Az Obstructiv Alvási Apnoe, a Gastrooesophageális Reflux Betegség és a nappali álmosság kapcsolatának vizsgálata

Az

Obstructiv

Alvási

Apnoe,

a

Gastrooesophageális Reflux Betegség és a nappali álmosság kapcsolatának vizsgálata

Doktori értekezés Dr. Demeter Pál SE Pulmonológiai Klinika Szent Margit Kórház, Gasztroenterológiai Osztály Doktori Iskola Semmelweis Egyetem, Budapest 2004

1

TARTALOMJEGYZÉK

2

1.

ÖSSZEFOGLALÁS

3

2.

SUMMARY

5

3.

BEVEZETÉS

7

4.

IRODALMI HÁTTÉR

8

4.1. Az Obstruktív Alvási Apnoe Syndroma általános jellemzoi 8 4.2. A Gastrooesophagealis Reflux Betegség általános jellemzoi 9 4.3. Az alvás hatása a gastrooesophagealis traktus fiziológiájára, különös tekintettel az antireflux mechanizmusokra 11 4.4.1.Az Obstruktív Alvási Apnoe (OSA) és a Gastrooesophagealis Reflux Betegség kapcsolatának anatómiai és élettani alapjai 13 4.4.2.A két kórkép kapcsolatának kutatására és az eddigi eredményekre vonatkozó irodalmi adatok 16 4.4.3.A Gastrooesophagealis Reflux Betegség hatása az alvásra. 19 5.CÉLKITUZÉSEK 22 6. MÓDSZEREK 23 6.1 6.2 6.3 6.4

Betegek 23 Poliszomnográfia 24 Felso panendoscopia 24 A nappali álmosság mérése: Az Epworth álmossági skála 25 6.5 Statisztikai analízis 27 5. EREDMÉNYEK 28 7.1. A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív alvási apnoes és primér horkoló betegek között. 28 7.2. A nappali álmosság és a GERD endoszkópos súlyosságának összefüggése 36 6. MEGBESZÉLÉS 47 8.1.

A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív alvási apnoes és primér horkoló betegek között. 47 8.2. A nappali álmosság vizsgálata Gastrooesophagealis Reflux Betegségben. 49 8.3. Az értekezésben leírt legfontosabb eredmények összefoglalása. 51 7. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE 52 8.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

53

9.

KÖZLEMÉNYEK, ELOADÁSOK

54

10.

IRODALOMJEGYZÉK

63

2

1.

ÖSSZEFOGLALÁS

Az Obstructiv Alvási Apnoe, a Gastrooesophageális Reflux Betegség és a nappali álmosság kapcsolatának vizsgálata

Dr. Demeter Pál Témavezeto: Prof. Dr. Magyar Pál Semmelweis Egyetem, Budapest, 2004

Az utóbbi idoben egyre több evidencia bizonyítja az Obstruktív Alvási Apnoe (OSA) és a Gastrooesophagealis Reflux Betegség (GERD) kapcsolatát. Másrészrol azok a vizsgálatok, melyek az alvás alatti légzészavarok és a GERD összefüggésére fókuszáltak, utaltak az éjszakai reflux-események

alvás

struktúrára

kifejtett

adverz

hatására is. Ez alapján epidemiológiai vizsgálatokat javasoltak a GERD és a nappali álmosság kapcsolatának vizsgálatára. Vizsgálatunk céljai a következok voltak: 1. a GERD súlyossága és az OSA súlyosságát jelzo apnoe-hypopnoe index értéke közötti kapcsolat vizsgálata, 2. a GERD súlyosságának és annak a horkolás intenzitásával való összefüggésének vizsgálata primer horkoló betegeken, 3. a GERD súlyosságának és a nappali álmosság mértékét jelzo Epworth álmossági skála értékének összefüggése GERD betegekben. Minden betegnél történt felso panendoszkópia és 1.-2. poliszomnográfia, valamint Kikérdeztük a típusos GERD panaszokat, 3. illetve a GERD betegek nappali álmosságát vizsgáltuk Epworth álmossági skála segítségével. Vizsgálatunk az OSA betegekben pozitív összefüggést mutatott ki a reflux betegség és az OSA súlyossága között, összehasonlítva

a

horkoló 3

betegekkel.

A

GERD

súlyossága összefüggött a horkolás intenzitásával a primaer horkoló betegekben. Továbbá azt találtuk, hogy a GERD súlyossága befolyásolja a nappali álmosság mértékét.

4

2. SUMMARY The Study on relationship between Obstructive Sleep Apnea, Gastroesophageal Reflux Disease and daytime sleepiness.

Dr. Pál Demeter Program leader: Prof. Dr. Pál Magyar Semmelweis University, Budapest, 2004

There is an increasing mass of evidence for a link between the Obstructive Sleep Apnea (OSA) and Gastroesophageal Reflux Disease (GERD). On the other hand, the investigations focusing on the relationship between sleep related breathing disorders and GERD have indicated the adverse effect of nocturnal reflux events on the sleep structure. In this respect some epidemiological studies have suggested a relationship between GERD and daytime sleepiness. The aims of this study were follows: 1. to assess the relationship between severity of GERD and apneahypopnea index as an indicator of severity of OSA, 2. to assess severity of GERD and its relation to intensity of snoring in patient with primary snoring, 3. to assess the relationship between severity of gastroesophageal refluxe disease and Epworth sleepiness scale as an indicator of daytime somnolence in GERD patie nts. All

patients

underwent

upper

panendoscopy.

1.-2.

underwent apnea monitoring during night and were asked about typical reflux symptoms. In the 3rd group the GERD patients were asked about daytime sleepiness using Epworth Sleepiness Scale. Our study revealed that a positive correlation could be found between severity of GERD and OSA in patients

5

with OSA compared with primary snorers. Severity of GERD was connected with intensity of snoring in primary snorers. Hence we found that severity of GERD influences daytime somnolence.

6

3. BEVEZETÉS

A

gastrooesophagealis

reflux

betegség

(GERD)

extraoesophagealis kapcsolatai napjaink legaktuálisabb kérdések

közé

tartoznak.

A

pulmonológia

és

a

gasztroenterológia határterületi kérdései közül a GERD és az asthma bronchiale, illetve a krónikus köhögés kapcsolata a legismertebbek. Az obstruktív alvási apnoe (OSA) és a GERD összefüggésének vizsgálata az utóbbi években került elotérbe. A vizsgálatok dönto többségében paralel poliszomnográfia és nyelocso pH-mérés és/vagy nyelocso manometria történt, melynek kapcsán leginkább a reflux-esemény és az apnoe egybeesését keresték. Kiderült azonban, hogy ez az idoben szinkron kapcsolat nem igazolható, ellenben a reflux-esemény többnyire egybeesett

a

mikroébredés

(arousal)

jelenségével.

Igazolták, hogy az OSA betegek között csökkent a nyelési reflex, szignifikánsan magasabb a reflux-események száma. Megállapították, hogy az OSA rizikófaktor a GERD tekintetében. Az is bizonyítást nyert, hogy az OSA kezelésében

alkalmazott

nazális

pozitív

nyomású

lélegeztetés (nCPAP: nasal Continuous Airway Pressure) drámaian csökkenti a reflux-események számát. Jelen tudásunk szerint az apnoe kapcsán fellépo extrém nyomásváltozások

triggerként

vagy

súlyosbító

tényezoként szerepelnek a reflux-esemény tekintetében. Az összegyult ismeretanyag rávilágított a GERD és az alvás kapcsolatára is. A közelmúlt vizsgálatai rámutattak, hogy a GERD az alvászavarok létrejöttében is szerepet játszik az elalvás nehezítettsége és gyakori felébredések révén. Doktori munkám során – hazai viszonylatban elsoként egyrészt az OSA, a horkolás és a GERD, másrészt – a

7

nemzetközi irodalomban elsok között - a reflux betegség és a nappali álmosság kapcsolatát vizsgáltam.

4. IRODALMI HÁTTÉR

4.1. Az Obstruktív Alvási Apnoe Syndroma általános jellemzoi

Jelen tudásunk szerint az alvás alatti légzészavarok csoportjába 3 klinikai entitás tartozik: az obstruktív alvási apnoe- hypopnoe szindróma, a felso-légúti rezisztencia szindróma és a primér horkolás

1

. Az Obstruktív Alvási

Apnoe (OSA) olyan betegség, mely repetitív apnoe periódusokból áll és obesitas, horkolás, illetve nappali aluszékonyság jellemzi. Az alapveto ok legtöbbször valamilyen anatómiai eltérés (pl széles nyak, retrognathia, óriás tonsilla, kórosan megnagyobbodott uvula etc.), mely miatt a pharynx átméroje az alvás alatti izomtónus csökkenéssel jelentosen beszukül vagy bezáródik, ami felso légúti ellenállás növekedést eredményez

2

, 3 . Ha a

szukület olyan mértékuvé fejlodik, hogy elzáródássá alakul, apnoe lép fel. Apnoe-ról beszélünk, ha több mint 10 másodpercen át sem száji, sem orrszárnyi légáramlás nem detektálható. Amennyiben óránként 10-nél több ilyen periódus fordul elo, akkor az már nappali tüneteket okoz. Az OSA-ban szenvedo betegnél éjszakánként akár 300400 apnoes esemény is bekövetkezik, ami az alvás felépítettség szétszabdalódását okozza és magyarázza a súlyos nappali álmosságot. További következmények lehetnek a csökkent vigilancia, hangulatzavarok, a cognitiv diszfunkció, a hypertonia, aritmia gyakoribb elofordulása

4

,

5

,

6

,

7

. Fontos néhány mondatban

elkülöníteni az alvási apnoe 3 típusát, hogy megértsük, miért az obstruktív típus az, amely a GERD szempontjából 8

fontos. Az elzáródásos

(obstructív)

apnoe

közben

eredménytelen, igen eroteljes, ám deszinkronizált légzési munka következik. Ilyenkor a légzés fo izommunkáját biztosító rekeszizom és a légzési segédizmok teljesen összehangolatlanul muködnek. Emiatt az amúgy is jelentosen negatív intrathoracalis nyomás negatív irányban tovább no mindaddig, amíg az izommunka vagy az extrém nyomás-grádiens

révén

ún.

mikroébredés

(arousal)

következik be, ami visszaállítja az ébrenléti izomtónust, lehetové téve a szabad inspirációt, a levego akadálymentes bejutását az alsó légutakba. A centralis apnoek folyamán ezzel szemben a központi idegrendszeren keresztüli szabályozás csökkenése vagy az izomgyengeség miatt renyhe vagy periodikus légzés következik be. Ilyenkor a légzésleállás

során

semmilyen

légzésmunka

nem

regisztrálható. A kevert típus esetén az apnoe elején mind a légáram, mind a légzo mozgások leállása regisztrálható, ezt

azonban

az

apnoe

második 8

diaphragma-mozgás követi

felében

intenzív

. Látható tehát, hogy az

obstruktív apnoe okozta nyomásváltozások hatnak a gastrooesophagealis egység muködésére. A

horkolás

pharyngeális

vibráció

által

kiváltott

hangjelenség, melyet a légáramlás - a felso légút garati szakasza

keresztmetszetének

beszukülése

miatt

-

turbulenciája okoz. Az elsodleges (primér) horkolás nincs befolyással a légzési egyensúlyra.

4.2. A Gastrooesophagealis Reflux Betegség általános jellemzoi

A Gastrooesophagealis Reflux Betegség (GERD – Gastroesophageal Reflux Disease) komplex motilitászavar, melynek következtében a gyomortartalom a nyelocsobe regurgitál és jól körülírható tüneteket, 9

panaszokat okoz. Létrejöttében a nyelocso motilitászavara és/vagy az alsó oesophagus sphincter (LES – Lower Esophageal Sphincter) inkompetenciája játszik szerepet

9

10 11

,

, . A tartós és/vagy gyakori reflux

következtében a nyelocso nyálkahártyája károsodik és reflux oesophagitis jön létre. A leggyakoribb panaszok a gyomor-nyelocso égés, a savas regurgitáció, dysphagia, melyhez súlyos oesophagitis esetén odynophagia is társulhat. Ritkább panaszok a böfögés, csuklás, émelygés, hányás, savanyú szájíz és a fokozott nyáladzás („water brush”)

12

13

,

manifesztációi

14

,

.

A

teljesen

GERD

más

extraoesophagealis

jellegu

panaszokat

is

okozhatnak. A legismertebbek a nem-kardialis eredetu mellkasi fájdalom, az asthma bronchiale, a krónikus köhögés, a posterior laryngitis és a fogzománc savas károsodása

15 16 17 18 19

,

,

,

,

.

A modern klasszifikáció szerint a normál populáció 60%ában típusos refluxos panaszok mellett sem alakul ki nyelocso

károsodás.

Ekkor

Nem-Erozív

Reflux

Betegségrol beszélünk (NERD – Non Erosive Reflux Disease)

20

. Mintegy 30%-ban különbözo súlyosságú

reflux oesophagitis társul a panaszokhoz (Erozív Reflux Betegség, ERD – Erosive Reflux Disease). 5%-ban az erozív reflux oesophagitishez szövodmények társulnak (strictura, Barret- metaplasia, adenocarcinoma). Ebben az esetben

szövodményes

erozív

reflux

betegségrol

beszélünk (szövodményes ERD) 21 . Az oesophagitis súlyosságának megítélését a különbözo endoscopos

klasszifikációk

segítik.

Hazánkban

a

leginkább használt beosztás a Savary-Miller által leírt súlyossági fokozatok, melyek a reflux oesophagitis súlyosságát, kiterjedését és komplikáció meglétét értékelik 0-IV. stádium jelölésével (lásd 6.3. fejezet)

22

. Szintén

széles körben használják a Los Angeles beosztást is, mely 10

a nyálkahártya hiány („mucosal break”) hosszát és kiterjedését értékeli A-D stádiumig

23

.

