablet untuk menjamin kualitas tablet, diantaranya adalah: a. Kekerasan tablet Parameter kekerasan tablet ini bertujuan untuk menjamin kualitas dan stabilitas sediaan tablet itu sendiri. Tablet harus memiliki kekerasan yang diinginkan untuk dapatbertahan dari gangguan mekanis baik itu selama proses produksi, proses pengemasan dan bahkan sampai pada
11
proses distribusi agar kualitas tablet tetap terjaga. Uji kekerasan tablet ini dilakukan dengan cara mengambil 6 sampel tablet dari masing-masing formulasi dan kemudian sebuah alat uji kekerasan yang disebut Hardness Tester yang akan menguji sampai berapa kekerasan tablet. Menurut literatur, kekerasan tablet FDT yang baik yaitu pada kisaran 3-5 kg/cm2 (Panigarahi & Behera, 2010) b. Keseragaman bobot Parameter keseragaman bobot ini ditujukan untuk menjamin agar setiap tablet memiliki dosis yang seragam. Tablet yang bobotnya bervariasi akan memiliki kadar zat aktif yang bervariasi juga. Uji keseragaman bobot ini dilakukan dengan cara menimbang 20 tablet satu per satu menggunakan alat neraca analitik dan dirata-ratakan. Menurut Farmakope Indonesia edisi III, penyimpangan bobot tablet yang tidak bersalut tertera pada tabel 1. Pada penimbangan yang telah dilakukan sebanyak 20 tablet dengan neraca analitik, tidak diperbolehkan ada dua tablet yang menyimpang dari ketentuan A dan tidak boleh ada satu tablet pun yang menyimpang dari ketentuan B.
12
Tabel 1. Persyaratan Penyimpangan Bobot Tablet (Depkes, 1979)
Bobot rata-rata tablet
Penyimpangan bobot rata-rata (%) A
B
25 mg atau kurang
15%
30%
26 mg - 150 mg
10%
20%
151 mg – 300 mg
7,5%
15%
Lebih dari 300 mg
5%
10%
Pada penimbangan yang telah dilakukan sebanyak 20 tablet dengan neraca analitik, tidak diperbolehkan ada dua tablet yang menyimpang dari ketentuan A dan tidak boleh ada satu tablet pun yang menyimpang dari ketentuan B. c. Kerapuhan tablet Uji kerapuhan tablet ini dilakukan dengan mengambil sampel 20 tablet dan diukur oleh alatnya. Namun sebelumnya, 20 tablet ini dibebasdebukan dan ditimbang terlebih dahulu untuk mengetahui bobot awal sebelum tablet memasuki alat uji kerapuhan atau Friability Tester dengan rotasi 25 rpm dengan durasi pemutaran selama 4 menit. Setelah selesai, kemudian tablet pun dibebasdebukan dan ditimbang kembali untuk melihati bobot tablet yang hilang setelah pengujian. Pada Farmakope Indonesia edisi IV, terdapat syarat kerapuhan tablet yang dapat diterima yaitu apabila kerapuhan tablet kurang dari 1%.
13
FDT berbeda dengan tablet konvensional, oleh karena itu terdapat parameter yang dikhususkan untuk dilakukan, diantaranya: d.
Waktu disintegrasi Waktu disintegrasi secara in vitro ini adalah waktu yang diperlukan oleh matriks FDT untuk dapat terdisintegrasi menjadi fine particles. Parameter waktu disintegrasi ini diukur dengan cara menempatkan FDT secara perlahan pada sebuah cawan petri dengan diameter 5 cm dan diisi akuades sebanyak 20 mL. Setelah itu dilihat seberapa lama FDT memerlukan waktu untuk terdisintegrasi, lalu pengujian ini dilakukan selama 6 kali dan dicatat rata-rata waktu yang dibutuhkan oleh tablet FDT untuk dapat terdisintegrasi. Menurut British Pharmacope 2009, syarat waktu disintegrasi tablet FDT ini tidak boleh lebih dari 4 menit.
