Szim(>dziuni
Dr. Frecska Ede’ ^ Dr, Szabo Attifa^
Az endohalludnogen dimetil-triptamin iehetseges szerepe a.szdvetek regeneraciojaban Az N,N-dimetiltriptamin (DMT) ndvenyi eredetu szerotoninerg hallucinogen. A DMT-vel kapcsolatos eddigi kiserletek a pszichotrop/pszichedelikus hatasra fokuszaltak. Egy uj felfedezes, miszerinta DMT a szigma,-receptor endogen ligandja, fenyt vethet a szer egyeb biologiai funkcioira. A tanulmanyban attekintjuk a szigma,-receptor ligandjainak a celiularis energetikara gyakoroit hatasat, a szerotoninerg szerek immunregulacios vonatkozasait es a DMT-szintezis osszefuggeset a karcinogenezissel. Kdvetkeztetesunk: a DMT univerzalis szereppei bfr a sejtvedelmi mechanizmusok aktivalasaban. Bizonyitekok sorat nyujtjuk arra, hogy a DMT ~ a drogabuzus felreertett targya - jovobeii terapiak fgeretes forrasa. KuLCSSZAVAK: DMT, IMMUNREGULACIO, KARCINOGENEZIS, N,N-DIMETILIRIPTAMIN, OXIDATIV STRES5Z, SZIGMA-RECEPTOROK
A z N,N-dimetiltriptamin (DMT) termeszetesen elofordulo J L a . metilalt indolalkilamin, mely erds pszichotrop tulajdonsagokkal rendelkezik. Ez az indol al kaloid szeles korben elterjedt a term^szetben, es nagy mennyis^gben talalhatd olyan novenyekben, mint pL a Diplopteris cabrerana es a Psychotria viridis, amelyeket bizonyos kulturkordkben szakralis, pszichoaktiv fdzetek (yaj^, ayahuasca) eikeszites^hez hasznalnak.^ A DMT - a novenyvilagban valo elterjedtsege melletl - kimutathatd dllati szdvetekben is, ahol endo gen „nyom-aminkent” (trace amine) tartjak szdmon.^ A nyom-aminok (pi. oktopamin, fenil-etilamin, tiramin, triptamin ds szarmaz^kai) altaldban alacsony koncentracioban fordulnak eld a szervezetben, es nagy mennyisegben csak specialis szdveti kdrnyezetben vagy kiilonleges helyzetekben talalhatdk meg, pi. katabolikus mechanizmusok gatlasakor^ vagy stresszvalaszkdvetkezmenyekent.'' D
ebreceni
E gyetem , O
r v o s-
Dr. Frecska Ede
A DMT szeles kord termeszetbeli elterjedtsegenek jelentdsege, valamint egzakt bioldgiai szerepe tisztazatlan.
A DMT szintezise es szoveti megoszlasa Szerkezetet tekintve a DMT rokonvegyiilete olyan anyagoknak, mint a szerotonin neurotranszmitter,
£ s E g E s z s E g t u d o m An y i C
entrum ,
'Pszichiatriai Tanszek, ^Immunologiai !ntezet
a melatonin hormon vagy mas pszichedelikus triptaminok, pi. a bufotenin es a pszilocin. Bioszintezise egy esszencialis aminosav, a triptofan dekarboxilacidjaval kezdddik, e folyamat termeke a triptamin. Ezt egy transzmetilacios lepds koveti, melyet az indoletilamin-N-metiltranszferaz (INMT) enzim kataiizal. Az in vivo enzimatikus aktivitas endogen inhibitorok altal szabalyozott folyamat.^ Az INMT szamos szovetben exprimalddik, legnagyobb mennyisegben a tuddben, a pajzsmirigyben es a mellekves^ben fordul eld.^ Kdzepes INMT-szinteket mutattak ki tovabba piacentaban, vazizomban, szivizomban, vekonybelben, gyomorban, hasnyalmirigyben, nyirokcsomdkban.^ Koncentrdltabb formaban van jelen INMT a gerincveld eliilsd szarvaban.^ Minthogy az INM T tobbnyire a periferias szdvetekben van jelen, fd Nettani funkcidja feitehetden periferidlis, es amennyiben neuralis, annyiban nem kdzvetleniil az.^ Bar az INM T - a tobozmirigy kiveteieveP - nem fordul eld jelentds mennyisegben az agyszdvetben; a DMT ver-agy g^ton at tdrtend aktiv transzportja^“ alapjan feltetelezhetd, hogy a periferids szintdzisnek lehet kdzponti idegrendszeri funkcidja. A DMT-t aktiv agyi transzportja elesen megkulonbozeti a legtdbb neurotranszmittertdl, amelyek nem jutnak at szamottevd menynyisegben a ver-agy gdton, es nem fejtenek ki kdzponti idegrendszeri hatdst nagy tdvolsdgbdl. Az INMT-t exprimdld szdvetek gyakran a DMT
Orvostovabbkepzo Szemle XX. evf. 5. szam, 2013. majus • DMT es szdvetregeneracid
k’hontasat katalizalo enzimeket is ta rtalmazzak, igy az intracellularisan li^lrehozott DMT-nek csak toredela* jut a verbe, emiatt inkonzisztens tnbdon detektalhato a DMT a plaztiKiban vagy az eredeti szovetmin-
Aligha fejlddtek volna ki ilyen szeles koru, specializdlt folyamatok egy toxikus vagy pusztan pszichedelikus anyag transzportja ds raktarozdsa erdekeben.