4.3. Az alvás hatása a gastrooesophagealis traktus fiziológiájára,

különös

tekintettel

az

antireflux

mechanizmusokra

Az utóbbi évek kutatásaiban egyre inkább elotérbe került az alvás és az emésztorendszer kapcsolatának vizsgálata 24

. Az alvásnak a gastro-oesophagealis egység élettani

muködésére gyakorolt hatása összetett. A nyelocso mintegy 20-25 cm-es üreges cso, melynek mindkét

végén

magas

nyomású

zóna

biztosít

sphincterszeru muködést. A közöttük levo rész az ún. tubuláris nyelocsoszakasz. A felso nyelocso sphincter (upper esophageal sphincter /UES/) muködése a nyelést biztosítja, emellett az aspirációt és a levego nyelését akadályozza. Manometriával egészségeseken igazolták, hogy nyomása szignifikánsan csökken a mély alvás során az ébrenlétihez képest (40±17 vs. 8±3 Hgmm) oesophagus peristalsis)

nyeléstol -

függo

frekvencia,

kontrakciói

amplitúdó,

25

. Az

(primer

idotartam

-

egészségesen mérve az alvás mélyülésével párhuzamosan progresszíven csökkennek. Ez azzal magyarázható, hogy a nyelés a mély alvás során szinte epizodikus, a ráta csak a 26

REM fázisban emelkedik pharyngealis

constrictor

. A felso-, középso- és alsó izom

electromyographiás

aktivitását vizsgálva azt találták, hogy az alvás non-REM fázisában szinte hiányzik, a REM fázisban pedig sporadikus az aktivitás

27

. A másodlagos kontrakciók

(secundaer peristalsis) nem csökkennek lényegesen az éjszaka folyamán, sot a REM fázisban számuk emelkedik 28 29

, . Az alsó nyelocso sphincter (lower esophageal

sphincter /LES/) a gyomor tartalmának ellentétes irányú, a 11

nyelocsobe visszafolyó mozgását akadályozza meg és ellazulásával biztosítja a lenyelt falat gyomorba jutását. Záró funkció jához hozzájárul a hasi- és mellkasi nyomás közötti különbség, a gyomorléghólyag kompressziós hatása, a nyálkahártyaredok összefekvése és a rekesz harántul

futó

izomrostjai.

A

LES

nyomását

egészségesekben, alvás alatt vizsgálva, nem észlelheto számottevo csökkenés

30

.

A gyomor bazális savtermelése (BAO) circadian rimust követ, mely a legmagasabb értékeket a késo éjszakai, a legalacsonyabbakat a kora reggeli órákban mutatja. Ez nem

hozható

változásaival,

összefüggésbe ellenben

a

gastrin

vagotomia

szekréció 31

megszünteti

.

Egészségeseken, alvás alatt paralel végzett egycsatornás pH-metria és polysomnographia azt mutatja, hogy az ébredési szakaszokban a savszekréció fokozódik gyomor

motilitásának

electogastrographiával

diurnális

nyomon

32

. A

változása

követheto.

A

lassú-

hullámok frekvenciája szignifikánsan csökken a non-REM fázisban, a REM fázisban azonban visszatér a normális értékhez

33

. A gyomorürülés fél- idejét szignifinkánsan

alacsonyabbnak találták egészségeseken az éjszakai órákban, mint reggel

34

.

A nyál egyrészt nyelést, ezáltal primaer peristalsist indukál, másrészt bikarbonát tartalma biztosítja a savneutralizáló

hatást.

Ez

alapján

értheto,

hogy

a

nyáltermelés alvás alatti csökkenése is befolyásolja a gastro-oesophagealis egység muködését Bár

az

alvás

alatti

35 36 37 38

,

reflux-események

csökkent, de idotartamuk hosszabb

31

,

,

.

frekvenciája

. A nyelocso savi

clearance normálisan két lépésben történik: 1. 1-2 perisztaltikus kontrakció szinte teljesen kiüríti a nyelocso volumenét, majd 2. a reziduális alacsony pH-jú tartalmat a nyál (bicarbonat) neutralizálja 35 , 39 . 12

Mindezek alapján megállapíthatjuk, hogy az alvás alatt a nyelocso clearance-e csökkent. A nyelés, a nyáltermelés, a nyelocso motoros aktivitás és a gyomorürülés csökkenése mind hozzájárul ehhez. További tényezo a fekvo helyzet, ezáltal a gravitáció hiánya. Ezen belül a különbözo pozíciók közül a reflux tekintetében (a clearance idotartama) a leghátrányosabb a hanyattfekvo, kevésbé a jobb oldalfekvo és a legkevésbé a bal oldalfekvo helyzet 40

. A jelenség magyarázatára feltételezték, hogy a LES

nyomása változik a különbözo pozíciókban, de Babka és mtsai nem találtak szignifikáns különbséget e tekintetben 41

. Több szerzo is az „anatómiai hipotézist” látja

bizonyítottnak. Eszerint a bal fekvo helyzetben a gyomor gravitációs mozgása mintegy kiegyenesíti a nyelocsövet, jobbra forduláskor viszont az oesophagogastricus junctio inkább függ a gastricus pool-tól

42

. Shay és mtsai ezt

radiológiai módszerrel – a barium- levego határvonal viselkedésének

tanulmányozásával

-

igazolták

és

megállapították, hogy jobboldali helyzetben inkább a folyadék-reflux, baloldaliban pedig a levego-reflux a gyakoribb

43

. A hanyattfekvo helyzetnél még azzal is kell

számolnunk, hogy a porcos trachea bizonyos fokban kompressziót gyakorol az alatta elhelyezkedo vékony falú és puha nyelocsore

40

. Ez a lument szukítve mintegy

magasabbra determinálja a refluxot.

4.4.1. Az Obstruktív Alvási Apnoe (OSA) és a Gastrooesophagealis Reflux Betegség kapcsolatának anatómiai és élettani alapjai

Az

alvás

az

ébrenléthez

képest

instabil

légzési

periódusnak tekintheto, amit obstruktív és centralis hypopnoek

és

embereknél

is

apnoek

jellemeznek.

megtalálhatók 13

ilyen

Egészséges

periódusok

a

légzésszabályozás alvás alatti csökkent aktivitása miatt. A légzés

nem

statikus

intrathoracalis

urben

folyamat,

ezért

elhelyezkedo

annak

az

oesophagusra

egészséges és patológiás körülmények között egyaránt hatása van. A légvételek során az alveolusok és a külso tér között

nyomáskülönbség

alakul

ki:

belégzésben

dekompresszió, kilégzésben kompresszió lép fel. Zárt glottis

melletti

belégzéskor

(Müller-manover)

az

intrapulmonalis illetve ezen keresztül az intrathoracalis nyomás több tíz vízcm-rel az atmoszférás alá süllyed. Ugyanez játszódik le az obstruktív alvási apnoe alatt. OSA alatt intenzív légzo mozgások történnek, de közben sem száji, sem orrszárnyi légáramlás nem detektálható. Ennek következtében mértékben

a

negatív

fokozódik,

melluri

ezáltal

nyomás

jelentosen

extrém no

a

transdiaphragmaticus nyomás grádiens is. Ez mintegy szívóhatást kifejtve reflux-eseményt provokálhat vagy súlyosbíthatja azt. A diaphragmát a phreno-oesophagelis ligametum (PEL: Phreno-Esophageal Ligament) köti a cardiához

44

. Alvási apnoeban a rekeszizom légzési

munkája mérhetoen extrém módon megno. Ez a fokozott terhelés a PEL gyakori pozíció váltásán keresztül hat a cardiára vezet

45

. Ez részben a cardia myotonusának vesztéséhez

(„cardia

elégtelenség”).

Az

4.3.

fejezetben

részleteztem azokat a változásokat, melyek az alvás alatt következnek

be

a

muködésében.

A

fenti-

gastro-oesophagealis

egység

és az elozoleg említettek

együttesen vesznek részt az alvó, apnoes betegben lejátszódó folyamatokban. Összefoglalva az apnoes periódus alatt jelentosen növekvo negatív melluri nyomás és transdiaphragmaticus nyomás grádiens mellett a fokozott rekeszmozgás okozta cardia vongálás (a PEL közvetítésével), a reflux-esemény kiváltójaként vagy fokozójaként szerepelhet (1. ábra) 14

46

.

1.ábra: Az Obstruktív Alvási Apnoe-Gastrooesophagealis Reflux Betegség kapcsolat feltételezett kapcsolódási pontjai (Demeter-Várdi).

OSA Dph (-)pTh PEL

pTD

(?) TLESR

(n)GOR

OSA: Obstruktív Alvási Apnoe (Obstructive Sleep Apnea) (n)GOR: (nocturnalis) Gastro Oesophagealis Reflux Dph: Diaphragma PEL: Phraeno-oesophagealis ligamentum TLESR: Tranziens alsó oesophagus sphincter relaxatio (-)pTh: negatív thoracalis nyomás pTD: transdiaphragmaticus nyomásgrádiens

15

4.4.2. A két kórkép kapcsolatának kutatására és az eddigi eredményekre vonatkozó irodalmi adatok

A 2002-ben napvilágot látott European Community Respiratory Health Survey is kitér arra, hogy az alvás közben kialakuló GERD fontos meghatározója a légzési egyensúlynak, tekintettel arra, hogy súlyosbító vagy oki tényezoként szerepelhet a nocturnalis asthma, krónikus köhögés, recidiv bronchitis és az alvás alatti légzészavarok kialakulásában

47

.

Régi felismerés, hogy OSA-ban szenvedo betegek alvás alatti nyelocsoégést és a pharynxban regurgitáció érzést panaszolnak, amivel kapcsolatban a nyelési funkció csökkenését is leírták

48 49

, . A reflux és az OSA

összefüggéseinek pontos tisztázásában jelentos hátráltató tényezo volt, hogy mind a GERD-ben, mind a OSA-ban szenvedo betegek nagyszámban elhízottak. A GERD tekintetében az obesitas és az alkoholfogyasztás a két leggyakoribb

rizikófaktor,

az

intraabdominális

nyomásfokozódás és a csökkent oesophagus clearance miatt.

Teramoto

és

mtsai

idos

OSA

betegeken

gyakoribbnak találták a refluxos panaszokat, mint a korban és BMI-ben egyezo nem-OSA betegeknél

50

.

Véleményük szerint az OSA szignifikáns rizikófaktor a GERD tekintetében. Gislason és munkatársai egy 3 országra kiterjedo fiatal populációt vizsgálva azt az igen provokatív eredményt találták, hogy a fiatal korosztály 4,6 %-a panaszo lja a GERD ismert tüneteit

51

. Csoportjukban

az obesitas is nagyobb számban fordult elo. Ugyanakkor ebben a csoportban a fennmaradóhoz képest gyakoribbak az alvás alatti légzészavar egyes megnyilvánulási formái illetve

a

nocturnalis

asthma

megjelenése

is.

Következtetésük szerint a GERD éjszakai fennállása, mind az asthmával mind az obstructiv alvás alatti légzészavarral 16

kapcsolatba hozható, amire véleményük szerint az a magyarázat, hogy a megemelkedett intrathoracalis nyomás miatt a nyelocso és a gyomor közt i nyomásgrádiens megno, ami mintegy elszívja a gyomortartalmat a nyelocso irányába és ez az alvás alatti légzészavarban szenvedoknél további pharyngealis szukületet okoz, illetve az

asthmásoknál

microaspiratiot

okozva

bronchoconstrictiohoz vagy köhögéshez vezet. Ugyanezen munkacsoport korábbi munkáiban

52 53

,

epidemiológiai

módszerekkel bizonyították, hogy a fiatal betegcsoportban az éjszakai GERD független rizikótényezo a horkolásra, nappali aluszékonyságra és számos más alvás panaszra pl. nehezített elalvásra, éjszakai felriadásra, vagy túl korai ébredésre.

Green

és

mtsai

megállapítják,

hogy

a

nocturnalis gastrooesophagealis reflux (nGER) gyakori az OSA betegeknél

54

. Ing és munkatársai úgy találták, hogy

OSA-ban szenvedo betegeknél - a kontrollcsoporthoz képest - egycsatornás pH- metria során szignifikánsan több reflux esemény volt igazolható

55

. Azonban ez Penzel és

munkatársai két csatornás pH- metriás vizsgálata alapján nem mutatott idobeli egybeesést légzési eseményekkel, viszont

az

esetek

mintegy

felében

„arousal”

(mikroébredés) reakció következett be. Ugyanakkor nCPAP kezelés mellett mind az OSA, mind a refluxos betegeknél csökkentheto volt a reflux események száma. Azonban H2-blockoló (nizatidine) kezelés mellett a betegek arousal száma csökkentheto volt, de az apnoehyponoe index változatlan maradt

56

. Sclerodermás

betegekben végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy arousalt azonban egyrészrol a pH 4 alatti magas reflux, illetve az 5 percnél

hosszabb

gyomortartalom

reflux

okoz

57

.

Suganuma és mtsai megállapítják, hogy a GERD önmagában is okoz alvászavart 58 . S.Brent és mtsai igazolt OSA-GERD betegeket 2x20 mg omeprazollal kezeltek és 17

30%-ban jelentos javulást észleltek az OSA-t illetoen (az apnoe index javult)

59

. Foresman szerint azoknál a

betegeknél, akiknél OSA és GERD (különösen éjszakai vagy hajnali reflux-eseményekkel) együtt van jelen, nagyvalószínuséggel nehezen kezelheto vagy terápia 60

refrakter GERD alakul ki

. A nappali álmosság

fontosságát és a két kórkép közötti kapcsolatot egyaránt jól érzékelteti Wolf és mtsai közlése, melyben olyan beteg esetét ismertették, akinek régóta tartó, súlyos, nagy dózisú omeprazollal és antacidával kezelt GERD és hátterében OSA igazolódott. A gyanút a nappali álmosság vetette fel. Az nCPAP kezelés jelentos javulást hozott mind a GERD, mind az egyéb tünetek tekintetében

61

.