e. Waktu pembasahan Parameter waktu pembasahan ini bertujuan untuk mengetahui seberapa cepat waktu yang dibutuhkan oleh tablet FDT dapat menyerap air. Waktu penyerapan air ini akan sangat berpengaruh terhadap kemampuan dan kecepatan FDT tersebut untuk terdisintegrasi. Waktu pembasahan ini berbanding lurus dengan waktu disintegrasi, karena semakit cepat waktu pembasahan, maka suatu FDT tersebut akan memiliki waktu disintegrasi yang cepat pula (Sri dkk., 2012). Untuk proses uji pembasahan ini maka selembar kertas saring dilipat sebanyak satu kali lipatan dan diletakkan dalam cawan petri berdiameter 5cm yang telah berisi akuades sebanyak 5 mL yang telah
14
mengandung sebuah zat warna yaitu FDC Strawberry Red. Tablet FDT kemudian diletakkan di atas kertas saring tersebut. Waktu pembasahan ini adalah waktu yang diperlukan untuk menimbulkan warna merah di seluruh permukaan dari tablet FDT tersebut. f. Rasio absorbsi air Parameter rasio absorbsi air ini bertujuan untuk mengetahui kemampuan dari tablet FDT untuk menyerap dan menampung air di dalam matriksnya. Semakin besar rasio absorbsi air, maka semakin banyak juga jumlah
air
yang
dibutuhkan
untuk
membuat
tablet
FDT
ini
terdisintegrasi(Panigrahi & Bahera, 2010). Seperti halnya parameter-parameter yang sebelumnya, uji ini juga dilakukan oleh suatu alat daya serap air yang skemanya digambarkan di bawah ini:
Gambar 1. Rangkaian Alat Uji Daya Serap Air (Affandi, 2013)
Pada gambar di atas, tablet akan diletakkan di atas kertas saring yang telah jenuh pada daerah A. Air pada botol penampung di atas neraca
15
analitik (daerah B) akan berkurang dan ini menunjukkan bahwa tablet menyerap air. Bobot air yang diserap oleh tablet FDT ini ditunjukkan dengan pengurangan bobot air di atas neraca analitik ini (Affandi, 2013). g. Uji disolusi FDT secara in vitro Parameter ini bertujuan untuk mengetahui pelepasan zat aktif dari sediaan tablet. Parameter ini memang dilakukan secara umum pada semua sediaan tablet dan bukan hanya pada tablet FDT. Namun khusus untuk tablet FDT, penetapan untuk parameter ini didasarkan pada sebuah literatur yaitu USP apparatus 2 atau paddle apparatus dengan kecepatan 50 rpm. Medium yang dipakai adalah buffer fosfat pH 6,8 sebanyak 900 mL (Bhowmik dkk., 2009). Proses uji ini yaitu dengan meletakkan tablet FDT ke dalam 900 mL medium disolusi buffer fosfat pH 6,8 dan temperatur 37 ± 0,5 0C dengan kecepatan 50 rpm. Pada interval waktu tertentu, 10 mL sampel diambil dan kemudian diganti dengan media disolusi yang baru. Penyaringan dilakukan pada sampel sebelum dilakukan pengukuran absorbansi pada panjang gelombang 279 nm dan kadar obat dihitung dengan menggunakan kurva baku. Kecepatan disolusi ini diperlakukan untuk semua formula. 5. Filler Binder Filler Binder merupakan bahan pengisi tablet yang sekaligus berperan sebagai bahan pengikat. Secara umum, bahan-bahan filler binder ini memiliki sifat deformasi plastis, yaitu suatu bahan yang ketika dilakukan pengempaan
16
atau pengepresan maka konformasi partikel dari filler binder akan mengikuti celah atau ruang dan tidak akan kembali ke bentuk semula. Itu berarti bahan ini akan dengan mudah mengalir dan mengisi celah-celah yang kosong sehingga tablet tidak berongga dan akan langsung mengikat setelah dilakukan pengempaan sehingga akan meningkatkan kompresibilitas (Gohel, 2005). FDT membutuhkan waktu disintegrasi yang singkat sehingga tablet pun harus dapat menyerap air dengan cepat. Filler binder ini juga secara umum adalah bahan-bahan yang memang dapat menyerap air dengan cepat. Dengan demikian, maka penetrasi air ke dalam matriks tablet yang cepat akan membantu mempercepat waktu disintegrasi tablet. Bahan-bahan yang berfungsi sebagai Filler binder contohnya adalah Avicel® PH 102 dan Vivapur® 102 (Gohel, 2005). 