liiban.^ Felmertil a kerdes; hogyan la^pes a periferian szintetizalt DMT a k kora mennyisegben elerni az agyat, hogy az elegendo legyen szignifikdns kbzponti idegrendszeri hatas kifejtefitdiez? bgy korabbi tanulmanyokra €s nejubiy mostani kutatas eredmenyeire idapozott haromiepeses transzport niodcll kepes leirni a DMT neuronukban torteno nagy koncentrdciojii (ikkumuiaciojat, Az els6 lepes a veragy gdt endotel membranjan valo (itjutds, melyet korabbi - a DMT es Mids triptaminok periferias bevitelt
A DMT neurofarmakologiaja es hivatalos megitelese
IdWetd agyi felhalmozddasaval kap(.'solalos - leirasok tam asztanak aldd^ A iiidsodik lepes a neuronalis felvete) a szerotonin-transzporter reszveleltWel. Ezt koveti egy harmadik lepdst inely ienyegeben a DMT facilitalt H/ekvesztracioja a neuron citoplazmdjidTbl a szinaptikus vezikulumokbad^ Neuronalis felveteldt kovetden a DMT kdpos intracellularis jelatviteli rendli/erek modulalasara (lasd kesdbb), vagy hosszabb ideig, akar hetekig ta-
Szdra Istvdn*^ szdmolt be elsokdnt a DMT pszichoaktiv hatdsarol emberben, kutatdsi helyzetben. Nem sokkal ezutdn Julius Axelrod^* ki~ mutatta a DMT-t patkdnyok ds emberek agyszdveteben, ami 6t ds
rolbdik, es megfelelo stimulus hatasara kiiiriil a vezikulumboL'^ 'iblidt a DMT haromfele akti'v Iranszporttal jut dt aharom emlitett btii't'ieren. Ezaltal magas intracelluldtis ds intravezikuldris DMT-koncentI 'i k ' i b k alakulhatnak ki az idegsejtekben. A fentebbtargyaltlepesekjelentds died an i raforditast jelentenek a DMT (elvdlele, felhalmozasa es tdroldsa erdekdben. Ez a DMT letfontossdgu volidra ulal, hiszen a szervezet csak olyan
masokat^^ arra a feltetelezesre kesztetett, hogy a DMT endogdn hallu cinogen. A kutatasok eldrehaladtaval az is felmeriilt, hogy a DMT akar neurotranszmitternek vagy neuromodulatornak is tekintheto.*^ Az emberi testben termelodo pszichoaktiv alkilaminokkal kapcsolatos kezdeti kutatasok tdlnyomd tobbsege azok mentalis betegsegekben betoltott lehetsdges szerepere irdnyult. Noha a DMT-t ma mar nem tekintik koroki („szkizotoxikus") tenyezdnek a szkizofrenia kialakulasdban, tovabbra is szeles korben veiik ugy, hogy szerepet jdtszhat kuidnfd-
kezel hasonlo prioritdssal, mint a gliikozvagy az aminosavak.
le pszichotikus tiinetek kifejlodeseben.‘®Nagyon keveset tudunk a DMT
iiiiy a g o k a t
normalis fiziologiai folyamatokban betoltott szabalyozd szereperol; a ku tatasok sulypontja tovabbra is leginkabb pszichedelikus tulajdonsdgainak megdrtesere helyezddik. Kozvetett bizonyitekok alapjan a DMT-rdl feltetelezhetd, hogy fontos szerepet jatszik olyan, termdszetesen fellepd tudatdllapot-valtozasokban, mint az almodds, a kdpzelet, a kreativitas vagy a spiritudlis dlmenyek.’^ A DMT biolbgiai fontossagdval kapcsoiatos informdcibk hianya ds hallucinogdn tulajdonsagdnak tulhangsulyozasa ahhoz az altalanos - ds hivatalos - vdlemdnyhez vezetett, hogy az anyag neurotoxikus, orvosilag nem hasznosithato. Igy az USAban a legszigorubb besoroldst kapta az 1970. evi drogszabalyozasi protokollban, amit azota is tdbb orszag kovet. Pszichoaktiv analbgjai (pi. az 5-metoxi-DMT) szintdn a neurotoxin kategoridba keriiinek a legtdbb gyogyszergyartb cdg kataldgusdban. Jacob es PrestP'* szembehelyezkednek ezzel a felfogdssal: „A DMT alapvetoen nem toxikus a test szervek szdvetei szamdra, ds nem okoz fizioldgiai vagy Idlektani fuggbseget. Emiatt veszdlyes drogkdnt val6 klasszifikdcioja inkabb szocio-politikai okokra vezetheto viszsza, mint klinikai-tudomanyos bizonyitdkokra.” Az alapvetben antagonisztikus hi vatalos attitud gatolja ennek az egyre erdekesebbd valo molekulanak a tu~ domdnyos kutatasdt,^* pedig a DMT nem pusztan neurokdmiailag aktiv, hanem valdszinuleg a legtagabb drtelemben veve is bioaktivnak tekintheto. Jelen tanulmany cdlja, hogy felhivja a figyelmet a DMT mds jellegu, nem pszichedelikus tulajdonsagaira is - pi. neuroprotektiv szerepere, a neurotoxikus hatdsbol kiindulo, hibasan rdgziilt alldsponttal szemben.