A fentiek alapján az a következtetés vonható le, hogy a GERD és az OSA egymást befolyásoló (facilitáló) kapcsolatban vannak. Ezt bizonyítja, hogy egyik kezelése javítja a másikat

62

. Az igazolt, hogy a GERD-nek szerepe

van az arouselek kialakulásában vagyis a nappali álmosság fenntartásában, de az OSA patogenezisében betöltött szerepe még nem teljesen tisztázott. Valószínu, hogy OSA-ban

a

folyamatos

hatalmas

nyomásgrádiens

változásnak fenntartó szerepe van refluxatum kiürülésének elhúzódásában. Azt sem szabad elfelejteni, hogy az alvás önmagában

is

„rizikó

faktor”

a

refluxesemény

vonatkozásában (csökkent nyálképzodés ? csökkent savi clearance, fekvo helyzet ? gravitáció hiánya, szupprimált nyelés/nyelocso peristalsis, foleg háton fekvo helyzetben a nyelocso

trachea

általi

compressioja

okozta

átmérocsökkenés révén magasabbra jutó refluxatum). Az

obstructiv

repetitíven

apnoes

fellépo

periódusok

ligamentum

következtében

phrenoesophagealis

contractio illetve nyomásgrádiens a gyomortartalom nyelocso irányába való mozgásának kedvez. Ugyanakkor az arousalek következtében fellépo alvás-ébrenlét gyakori 18

váltása is a cardia gyakori izomtónus változását okozza, ami a cardia myotonus csökkenésének okozója lehet. Mindemellett éppen a sokszor igen magas nyomás grádiens és a háton fekvo helyzet együttes fennállása következtében a pharynx magasságáig migráló reflux következhet be, ami egyrészrol aspiratiot és asthmás rohamot, másrészrol további felso légúti szukületet azaz obstructiv apnoet okozhat. A magas reflux szerepére hívják fel a figyelmet Orr és mtsai is

63

. Ha még tekintetbe

vesszük azt, hogy a pharynegealis szakasz nyúltveloi szabályozás

alatt

áll,

ami

alvás

közben

fokozott

izomrelaxatiot okoz, savas vagy idegen anyag irritatioja hatására apnoe léphet fel, amire az alvás miatt késleltetett válasz érkezhet, amit a beteg pánikszeru légzésleállásként élhet meg. Mindezek alapján úgy tunik, hogy két egymásra függetlenül ható multifaktoriális kondícióról van szó, ami bizonyos anatómiai szituációk esetén erosen facilitálhatja egymást.

4.5. A Gastrooesophagealis Reflux Betegség hatása az alvásra. Az obstruktív alvási apnoe és a GERD kapcsolatának korábbi vizsgálatai felvetették a reflux-esemény okozta mikroébredés

(arousal)

fragmentációt okoz nappali

álmosság

sclerodermás

64

szerepét

is,

mely

alvás-

, aminek legszembetunobb tünete a

és

betegeken

fáradtság. végzett

Prado

és

mtsai

poliszomnográfiás

vizsgálataik alapján megállapították, hogy az alvászavar szignifikáns (magas arousal index). Ennek okaként foként az alapbetegséghez társuló, a nyelocso motoros zavara okozta reflux betegséget jelölték meg

65

. 2003-ban a

ProGERD vizsgálat arról számolt be, hogy a GERD korrekt

kezelése

meghatározó

19

az

alvászavarok

menedzselésében

66

. 6215 GERD beteget vizsgálva azt

találták, hogy az elalvás nehezítettsége és az éjszakai felébredések

szignifikánsan

csökkennek

2

hetes

esomeprasole (40 mg/nap) kezelés után. Az Amerikai Gasztroenterológiai

Társaság

megbízásából

végzett

GALLUP felmérés alapján az éjszakai gyomorégés, illetve gyomortartalom

regurgitáció

gyakori

felébredést,

alvászavart okoz, melynek következménye a nappali álmosság

67

okozta

felébredések

alvászavart

. Ezek a tanulmányok az éjszakai gyomorégés

vizsgálták.

következményeként Tehát

az

éjszakai

létrejövo reflux

befolyásolja az alvás minoségét és ezáltal szerepet játszhat a nappali álmosság létrejöttében. A nappali álmosság okainak sokrétuek lehetnek, de a testi betegségek okozta alvászavarok régen ismertek

68 69 70 71

, ,

,

. Az alvászavarok

nemzetközi osztályozását a 2. ábra mutatja

72

.

A fentiekbol láthatjuk, hogy az alvási apnoe mellett a GERD (éjszakai reflux) is befolyásolhatja az alvást. Az OSA és a GERD (éjszakai reflux-események) egyaránt okozhatnak mikroébredést. Ezt a betegek nem élik meg, csupán a nappali álmosság hívja fel a figyelmet. A reflux betegség azonban tudatosuló ébredéseket is okoz. Ilyenkor a betegek a volumen/savas refluxra, köhögési/fulladási rohamra (nocturnal choking), égo garatérzésre ébrednek fel. Elofordul, hogy a pyrosis okozta retrosternalisepigastrialis dyscomfort ébreszti fel a pácienst. Tehát a jó anamnesisbol sem alvás alatti légzészavar, sem GERD esetében nem hiányozhat a nappali álmosság kérdése.

20

2. ábra: Az alvászavarok nemzetközi osztályozása 72 I. Disszomniák 1. Intrinsic alvászavarok (narcolepsia, alvási apnoe,alvás alatti lábmozgások, pszichifiziológiai inszomnia) 2. Extrinsic alvászavarok (nem megfelelo alvási higiene, alkohol okozta alvászavar) 3. A cirkadián ritmus zavarai (idozóna-váltás szindróma, nem 24órás alvás-ébrenléti ritmus, alvásfázis késé szindróma II. Paraszomniák 1. Arousal zavarok (zavart ébredés, alvajárás, rémálmok) 2. Az alvás-ébrenlét átmenet zavarai (alvás alatti beszéd, éjszakai lábgörcsök) 3. Általában REM alvásfázisban eloforduló paraszomniák (lidércnyomás, alvási paralízis, alvás alatti csökkent erekciók, alvás alatti fájdalmas erekciók) 4. Egyéb paraszomniák (alvás alatti fogcsikorgatás, ágybavizelés) III. Mentális, ne urológiai vagy egyéb testi betegségekhez társuló alvászavarok 1. Mentális betegségekhez társuló alvászavarok (pszichózisok, hangulatzavarok, pánik) 2. Neurológiai betegségekhez társuló alvászavarok (demencia, parkinzonizmus, halálos kimnetelu familiáris inszomnia) 3. Egyéb testi betegségekhez társuló alvászavarok (éjszakai kardiális iszkémia, krónikus obstruktív tüdobetegség, GERD?)

21

5. CÉLKITUZÉSEK

Doktori munkám célja egyrészt az OSA betegek és a GERD kapcsolatának vizsgálata volt. Az irodalom boven szolgáltat adatokat e betegek poliszomnográfiás és 24 órás nyelocso pH- mérés vizsgálata kapcsán nyert adatairól és ezek összefüggéseirol. Azonban nem vizsgálták az OSA mellett kialakuló GERD endoszkópos súlyosságát és súlyosságuk összefüggését. Másrészt a két kórkép kapcsolata során felhalmozódott ismeretek és az újabban közölt adatok felvetették a GERD negatív hatását az alvásra. Ezzel kapcsolatban leginkább az alvás minoségét és annak terápiás beavatkozás utáni változását vizsgálták. Nem tértek ki ellenben a következményes nappali álmosságra és annak a GERD súlyosságával való kapcsolatára. Vizsgálataink fo célkituzései a következok voltak: 1. Alvás alatti légzészavarban szenvedo és refluxos panaszokkal bíró betegek poliszomnográfiás és felso panendoszkópos vizsgálata. Adatgyujtés (életkor, nem, BMI, refluxos panaszok). 2. A nyert adatok statisztikai analízise alapján az OSA súlyossága, a horkolás intenzitása és a GERD endoszkópos súlyossága kapcsolatának vizsgálata. 3. A nappali álmosság felmérése – Epworth álmossági skála segítségével - refluxos panaszok miatt felso panendoszkópiára került - betegek között. 4. A GERD endoszkópos súlyossága és a nappali álmosság mértéke kapcsolatának vizsgálata a rögzített adatok statisztikai feldolgozása alapján. A fenti vizsgálatok eredményeit elemezve közelebb juthatunk az OSA-GERD-horkolás és a GERD-alvás szövevényes kapcsolatának tisztázásához.

22

6. MÓDSZEREK

6.1. Betegek, adatgyujtés

95 alvás alatti légzéspanaszok miatt kivizsgált beteg került felso panendoscopiára, ezek közül 57 OSA és 25 primaer horkoló

beteg

adatait

elemeztük

részletesen.

Az

adatbázisban a páciensek kora, neme, testtömeg indexe (BMI: Body Mass Index), a GERD-del kapcsolatos típusos és gyakori panaszok jelenléte vagy hiánya, a GERD endoszkópos stádiuma (Savary-Miller szerint) és a légzészavarral kapcsolatos adatok (Epwort index, a horkolás intenzitás és az apnoe-hypopnoe index) kerültek rögzítésre.

A

gyomortartalom

típusos

refluxos

regurgitatio,

panaszok dysphagia)

(pyrosis, markáns

jelenlétét a 3 közül legalább 2 panasz, heti 3 vagy több alkalommal történo jelentkezése esetén vettük pozitívnak. Az ettol kevesebb tünetet vagy kisebb gyakoriságot említo betegek a „gyenge” csoportba kerültek az adatfeldolgozás szempontjából. 134 típusos GERD panaszok miatt felso panendoscopián átesett, elozoleg nem kezelt betegnél vizsgáltuk a nappali álmosságot

Epworth-álmossági

skála

segítségével.

Panaszukkal eloször fordultak gasztroenterológushoz. Anamnézisükben

nem

szerepelt

mellékhatásként

álmosságot okozó gyógyszer szedése, neuro-psychiatriai eltérés, három- muszakos munkahely, súlyos iszkémiás szívbetegség, krónikus obstruktív légzoszervi betegség, illetve normál életvitelt folytattak. A komplex kérdoíven rögzítettük a betegek életkorát, testsúlyát- és magasságát, a GERD stádiumát (Savary-Miller), az Epworth álmossági skála értékét.

23

6.2. Poliszomnográfia A polysomnographiás vizsgálatok (Morpheus Medatech) indikációja a horkolás és/vagy éjszakai pánikszeru fulladás és/vagy nappali álmosság volt. A vizsgálat 2 csatornás EEG-t, EOG-t, EMG-t, EKG-t, O2-saturatio mérést foglalt magába. Phonometriával mértük a hangjelenség (horkolás) mennyiségét és intenzitását. A hangjelenség mennyiségét százalékban határoztuk meg. Azokat diagnosztizáltuk horkolónak, akik az alvásvizsgálat idejének legalább 15%ában

horkoltak.

A

horkolás

intenzitását

a

poliszomnográfia során nyert lelet alapján 1-3 skála mentén gyenge, közepes és eros horkolásra osztottuk. Az apnoe- hypopnoe Medatech

index

rendszeren

(AHI) belül

értékét

a

termisztoros

Morpheus oro- nasalis

légáram csökkenés illetve leállás formájában mértük, a hasi és diaphragma- mozgással szinkronban értékelve. Hypopnoenak az 50%- nál, apnoe-nak a 90%-nál nagyobb áramlásmennyiség

csökkenést

tekintettük

Az

OSA

osztályozásnál az American Academy of Sleep Medicine ajánlását vettük figyelembe: AHI 5-14 enyhe, 15-30 közepes, 30 felett súlyos

73

. Primér horkolónak tekintettük

azokat a pácienseket, akik a fenti - horkolással kapcsolatos – kritériumoknak megfeleltek és AHI értékük 5 alatt volt, tehát a horkolás nem befolyásolta az alvás alatti légzési egyensúlyt.

6.3. Felso panendoszkópia

A vizsgálatokat 8 órás éhezés után, standard baloldali fekvo

helyzetben

alkalmaztunk. nyelocsövet,

végeztük.

Minden a

cardiát,

Premedikációt

esetben a

24

nem

megtekintettük

gyomrot

(a

a

fornixot

retroverzióban), a duodenum bulbusát és a leszálló szár oralis felét. Az endoszkópia során a Savary-Miller klasszifikáció alapján osztályoztuk a GERD súlyosságát (3. ábra) 22 .

3. ábra: Savary -Miller klasszifikáció

0.stádium: ép nyelocso nyálkahártya I.stádium: nem összefüggo, foltokban elhelyezkedo léziók erythemával II.stádium: összefüggo eróziók exsudációval, amelyek nem terjednek körkörösen a nyelocso lumenére III.stádium: a nyelocso lumenét körkörösen érinto, összefüggo eróziók, nekrózis és erythema IV.stádium:

idült

nyálkahártya

léziók,

a

reflux

oesophagitis szövodményei (fekély, strictura, Barret nyálkahártya)

6.4. A nappali álmosság mérése: Epworth álmossági skála

A nappali álmosság mérésére az Epworth álmossági-skálát (ESS- Epwort Sleepiness Scale) használtuk (4. ábra) . A kérdoív könnyen értheto, jelenleg a legnépszerubb és leginkább használt a felnottek nappali álmosságának mérésére. A kérdoív kitöltése elott annak lényegét elmagyaráztuk a páciensnek és meggyozodtünk arról, hogy pontosan értheto-e számára minden. A standard kérdések különbözo élethelyzetekben kérdeznek rá az aluszékonyságra.

A

teszt

0-24

ponttal

értékeli

a

válaszokat. Az elért pontszám alapján a következo fokozatok állapíthatók meg: 0-7 normál, 8-10 enyhe, 1115 közepes, 16-20 súlyos, 21-24 excessiv nappali álmosság

74 75 76

,

,

. 25

4. ábra: Epworth álmossági skála

Kérem válaszoljon, hogy az alábbiakban felsorolt helyzetekben milyen valószínuséggel bóbiskol vagy alszik el, s nem egyszeruen fáradtságot érez. Ha az utóbbi idoben nem került ilyen helyzetekbe igyekezzen elképzelni, hogy hogyan történt volna. Használja az Ön szerint legjobban jellemzo számot minden szituációban a következo pontrendszer szerint.

0 = Sohasem bóbiskolna vagy aludna el 1 = Kis esélye van, hogy elbóbiskol vagy elalszik 2 = Valószínu, hogy elbóbiskol vagy elalszik 3 = Szinte biztos, hogy elbóbiskol vagy elalszik

Az elalvás valószínusége 0/1/2/3

Kérdés Ülve,olvasás közben? TV nézés közben? Ülve színházban, koncerten ? Gépkocsiban utasként több,mint 1 órás út alatt? Délutáni pihenés közben, amikor megengedheti magának? Ülve beszélgetés közben? Alkoholmentes üldögélve?

ebéd

után

Autóban, amikor a forgalom leállása miatt néhány percig várakoznia kell?