6. Superdisintegrant Superdisintegrant ini merupakan modifikasi bahanpenghancur yang digunakan untuk menghasilkan suatu bahan yang mudah untuk terdisintegrasi secara cepat bila terkena sedikit cairan. Ada beberapa jenis struktur superdisintegrant yang diantaranya adalah cross-linked CMC. Ada berbagai macam mekanisme hancurnya superdisintegrant, misalnya deformation, particle repulsive force, penyerapan air (water wicking) dan pembengkakan secara cepat (rapid swelling) yang menyebabkan cepatnya terdisintegrasi suatu sediaan padat. Superdisintegrant ini banyak sekali digunakan dalam pembuatan FDT karena memang peralatan dan teknologi yang digunakan juga lebih sederhana dan hampir sama dengan tablet konvensional. Beda halnya
17
dengan FDT dengan teknik pembuatan yang termodifikasi tentunya menggunakan peralatan dan teknologi yang lebih canggih. Sebagian besar superdisintegrant digunakan namun dengan kadar yang relatif kecil dihitung terhadap bobot tablet. Contohmya adalah penggunaan Microcrystalline cellulose dalam pembuatan FDT dalam range 8,2-9,1% atau Croscamellose sodium dengan kadar 1-5% (Sakr dkk., 1993). Metode yang digunakan juga terbatas bila menggunakan superdisintegrant yaitu hanya pada metode yang tidak melibatkan air karena sebagian superdisintegrant ini adalah bahan
yang sangat
sensitif terhadap kelembaban atau air, karena
superdisintegrant akan bereaksi jika ada kontak dengan air dalam waktu yang sangat singkat. Itulah sebabnya FDT kebanyakan dibuat dengan memakai metode kempa langsung yang bertujuan untuk menghindari adanya air dalam proses pembuatannya. Superdisintegrant merupakan bahan yang harus sangat diperhatikan dan penting dalam formula, superdisintegrant ini juga harus memiliki karakteristik yang baik seperti kompresibilitas dan sifat alir sehingga nantinya akan menghasilkan satu kesatuan tablet yang baik dan berkualitas.
7. Simplex Lattice Design Simplex Latice Design merupakan suatu model aplikasi metode optimasi yang paling sederhana yang biasa digunakan untuk optimasi campuran dalam bahan sediaan padat, semipadat, atau optimasi pelarut baik untuk campuran biner atau lebih. Setiap perubahan fraksi salah satu komponen
18
akan merubah sedikitnya satu variable atau lebih dari fraksi komponen lain. Apabila X2 adalah fraksi dari komponen a dalam campuran fraksi, maka: 0 ≤ Xa ≤ 1 = 1, 2,…………………………………………… (1) Area
yang
menyatakan
semua
kemungkinan
kombinasi
dari
komponen-komponen dapat dinyatakan oleh interior dan garis batas dari suatu gambar dengan q tiap sudut dan q-1 tiap dimensi. Semua fraksi dari kombinasi 2 campuran dapat dinyatakan sebagai garis lurus. Jika ada 2 komponen (q=2), maka dinyatakan sebagai satu dimensi yang merupakan gambar garis lurus seperti terlihat pada gambar 2. Titik A menyatakan suatu formula yang hanya mengandung komponen A, titik B menyatakan suatu formula yang hanya mengandung komponen B, sedangkan garis AB menyatakan suatu formula yang mengandung semua kemungkinan campuran komponen A dan B. Sedangkan titik pada nilai 50% menyatakan suatu formula yang mengandung 0,5 bagian A dan 0,5 bagian B. Semakin banyak titik yang digunakan untuk menggambarkan kurva SLD, maka hasil dari prediksi yang diperoleh akan semakin aktual dan menggambarkan respon sebenarnya.