Szimpdzium
A DIVIT receptorhatasai A DMT es mas, termeszetesen el6fordulo N-alkiltriptamin pszichoaktiv tiilajdonsagaiert felelds receptorok kutatasa a mai napig meglehetdsen inkonkiuziv. Az aitalanos allaspont szerint a DMT hallucinogen hatdsaidrt szerotoninreceptorok a felel6sek, kiildnosen az altipus, melyet annak idejen a szintetikus hallucino gen LSD $egits6gevel azonositottak. A DMT agonistakent viselkedik az S-HTjc receptorokon is, am ez valoszinuJeg kevesbe fontos (ha egyaltaIan jelentds) a pszichedelikus hatas vonatkozasaban, mivel ezen a kotdhelyen rovid idon beliil eros tolerancia lep feld^ Ugyanakkor a DMT psziche delikus hatasaval szemben eddig nem figyeitek meg tolerancia kialakuldsatd^ Az 5-HTi^-agonista aktivitas valoszinuleg kevesbe meghatarozd ebbol a szempontbol, hiszen ez dppen antihallucinogen hatasu folyamatokat medidl.^“ David Nichols szerint mas receptorrendszerek befolyasolhatjak vagy fokozhatjak a hallucinogdnek szerotoninvalaszat, mivel az receptor aktivitas onmagaban nem lehet felelds a DM T teljes pszicholdgiai hatasaert.^'* A DMT hatdsmechanizmusaban fontos legutdbbi jeldlt a szigmareceptor. Ennek a receptornak ket altipusa ismeretes (szigmaj es szigma^), melyek az endoplazmatikus retikulum (ER) membrdnjaban taldlhatdkd^ A szigma kotdhelyet eredetileg az opioid receptor altlpusanak gondoltak, de m anapsag egyertelmuen olyan, nem opioid receptorkent tartjak szdmon, amely az ER-mitokondrium dtmenetnel helyezkedik el, A szigma^ receptorok olyan sejten beliili jeldtviteli folyama tokat moduldlnak, melyeknek fontos
szerepiik van az ER~mitokondrium kalciumtranszfer es a sejt-bioenergetika szabaiyozasaban, kiildnosen celluidris stressz eseten.^® A DMT-t a szigmaj j:eceptor termeszetes, endogen ligandjakdnt tartjak szdmon, es a szigma jeldtviteli litvonalnak nagy jelentdseget tulajdonltanak az anyag pszichedelikus hatasaval kapcsolatosan.^^ Ez szdmunkra kiildnosnek hangzik, hiszen a legtobb szer - ideertve a nem hallucinogeneket is - a DMT-nel nagyobb affinitassal kotddik a szigmaj receptorhoz, Masrdszt a DMT hallucinogen jellemzdi hasonlok mas klasszikus hallucinogenekeihez, amelyek szerotoninerg receptorokon hatnak es nem aktival-
modellben, A szigmaj-receptor-agonistak neuroprotektiv hatasukat az intracelluldris kalciumszint szabdlyozdsan keresztiil fejtik ki, midltal tdbb proapoptotikus gen expresszidjdt befolyasoljdk.^® Agyi fokdlis isemia modellje alapjdn kepesek az apoptdzissal szemben vddd genek (pi. BcJ-2) expresszidjdt is fenntartani.^* A szigma-receptorok gdtoljdk tovabbd a mikroglia-aktivdcid szamos aspektusat; ez az inaktivald kepesseg hozzajarul a neurotoxikus hatas csdkkentesehez.^^ Kezdeti eredmenyek szerint a szigmaj-receptorok gdtlasa kivddi az oxi dativ stressz dltal indukalt sejthaldlt,^^ es kesdbbi kutatasok azt is igazoltak,
jdk a szigmaj receptort. Tovabbd az antidepressziv fluvoxaminrol ismere tes, hogy szigmaj-receptor-agonista potencialja jelentdsen meghaladja a DMT-et, megis ~ a varakozassal ellentetben - jobban hat pszichotikus depresszid eseten, mint mds antidepresszivumok, amelyeknek nines ilyen szigmaj-receptor-aktivitdsuk.^® Bdr a szigma,-receptor hallucino gen aktivitdsa jelenleg nem zarhatd ki teljesen, napjaink kutatdsai a szigmahatasok teriileten olyan horizontokat nyitnak, amelyek a pszichedelikus tavlatokkal szemben egyre inkabb a DMT szomatikus szerepere mutatnak ra.
hogy a szigmaj-receptor-stimuldcid az iseniias Idzidk kialakulasa ellen hat.-'^'* Ezt alatamasztjdk azok a vizsgdlatok, amelyek kimutattak, hogy a szigma,receptor-aktivdcid megakadalyozza az in vitro isemia ds aciddzis kdvetkezmdnyekent fellepd tiilzott intracelluldris kalciumszint-emelkedest.^^ Bizonyitottdk tovabbd, hogy a szigmaj-receptor
A szigma^-receptor-modulaclo hatasai A szigmaj-receptor - a mitokondrialis funkcidk es az oxidativ stressz szabalyozdsa revdn ~ kritikus szerepet jatszik az idegsejtek morfogeneziseben es fejlddeseben.^^ In vivo es in vitro klsdrleti eredmdnyek szerint a szigmaj-receptor-agonistdk massziv neuroprotektiv hatast gyakorolnak tdbb neuropatias es neurotoxicitasi
stimulacidja neuritndvekedest indukdl primer idegsejtkulturdkban.^^ Ezek alapjdn a szerzdk arra a kdvetkeztetdsre jutottak, hogy a szigmaj-receptor neuronplasztikus hatdsd, azaz olyan hosszu tdvu regenerdcids-restauracids folyamatban vesz rdszt, amely tulmutat a behatdroltabb intervallumu neuroprotektiv hatason, A DMT szigma,-receptoron keresztiili jeldtviteli aktivitdsa fenyt vethet dlettani jelentdsegere. A kordbban mar emlitett haromlepeses neurondlis akkumulacid folyaman a citoplazmatikus DMT interakcidba Idphet az intracelluldris szigma,receptorokkal.^® Azt kdvetden pedig a vezikuldris raktarakbdl a szinaptikus resbe iiriilhet, ahol a sejtfelszini szigma,-receptorokat is aktivdlhatja.