26

6.5. Statisztikai analízis Az

adatok

gyujtése

és

tárolása

Windows

Excel

adatbázisban történt. A statisztikai feldolgozást SPSS for Windows programcsomaggal végeztük. Folyamatos változók esetén nem paraméteres t-tesztet (Mann-Whitney), kategória változók esetén: ?²-tesztet, endoszkópos

lelet

esetén: ?²-

„for

trend”-

tesztet

használtunk. Folyamatos változók esetén egyszempontos variancia-analízist (ANOVA) vagy dichotomikus változók esetén ?²- „for trend”- tesztet alkalmaztunk. Logisztikus regressziós analízis történt a GERD súlyossága és az apnoe- hypopnoe

index

(AHI)

közötti

összefüggés

szempontjából. A reflux betegség, illetve annak súlyossága és a nappali álmosság közötti potenciális kapcsolatot a többváltozós, lineáris és logisztikus regresszió statisztikai módszerére támaszkodva

vizsgáltuk.

E

kapcsolat

mértékét

és

statisztikai erejét oly módon igyekeztünk feltárni, hogy a GERD

egyes

diagnosztizált

csoportjaira

vonatkozó

kategórikus változók hozzájárulását a nappali álmosság mutatóira a reflux betegség súlyossági fokozatainak végpontjaihoz viszonyítva becsültük. Az eredmények statisztikai tesztelésekor a konvencionális p<0.05 kritikus értékbol indultunk ki. A becsült összefüggések értékelése szempontjából - tekintve, hogy mintánk viszonylag kis elemszámból állt – ugyanakkor az ennél valamivel gyengébb, 10 %-os szignifikancia szintet is figyelembe vettük.

27

7. EREDMÉNYEK

7.1. A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív alvási apnoes és primaer horkoló betegek között.

A teljes betegpopuláció (n=95) átlagos életkora 50,56 év (SD±10.00) volt, a nemek megoszlása tekintetében 63,2% férfi/ 36,8% no arány mutatkozott. A betegek alvás és/vagy légzéspanaszokkal kapcsolatos kivizsgálás utáni diagnózisainak megoszlását az 1. táblázat mutatja.

1.táblázat: A teljes beteg-populáció diagnózis sze rinti megoszlása.

n=95

Diagnózis

Elofordulás

Gyakoriság

OSA

57

60%

Horkolás

25

26,3 %

Krónikus köhögés

6

6,3 %

Nem-kardiális

2

2,1 %

Asthma bronchiale

4

4,2 %

Tracheobronchialis

1

1,1 %

mellkasi fájdalom

dyskinesis

Látható, hogy az alvás alatti légzészavarban (horkolás, obstruktív alvási apnoe) szenvedo betegek voltak a dönto többségben (86,3%), a továbbiakban e betegcsoport elemzését ismertetjük. Az 57 OSA beteg átlagos életkora 51,38 év (SD±9,16), a férfi/no arány 2,8:1 (73,7% vs. 26,3%) volt. A BMI átlagos értéke 34,20 kg/m² (SD±8,79) volt, mely kifejezett

28

obezitást jelez. A teljes betegpopulációban az OSA súlyosságát jelzo apnoe- hypopnoe index (AHI) értékeinek statisztikai jellemzoit a 2. táblázat mutatja.

2.táblázat: Az apnoe-hypopnoe index (AHI) értékeinek megoszlása OSA-GERD betegekben.

AHI (n=57)

Statisztika

SE

átlag

40,08

4,65

CI/átl.

30,75 49,42

Median

30,40

SD

35,18

Min.

5

Max.

160

Láthatjuk,

hogy

igen

szélsoséges

értékek

(5-160)

találhatók a beteganyagban és a medián érték (30,40) a közepesen súlyos/súlyos kategória határára esik. Az OSA betegekben eloforduló GERD súlyosságának megoszlását mutatja az 5. ábra. A GERD 0 esetek aránya 19,3% volt, szemben az GERD I-IV 80,7%-os elofordulásával. Az esetek zömét a GERD I-II formák tették ki (22,8-35,1%). Az is figyelemre méltó azonban, hogy a legsúlyosabb formákat képviselo GERD III-IV fokozatok összes eset csaknem negyedét (22,8%) tették ki.

29

5.ábra:

A

GERD

endoszkópos

súlyosságának

megoszlása az OSA betegek között.

40 35 30 25 20 15 10 5 0

elofordulás (%)

GERD GERD GERD GERD GERD 0 1 2 3 4 19,3

22,8

35,1

12,3

10,5

A további elemzéshez az OSA betegeket két csoportra osztottuk: enyhe-közepes és súlyos esetekre (AHI 5-14 enyhe, 15-30 közepes, 30 felett súlyos). A csoportok közel hasonló esetszámot jelentettek és a kormegoszlás is csaknem megegyezett. A klinikai adatok és paraméterek összehasonlítását végeztük el. Továbbá vizsgáltuk a típusos refluxos panaszok jelenlétét és összefüggést kerestünk az OSA és a GERD súlyossága között (3. táblázat). A nok aránya az enyhe-közepes csoportban 37%, a súlyos csoportban 16% volt. A BMI szignifikánsan magasabb volt a súlyos OSA csoportban (p=0,0002). A markáns GERD

panaszok

jelenléte

tekintetében

nem

volt

szignifikáns különbség a két csoport között (52% vs. 47%), de az összes beteg 50,5%-ban „gyenge” volt a panaszok jelenléte. A GERD endoszkópos súlyossági

30

fokozatait vizsgálva azt találtuk, hogy a súlyos OSA csoportban szignifikánsan magasabb arányban fordultak elo a súlyosabb GERD formák (p=0,0001). Míg az enyheközepes csoportban az esetek 1/3-a a GERD 0 csoportot képviselte és GERD III-IV fokozat nem is fordult elo, addig a súlyos csoportban mindössze 7%-ban fordult elo GERD 0 és a legsúlyosabb formák (III-IV fokozat) az esetek 23%-át tették ki.

3.táblázat : Az OSA-GERD betegek klinikai adatai

Változó Esetszám Életkor (év) Nem (nok, %) Testtömeg index Epworth AHI GERD panasz (%) GERD endoszkópos lelet (%)

Enyhe-közepes OSA (AHI<=30) 27 51 (41-54)** 37

Súlyos OSA (AHI>30) 30 53.5 (48-59.5) 16

Összes OSA

P érték*

57 52 (44.5-57.5) 26

0.07 0.13

31.2 (27.1-34.3)

36.4 (32.3-41.9)

33.8 (28.6-38.0) 0.0002

9 (7-12) 10.1 (7-21) 52

16 (13-18) 56.7 (38.3-88.0) 47

12 (9-17) 35 (10.6-60) 49.5

<0.0001 <0.0001 0.79

0: 33 1: 33 2: 34 3: 0 4: 0

0: 7 1: 13 2: 37 3: 23 4: 20

0: 19 1: 23 2: 35 3: 12 4: 11

<0.0001

*Nem paraméteres t-teszt (Mann-Whitney), ill. chi-square teszt, endoszkópos lelet esetén: chi-square for trend **medián (interquartilis range)

Azt is megvizsgáltuk, hogy a GERD egyes súlyossági fokozataiban hogyan változnak a megfigyelt paraméterek és a GERD panaszok (4. táblázat). Azt találtuk, hogy a GERD súlyosságának növekedésével a BMI értéke emelkedik (p=0,004). Mint láthatjuk a GERD súlyossága és az OSA súlyosságát jelzo AHI-érték nagysága között

31

szoros összefüggés mutatható ki (p=0,0001). Ugyanilyen kapcsolat igazolható a nappali álmosságot jelzo Epworth skála értékének tekintetében is (p=0,0001). Az is látható, hogy a GERD endoszkópos súlyossága és a GERD típusos és markánsan megjeleno panaszainak jelenléte között nem volt

igazolható

összefüggés

az

OSA

betegekben

(p=0,178).

4.táblázat:

A

GERD

endoszkópos

súlyosságának

összefüggése az alvási paraméterekkel és a GERD-re típusos panaszokkal OSA betegekben. Paraméter GERD „0”

GERD „1”

GERD „2”

GERD „3”

GERD „4”

P*

Esetszám Életkor (év) Nem (nok, %) Testtömeg index Epworth

11 52 (4253)** 18

13 53 (45-55)

20 53 (43-59)

7 53 (48-60)

6 50 (48-50)

0,79

31

35

29

0

0,197

29,5 (26,936,1) 11 (8-14)

33,9 (31,237,4) 9 (7-12)

37,8 (33,240,6) 15 (14-19)

40,8 (35,847,3) 17 (16-18)

0,04

AHI

14 (8-26) 18,2

65 (56,799,3) 57,1

63,4 (45-83) 0,0001

GERD panasz (%)

11,2 (1035) 61,5

32,3 (28,635,0) 12,5 (1016,5) 31,5 (16,466,1) 60

50

*Folyamatos változók esetén egyszempontos variancia-analízis (ANOVA) vagy dichotomikus változók esetén chi-square test for trend (p<0.05 szignifikáns) **medián (interkvartilis range, azaz 25%-75% percentilis)

A GERD endoszkópos súlyosságának és az OSA súlyosságát jelzo AHI értékének pozitív összefüggését logisztikus regressziós analízissel is vizsgáltuk (5. táblázat). Ez a modell azt mutatja, hogy az a gyenge összefüggés, amit a BMI és a GERD súlyossága között láttunk (4. táblázat), ebben a modellben nem szignifikáns,

32

0,006

0,178

és ha adjusztálunk az AHI-ra („mintha a különbözo súlyosságú GERD-es betegek AHI-ja egyforma lenne”) akkor sem változik.

5. táblázat: Logisztikus regressziós analízis a GERD súlyossága* és a testtömeg-index (A) ill. az AHI (B) közötti összefüggés szempontjából. A, Nem-adjusztált modell BMI***

1,9 (0,64-5,88); 0,23****

AHI**-ra adjusztált modell 1,27 (0,384,15); 0,68

B,

AHI***

Nem-adjusztált modell 4,09 (1,31-12,74); 0,016

BMI-re adjusztált modell 3,79 (1,25-12,4); 0,028

*A GERD súlyossága a következo beosztás szerint történt: enyhe: 0-1, súlyos: 2-3-4 **Az AHI értékek bontása: alacsony: <= mint az összes beteg mediánja (35); magas AHI: >mint az összes beteg mediánja ***A BMI értékek bontása: alacsony: <= mint az összes beteg mediánja (33,8); magas: > mint a medián **** Esély-hányados (Konfidencia intervallum); p érték (p <0.05 szignifikáns)

Ezzel szemben, az elozoleg is látott eros összefüggés az AHI értéke és a GERD endoszkópos súlyossága között itt is szignifikáns. Tehát ha valakinek magas AHI-ja van, akkor 4,09-szer nagyobb az esélye, hogy súlyos GERD-je legyen, mint azoknak, akiknél alacsony ez az érték. Nagyon fontos, hogy ez az összefüggés a BMI-re való adjusztálás („kiegyenlítés”) után is megmarad. A 25 horkoló beteg átlagos életkora 50 év (SD±11,08), a BMI átlaga 28,42 kg/m² (SD±5,45), a nemek aránya közel azonos (férfi 52%, no 48%) volt. A GERD endoszkópos súlyosságának és fobb klinikai adatainak megoszlását összehasonlítva az elozoleg elemzett OSA betegcsoporttal 33

a 6. táblázat mutatja. A két csoport között az életkor megoszlása és a nemek aránya tekintetében nem volt releváns különbség. A BMI értéke az OSA betegek között szignifikánsan magasabb volt (p=0,0002). Látható, hogy a horkóló betegek között a legenyhébb formát képviselo GERD 0 adja az esetek csaknem felét, III-as stádiumú eset nem is fordul elo és a legsúlyosabb IV-es fokozat is csak egy esetben. Tehát megállapítható, hogy az OSA betegek között a súlyosabb GERD fokozatok szignifikánsan nagyobb arányban fordultak elo (p=0,006). Nem találtunk szignifikáns különbséget a típ usos GERD panaszok jelenléte tekintetében a két csoport között (p=0,96).

6. táblázat: A primaer horkoló és OSA betegek klinikai adatainak összehasonlítása.

Változó

Horkóló

OSA

p érték*

Esetszám

25

57

-

Életkor(év)

47,0(45-58,5)**

52(44,5-57,5) **

0,49

Nem (nok %)

48

26

0,054

BMI

27,9(24,9-31,5) ** 33,8(28,6-38,0) ** 0,0002

GERD panasz poz. (%)

GERD endoszkópos lelet (%)

48

49,5

0:44

0:19

1:28

1:23

2:24

2:35

3:3

3:12

4:1

4:11

0,96

<0,006

*Nem paraméteres t-teszt (Mann-Whitney), ill. chi-square teszt, endoszkópos lelet esetén: chi-square for trend **medián (interquartilis range)

34

Érdekes eredményt kaptunk ellenben a típusos GERD panaszok

jelenlétének

és

a

GERD

súlyosságának

kapcsolata tekintetében a horkoló betegek között (7. táblázat).

Ellentétben

az

OSA

betegek

közötti

megfigyelésünkkel (4. táblázat) a horkoló csoportban a markáns panaszok megjelenése és a GERD súlyossága szignifikánsan összefüggött (p=0,0015).

7. táblázat: A GERD súlyossága és a típusos panaszok összefüggése horkoló betegekben

GERD st.

Panasz

Panasz

(Savary -Miller)

(-), n

(+), n

0

10

1

1

1

6

2

1

4

4

0

1

Chi négyzet „for trend” teszt: p=0,0015

Szintén pozitív és releváns kapcsolatot találtunk a horkolás intenzitása és a GERD súlyossága között (8. táblázat). Nevezetesen a súlyosabb GERD típusok között a

poliszomnográfia

során

mért

horkolás

szignifikánsan magasabb volt (p=0,006).