Gambar 2. Simplex Lattice Design Model Linier
19
Gambar 2 merupakan gambar dari kurva simplex lattice design 2 komponen. Kurva 1 pada gambar diatas menunjukkan bahwa adanya interaksi yang positif (Benefical effects), yaitu masing-masing komponen saling mendukung, kurva 2 menunjukkan bahwa tidak ada interaksi yaitu masingmasing komponen tidak saling mempengaruhi, sedangkan kurva 3 menunjukkan bahwa adanya interaksi negatif (Detrimental effects), yaitu masing-masing komponen saling meniadakan respon (Armstrong dan James, 1996). Hubungan
fungsional antara respon sebagai variabel tergantung
dengan komposisi bahan sebagai variabel bebas dapat dinyatakan dengan persamaan sebagai berikut: Y = β1X1 + β2X2 + β1.2X1.2.................................................... (2) Y : Respon X1 dan X2 : fraksi dari tiap komponen β1 dan β2 : Koefisien regresi dari X1 dan X2 β1.2 : Koefisien regresi dari X1-X2 Untuk q=2, maka persamaan (X) berubah menjadi X1+X2= 1 Koefisien diketahui dari perhitungan regresi dan Y adalah respon yang diinginkan. Nilai X1 ditentukan, maka X2 dapat dihitung. Setelah semua nilai
20
diperoleh, maka kemudian dimasukkan ke dalam persamaan garis maka akan diperoleh contour plot yang diinginkan. Selain melalui persamaan seperti diatas, penentuan kurva SLD dapat pula dilakukan dengan melakukan percobaan pada titik-titik kombinasi yang diinginkan, sehingga akan diperoleh nilai respon yang lebih akurat dan mendekati nilai sebenarnya. Kelemahan metode ini adalah harus dilakukan percobaan yang lebih banyak sehingga membutuhkan waktu yang lebih lama. Setelah diperoleh persamaan SLD dari percobaan, maka dapat langsung diketahui respon optimum untuk masing-masing kombinasi komponen. Penentuan formula optimum diperoleh dari respon total yang paling besar. Respon total dapat dihitung dengan persamaan berikut: Respon total = R1 + R2 + R3 + .... + Rn................................ (3) Analisis data pada penelitian ini dilakukan dengan menggunakan program aplikasi Design Expert 8. Pertama, dimasukkan variabel-variabel yang digunakan, lalu data yang diperoleh langsung dimasukkan ke dalam program. Masing-masing parameter uji yang dilakukan terhadap sifat fisik tablet diberi pembobotan sesuai prioritas kemudian data diolah. Selanjutnya akan diperoleh hasil formula yang memberikan sifat fisik paling optimum. Setelah diperoleh formula paling optimum kemudian dilakukan verifikasi untuk formula optimum dan formula pembanding. Hasil verifikasi kemudian dibandingkan dengan hasil perhitungan yang diperoleh (prediksi). Dari perbandingan akan diperoleh perbedaan antara hasil prediksi dengan hasil
21
verifikasi apakah berbeda secara bermakna atau tidak, sehingga akan dapat disimpulkan apakah hasil valid (dapat dipercaya) atau tidak valid (tidak dapat dipercaya). 8. Monografi Bahan a. Natrium Diklofenak Natrium diklofenak merupakan suatu turunan asam fenil asetat dengan
nama
oksidoetanon.
kimia
Natrium
Rumus
kimia
2-[2-(2,6-diklorofenil)aminofenil]-1dari
natrium
diklofenak
adalah
C14H10Cl2NO2Na dengan bobot molekul sebesar 318,1. Zat ini merupakan suatu asam lemah dengan pKa 4,2. Natrium diklofenak akan terion menjadi ion Na+ dan anion diklofenak dalam air. Jarak lebur dari natrium diklofenak ini antara 283-285 0C yang berupa serbuk hablur berwarna putih yang higroskopis (Adeyeye & Li, 1990).