Otvostovabbk;4p?6 Szemte XX. M 5, szam, 2013. mcijus • D M T 6 s s z o v e t r e g e n e r ^ c id
A DMT feltetelezett szerepe hipoxias allapotokban A/ eddig bemutatott adatok alapjdn a DMT - a szigmaj-receptorokon kere.sztiil - fontos szerepet j^tszhat az int racellularis kalciumtulcsordulasNid <^s apoptozissal szembeni vedett’iTiben, Ez a mechanizmus fontos lehet az isemia es acidozis alatti, illetve az azt kovetd neuroprotekcidban. A liipoxias-anoxias karosodasok paloidgias kovetkezmenyeivei szemben sziimottevo vedelmet jeienthetnek a feltetelezett DMT-facilitalt plasztici(ilsbeli valtozdsok is.^^ A DMT neuroprotektiv funkcioja roppant fontos lehet szivmeg^llast kdvetden, amikor a fiziologias adaptficid legfobb cdja az agy tulelese(tek biztositasa. Spekulativ forgatokdiiyviink a kovetkezo. Valaszkdnt az violet vesz^lyezteto szituacidra vagy a haldoklds fizioldgiai jeleire, a tiiddk DMT-t szintetizalnak nagy mennyiNdgben, azonnal (az endogen INMTinhibitorok gyors eliminalasdval, ami neni teszi sziiksegesse az iddigenyes de tiovo enzimszintezist), es azt az arterids vdrbe iiritik masodperceken beliil. M ivel a sziv az utolsdkat veri, az agy(ittk nines sok ideje: hasznainia kell rt hdromlepeses felveteli transzportIdncot, hogy a verbol az idegsejtekbe ds azok vezikuldris rendszerdbe juttilNsa a DMT-t. Gyors akkumulacidra egyenletes eloszlasra van sziikseg, (Unely kevdsbe lenne kivitelezhetd, ha mnga az agy lenne a DMT forrasa. Egy llyen jellegu elettani szerep betoltesere i\ Uidd jobban megfelel, A DMT felvelele niegnyujthatja az agy fennmaraddsdl a klinikai halal valsagos helyzeIdhtni. A sikeres ujraelesztdsek utani heH/dmoldk, a halalkozeli elmenyek ps/Jchedelikus jellege szintdn azt sujdk, hogy a DMT-nek nagy vald-
f<7/-r^i.-http.V/authormgw.falogspot.hu/2012y03jipab!O'3maiingo,html
szlnuseggel szerepe van ebben a folyamatban.^^ Egy hasonld vedelmi mechanizmus kapdra jdhet az elet perinatalis szakaszdban is, kuldnosen sziileteskor, A tiidonek azonban a magzat verkeringeseben nines igazdn kozponti szerepe; a piacentanak annal inkabb. A placentanak vagy a magzati tiidonek a felnottekenel nagyobb INMT-aktivitasa talan elegendo a kiilonbseg kompenzdlasara. Korabbi felmeresek alapjan a placenta® es a magzati tiidd valdban jelentds INMT-aktivitast mutat, raadasul az utdbbi aktivitasa gyorsan
fokozddik a sziiletes utan, kb. 15 napos korban tetdzik. Ezutan az aktivitds u-jra csdkken, elerl a felndtt allatokra jellemzd szintet, es ettdl fogva konstans marad.^^ Ha ez a folyamat parhuzamos a DMT szintezisenek novekeddsevel, akkor a hipoxiat kovetd, a szigmai-receptorok altal medidlt neuronalis plaszticitasvaltozdsok varhatdan ervenyesiilnek az djsziilottben is. Ezt a feltetelezest alatamasztja az a megfigyeles, miszerint szisztdmasan adagoit, a szigma,-receptorra nagymertekben szelektiv agonista adasa vedd hatast fejt ki az excitotoxikus
Szimpozium
jellegti perinatalis agykdrosodassal szemben.^® Mi tobb, a prenataiis elet soran az INMT egy adott genhalozaton beiiili expresszidja fontosnak tunik a terhesseg kimenetele szempontjabol.®^ Bar kozvetlen adatok egyelore nem allnak rendelkezesre hipotezisunk tdmogatasahoz, a fent emiitett folyamatok 6s lepesek mindegyike konnyen vizsgalhatd.