35

intenzitás

8. táblázat: A horkolás intenzitása és a GERD súlyossága közötti összefüggés

Horkolás

GERD 0-1

GERD 2-4

intenzitás

n

n

1

10

1

2

1

6

3

1

4

Chi négyzet „for trend” teszt: p=0.006

7.2. A nappali álmosság és a GERD endoszkópos súlyosságának összefüggése A vizsgálati populáció jellemzoinek leírása A rendelkezésünkre álló teljes minta 134 beteget foglalt magába. E populáció jellemzoit mutatja be a 9. táblázat. A betegek átlagéletkora 52,9 év (SD±16,7), a férfiak és nok aránya 65: 69, míg átlagos BMI-je 26,4 (SD±5,1) volt. Az endoszkópos klasszifikáció – Savary-Miller - alapján a betegek a következo megoszlást mutatták: GERD 0 eset 24 (18,9 %), GERD

I eset 29 (21,6%), GERD II eset 56

(41,8%), GERD III eset 13 (9,7%), valamint GERD IV eset 12 (8,9%). Megállapítható tehát, hogy a mintánkban a súlyosabb esetek a várhatóhoz képest felül reprezentáltak. Tekintettel a GERD IV csoport patofiziológiai és klinikai heterogenitására, a részletes statisztikai elemzésbe már csak a GERD 0-III alcsoportjaiba sorolt betegek 122 fot képviselo mintáját vontuk be.

36

9.táblázat: A vizsgálati populáció jellemzoi

Változó

Minimum

Maximum

Átlag

SD±

Kor

17,00

83,00

52,940

16,752

Férfi

0

1

0.485

-

BMI

17,54

43,94

26,420

5,133

GERD 0

0

1

0,179

-

GERD I

0

1

0,216

-

GERD II

0

1

0,418

-

GERD III

0

1

0,097

-

GERD IV

0

1

0,089

-

1,00

24,00

7,440

4,226

EPWORTH

N=134 Megjegyzés: A dichotóm változók (0 vagy 1 értéket felvevo esetekkel) átlagértékei gyakoriságot jelölnek és ennek megfeleloen nem értelmezheto standard deviációjuk.

A nappali álmosság közvetlen méroszámaként használt Epworth index átlagos értéke 7,4 (SD±4,2) volt, (és némileg magasabb – 7,6 (SD±4,3) - a GERD 0-IV betegeket felölelo mintában). Egy további függo változót, „kóros Epworth”, állítottunk elo a 8-nál nagyobb indexértéket mutató megfigyelésekre figyelembe véve azt, hogy ezen érték fölött már legalább enyhe hiperszomnia állapítható meg. (Mivel mintánk nem alvásbetegekre vonatkozott, nem látszott célszerunek ennél nagyobb határszámot választani. Mindenesetre a 10-es kritikus Epworth-értékre megfigyelt tendenciák nem mutattak minoségileg eltéro képet). A „kóros Epworth” elofordulási

37

aránya 44,8 % volt (míg 44,3 % a GERD IV csoport kivétele után). 10. táblázat: A nappali álmosság jellemzoi a GERD csoportosítása szerint

GERD

N

EPWORTH index

„Kóros” EPWORTH >8

Átlag±SD

Gyakoriság

GERD 0

24

6,708 (±4,639)

0,291

GERD I

29

7,172 (±4,036)

0,379

GERD II

56

7,393 (±3,706)

0,464

GERD III

13

10,769 (±5,890)

0,769

GERD IV

12

6,166 (±2,588)

0,500

134

7,440 (±4,226)

0,447

Teljes minta

Megjegyzés: Az Epworth indexre elvégzett Student-féle t-tesztek a következo párosításokban utasították el 5%-os szignifikancia szinten az átlagértékek egyenloségét: GERD III. vs. GERD II., GERD III. vs. GERD I., GERD III. vs. GERD 0, valamint GERD III. vs. GERD IV. A „kóros” Epworth gyakoriságokra elvégzett Pearson Chi-négyzet tesztek

a

következo

2x2

táblák

esetében

mutattak

5%-os

szignifikancia határ mellett eltérést : GERD III. vs. GERD II., GERD III. vs. GERD I., GERD III. vs. GERD 0 .

A 10. táblázat e két függo változó alakulását mutatja be a GERD diagnózis szerint. Az Epworth indexek megfigyelt átlagai növekvo értékeket mutattak a GERD súlyossága mentén haladva a GERD alcsoportjain belül. Míg a GERD I 0,5-tel (a populáció átlag 6,2 %-val) és a GERD II 0,7-tel (a populáció átlag 9,2 %-val) haladta a GERD 0 6,7-et kitevo átlagát, addig ez a differencia a GERD III esetében már 4,1 (a populáció átlag 54,5 %) volt. Ez a GERD

38

súlyosságát követo, emelkedo tendencia valamivel még markánsabbnak bizonyult a „kóros Epworth” gyakoriságai szempontjából. Összehasonlítva a GERD 0-ra számított 29,1%-os aránnyal, a hiperszomnia elofordulásának növekménye a GERD I-nél 8,8% (a populáció átlag 19,7%-a), a GERD II-nél 17,3% (a populáció átlag 38,7 %-a), és a GERD III-nál

47,8 % (a populáció átlag

106,9%-a) volt. Tájékoztatásképpen a táblázat feltünteti a GERD IV csoportra vonatkozó megfigyeléseinket is: az Epworth index tekintetében itt találtuk a legalacsonyabb átlagértéket, de hiperszomniások elofordulása meghaladta a populáció átlagát. Ez a tény egy újabb adalékot szolgáltat a GERD IV betegcsoport heterogenitására. Statisztikai elemzés és eredmények A GERD súlyossága és a nappali álmosság közötti pozitív irányú kapcsolatot sugalló megfigyeléseink precízebb értékelése érdekében lineáris regressziót végeztünk az Epworth index függo változó mértékének alakulására és logisztikus

regressziót

a

„kóros

Epworth”

bekövetkezésének valószínuségére. A GERD csoportokra képzett kategorikus változók mellett a többváltozós elemzésbe magyarázóváltozóként bevontuk a BMI értéket, valamint a nemre és a korra vonatkozó megfigyeléseinket is. Az alvás alatti légzészavarok empirikus kutatásai arra utalnak,

hogy

pozitív

kapcsolat

állhat

fenn

az

alvásbetegségek klinikai tünetei és a BMI között, bár számításba

veendo,

hogy

a

mi

mintánk

nem

alvásbetegekre épült. Mivel becsült modelljeink általában jobban illeszkedtek, amikor az 50 évnél magasabb kort mértük közvetlenül az évek száma helyett, az alábbiakban az elobbi dummy változó mellett kapott eredményeinket ismertetjük.

39

A lineáris regressziós elemzéseinket összegzi a 11. táblázat. Az elso két blokkban a kontroll változók bevonásával kapott eredményeinket mutatjuk be. Látható, hogy bár a BMI-re kapott regressziós koefficiens (B) a várakozásainknak

megfeleloen

pozitív

elojelu

volt,

statisztikai értelemben nem bizonyult szignifikánsnak. Az találtuk ugyanakkor, hogy a magasabb életkor p<0,05 szignifikancia szint mellett csökkentette az Epworth index várható értékét. Ami a GERD egyes kategóriáira vonatkozó becsléseinket illeti, a többváltozós regresszió alátámasztani látszott azt a közvetlen megfigyelésünket, hogy GERD súlyossága pozitív hatást gyakorol az Epworth index nagyságára. Amikor a GERD 0 csoportot választottuk a viszonyítás alapjául (tehát az erre a csoportra vonatkozó indikátort kihagytuk a magyarázó változók sorából), a GERD I-III alcsoportokra vonatkozó koefficiensek pozitív és növekvo értéket mutattak, amint ez az elso blokk számsorai mutatják. E becsült koefficiensek nagysága a GERD III csoport esetében érte el azt a kritikus mértéket, ami már 5 %-os szinten szignifikánsnak bizonyult. A számok nyelvére lefordítva eszerint az GERD III alcsoportra becsült Epworth index a populáció átlag 47,5%-val múlta felül a GERD 0 hasonló értékét a kontroll változók együttes hatásának kiszurése után. A GERD III-hoz viszonyított negatív elojelu és csökkeno abszolút értéku koefficiensek közvetlenül tükrözték az elozo regressziós modell eredményeit, de ez a becslési megközelítés további statisztikai tesztelésre adott lehetoséget (lásd a második blokkot). Mind a GERD 0 mind az GERD I-II alcsoportjára becsült koefficiensek szignifikánsan (p<0,05) különböztek a zérus értéktol, és ebbol következoen a bázisnak tekintett GERD III esetén várható Epworth értékhez képest statisztikai értelemben releváns

eltérést

mutattak. 40

A

fenti

két

becslést

megismételtük kontrollváltozóink nélkül is (lásd a 11. táblázat harmadik és negyedik modelljeit). Ebben az esetben

a

becsült

koefficiensek

természetesen

megegyeztek a 11. táblázatban csoportosított Epworth átlagok különbségeivel. Az e koefficiensekhez tartozó tstatisztikák

ugyanakkor

alátámasztották

azt

az

eredményünket, hogy a GERD 0-hoz képest a GERD III szignifikánsan nagyobb, míg a GERD III-hoz képest a GERD 0, a GERD I és a GERD II szignifikánsan kisebb nappali álmossággal függ össze.

41

11. táblázat: Lineáris regresszió az EPWORTH index függo változóra NERD-hez viszonyítva G. III. -hoz viszonyítva

Konstans

+ kontrol változók

+ kontrol változók

B

B

5,210

t-stat. szignif. 2,370

0,019

GERD 0

8,743

NERD-hez viszonyítva G. III. -hoz viszonyítva

t-stat. szignif. 3,653

0,000

-3,534 -2,410

0,018

B 6,708

t-stat. szignif. 7,748

0,000

B 10,769

t-stat. szignif. 9,155

0,000

-4,061 -2,780

0,006

GERD I

0,503

0,433

0,666

-3,031 -2,125

0,036

0,464

0,397

0,692

-3,597 -2,541

0,012

GERD II

0,635

0,610

0,543

-2,899 -2,178

0,031

0,685

0,662

0,510

-3,376 -2,586

0,011

GERD III

3,534

2,410

0,018

4,061

2,780

0,006

BMI

0,092

1,254

0,212

0,092

1,254

0,212

NEM

-0,002 -0,003

0,998

-0,002 -0,003

0,998

IDOS50

-1,557 -1,999

0,048

-1,557 -1,999

0,048 N=122

42

12. táblázat: Logisztikus regresszió a „kóros” EPWORTH függo változóra GERD 0-hoz viszonyítva

GERD III-hoz viszonyítva

+ kontrol változók

+ kontrol változók

B

Wald-

szignif.

stat. Konstans

-0,399

GERD

Oddsz

B

arány

0,153

0,695

6,547

0,087

szignif.

stat. -0,399

GERD 0

Wald-

GERD 0-hoz viszonyítva

Oddsz

B

arány

0,153

0,695

6,547

0,087

-1,996

6,126

0,013

0,136

Wald-

szignif.

stat. -0,079

Oddsz

GERD III-hoz viszonyítva

B

arány

0,119

0,729

7,452

0,058

Wald-

szignif.

stat. -0,079

Oddsz arány

0,119

0,729

7,452

0,058

-2,091

6,887

0,008

0,124

GERD I

0,404

0,461

0,497

1,498

-1,592

4,234

0,039

0,204

0,394

0,447

0,503

1,484

-1,696

4,963

0,025

0,183

GERD II

0,704

1,748

0,186

2,023

-1,292

3,118

0,077

0,275

0,744

2,025

0,154

2,104

-1,347

3,592

0,058

0,260

GERD III

1,996

6,126

0,013

7,361

2,091

6,887

0,008

8,095

BMI

0,023

0,406

0,523

1,023

0,023

0,406

0,523

1,023

NEM

-0,166

0,174

0,675

0,847

-0,166

0,174

0,675

0,847

IDOS50

-0,408

1,112

0,291

0,664

-0,408

1,112

0,291

0,664 N=122

43

Lényegében a lineáris regresszióból nyertekhez hasonló következtetésre

juthattunk

a

„kóros

valószínuségére

elvégzett

logisztikus

Epworth” regressziós

vizsgálatunkból, amit a 12. táblázat ismeretet. A kontroll változókra kapott koefficiensek (B) elojele megegyezett a lineáris regresszió esetén látottakkal, azonban a Waldtesztek alapján külön egyik változó esetében sem tudtunk szignifikáns hatást beazonosítani. A GERD I-III csoportok együttes hatására vonatkozó Wald-statisztika – ahogy ezt a táblázat „GERD” sora mutatja - ugyanakkor már gyengén szignifikáns (p<0.01) értéket vett fel. A GERD 0hoz viszonyított becslésünk ismét növekvo nagyságú koefficienseket adott egynél nagyobb oddsz-arányok mellett (lásd az elso modell paramétereit). A GERD III-ra számított oddsz arány p<0.05 szinten különbözött egytol. Abszolút értelemben ezek szerint azt találtuk, hogy ceteris paribus a hiperszomniás és a nem hiperszómniás esetek becsült aránya mintegy 7.4-szeresére nott a GERD III csoportban

a

legkevésbé

betegekhez

képest.

A

súlyos

GERD

fokozatú

III-hoz

reflux

viszonyított

becslésünk (második blokk) egynél kisebb de egyhez fokozatosan

közelíto

oddsz-arányai

ugyanakkor

szignifikáns eltérést jeleztek valamennyi kevésbé súlyos refluxos betegcsoportban. (Ez alapján a GERD II csoport „átmenetnek” tekintheto a GERD III és a gyengébb súlyossági fokozatok között statisztikai szempontból, amennyiben ez az eltérés csak gyengén volt szignifikáns). A kontrollváltozók nélkül megismételt becsléseink a 2. táblázatban

ismertetett

gyakoriságokból

közvetlenül

levezetheto oddsz-arányokat állították elo (lásd a 4. táblázat

harmadik

és

negyedik

blokkjait).

A

koefficiensekre elvégzett Wald-tesztek alapján ismét azt találtuk,

hogy

a

hiperszomnia

bekövetkezésének

valószínusége a GERD 0-hoz képest szignifikánsan 45

magasabb a GERD III csoportban, és GERD III-hoz képest szignifikánsan alacsonyabb a GERD 0, a GERD I és a GERD II csoportok esetében.