Gambar 3 . Struktur Kimia Natrium Diklofenak (Department of Health, 2009)
Natrium diklofenak sangat mudah larut dalam metanol dan juga etanol, agak sukar larut dalam air dan asam asetat glasial, praktis tidak larut dalam eter (Department of Helath, 2009). Natrium diklofenak merupakan
suatu
analgesik
non-steroid,
dimana
pada
umumnya
22
diformulasikan dalam bentuk lepas lambat. Untuk memfasilitasi pasien yang menginginkan aksi atau onset yang cepat dari natrium diklofenak akhirnya dibuat dalam sedian FDT. Untuk meningkatkan kelarutan dari diklofenak dalam air maka pada pembuatan FDT digunakan garam natrium dari diklofenak. b. Ac-Di-Sol® Ac-Di-Sol® merupakan sebuah merek dagang dari sebuah zat yang bernama croscarmellosa sodium yang diproduksi oleh FMCBiopolymer. Ac-Di-Sol® merupakan senyawa Carboxymetilcellulose yang mengikat garam natrium dengan ikatan silang (crosslinked) dengan ikatatan Ocarboxylmethylatedcellulose yang mampu memfasilitasi disintegrasi cepat di dalam air. Zat ini mempunyai mekanisme ganda yaitu penyerapan air (water wicking) dan pembengkakan secara cepat (rapid swelling) yang akan menyebabkan suatu sediaan padat terdisintegrasi secara cepat (Department of Health, 2009).
Gambar 4 . Struktur Kimia Ac-Di-Sol® (Rowe dkk., 2006)
Ac-Di-Sol® dapat digunakan baik dalam metode kempa langsung atau pun dalam metode granulasi basah. Saat digunakan dalam granulasi
23
basah, Ac-Di-Sol® harus ditambahkan dalam kedua fase yaitu dalam fase basah dan kering (intragranularly dan extragranularly) sehingga kemampuan
penyerapan
dan
kemampuan
pembengkakan
superdisintegrant lebih baik. Konsentrasi Ac-Di-Sol® hingga 5% b/b dapat digunakan sebagai superdisintegrant pada tablet, meskipun biasanya 2% b/b digunakan dalam tablet yang dibuat dengan metode kempa langsung dan 3% b/b dalam tablet dengan metode granulasi basah (Rowe dkk., 2009). c. Avicel® PH 102 Avicel®
adalah
merek
dagangdari
FMCBiopolymer
yang
komponen penyusunnya adalah microcrystaline cellulose. Avicel®biasa digunakan sebagai filler binder dalam pembuatan tablet. Namun ternyata Avicel® juga biasa digunakan sebagai adsorben, bahan pensuspensi, pengisi tablet dan kapsul, bahkan biasa digunakan juga sebagai superdisintegrant. Avicel® memiliki pemerian bahan berupa partikel putih, tidak berbau dan tidak berasa. Avicel® dapat ditemukan di pasaran dengan nama dagang yang berbeda-beda berdasarkan ukuran partikel dan kandungan air dan setiap seri dan jenisnya memiliki karakteristik yang berbeda satu sama lain dan dipergunakan untuk tujuan yang spesifik pula. Contoh Avicel® di pasaran antara lain Avicel® PH 101, Avicel® PH 102, Avicel® PH 103, Avicel®PH 200, Avicel® PH 301, Avicel® 302, dan masih banyak jenis yang lainnya (Guy, 2009).