mutattak, hogy a DMT-t tartalmazd ayahuasca-fdzet szignifikansan novelte az NK sejtek szamat a verben, meg alacsony koncentrdcidkban is. Ezzel egybeh^ngzdlag, in vitro kisdrletben mi is megfigyeltiik, hogy a DMT-kezeles szignifikansan fokozta az emberi NK sejtek es dendritikus sejtek gammainterferon-, illetve beta-interferontermeleset. Ez a novekedes osszhangban volt az I. 6s II. tipusu interferongen
A DMT-hatas immunregufacios es onkologiai vonatkozasai
expresszidjara vonatkozd vizsgalataink eredmenyeivel is, viszont sajatos mddon a kezeles nem befolyasolta a sejtek gyulladasos citokin gdnjeinek expresszidjat, illetve e citokinek szekrecidjat (Szabd es mtsai, nem publikdlt adatok). Mivel az interferonok nem pusztan antiviraiis hatdsu citokinek, de potens rakellenes hatdsu anyagok is,^®’^^ feltdtelezzuk, hogy az immunvalasz DMT dltali modulaldsa hasznos lehet a fertozdtt vagy malignusan transzformdlt sejtek elimindldsdban. A modern farmakoldgiai strategiak egy csoportja szinten az interferonvdlasz moduldcidjdt celozza meg a rakterdpiak hatekonysaganak fokozdsa erdekeben,^^*^® Az INMT g6n expresszidjanakdrasztikus csokkeneset szdmos rdktipusban leirtak.^^-®® Ezek alapjdn az INMT genjet fontos preventiv tdnyezokent tartjak szdmon a sejtek rakos transzforma-
A szigmaj- 6s a szerotoninreceptorok endogen ligandjakent a DMT az iminunfolyamatok szabalyozasaban is fontos szerepet jdtszhat. Szigmareceptorok neracsak a periferids es a kbzpoiiti idegrendszer sejtjein fordulnak elo, hanem az immunrendszer szamos sejttipusan is megtalalhatdk,^*' ami az immunfunkciokban betoltott lehetseges szerepiikre utal. A szigmaj-receptor-agonistak kepesek csbkkenteni a gyulladdsos citokinek termeleset, es fokozni a gyulladdsellenes IL-10 interleukin szekrecidjat.^' Olyan patoldgias allapotokban, ahol a citokinegyensuly felborulasa kdroki tenyezd, az ilyen jellegu hatasok meglehetdsen hasznosak lehetnek.^^ Az receptoron keresztiil a DMT jelentds hatdst gyakorolhat az immunrendszer efFektor funkcidira. A szerotonin immunoldgiai hatasairdl gazdag irodalom all rendelkezesiinkre.^® Mint jdl tudjuk, a szerotonin hatasa sokretu: erdsen fokozza az intracellularis patogenek es raksejtek elleni cellularis immunvalaszt, illetve altalaban kritikus a T-sejtek aktivacidjahoz nelkiildzhetetlen antigdn-prezentacidban es kdvetkezmenyes T-sejt-poIarizacidban is.^^ Dos Santos es m tsaf ®egy human in vivo klinikai vizsgalat soran ki-
cidjanak megel6zes6ben. Expresszidja jelentosen csokkent kiujuld tiiddrdkbaiT^ es rosszindulatu prosztatakarcindmaban.®“ Az INMT-expresszid egyik feladata lehet a kozvetlen tumorszuppresszor hatas. Ez azonban kevesse valdszinu, mivel a gdnnek dnmagdban nines ismert hatasa a differencidlddd embriondlis vagy proliferdlddd testi szovetekre. Masreszt viszont a tumor kdrnyezeteben in situ - INMT dltal - szintetizdit DMT fontos stimulust jelenthet a szoveti rezidens immunsejtekszamara. A citokinvalasz kontrollja reven a DMT
fontos vedelmi tenyezd lehet a magasabb rendu gerincesek lokdlis immunvalaszdnak szabdlyozasdban. Ahogy fentebb emlitettiik, a DMT kepes ndveini a verben keringd, a gamma-interferon termeszetes forrasai kdze tartozd NK sejtek szdmdt emberben in vivo> es meginditani a human dendritikus sejtek I. tipusu interferontermeleset. Emiatt felt6telezziik, hogy az INMT-nek (a DMT szintezise reven) fontos szerepe lehet a malignus szoveti kornyezet helyi immunvdlaszdnak tamogatasdban es/vagy kiegdsziteseben, a tumorgenezis immunreguldcidjaban. A DMT - nem szelektiv szerotoninreceptor-agonistakdnt ~ kepes befolyasolni az immunsejtek efFektor funkcidit es citokinprofiljdt, ez zel tolerogen, nem gyulladasos dllapotot Idtrehozni. Masreszt a szerotoninreceptor-aktivacid szinten kulcsszerepet jdtszik a T-sejtek es antigenprezentdld dendritikus sejtek kozotti immunold giai kapcsolat kialakulasaban,®* Feltetelezdsiink szerint ez a hatas allhat az olyan szitudcidk hattereben, ahol a szovetek erzekenyebbek a tumoros transzformacidra,^^'™ minthogy a csokkent INMT-aktivitds kovetkezmenyesen gyengiilt immunvalaszhoz vezet, Tovdbbi kutatdsokra van sziikseg annak erdekdben, hogy tisztdzzuk az INMT/DMT szerepet ebben a folyamatban. Mivel az INMT gen expresszidjdnak csillapitdsa nagyon je lentds tulelesi eldnyt jelent a rdksejtek szdmdra, szintdn fontos lenne reszletesen vizsgdlni az ZNMT-expresszidt minel tdbbfdle malignusan transzformalt emberi szdvetben.
Kovetkeztetesek Az attekintett irodalom alapjdn elmondhatjuk, hogy a DMT hagyomanyos, hallucinogenkent/pszichedelikumkent vald meghatarozdsa tul szuk.
