Az autizmus spektrumzavar alvásélettani korrelátumai PhD. Doktori értekezés
Lázár Alpár Sándor Semmelweis Egyetem Mentális Egészségtudományok Doktori Iskola
Témavezető: Dr. Bódizs Róbert, tudományos főmunkatárs, PhD Hivatalos bírálók:
Dr. Molnár Márk, egyetemi tanár, PhD, DSc Dr. Czobor Pál, egyetemi docens, PhD
Szigorlati bizottság elnöke:
Dr. Bitter István, igazgató, egyetemi tanár, PhD, DSc
Szigorlati bizottság tagjai:
Dr. Kéri Szabolcs, egyetemi docens, DSc, PhD Dr. Egyed Katalin, egyetemi adjunktus, PhD
Budapest 2010
Tartalomjegyzék
I.
Rövidítések jegyzéke
5
Táblázatjegyzék
6
Ábrajegyzék
6
Irodalmi áttekintés
7
1. Az autizmus mint kifejezés
7
2. Az autizmus spektrumzavar fogalma és klinikai sajátosságai
9
3. Diagnózis
10
4. Az autizmus diagnosztizálását szolgáló további eszközök
14
5. Előfordulási gyakoriság
15
6. Genetikai alapok
16
7. Neuropszichológiai elméletek
17
7.1 A tudatelmélet vagy metareprezentációs elmélet
18
7.1.1 A tudatelmélet mechanizmusa
19
7.1.2 A szociális kogníció és a mentalizáció agyi alapjai
20
7.1.3 A tudatelmélet vizsgálata
21
7.2 A végrehajtó diszfunkció elmélete
24
7.2.1 A végrehajtó működés agyi alapjai
25
7.2.2 A végrehajtó működés vizsgálata
26
7.3 A kognitív koherencia elmélete 7.3.1 A központi koherencia mérése
30 31
7.3.1.1 A Kohs kockák
31
7.3.1.2 Vizuoperceptív illuziókkal végzett kutatások
32
7.3.1.3 A rejtett formák tesztje
32
7.3.1.4 Szemantikus feldolgozást mérő memóriavizsgálatok
33
7.4 A kognitív stílus, mint agyi működési fenotípus. Az extrém férfiagy.
35
7.5 Neuropszichológia következtetés
36
8. Az autizmus spektrumzavarok neurobiológiai tényezői
37
8.1 Módosult agyi struktúra
38
8.2 Minikolumnáris hipotézis
39
2
8.3 A zavart neuronális konnektivitás hipotézise 9.
Foetális tesztoszteron és autisztikus vonások
42
10. Az alvás mintázatai autizmus spektrumzavarban
44
10.1 Szubjektív kérdőíves vizsgálatok
45
10.2 Kérdőívvel mért alvásminőség és magatartásproblémák
46
10.3 Aktigráfiás vizsgálatok
48
10.3.1 Aktigráfiás vizsgálatok vs. Kérdőíves vizsgálatok 10.4 Poliszomnográfiás vizsgálatok
49 52
10.4.1 Alvási makrostruktúra
53
10.4.2 Alvási mikrostruktúra
56
10.4.2.1 Az alvási orsók 10.4.3 A REM alvás sajátosságai ASZ-ban
59 61
10.4.3.1 A REM alvás kognitív és affektív vonatkozásai
61
10.4.3.2 REM alvás tónusos és spektrális vonatkozásai ASZ-ban
62
10.4.3.3 A REM alvás fázisos sajátosságai ASZ-ban
63
10.5 Álomélmények ASZ-ban
66
10.6 ASZ-ok és differenciálatlan alvás
67
10.7 A háttérben rejlő okok
68
10.7.1 Biológiai tényezők
68
10.7.2 Pszichológiai tényezők
71
10.8 Az autizmzs spektrumzavarok alvásvizsgalatainak következtetése
II.
40
Célkitűzések
73
75
1. Általános kérdésfelvetés és célkitűzés
75
2. Specifikus célkitűzések és hipotézisek
75
3. A kutatás rövid indoklása
77
III. Módszerek
79
1. Alanyok
79
2. Diagnózis és szűrés
80
3. Etikai megfontolások
81
4. Eljárások, módszerek és eszközök
81
3
IV.
4.1 Az intelligencia mérése
82
4.2 Poliszomnográfiás vizsgálat
82
4.3 Kvantitatív EEG elemzés
83
4.4 Egyénileg megfeleltetett eljáráson alapuló orsódetekció
84
4.5 Statisztikai analízis
87
4.5.1 Csoportközi összehasonlítások
87
4.5.2 Multivariáns spektrális és koherencia analízis
87
4.5.3 Univariáns koherencianalízis
90
4.5.4 Alvási orsó analízis
90
Eredmények
91
1. Alvási makrostruktúra
91
2. Abszolút teljesítményspektrum sűrűség
92
3. Relatív teljesítményspektrum sűrűség
93
4. Multivariáns koherencia analízis
95
5. Univariáns koherencia analízis
99
V.