24
Gambar 5. Struktut Kimia Microcrystalline Cellulos (Guy, 2009)
Ukuran partikel dan kadar air pada Avicel®PH 102 telah dirancang sehingga biasa digunakan sebagai bahan pengisi tablet dalam metode kempa langsung. Diameter rata-rata pada partikel Avicel® PH 102 adalah 100 µm dan kandungan airnya tidak lebih dari 5%. Karakteristik Avicel® yang seperti ini lah yang akan memperbaiki sifat alir dan kompresibilitas dari campuran bahan tablet yang lain sehingga tablet dapat dibuat dengan metode kempa langsung (FMCBiopolymer, 2005). Avicel®akan memiliki peran yang berbeda pada persentase bobot tablet yang berbeda pula. Avicel® bisa berfungsi sebagai adsorben pada persentase 10%-90%, antiadheren 5%-20%, pengikat / pengisi kapsul 20%-90%, penghancur 5%-15%, dan sebagai Filler Binder 20%-90%. Penggunaan Avicel® sebagai Filler Binderakan memperbaiki sifat kekerasan dan kerapuhan pada tablet. Sifat Filler Binder yang dimiliki Avicel® ini tidak akan menghalangi penetrasi air ke dalam matriks sehingga tidak akan mempengaruhi kemampuan disintegrasi pada FDT (Guy, 2009). d. Crospovidone Crospovidone adalah bubuk amorf putih kekuningan secara khas dengan
spray-dried
dengan
ukuran
partikel
yang
relatif
halus.
25
Crospovidone memiliki sedikit baudan rasa yang samar. Sinonim dari crospovidone adalah acetic acid vinyl ester, polymer with 1-vinyl-2pyrrolidinone, copolymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate in a ratio of 3 : 2 by mass, copolyvidone, copovidonum, Kollidon VA 64;, Luviskol VA, Plasdone S-630, poly(1-vinylpyrrolidone-co-vinylacetate), polyvinylpyrrolidone-vinyl copolymer.
Crospovidone
acetate
copolymer,
berfungsi
sebagai
PVP/VA, film-forming
PVP/VA agent,
granulation aid,dan tablet binder.
Gambar 6 . Gambar Struktur Kimia Crospovidone (Rowe dkk., 2009)
Crospovidone digunakan sebagai bahan pengikat tablet, filmformer, dan sebagai bagian dari bahan matriks yang digunakan dalam formulasi tablet lepas-terkontrol. Dalam pembuatan tablet, crospovidone dapat digunakan sebagai bahan pengikat dalam kempa langsung maupun dalam granulasi basah. Crospovidone juga sering ditambahkan sebagai agen pembentuk film (Rowe dkk., 2009). e. Manitol Manitol mempunyai sinonim nama yaitu D-Mannitol, Cordycepic acid, C*PharmMannidex, E421, Emprove, manna sugar, D-mannite,
26
mannite, mannitolum, Mannogem, Pearlitol. Manitol mempunyai rumus molekul C6H14O6 dengan berat molekul 182,17. Manitol merupakan bubuk kristal putih yang tidak berbau. Manitol mempunyai rasa manis sebanding dengan glukosa dan setengah dari manisnya sukrosa dan memberikan sensasi manis di mulut. Manitol larut dalam basa (1:83) pada suhu 200 C, agak sukar larut dalam etanol 95% (1:5,5), memiliki jarak lebur 1161180C. Manitol dapat berfungsi sebagai diluent, plasticizer, sweetening agent,tablet and capsule diluents, therapeutic agent, tonicity agent. Manitol biasa digunakan sebagai bahan pengisi tablet oleh industriindustri farmasi. Manitol merupakan bahan yang tidak bersifat higroskopis sehingga dapat digunakan untuk eksipien tablet dengan bahan aktif atau bahan penghancur yang sensitif terhadap kelembaban. Granul yang mengandung manitol memiliki keuntungan yaitu dapat dikeringkan dengan mudah.
Gambar 7 . Struktur Kimia Mannitol (Rowe dkk., 2009)
Manitol secara luas digunakan dalam formulasi farmasi dan produk makanan. Terutama dalam sediaan farmasi digunakan sebagai diluents (10-90 % b/b) dalam formulasi tablet. Manitol dapat digunakan dalam metode kempa langsung dalam pembuatan tablet. Manitol umumnya
27
digunakan sebagai eksipien dalam pembuatan formulasi tablet kunyah karena memberikan rasa manis, sensasi dingin dan mouth feel (Rowe dkk., 2009). f. Menthol Menthol memiliki nama kimia (1RS,2RS,5RS)-5-Methyl-2-(1methylethyl)
cyclohexanol.