Orvostovabbkepzo SzemleXX, evf, 5. szam, 2013, majus * DMT es szdvetregeneracid
l^'eltehetoen szdes koru fiziologiai haUisai vannak emberben es tobb allatCajban, elsosorbaii magasabb rendu cinldsokben. Legfontosabb konklu/J6nk az, hogy a DMT nem pusztan neurok^miailag aktiv agens, hanem sokkal inkabb dltalanosan hato bioaktiv anyagnak tekinthetS. Szigmareceptor-aktivitdsa szerintiink nem igazan meghatdrozo a pszichedelikus hatds szempontjabol, viszont nagyon fbntos, univerzalis szabalyozd szerepre mutat ra a stressz altal indukalt, az HR es a mitokondriumok altal medialt celluldris vaiaszreakcibkban. Ez a feltelelezett fiziologiai szerep adaptacios lehetfiseget biztosit olyan szituaciokban, mint az altalanos hipoxia (pi. szi'vlealliis, posztnatalis aszfixia) vagy a lokalis anoxia (pL miokardialis infarktus, stroke). Mindezen tul a DMT kepes leliet pozitivan befolyasolni az immunvalaszt €s meggdtoini a tumorok megjeienbsbt, illetve kesleltetni a kiujulasukat. Osszefoglalva, a DMT feltehetoen re s/it kbpezi a termeszeLes, biologiai vedelmi/gyogyulasi mechanizmusoknak, Igy orvosi jeientosege rendktviili iehet. Az exogen DMT egyiittes fogyasztiisa reverzibilis monoaminoxidazinhibitorokkal (pi. a tradicionalis ayahuasca-fozet eseteben) magas plazmaszintek eieresbt teszi lehetove.'*® Az omh'tett transzportmechanizmusok segltsbgevel ez lehetdve teszi terapiasan szignifikans ~ szigmaj- es/vagy szerotoninreceptor-aktivalb ~ koncentraciok eifJrbset. A DMT fentebb targyalt, a sej~ !ok v^delmeben, regeneraciojaban es az Immunvalasz moduldlasaban betoltblt dltalanos protektiv szerepe seglthet megerteni, miert hasznaljak hosszu ideje az Amazonas-medence oslakos tdrzsei gybgyitb ceremoniaikban a DMT-t lartalmazo ayahuascat.’ A DMT - vagy inkdbb szarmazekai - hasznos segitsdget nyujthatnak a siirgossdgi beteg-
Forris: http://shBm3nlsm.worcfpress.com/2012/11/14/the-a/ahuasca-visms-of-pabh-smaiingo-interview-on-examiner-com/
ellatasban, intenziv belgyogyaszatban, neurolbgiaban, onkologiaban, neonatolbgiaban es mas teriileteken. Fontos megjegyezniink, hogy ezek a javaslatok kozvetett (de konvergdlo) bizonyitekokon alapulnak, es a tovabbIbpeshez tovabbi klinikai-klserletes megerdsi'tesre van szukseg. Ebben a tanulmdnyban remelhetoleg sikeriilt meggydzd bizonyitbkokat felvonultatnunk arra vonatkozolag, hogy a DMT nem pusztan pszichedelikus szer, illegalis drog, hanem az altaMnos orvosi gyakorlat gyarapi'tasanak igeretes eszkoze. Jeten cikk rovidi'tett, magyar verzidja a z angol nyelven m egjelent teljesebb dolgozatnak: Frecska E, Szabo A, Winkelm an MJ, Luna LE, McKenna DJ, A possibly sigma-1 receptor m ediated role of dimethyltryptamine in tissue protection, regeneration, and immunity.
i Neural
Transm. 2013 A p r 26. [Epub ahead of printj
doi: 10.l007/s00702-0l3-1024-y
ievelezesi dm; efrecska@ hotm ail,com
Irodalom: 1. Luna LE. Indigenous and mestizo use of ayahuasca; An overview. In Dos Santos RG, ed. The Ethnopharmacology of Ayahuasca, Transworld Research Network, Kerala, India, 2011,1--2i 2. Walladi JV, Endogenous hallucinogens as ligands of the trace amine receptors; A possible
role in sensory perception. Medical Hypotheses 2009:72:91-94 3. Su TP, ITayashi T, Vaupel DB. Whett the endogenous hallucinogenic trace amine N,Ndimethyltryptamine meets the sigma-1 receptor. Science Signaling 2009;2:12 4 . Beaton JM, Christian ST, Stress induced changes in whole brain indolealkylamine levels in the rat; Using gas liquid chromatography-mass spectrometry. Abstracts - Society for Neuroscience 1977:4:1322 5 . Marzullo G, Rosengarten H, Friedhoff AJ. A peptide-like inhibitor of N-methyltransferase in rabbit brain. Life Sciences 1977;20:775-783 6. Thompson MA, Moon E, Kim Uf, Xu f. Siciliano MJ, Weinshilboum RM. Human indolethylamine-N-methyltransferase: cDNA cloning and expression, gene cloning, and chromosomal localization. Genomics 1999:61:285-297 7 . MavlyutovTA, Epstein ML, Liu P, Verbny YI, Ziskind-Conhaim L, Ruoho AE, Develop ment of the sigma-1 receptor in C-terminals of motoneurons and co-localization with the N,Ndimethyltryptamine forming enzyme, indole-Nmcthyltransferase. Neuroscience 2012;206:60-68 8. Karkkainen J, Forsstrom T, Tornaeus J, Wahala K, Kiuru P, Honkanen A, Stenman UH. Turpeinen U. Hesso A. Potentially hallucinogenic 5-hydroxytryptamine receptor ligands bufotenine and dimethyl-tryptamine in blood and tissues. Scand J Clin Lab Invest 2005;65:189-199 9 . Cozzi NV, Maviyutov TA, Thompson M A. Ruoho AE, Indolethylamine-N-methyltransferase expression in primate nervous tissue. Abstracts Society for Neuroscience 2011:37:840.19 10 . Sangiah S, Gomez MV, Domino EF. Accu mulation of N,N-dimethyItryptamine in rat