46

8. MEGBESZÉLÉS

8.1. A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív alvási apnoes és primér horkoló betegek között.

Vizsgált OSA populációnk jellemzoi (nem, kor, BMI) megegyeztek az irodalomban ismert adatokkal, miszerint az obstruktív alvási apnoes betegeket az obesitas és a férfi dominancia jellemzi betegek

nem-és

77

,

78 79 80

, , ,

81

. A primaer horkoló

kormegoszlása

nem

különbözött

lényegesen, viszont a BMI érték ebben a csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt. Az OSA betegek között eloforduló GERD esetek megoszlását vizsgálva azt találtuk, hogy a reflux oesophagitissel járó formák több mint 80%-ot tesznek ki. Ezzel szemben a horkoló betegek csoportjában

az

esetek

csaknem

felét

(44%)

az

endoszkóposan negatív forma tette ki. Ez megfelelt annak, 82

amit az irodalmi adatok alapján vártunk

. Megjegyzendo,

hogy a normál populációban az endoszkóposan negatív forma

adja

az

esetek

csaknem

2/3-át

21

. Tehát

megállapíthatjuk, hogy az OSA betegek között, a reflux betegség a súlyosabb formák felé tolódik el. A GERD endoszkópos súlyossága és az OSA súlyossága között szignifikáns, pozitív korrelációt találtunk több módszerrel is. Ennek alapján megállapítottuk, hogy a súlyosabb OSA valószínuen

súlyosabb

GERD-el

jár.

Hasonló

következtetésre jutottak Ing és mtsai, amikor különbözo súlyosságú OSA betegeken végeztek 24 órás nyelocso pHmérést

55

GERD

. A primaer horkoló betegek között eloforduló

súlyossága

poliszomnográfia Irodalmi

adatot

pozitív során

ezzel

összefüggést

mért

mutatott

a

horkolás-intenzitással.

kapcsolatban

nem

találtunk.

Valószínu, hogy a horkolást kiváltó anatómiai eltérést (pl.: megnagyobbodott uvula) a súlyosabb, foleg magas reflux 47

– oedemát okozva - tovább rontja. A GERD típusos és markánsan jelentkezo panaszainak jelenlétét vizsgálva az enyhe-közepes és súlyos OSA csoport között nem találtunk szignifikáns különbséget. Azonban figyelemre érdemes, hogy a teljes OSA betegpopuláció mintegy felénél (50,5%) „gyenge” volt a panasz. Hasonló adatot kaptunk a horkolók között is (52%- nál hiányzott a markáns és típusos GERD panasz). Valipour és mtsai sem találtak különbséget az általuk vizsgált GERD-OSA és GERD- horkoló csoport között a típusos refluxos panaszok elofordulását illetoen

83

. Azonban a mi

anyagunkban, ez utóbbi populációban - ellentétben az OSA betegek közötti megfigyelésünkkel - a panaszok megjelenése és a GERD súlyossága szignifikánsan összefüggött (p=0,0015). Ezzel kapcsolatban irodalmi adatot nem találtunk. Feltételezzük, hogy mivel a horkoló betegek között a magas reflux okozta posterior laryngitis, pharyngitis gyakori, ezért a súlyos formákat ezek a betegek jobban megélik

84

.

Azért tartottuk fontosnak ezeket a megfigyeléseket, mert a határozott és megfelelo gyakoriságú panaszok határozzák meg a GERD idoben történo felismerését. Valószínu, hogy az OSA betegek kevésbé élik meg az úgynevezett éjszakai refluxot (nGER: nocturnal Gastroesophageal Reflux), melyet az irodalom újabban külön entitásként említ

51

.

Foresman szerint azoknál a betegeknél, akiknél OSA és GERD

(különösen

éjszakai

vagy

hajnali

reflux-

eseményekkel) együtt van jelen, nagyvalószínuséggel nehezen kezelheto vagy terápia-refrakter GERD alakul ki 60

. Erre jó példa Wolf és mtsai eset ismertetése, amelyben

régóta tartó, súlyos, nagy dózisú omeprazollal és antacidával

kezelt

GERD

kapcsán

OSA

került

felismerésre. A gyanút a nappali álmosság vetette fel. Az nCPAP kezelés jelentos javulást hozott mind a GERD, 48

mind az egyéb tünetek tekintetében

61

. Azt is igazolták,

hogy az OSA-GERD esetén alkalmazott nCPAP kezelés pozitív terápiás hatást gyakorol az éjszakai reflux tekintetében

85

,

86

. Ez tulajdonképpen a mechanikus

kapcsolat bizonyítékának tekintheto. Összefoglalva, az enyhe vagy atípusos reflux tünetek relatíve magas aránya nehezebbé teszi az OSA-hoz társuló GERD

felismerését.

Az

OSA

definitív

kezelése

természetesen a nCPAP alkalmazása, de a GERD párhuzamos felismerése és kezelése is szerves része a gondozásnak

87

.

8.2. A nappali álmosság és a GERD endoszkópos súlyosságának összefüggése

Vizsgálatunkkal arra kerestük a választ, hogy a GERD okozta éjszakai panaszok milyen hatással vannak a nappali kognitív funkciókra. Ennek mérésére a nappali álmosság mértékét (Epworth skála) és a GERD endoszkópos súlyossági fokát használtuk. A GERD IV esetek kihagyását az

a

megfontolás

indokolta,

ho gy

a

különbözo

szövodményekkel társult esetek e csoportja mind az anatómiai

elváltozások

mind

a

reflux

klinikai

súlyosságának tekintetében meglehetosen heterogén. A megváltozott hámborítás (Barret metaplasia), a tubuláris nyelocso fali változásai (hegesedés, tumoros beszurodés) különbözo mértékben változtatják meg a sav-rediffúziót, illetve

a

kemoreceptorok

aktivációját.

Ezzel

magyarázható, hogy a panaszok súlyossága nem korrelál az elváltozás súlyosságával

88

. A betegek alig egyötöde

volt a GERD 0 csoportba sorolható, de mintegy háromnegyede a reflux oesophagitissel járó formákat és közel egytizede a szövodményes erosiv formát képviselte. Ez a tény azzal magyarázható, hogy az enyhébb reflux 49

betegek jelentos hányada legfeljebb a háziorvosi szintig jut el pana szaival az ellátási hierarchiában, másrészrol a mi

anyagunkban

már

a

típusos

panaszok

miatt

endoszkópiára utalt betegek szerepelnek. Eredményeink azt igazolták, hogy a súlyosabb GERD fokozott nappali álmossággal jár. Míg a GERD 0 csoportban mindössze a betegek 29%-a érte el az enyhe nappali álmosságot jelento Epworth 8-as értéket, a GERD I csoportban ez 39%, a GERD II esetében 46% volt. A GERD III csoportban a betegek több mint 77%-a kifejezett nappali álmosságban szenvedett. Ezt az összefüggést többváltozós regressziós analízis segítségével igazoltuk, melynek során az ESS értékét úgy határoztuk meg, hogy legalább

közepes

eredmények

nappali

alapján

a

álmosságot súlyos

jelezzen.

GERD

Az

esetekben

szignifikánsan magasabbnak találtuk a nappali álmosságot. Eredményeink arra utalnak, hogy súlyos GERD esetén az alvás-struktúra fragmentálódása szignifikáns. Korábbi vizsgálatok igazolták, hogy a reflux-események okozta mikroébredés (arousal) fontos szerepet játszik az alvásfragmentációban

56 89

,

. Leginkább a magas és 5 percnél

hoszabb reflux okozhat mikroébredést. A refluxatum elérve a gége magasságát irritálja a mucosában található folyadék-szenzitív receptorokat (laryngeális chemoreflex) 90

. Ez az irritáció a mikroébredésen keresztül izomtónus

változást, nyugtalan alvást eredményez. Ezen túl a gyomortartalom rohamot

és

regurgitációja

ezáltal

aspirációt,

felébredésekkel

köhögési

szabdalt

alvást

okozhat. Mindazonáltal az éjszakai reflux-esemény okozta arousal adaptív válasznak tekintheto, ugyanis a savi clearance ideje jóval rövidebb ébrenlét alatt, mint alvó állapotban álmosság

91

. Felhívjuk a figyelmet arra, hogy nappali kialakulhat

oesophagitis

nélkül

is.

Természetesen a súlyosabb reflux betegség – ahogy azt 50

eredményeink is sugallják - feltételezhetoen az alvást is markánsabban befolyásolja. Az éjszakai reflux-események okozta nappali álmosság rontja az életminoséget is

92

. A

fentieken túl arra is szeretnénk felhívni a figyelmet, hogy súlyos terápia refrakter GERD esetén különösen fontos a nappali álmosság felderítése, hiszen ez utóbbi hátterében alvás alatti légzészavar is állhat, mely viszont a GERD súlyosbodását okozza 61 .

8.3. Az értekezésben leírt legfontosabb eredmények összefoglalása

Összefogla lva vizsgálatok

tehát

az

értekezésben

eredményeibol

az

alábbi

ismertetett fontosabb

következtetéseket vonhatjuk le: ? Az obstruktív alvási apnoes betegek között szignifikánsan gyakoribb a súlyos GERD formák elofordulása,

mint

a

horkoló

és

a

normál

populációban. ? Az OSA súlyosságát jelzo AHI értéke és a GERD endoszkópos

súlyossága

között

szignifikáns,

pozitív összefüggés van. Tehát a súlyosabb OSA súlyosabb reflux betegséggel jár. ? A horkolás intenzitása és a GERD súlyossága között pozitív összefüggés igazolható. ? A típusos GERD tünetek markáns jelenléte mind az OSA mind a horkoló betegcsoportban az esetek közel felében hiányzott. Viszont a horkolók között a panaszok jelenléte összefüggést mutatott a GERD súlyosságával ellentétben az OSA csoporttal, ahol ez a kapcsolat nem volt kimutatható. ? Pozitív összefüggést igazoltunk a nappali álmosság mértéke és a GERD endoszkópos súlyossága között. 51

9. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE

GERD:

Gastroesohageal

Reflux

Disease

(Gastrooesophageális Reflux Betegség) NERD: Non Erosive Reflux Disease (Nem-erozívReflux Betegség) ERD: Erosive Reflux Disease (Erozív Reflux Betegség) UES: Upper Esophageal Sphincter (Felso Nyelocso Sphincter) LES: Lower Esophageal Sphincter (Alsó Nyelocso Sphincter) OSA: Obstruktív Alvási Apnoe (Obstructive Sleep Ap nea) REM: Rapid Eye Movement (gyors szemmozgások) PEL: Phreno-oesophagealis ligamentum ESS: Eworth Sleepiness Scale (Epworth álmossági skála) BMI: Body Mass Index (testtömeg index) AHI: apnoe-hypopnoe index nCPAP: nazális folyamatos pozitív nyomású lélegeztetés (nasal Continuous Positive Airway Pressure) EEG: Elektroenkefalográfia EKG: Elektrokardiográfia EMG: Elektromiográfia EOG: Eletro-okulográfia SD: standard deviáció CI: confidencia intervallum SE: standard error (standard hiba)

52

10. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Elsosorban köszönetet szeretnék mondani Magyar Pál professzor úrnak, aki lehetové tette, hogy az általa vezetett klinikán

folyó

kutatási

programba

csatlakozzak.

Tanácsaival, biztatásával mindvégig segítette munkámat. Külön köszönöm Várdi Visy Katalin adjunktusnak – a Semmelweis

Egyetem

Pulmonológiai

Klinika

Alváslaboratóriuma vezetojének -, hogy megismertetett az alvásdiagnosztika alapjaival és az alvással kapcsolatos kutatói gondolkodás sajátságaival. Köszönöm Csaba Ivánnak a statisztikai feldolgozásban, a publikációk

nyelvi

lektorálásában

nyújtott

nélkülözhetetlen segítségét. Prohászka

Zoltánnak

is

köszönöm

a

statisztikai

feldolgozásban végzett munkáját, baráti tanácsait. Kollégáim, barátaim – Dr. Sike Róbert és Dr. Tóth G. Tamás – mindvégig segítettek az adatgyujtésben, a betegek ellátásában és sokszor napi feladataimból is átvettek, hogy tudományos munkámat végezhessem. Köszönettel tartozom Pap Ákos és Újszászy László professzoroknak, akiktol értékes tanácsokat és bátorítást kaptam mindvégig. Gyulai Nóra rezidens értékes segítséget nyújtott az adatok gyujtésében és rögzítésben. Feleségem Dr. Pelle Judit és gyermekeim Demeter Anna, Demeter Tamás biztos hátteret, szeretet nyújtva és nyugodt

légkört

biztosítva

elkészüljön ez a munka.

53

tették

lehetové,

hogy

11. KÖZLEMÉNYEK, ELOADÁSOK

A doktori értekezésben összefoglaltakkal kapcsolatos saját és társzerzos közlemények:

1. Demeter P, Várdi Visy K. A gastrooesophagealis reflux betegség és az obstruktív alvási apnoe kapcsolata. LAM 2003;13:439-444.

2. Demeter P, Várdi Visy K, Gyulai N, Sike R, Tóth GT, Novák J, Magyar P. Severity of Gastroesophageal Reflux Disease influences daytime somnolence: a populationbased

study

of

134

patients

underwent

upper

panendoscopy. World J Gastroenterol 2004;10:17981801. IF: 3,318

3. Demeter P, Pap Á. The relationship between Gastroesophageal Reflux Disease and Obstructive Sleep Apnea. J Gastroenterol 2004;in press.IF: 1,199

4. Várdi Visy K, Demeter P, Gyulai N, Sike R, Tóth GT, Novák

J,

Magyar

P.

A

Gastrooesophagealis

Refluxbetegség és a nappali álmosság kapcsolatának vizsgálata. LAM 2004;14;329-334.

5. Demeter

P,

Várdi

Visy

K,

Magyar

P.

A

gastrooesophagealis reflux betegség és az obstruktív alvási apnoe kapcsolatának vizsgálata. Orv Hetil 2004;in press

6.

Demeter P. A gastrooesophagealis Reflux Betegség és

az Obstruktív Alvási Apnoe kapcsolatának jelentosége a háziorvosi gyakorlatban. Granum 2003;6(5):35-38.