Hexahydrothymol,
Menthol
ini
memiliki
2-isopropyl-5-methylcyclohexanol,
methylcyclohexan-3-ol,
3-p-menthanol,
sinonim
4-isopropyl-1-
p-menthan-3-ol,
dlmenthol,
mentholum racemicum, menthomenthol, mentoli, mentolis, peppermint camphor, racemic menthol. Menthol memiliki rumus kimia C10H20O dengan berat molekul 156,27.
Gambar 8 . Struktur Kmia Menthol (Rowe dkk., 2009)
Menthol adalah diaglomerasi free-flowing atau bubuk kristal, tidak berwarna, prismatic, kristal mengkilap, memiliki rasa dengan bau yang khas dan kuat. Bahan ini melebur pada suhu 340 C dan sangat mudah larut dalam etanol 95%, sangat sukar larut dalam gliserin dan praktis tidak larut dalam air. Menthol harus disimpan dalam wadah tertutup rapat pada suhu kurang dari 250C untuk menghindari sublimasi yang dapat merubah bentuk kristalnya. Pada sediaan tablet, menthol kristal biasanya digunakan pada
28
rentang kadar 0,2-0,4% dan dilarutkan terlebih dulu dalam etanol baru disemprotkan ke campuran granul atau serbuk, ini artinya menthol tidak ditambahkan dalam bentuk padat secara langsung. Menthol memiliki inkompatibilitas dengan kamfer, kalium permanganat, pirogalol, resorsinol dan timol (Rowe dkk., 2009). g. β-siklodekstrin β-siklodekstrin atau beta-cycloamilosa, atau beta-dekstrin, atau siloheptaamilase (C42H70O35) merupakan oligosakarida siklik yang mengandung tujuh unit glukosa. Pemeriannya adalah berupa serbuk berwarna putih, tidak berbau dan memiliki rasa manis. Molekul β-siklodekstrin memiliki struktur yang kaku dan memiliki rongga di bagian tengahnya karena berbentuk seperti ember. Sifat hidrofobik terdapat pada rongga bagian dalam dan rongga bagian luar bersifat hidrofilik. Hal ini kemudian menyebabkan siklodekstrin dapat membentuk kompleks dengan berbagai molekul obat dengan rongga di dalamnya. Hal ini salah satunya ditujukan untuk menutupi atau menyelimuti rasa obat yang tidak menyenangkan (Cook dkk., 2009).
Gambar 9. Struktur Kimia β-siklodekstrin
29
h. PEG-4000 Polyethylene Glycol atau sering disebut Macrogol merupakan suatu polimer yang terbentuk antara ethylene oxide dengan air. Polyethylene Glycol memiliki nama kimia α-Hydro-o-hydroxypoly(oxy-1,2-ethanediyl) dengan rumus molekul HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH dimana merupakan rerata nomor grup oxyethylene. PEG memiliki beberapa jenis diantaranya PEG 400, PEG 1500, PEG 4000, PEG 6000, dan PEG 8000 dimana angka yang mengikuti PEG menunjukkan rata-rata berat molekul dari polimer tersebut. PEG dibawah 1000 biasanya berupa cairan, sedikit berwarna atau berwarna kuning, sedikit berbau, dan agak pahit. Semakin tinggi nomor PEG, maka cairan akan semakin viscous. Sedangkan PEG dengan bobot lebih dari 1000 berbentuk padat, berwarna putih, berasa manis, dan konsistensinya berupa pasta sampai berbentuk lilin.