Szimp6zium
brain cortical slices. Biological Psychiatry 1979;14:925-936 11. Barker SA, Beaton )M, Christian ST, Monti JA, Morris PE. Comparison of the brain levels ofN,Ndimethyltryptamine and alpha, alpha, beta, betatetradeutero-NjN'dimethyltryptamine following intraperitoneal injection. The in vivo kinetic isotope effect. Biochem Pharm 1982;31:2513-2516 12. Cozzi NV, Gopalakrishnan A, Anderson LL, Feih JT, Shulgin AT, Daley PF, Ruoho AE. Dimethyltryptamine and other hallucinogenic tryplainines exhibit substrate behavior at the serotonin uptake transporter and the vesicle monoamine transporter.} Neural Transmission 2009:116:1591-1599 13 . Vitale AA, Pomilio AB, Canellas CO, Vitale MG, Putz EM, Ciprian-Ollivier J. In vivo long-term kinetics of radiolabeled N,Ndimethyltryptamine and tryptaminc. J Nucl Med 2011;52:970-977 14. Szara S. Dimethyltryptamine: Its metabolism in man; the relation to its psychotic effect to the se rotonin metabolism, Experientia 1956;12:441-442 15. Axelrod}. Enzymatic formation of psychoto mimetic metabolites from normally occurring compounds. Science 1961;134;343 16 . Christian ST, Harrison R, Quayle E, Pagel J, Monti J, The in vitro identification of dimethyl tryptamine (DMT) in mammalian brain and its characterization as a possible endogenous neuroregulatory agent. Biochem Med 1977:18:164-183 17. Barker SA, Monti JA, Christian ST. N,N-dimethyltryptamine: An endogenous hallucinogen. Intern RevNeurobiol 1981:22:83-110 18 . Daumann J, Wagner D, Heekeren K, Ncukirch A, Thiel CM, Gouzoulis-Mayfrank E. Neuronal correlates o f visual and auditory alertness in the DMT and ketamine model o f psychosis. J Psychopharmacol (Oxford) 2010;24:1515-1524 19 . Strassman RJ. DMT: Tire Spirit Molecule: A Doctor’s Revolutionary Research into the Biology o f Near-Death and Mystical Experiences. Park Street Press, Rochester, 2001 20 . Jacob MS, Presti DE. Endogenous psychoac tive tryptamines reconsidered: An anxiolytic role for dimethyltryptamine. Medical Hypotheses 2005;64:930-937 (id6zet: 931) 21 . Strassman RJ. Hallucinogenic drugs in psychiatric research and treatment. Perspec tives and prospects, J Nervous and Mental Dis 1995;183:127-138 22 . Smith RL, Ganton H. Barrett RJ, SandersBush E, Agonist properties o f N,N-dimethyltryptamine at serotonin 5-HTj^ and 5-HTj(receptors. Pharmacol, Biochem, Behav 1998;61:323-330 23 . Strassman RJ, Qualls CR, Berg LM. Dif ferential tolerance to biological and subjective effects of four closely spaced doses o f N,Ndimethyltryptamine in humans. Biol Psychiat 1996:39:784-795 2 4 .Nichols DE. Hallucinogens. Pharmacology and Therapeutics 2004:101:131-181 25 . Hayashi T, Su TP. Sigma-1 receptor chap erones at the ER-mitochondrion interface
regulate Ca(2+) signaling and cell survival. Gcii 2007;131:596-610 25 . Su TP, Hayashi T, Maurice T, Buch S, Ruoho AE. Tlie sigma-1 receptor chaperone as an interorganelle signaling modulator. Trends Pharmacol Sci 2010;31:557-566 27 . FontanBla D, Johannessen M, Hajipour AR, Gozzi NV, Jackson MB, Ruoho AE, The hal lucinogen N,N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator, Science 2009;323:934-937 28 . Stahl SM. Tlie sigma enigma: Can sigma receptors provide a novel target for disorders of mood and cognition? J Clin Psychiatry 2008;69:1673-1674 29 . Tsai SY, Rothman RK, Su TP. Insights into the sigma-1 receptor chaperone's cellular functions: A microarray report. Synapse 2012;66:42-51 SO.Tchedre KT, Yorio T. Sigma-1 receptors protect RGC-5 cells from apoptosis by regulating intracel lular calcium, Bax levels, and caspase-3 activation. Investig Ophthalmol Visual Sci 2008;49:2577-2588. 