54

Más

témában

megjelent

saját

és

társszerzos

közlemények:

7.

Demeter P, Sike R, Székely Gy, Kiss S, Szilvás Á. Az

ischaemiás colitis diagnosztikája és terápiája. LAM, 2001;11(5): 365-369.

8. Sike R, Székely Gy, Demeter P, Sápi Z. A pyogen granuloma

gastrointestinalis

megjelenése.

LAM,

2001;11(5): 356-359.

9. Novák J, Szekanecz Z, Sebesi J, Takáts A, Demeter P, Bene L, Sipka S, Csiki Z. Elevated levels of Helicobacter pylori

antibodies

in

Henoch-Schönlein

purpura.

Autoimmunity, 2003;36(5): 307-311. IF: 1,169

10. Demeter P, Újszászy L, Sike R, Tóth G.T, Grenda A, G.Kiss Gy, Novák J, Gurzó Z,Csiki Z. A Saccharosumsennosid-B oldat és a Na-Pikoszulfát effektivitásának és tolerálhatóságának

összehasonlítása

colonoscopos

elokészítés során. Multicentrikus, prospektív, randomizált vizsgálat. Orv Hetil 2003;144(32):1587-1590.

11. Novák J, Csiki Z, Sebesi J, Takáts A, Demeter P, Sipka

S.

Helicobacter

pylori-ellenes

antitestszint-

emelkedés Schönlein-Henoch purpurában. Orv Hetil 2003;144(6):263-6.

12. Demeter P. A felnottek heveny hasmenése. In: Gasztroenterológiai Kézikönyve,

Útmutató,

Gasztroenterológiai

2003;154-60.

55

Klinikai

Irányelvek

Szakmai

Kollégium,

13. Demeter P. Felnottkori heveny hasmenések – különös figyelemmel a „traveller’s diarrhea” betegségre. Háziorvos Továbbképzo Szemle 2004; in press.

14. Demeter P. „Amikor a reumás betegnek fekélye is van”. Praxis, 2001;10(2):53-56.

15. Demeter P. A funkcionális dyspepsia terápiája. Granum, 2001;4(2):5-6.

16. Demeter P. A Colitis ulcerosa extraintesztinális tünetei. Praxis, 1996;5(11):23-25.

17. Demeter

P.

Az

epekobetegség

klinikuma,

diagnosztikája és kezelése. Praxis, 1998;7(8):61-6.

18. Demeter P. Acut has. Praxis, 1998;7(12):9-16.

19. Demeter P. A funkcionális dyspepsia hatékony kezelése. Praxis, 2000;9(8):17-19.

A doktori értekezésben összefoglaltakkal kapcsolatos eloadások:

1. Várdi VK, Demeter P, Sike R, Magyar P. A gastrooesophagealis reflux szerepe az alvás alatti légzészavarok

ellátásában.

(Magyar

Tüdogyógyász

Társaság Nagygyulése, 2002, Pécs)

2. Demeter P, Várdi VK, Sike R, Tóth GT, Magyar P. The

relationship

of

obstructive

gastroesophageal

reflux

Gasztroenterológiai

Társaság

Balatonaliga, 2003). 56

sleep

disease. 45.

apnea

and

(Magyar Nagygyulése,

3. Demeter P. Az alvási apnoe és a GERD kapcsolata. (A

GERD

extraoesophagealis

vonatkozásai.

A

Péterfy Sándor Utcai Kórház tudományos ülése, Budapest, 2004)

4. Demeter P. A GERD és az alvási apnoe. (Konszenzusok

és

gyakorlat

hipertóniában,

kardiológiában

és

gasztroenterológiában.

A

Semmelweis Egyetem továbbképzési konferenciája. Budapest, 2004)

5. Demeter P, Várdi Visy K, Sike R, Tóth GT, Novák J, Gyulai N, Magyar P. Relationship between severity of GERD and daytime sleepiness. (Magyar

Gasztroenterológiai

Társaság

46.

Nagygyulése, Balatonaliga, 2004)

Más témával kapcsolatos eloadások:

1.

Bak G, Besznyák Gy, Demeter P, Szilágyi E.

Az idoskori hypertonia kezelése napjainkban. (Belgyógyász Vándorgyulés, Szolnok 1992)

2.

Bak G, Besznyák Gy, Demeter P.

WPW és LGL syndroma klinikai jelentosége. (A Magyar Belgyógyász Társaság Dél-Magyarországi Decentrumának Várdorgyulése,1993)

57

3.

Demeter P, Besznyák Gy, Horvát Gy, Kovács L.

Helicobacter pylori szuréssel szerzett tapasztalataink. (A Magyar Belgyógyász Társaság Dél-Magyarországi Decentrumának Vándorgyulése,1993)

4.

Kovács L, Horvát Gy, Demeter P, Besznyák Gy.

Az ulcusbetegség kezelésének modern szemlélete. (Heves Megyei Orvos-Gyógyszerész Napok, 1993, Eger)

5.

Demeter P, Horvát Gy, Kovács L, Besznyák Gy.

A Helicobacter szerepe a fekélybetegségben. (Heves Megyei Orvos-Gyógyszerész Napok 1994)

6.

Besznyák Gy, Kovács L, Horvát Gy, Demeter P.

Vastagbél

polypectomia,

mint

a

colon

carcinoma

preventioja. (A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 36. Nagygyulése, Balatonaliga, 1994)

7.

Siket F, Demeter P, Székely Gy.

Cardiac complications of upper gastrointestinal endoscopy. (A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 38. Nagygyulése, Balatonaliga, 1996)

8.

Demeter P, Tóth GT, Székely Gy.

Az IBD munkacsoport és ambulancia koncepciója és felépítése.

(A

gyulladásos

bélbetegség

-

IBD

-

diagnosztikus csapdái, Budapest, 1997)

9.

Székely Gy, Demeter P.

Regionális gasztroenterológiai ellátás. Multidiszciplináris modell a gyulladásos bélbetegségek gondozásában. (Szent János Kórház, Centenáriumi Tudományos Napok, Budapest, 1998) 58

10. Tamás K, Polgár M, Almási Gy, Demeter P, Berczi L. Invaziv

vizsgálatok

konzekvenciája

létjogosultsága

gyermekkori

és

recidiváló

terápiás

epigasztrialis

panaszok esetében. (A

Magyar

Gasztroenterológiai

gasztroenterológiai

Szekciójának

Társaság

Gyermek-

Tudományos

Ülése,

Harkány, 1998)

11. Demeter P. Helicobacter pylori: Múlt, Jelen, Jövo. A non- invaziv diagnosztika problémái. (A Magyar Gasztroenterológiai Társaság és a Szent János Kórház Tudományos ülése. Budapest, 1999)

12. Demeter P. IBD- hagyományos ajánlások, új kutatási irányzatok. (A gasztroenterológia aktuális kérdései. A Byk Gulden Gyógyszergyár és a Praxis folyóirat Tudományos Ülése, 1999. Budapest)

13. Demeter P, Sike R, Szilvás Á, Székely Gy. Az ischaemiás colitis diagnosztikai problémái. (A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 41. Nagygyulése, Balatonaliga, 1999)

14. Demeter P, Székely Gy., Szilvás Á., Farkas E., Sági S., Rajnai V., Kiss S. Psoas abscess mimicking coxitis in Crohn’s disease. (A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 42. Nagygyulése, Balatonaliga, 2000)

59

15. Siket F, Tóth G.T, Demeter P, Kiss S, Székely Gy. Massive bleeding caused by duodenal varicosity in hepatic cirrhosis. (A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 42. Nagygyulése, Balatonaliga, 2000)

16. Kovács Cs, Demeter P, Székely Gy, Polgár M, Vadász G, Veress J, Sápi Z. A felnottkori glutén-sensitiv enteropathia diagnosztikus nehézségei. (A Magyar Belgyógyász Társaság Nagygyulése, Budapest, 2000)

17. Demeter P, Székely Gy, Szilvás Á, Kiss S, Sági S, Farkas E. Differenciál

diagnosztikai

problémát

okozó

gasztroenterológiai esetek. (A Magyar Gasztroenterológiai Társaság, A Magyar Ultrahang Társaság és a Szent János Kórház Tudományos Bizottságának ülése, Budapest, 2000.)

18. Demeter P. A refluxbetegség modern szemlélete, kezelése és a korszeru eredmények

gyakorlati

alkalmazása

a

család-orvosi

praxisban. (A

Szolnok

Megyei

Háziorvosok

Szövetségének

továbbképzo konferenciája, 2001)

19. Demeter P. Az obstipatio korszeru kezelése orvosi szemmel. (FAKOOSZ X. Jubileumi Kongresszus, Siófok, 2001)

60

20. Demeter P. Non-steroid kezelés gasztroenterológus szemmel. (Vállakozó

háziorvosok

IX.

Országos

Kongresszusa,

Ráckeve, 2001)

21. Sike R, Bíró G, Sápi Z, Demeter J, Sági S, Kiss S, Gödény M, Demeter P, Székely Gy. Gasztrointesztinális

tüneteket

okozó

retroperitoneális

schwannoma bemutatása egy eset kapcsán. (A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 43. Nagygyulése, Balatonaliga, 2001)

22. Belso N, Demeter P, Kiss K, Rihmer Z, Sike R. Affektív

betegségek

patognosztikus

jelentose

gyulladásos bélbetegségekben, különös tekintettel a colitis ulcerosára. (Magyar Psychiátriai Társaság Naggyulése, Budapest, 2002)

23. Demeter P, Újszászy L, Tóth GT, Sike R, Grenda A, G. Kiss Gy, Novák J, Gurzó Z. Az

X-Prep

oldat

és

a

Na-Picosulphat

(Guttalax)

effektivitásának és tolerálhatóságának összehasonlítása colonoscopos elokészítés során. Multicentrikus, prospektív, randomizált vizsgálat. (Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése, Balatonaliga, 2002)

24. Novák J, Csiki Z, Sebesi J, Takáts A, Demeter P, Sipka S. Is it any correlation between Helicobacter pylori infection and Schönlein-Henoch purpura? (Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése, Balatonaliga, 2002) 61

25. Tóth GT, Rábai K, Demeter P, Székely Gy, Kiss S, Veress J, Tóth V, Sápi Z, Molnár Zs, Rajnai V. Gastric carcinoid: a rare form of gastrointestinal carcinoid of a 51- year-old patient. (Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése, Balatonaliga, 2002)

26. Sike R, Kovács R, Rajnai V, Tóth G, Polgár M, Tóth GT, Demeter P, Székely Gy. Celiac disease transformed into T cell lymphoma (case report). (Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése, Balatonaliga, 2002)

27. Demeter P. Az IBD és a terhesség. Szakmai és szervezési feladatok. (A

Magyar

Gasztroenterológiai

Társaság

Colon

Szekciójának tudományos ülése, Budapest 2003)

28. Takáts A, Csiki Z, Novák J, Sebesi J,Gurzó Z, Demeter P. Effect of Trimebutine (TMB) on oro- cecal tranzit time in IBS. (Magyar

Gasztroenterológiai

Társaság

45.

Nagygyûlése, Balatonaliga, 2003)

29. Sike R, Demeter P. Új utak a colonoscopos elõkészítésben. (Magyar

Gasztroenterológiai

Társaság

Colon

Szekciójának tudományos ülése, Szekszárd, 2004)

62

30. Tóth GT, Demeter P, Vincze É, Vadász G. Az

ischaemiás

colitis

pathophysiológiája,

endoszkópos diagnosztikája és terápiás lehetõségei. (Magyar

Gasztroenterológiai

Társaság

Colon

Szekciójának tudományos ülése, Szekszárd, 2004)

31. Tóth GT, Demeter P, Sike R. Klinikai vizsgálat a BMI és GERD súlyosságának korrelációjáról. (Magyar

Gasztroenterológiai

Nagygyûlése, Balatonaliga, 2004)

63

Társaság

46.

12. IRODALOMJEGYZÉK 1

Olson EJ, Moore WR, Morgenthaler TI, Gay PC, Staats

BA. Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome. Mayo Clin Proc 2003;78:1545-52. 2

Ayappa I, Rapaport DM. The upper airway in sleep:

physiology of the pharynx. Sleep Med Rev 2003;7:9-33. 3

Schellenberg JB, Maislin G, Schwab RJ. Physical

findings and the risk for obstructive sleep apnea: the importance of oropharyngeal structures. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:740-48. 4

Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemoilogy of

obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1217-39. 5

Kim HC, Young T, Matthews CG, Weber SM,

Woodward AR, Palta M. Sleep-disordered breathing and neurophysiological deficits: a population-based study. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1813-19. 6

Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective

study

of

the

association

between

sleep-disordered

breathing and hypetension. N Engl J Med 2000;342:137884. 7

Adlahka A, Shepar JW Jr.. Cardiac arrhythmias during

normal sleep and and in obstructive sleep apnea syndrome. Sleep Med Rev 1998;2:45-60. 8

Várdi Visy K. Légzészavarok alvás alatt. 1. kiad.

Budapest: Medicina,1996:19-21.

64

9

Kahrilas PJ, Doods WJ, Hogan WJ, Kern M, Arndorfer

RC, Reece A. Esophageal peristaltic dysfunction in peptic esophagitis. Gastroenterology 1986;91:897. 10

Mittal RK, Holloway RH, Penagini R, Blackshaw LA,

Dent J. Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 1995;109:601. 11

Holloway RH, Kocyan P, Dent J. Provocation of

transient lower esophageal sphincter relaxation by meals in patients with symptomatic gastroesophageal reflux. Dig Dis Sci 191;36:1034. 12

Klauser AG,

Schindlebeck NE, Müller-Lisner SA.

Symptoms of gastro-esophageal reflux disease. Lancet 1990;335:205. 13

Jacob P, Kahrilas PJ, Vanagunos A. Peristaltic

dysfunction associated with non-obstructive dysphagia in reflux disease. Dig Dis Sci 1990;35:939. 14

Brzana RJ, Koch KL. Gastroesophageal reflux disease

presenting with intractable nausea. Ann Intern Med 1997;126:704. 15

Richter JE. Approach to the patient with non-cardiac

chest

pain.

In:

Yamada

T

ed.