Gambar 10 . Struktur Kimia PEG (Rowe dkk., 2009)
PEG bersifat hidrofilik atau mudah larut dan bercampur dengan air. Pada pembuatan sediaan tablet di industri, PEG biasa digunakan sebagai lubrikan. Sifat hidrofilik dari PEG inilah yang akan menjadikan tablet cepat hancur dalam air karena penetrasinya tidak terhalangi
30
seperti halnya pada penggunaan magnesium stearat atau talc sebagai lubrikan yang bersifat hidrofob. Sehingga penggunaannya pada FDT diharapkan mampu meningkatkan kecepatan penetrasi air ke dalam tablet. PEG stabil di udara dan dalam larutan. Meskipun PEG<200 bersifat higroskopis namun tidak ditumbuhi mikroba dan tidak tengik. PEG harus disimpan di dalam wadah tertutup rapat, tempat yang kering, dan sejuk. (Rowe dkk., 2009). F. Landasan Teori Pengobatan rheumatoid arthritis dengan FDT natrium diklofenak akan lebih menguntungkan pada pasien geriatric karena akan memudahkan pemberian dan memberikan onset yang cepat. FDT akan mampu terdisintegrasi membentuk dispersi yang stabil di dalam air pada tempat pemberian seperti sendok. Penambahan
satu
jenissuperdisintegrant
maupun
kombinasi
dua
buah
superdisintegrantmerupakan salah satu teknik pembuatan FDT yang paling umum dan mudah digunakan. Salah satu contohnya adalah Ac-Di-Sol® yang merupakan merek dagang dari senyawa carboxymethyl cellulose. Zat ini akan mampu menarik air dan mengembang ketika bersentuhan dengan air. Dengan demikian tentunya dengan penggunaan Ac-Di-Sol® ini diharapkan akan memberikan percepatan waktu disintegrasi pada FDT ini. Kadar Ac-Di-Sol® pada pembuatan FDT dengan metode kempa langsung adalah 2-5% (Rowe dkk., 2009). Contoh lain untuk
31
superdisintegrant adalah crospovidone. Crospovidone biasa digunakan dalam pembuatan tablet sebagai bahan penghancur dengan kadar 2-5% b/b untuk metode granulasi basah, kering dan kempa langsung (Rowe dkk., 2009). Bentuk struktur yang sangat berpori dari crospovidone akan mempercepat waktu disintegrasi, karena air akan dengan cepat masuk ke dalam tablet dan menaikkan kecepatan pembasahan tablet (Mohamed dkk., 2012). Crospovidone juga sangat dianjurkan pemakaiannya pada obat-obat analgesik, seperti natrium diklofenak, asam mefenamat dan parasetamol.Bahan ini juga dapat digunakan untuk meningkatkan kelarutan obat-obat yang kelarutannya buruk, dengan teknik co-evaporation. Sifat saling melengkapi pada kedua superdisintegrant ini akan berpengaruh pada sifat fisik FDT. Mekanisme Ac-Di-Sol® yang membuat tablet cepat terdisintegrasi dan mekanisme crospovidone yang membuat matriks tablet cepat terbasahi akan menghasilkan sifat fisik yang optimum pada proporsi tertentu. Selain sifat fisik, sifat dari rasa juga harus diperhatikan dengan cara membentuk kompleks natrium diklofekan dengan β-siklodekstrin. Rongga dalam siklodekstrin yang bersifat hidrofobik dapat menutupi banyak bagian dari molekul seperti gugus asam, ion-ion, halida, molekul alifatik, molekul alisiklik, dan aromatik hidrokarbon melalui pengaruh fisika maupun afinitas kimia(Amado dkk, 2000).
32
G. Hipotesis 1. Kombinasi
superdisintegrant
Ac-Di-Sol®
dan
crospovidoneakan
mempengaruhi sifat fisik FDT natrium diklofenak serta pembentukkan kompleks inklusi natrium diklofenak dalam β-siklodekstrin akan berpengaruh terhadap penutupan rasa pahit dari FDT natrium diklofenak. 2. Pada proporsi tertentu dari kombinasi Ac-Di-Sol® dan crospovidoneakan memberikan sifat fisik yang optimum terhadap FDT natrium diklofenak.