31 . Yang S, Bhardwaj A, Cheng J, Alkayed NJ, Hum PD, Kirsch JR. Sigma receptor agonists pro vide neuroprotection in vitro by preserving bd-2. Anesthesia and Analgesia 2007;104:1179-1184 32 . Hall AA, Herrera Y, Ajmo CT Jr, Cuevas J, Pennypacker KR. Sigma receptors suppress multiple aspects of microglial activation. Glia 2009:57:744-754 33 . Schetz JA, Perez E, Liu R, Chen S, Lee I, Simpkins JW, A prototypical sigma-1 receptor antagonist protects against brain ischemia. Brain Res 2007;1181:1-9 34.Ruscher K, Inacio AR, Valtnd K, Rowshan-Ravan A, Kuric E, Wieloch T, Effects of the sigma-1 receptor agonist l-(3,4-dimethoxyphenethyI)-4 -(3-phenylpropyl)-piperaz£ne dihydro-chloride on inflammation after stroke, PLoS One 2012;7:e45118 35 . Katnik C, Guerrero WR, Pennypacker KR, Herrera Y, Cuevas J. Sigma-i receptor activation prevents intracellular calcium dysregulation in cortical neurons during in vitro ischemia. J Phar macol Exp ’iJierapeutks 2006;319:1355-1365 36 . Ruscher K, Shamloo M, Rickhag M, Ladunga I, Soriano L, Gisselsson L, Toresson H, RuslimLitrus L, Oksenberg D, Urfer R, Johansson BB, Nikolicii K, Wieloch T. Thesigma-I receptor enhances brain plasticity and functional recovery after experimental stroke. Brain 2011;134:732-746 37 . Lin RL. Sargeaiit S. Narasimliachari N. Indolethylamine-N-methyltransferase in devel oping rabbit lung. Developmental Psychobiol 1974;7:475-481 38 . Griesmaier E, Posod A, Gross M, Neubauer V, Wegleiter K, Hermann M, Urbanek M, Keller M, Kiechl-Kohlendorfer U, Neuroprotective effects o f the sigma-1 receptor ligand PRE-084 against excitotoxic perinatal brain injury in newborn mice. Exper Neurol 2012;237:388-395 39 . Nuno-Ayala M, Guillen N, Arnal C, LouBonafonte JM, de Martino A, Garcia-de-Jalon JA, Gascon S, Osaba L, Osada J, Navarro MA. Cysta thionine ()-synthase deficiency causes infertility
by impairing decidualization and gene expression networks in uterus implantation sites. Physiol Genomics 2012;44:702-716 40. Gekker G, Hu S, Sheng WS, Rock RB, Lokensgard JR. Peterson PK. Cocaine-induced HIV-I expression in microglia involves sigma-1 recep tors and transforming growth factor-betal. Intern Immunopharmacol 2006;6:1029-1033 41. Derocq JM, Bourrie B, Segui M, Le Fur G, Casellas P. In vivo inhibition of endotoxininduced pro-inflammatory cytokines production by the sigma ligand SR-31747. J Pharmacol Exper Therapeutics 1995;272:224-230 42-Bourrie B, Bribes E, Derocq JM, Vidal H. Caseilas P. Sigma receptor iigands: Applications in inflammation and oncology. Current Opin Invest Drugs (London) 2004;5:1158-1163 43. Ahern GP. 5-HT and the immune system. Current Opin Pharmacol 2011;11:29-33 44.Leon-Ponte M, Ahern GP, O’Connell PJ. Se rotonin provides an accessory signal to enhance T-cell activation by signaling through the 5-HTj receptor. Blood 2007;109:3139-3146 45. Dos Santos RG, Valle M, Bouso JC, Noradedcu JF, Rodriguez-Espinosa J, Mdlhenny EH, Barker SA, Barbanoj MJ, Riba J. Autonomic, neuroendocrine, and immunological effects of ayahuasca: A comparative study with d-amphctamine. J Clin Psychopharmacol 2011;31:717-726 46.CaragIia M, Marra M, Tagliaferri P, Lam berts SW, Zappavigna S, Misso G, Cavagnini F, Facchini G, Abbruzzese A, Holland L, Vitale G, Emerging strategies to strengthen the anti tumor activity o f type I interferons: Overcom ing survival pathways. Current Cancer Drug Targets 2009;89:690-704 47. Szabo A, Osman RM, Bacskai I, Kumar BV, Agod Z, Lanyi A, Gogolak P, Rajnavolgyi E. Temporally designed treatment of melanoma cells by ATR A and polyLC results in enhanced chemokine and TFNjl secretion controlled dif ferently by TLR3 and MDA5, Melatioma Res 2012;22:351-361 48. Watcharanurak K, Nishikawa M, Takahashi \ Takakura Y, Controlling the kinetics of interferoj transgene expression for improved gene therapy, J Drug Targeting 2012;20:764-769 49. Kopantzev EP, Monastyrskaya GS, Vinogra dova TV, Zinovyeva MV, Kostina MB, Filyukova OB, Tonevitsky AG. Sukhikh GT, SverdSov ED, Differences in gene expression levels between early and later stages of human lung developmen are opposite to those between normal lung tissue and non-small lung cell carcinoma. Lung Cancer (Amsterdam) 2008;62:23-34 50. Larkin SE, Holmes S, Cree lA, Walker T, Basketter V, Bickers B, Harris S, Garbis SD, Townsenc PA, Aukim-Hastie C, Identification of markers of prostate cancer progression using candidate gene expression, BrJ Cancer 2012;106:157-165 51. O’Connell PJ, Wang X, Leon-Ponte M, Grif fiths C, P ingle SC, Ahern GP. A novel form of immune signaling revealed by transmission of th inflammatory mediator serotonin between den dritic cells and T cells. Blood 2006;107:1010~i0r.