Textbook

of

gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincot, 1995:648. 16

Harding SM, Sontag SJ. Asthma and gastroesophageal

reflux. Am J Gastroenterol 2000;95:S23.

65

17

Irwin RS, Richter JE. Gastroesophageal reflux and

cough. Am J Gastroenterol 2000;95:S39. 18

Wong RKH, Hanson DG, Waring PJ, Shaw G. ENT

manifestations

of

gastroesophageal

reflux.

Am

J

Gastroenterol 2000;95:S15. 19

Lazarchik DA, Filler SJ. Dental erosion: predominant

oral lesion in gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2000;95:S33. 20

Armstrong D. Endoscopic evaluation of gastro-

esophageal reflux disease. Yale J Biol Med 1999;72:93100. 21

Lonovics

J,

epidemiológiája gastrooesophagealis

Simon és

L.

A

GERD

definíciója,

klasszifikációja. reflux

betegség

In:

A

(GERD)-

emésztorendszeri és más szervrendszeri megjelenési formák. Szerk.: Simon L., Lonovics J., Tulassay Zs., Wittman T. AstraZeneca Könyvtár 1.kiad.,Budapest. 2003, 17–18. old. 22

Savary M, Miller G. The esophagus: handbook and atlas

of endoscopy. Solothurn, Switzerland: Verlag Gassman; 1978. p. 135-42. 23

Lundell L, Dent J, Bennett J, Blum AL, Armstrong D,

Galmiche JP et al. Endoscopic assessment of esophagitis: clinical and functional correlates and further validation of Los Angeles classification. Gut 1999;45:172-80.

66

24

Dantas RO, Aben-Athra CG. Aspects of sleep effects on

the digestive tract. Arq Gastroenterol 2002;39:55-59. 25

Kahrilas PJ, Dodds WJ, Dent J, Haeberle B, Hogan WJ,

Arndorfer

RC.

Effect

of

sleep,

spontaneous

gastroesophageal reflux, and a meal on upper esophageal sphincter

pressure

in

normal

human

volunteers.

Gastroenterology 1987;92:466-71. 26

Lichter I, Muir RC. The pattern of swallowing during

sleep.

Electroencephalogr

Clin

Neurophysiol

1975;38:427-32. 27

Kuna ST, Smickley JS, Vanoye CR. Respiratory-related

pharyngeal constrictor muscle activity in normal human adults. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1991-99. 28

Castiglione F, Emde C, Armstrong D, Schneider C,

Bauerfeind P, Stacher G at al. Nocturnal esophageal motor activity is dependent on sleep stage. Gut 1993;34:1653-59. 29

Holloway RH. Esophageal body motor response to

reflux

events:

secondary

peristalsis.

Am

J

Med

2000;108:20S-26S. 30

Avots-Avotins AE, Ashworth WD, Stafford BD, Moore

JG. Day and night esophageal motor function. Am J Gastroenterol 1990;85:683-85. 31

Parischa JP. Effect of sleep on gastroesophageal

physiology and airway protective mechanism. Am J Med 2003;115:114-118.

67

32

Stacher G, Presslich B, Starker H. Gastric acid secretion

and sleep stages during natural sleep. Gastroenterology 1975;68:1449-55. 33

Elsenbruch S, Orr WC, Harnish MJ, Chen JD.

Disruption of normal gastric myoelectric functioning by sleep. Sleep 1999;22:453-58. 34

Goo RH, Moore JG, Greenberg E, Alazraki NP.

Circadian variation in gastric emptying of meals in humans. Gastroenterology 1987;93:515-18. 35

Helm JF, Dodds WJ, Hogan WJ. Salivary response to

esophageal acid in normal subjects and patients with reflux esophagitis. Gastroenterology 1987;93:1393-97. 36

Helm

JF.

Esophageal

acid

clearance. J Clin

Gastroenterol 1986;8:5-11. 37

Orr WC, Robinson MG, Johnson LF. Acid clearance

during sleep in the pathogenesis of reflux esophagitis. Dig Dis Sci 1981;26:423. 38

Thie NM, Kato T, Bader G, Montplaisir JY, Lavigne

GJ. The significance of saliva during sleep and the relevance of oromotor movements. Sleep Med Rev 2002;6:213-27. 39

Helm JF, Dodds WJ, Pelc LR, Palmer DW, Hogan WJ,

Teeter BC. Effect of esophageal emptying and saliva on clearance of acid from the esophagus. N Engl J Med 1984;310:284.

68

40

Khoury RM, Camacho-Lobato L, Katz PO, Mohiuddin

MA, Castell DO. Influence of spontaneous sleep positions in

nighttime

recumbent

reflux

in

patients

with

gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 1999;94:2069-73. 41

Babka JC, Hager GW, Castell DO. The effect of body

position on lower esophageal sphincter pressure. Am J Dig Dis 1973;18:441-42. 42

Katz LC, Just R, Castell DO. Body position affects

recumbent postprandial reflux. J Clin Gastroenterol 1994;18:280-83. 43

Shay SS, Conwell DL, Mehindru V, Hertz B. The effect

of posture on gastroesophageal reflux frequency and composition

during fasting. Am J Gastroenterol

1996;91:54-60. 44

Stiennon O. The longitudinal muscle in esophageal

disease. Madison, WI: WRS Press, 1985. 45

Herr J, Alamo CA. Chronic cough, sleep apnea and

gastroesophageal reflux disease. Chest 2001;120:1036-37. 46

Demeter P, Várdi Visy K. A gastrooesophagealis reflux

betegség és az obstruktív alvási apnoe kapcsolata. LAM 2003;13:439-44. 47

Knox J, Jarvis D, Walter EH. ECRHS II Steering

Committee. The European Community Respiratory Health Survey II. Eur Respir J 2003;21:556.

69

48

Teramoto S, Sudo E, Ohga E. Impaired swallowing

reflex of patients with obstructive sleep apnoe syndrome. Chest 1999;116:17-21. 49

Teramoto

S,

Kume

H,

Ouchi

Y.

Nocturnal

Gastroesophageal Reflux: symptom of Obstructive Sleep Apnea

Syndrome

in

association

with

impaired

swallowing. Chest 2002;122:2266-67. 50

Teramoto S, Ohga E, Matsui H, Matsuse T, Ouchi Y.

Obstructive sleep apnea syndrome may be a significant cause of gastroesophageal reflux disease in older people. J Am Geriatr Soc 1999;47:1273-74. 51

Gislason T, Janson C, Vermieire P, Plaschke P,

Bjornsson E, Gislason et al. Respiratory symptoms and gastroesophageal reflux: a population based study of young adults in three European conuntries. Chest 2002;120:158-63. 52

Janson C, Gislason T, De Backer W. Prevalence of

sleep disturbances among young adults in three European countries. Sleep 1995;18:589-97. 53

Janson C, De Backer W, Gislason T. Increased

prevalence of sleep disturbances and daytime sleepiness in subjetect with bronchial asthma. Eur Resp J 1996;9:213238. 54

Green BT, Broughton WA, O’Connor JB. Marked

improvement in nocturnal gastroesophageal reflux in large cohort of patients with obstructive sleep apnea treated with

70

continuous positive airway pressure. Arch Intern Med 2003;163:41-45. 55

Ing AJ, Ngu MC, Breslin AB. Obstructive sleep apnea

and gastroesophageal reflux. Am J Med 2000;6:120S-25S. 56

Penzel T, Becker HF, Branderburg U, Labunski T,

Pankow W, Peter JH. Arousal in patinets with gastroesophageal reflux and sleep apnoea. Eur Respir J 1999;14:1266-70. 57

Shoenut JP, Yamashiro Y, Orr WC, Kerr P, Micflikier

AB, Krygewr MH. Effect of sever GER on sleep stage in patients with aperistaltic esophagus. Dig Dis Sci 1996;41:372-76. 58

Suganuma N, Shigedo Y, Adachi H, Watanabe T,

Kumano-Go T, Terashima K, et al. Association of gastroesophageal reflux disease with weight gain and apnea, and their disturbance on sleep. Psychiatry Clin Neurosci 2001;55:255-56. 59

Senior Brent A, Khan M, Schwimmer C, Rosenthal L,

Benninger M. Gastroesophageal reflux and obstructive sleep apnea. Laryngoscope 2001;111:2144-46. 60

Foresman BH. Sleep-related gastrooesophageal reflux. J

Am Osteopath Assoc 2000;100:S7-10. 61

Wolf S, Furman Y. Sleep Apnea and Gastroesophageal

Reflux Disease. Ann Intern Med 2002;136:490-91.

71

62

Green BT, Broughton W, O’Connor JB. Marked

improvement in Nocturnal Gastroesophageal Reflux in a Large Cohort of Patients with Obstructive Sleep Apnea treated with Continuous Positive Airway Pressure. Arch Intern Med 2003;163:41-45. 63

Orr WC, Elsenbruch S, Harnish MJ, Johnson LF.

Proximal migration of esophageal acid perfusions during waking and sleep. Am J Gastroenterol 2000;95:37-42. 64

Orr WC. Sleep and gastroesophageal reflux: what are

the risks? Am J Med 2003;115:109S-13S. 65

Prado GF, Allen RP, Trevisani VM, Toscano VG,

Earley CJ. Sleep disruption in systemic sclerosis (scleroderma) patients: clinical and polysomnographic findings. Sleep Med 2002;3:341-45. 66

Leodolter A, Kulig M, Nocon, M, Vieth M, Lindner D,

Labenz J et al. Esomeprazole therapy improves sleep disorders in patients with gastroesophageal reflux disease (GERD):

A

report

from

the

ProGERD

study.

Gastroenterology 2003;124:A-226 [abstract S1585]. 67

Shaker R, Castell DO, Schoenfeld PS, Spechler SJ.

Nighttime heartburn is an under-appreciated clinical problem that impacts sleep and daytime function: the results of a Gallup survey cond ucted on behalf of the American

Gastroenterological

Gastroenterol 2003;98:1487-93.

72

Association.

Am

J

68

Halász P, Janszky J. Alvászavarok. Füredi J (szerk.): A

pszichiátria magyar kézikönyve, Medicina, Budapest, 1998, 388-404. 69

Roth T, Roehrs TA: Etiologies and sequele of excessive

daytime sleepiness. Clin Ther 1996;18(4):562-76. 70

Vizi J, Novák M. Alvászavarok elofordulás szomatikus

és pszichés betegségekben. Háziorvosi Továbbképzo Szemle 1998;2:81-83. 71

Hossain JL, Saphiro CM. The prevalnce, cost

implications and management of sleep disorders: an overview. Sleep Breath 2002;6:85-102. 72

International Classification of Sleep Disorders, revised:

Diagnostic and coding manual. Rochester, Minnesota: American Sleep Disorders Association, 1997 73

Sleep-related

recommendations

breathing for

disorders

syndrome

in

definition

adults: and

measurement techniques in clinical research: the report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force. Sleep 1999;22:667-89. 74

Johns MW. A new method for measuring daytime

sleepiness:

the

Epworth

sleepiness

scale.

Sleep

1991;14:540-45. 75

Johns MW. Reliability and factor analysis of the

Epworth Sleepiness Scale. Sleep 1992;15:376-81.

73

76

Johns MW. Sleepiness in different situations measured

by the Epworth Sleepiness Scale. Sleep 1994;17:703-10. 77

Tasali E, Van Cauter E. Sleep-disordered breathing and

the current epidemic of obesity: consequence or contributing factor? Am J Respir Crit Care Med 2002;165:562-63. 78

Peppard E, Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J.

Longitudinal study of moderate weight change and sleepdisordered breathing. JAMA 2000;284:3015-21. 79

Bixler EO, Vgontzas AN, Lin HM, Ten Have T, Rein J,

Vela-Bueno A et al. Prevalence of sleep disordered breathing in women: effects of gender. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:608-13. 80

Mohsenin V. Gender differences in the expression of

sleep-disordered

breathing:

role

of

upper

airway

dimensions. Chest 2001;120:1442-47. 81

Young T, Evans L, Finn L, Palta M. Estimation of the

clinically diagnosed proportion of sleep apnea syndrome in middle-aged men and women. Sleep 1997;20:705-06. 82

Teramto S, Yamamoto H, Ouchi Y. Gastroesophageal

reflux common in patients with sleep apnea rather than snorers without sleep apnea. Chest 2003;124:767. 83

Valipour A, Makker HK, Hardy R, Emegbo S, Toma T,

Spiro SG. Symptomatic gastroesophageal reflux in subjects

with

breathing

2002;121:1730-33.

74

sleep

disorder.

Chest

84

Konermann M, Radu HJ, Teschler H, Rawert B,

Heimbucher

J,

Sanner

BM.

Interaction

of

sleep

disturbances and gastroesophageal reflux in chronic laryngitis. Am J Otolaryngol 2002;23:20-26. 85

Kerr P, Shoenut JP, Steens RD, Millar T, Micflikier AB,

Kryger MH. Nasal continuous postive airway pressure. A new treatment for nocturnal gastroesophageal reflux? J Clin Gastroenterol 1993;17:276-80. 86

Diaz S, Esteban E, Piro JM, Prados G, Villasante C.

Utility of CPAP in gastroesophageal reflux [letter]. Chest 1990; 97:1275. 87

Demeter P, Várdi Visy K, Sike R., Tóth GT, Gyulai N,

Magyar P. The relationship of obstructive sleep apnea and gastroesophageal

reflux

disease.

Z

Gastroenterol

2003,41,16abstr. 88

Falk GW. Barret’s esophagus. Gastroenterology

2002;122:1569-91. 89

Orr WC, Robinson MG, Johnson LF. The effect of

esophageal acid volume on arousals from sleep and acid clearance. Chest 1991;99:351-54. 90

Thach BT. Maturation and transformation on reflexes

that protect the laryngeal airway from liquid aspiration from fetal to adult life. Am J Med 2001;111:69S-77S. 91

Orr WC. Sleep issues in gastroesophageal reflux

disease:

beyond

simple

heartburn

Gastroenterol Disord 2003;3:S22-S29. 75

control.

Rev

92

Farup C, Kleinman L, Sloan S, Ganoczy D, Chee E,

Lee C et al. The impact of nocturnal symptoms associated with gastroesophageal reflux disease on health-related quality of life. Arch Intern Med 2001;161:45-52.

76