Megbeszélés
106
1. Az alvási makrostruktúra sajátosságai Asperger szindrómában
106
2. A NREM alvási EEG spektrális sajátosságai Asperger szindrómában
108
3. Az alvási orsóaktivitás mintázata Asperger szindrómában
114
4. A NREM alvási EEG fázis koherencia sajátosságai Asperger szindrómában 120
VI.
Következtetés
126
VII. Összefoglalás
129
VIII. Irodalomjegyzék
131
IX.
Saját közlemények jegyzéke
164
X.
Köszönetnyilvánítás
162
4
Rövidítések jegyzéke EEG
Elektroencephalográfia
PSG
Poliszomnográfia
NREM
Non – Rapid Eye Movement
REM
Rapid Eye Movement
WASO
Waking After Sleep Onset
SOL
Sleep Onset Latency
SWS
Slow Wave Sleep
TIB
Time In Bed
TST
Total Sleep Time
SE
Sleep Efficiency
ASZ
Autizmus Spektrumzavar
VLPFC
Ventrolateral Praefrontal Cortex
STS
Superior Temoral Sulcus
PFC
Praefrontalis Cortex
WCST
Wisconsin Card Sorting Test
CBCL
Child Behaviour Check List
SD
Standard Deviation
N
Esetszám
Ns
Nem szignifikáns
SD
Szórás
TOH
Hanói torony
5
Táblázatjegyzék 1. Táblázat. A szindrómák nevei (és szinonímái) a spektrumban 2. Táblázat. Az autizmus prevalenciája Gillberg és Coleman alapján (2000) 3. Táblázat. A vizsgált alanyok demográfiai adatai 4. Táblázat. Csoportközi különbségek az alvási makrostruktúrában 5. Táblázat. Csoportközi különbségek a koherenciában 6. Táblázat. Csoportközi különbségek a frontális intrahemiszférikus koherenciában. 7. Táblázat. Korrelációk az intrahemiszférikus szigma koherencia, illetve a viselkedéses és neuropszichológiai változók között.
Ábrajegyzék 1. Ábra. A központi végrehajtó működést vizsgáló feladatok 2. Ábra. A végső közös ösvény modellje (Baron-Cohen 1993) 3. Ábra. Delta (0.5-4 Hz) frekvenciájú EEG aktivitással jellemzett lassú hullámú alvás fiatal felnőttnél 4. Ábra. K-komplexxel és alvási orsókkal jellemzett NREM 2-es stádiumú alvás fiatal felnőttnél 5. Ábra. A lassú és gyors alvási orsó analízisének lépései Bódizs Róbert (2005) nyomán 6. Ábra. A szagitális-Régió és Félteke faktorok mentén létrehozott átlagolt agyi régiók 7. Ábra. Az abszolút spektrális teljesítménysűrűség mértani közép arányosaira vonatkozó csoportok közötti logaritmus skálán való grafikus reprezentációja 8. Ábra. A relatív spektrális teljesítménysűrűség mértani közép arányosaira vonatkozó csoportok közötti logaritmus skálán való grafikus reprezentációja. 9. Ábra. Csoportkülönbségek a lassú alvási orsó frekvenciaövezet abszolút amplitúdóspektrumában 10. Ábra. Csoportkülönbségek az alvási orsók gyakoriságában 11. Ábra. Csoportkülönbségek az alvási orsók gyakoriságában 12. Ábra. Csoportkülönbségek az alvási orsók idötartamában 13. Ábra. Csoportkülönbségek az alvási orsók amplitúdójában 14. Ábra. Csoportközi különbségek az intra- és interhemiszférikus koherenciában 15. Ábra. Csoportközi különbségek az intrahemiszférikus koherenciában 16. Ábra. Csoportközi különbségek az intrahemiszférikus koherenciában
6
I. Irodalmi áttekintés 1. Az autizmus mint kifejezés
Az autizmus kifejezést elsőként Bleuler svájci pszichiáter vezette be 1911-ben (StotzIngenlath 2000) és a skizofrénia egyik alaptünetének megnevezéseként használta, amely ezen személyek esetében az emberekkel és a külvilággal való kapcsolatuk olyan szélsőséges beszűkülésére vonatkozott, ami kizárni látszik mindent, kivéve magát az érintett személyt. E kifejezést átvéve írta le szinte egyidejűleg az autisztikus zavart Leo Kanner amerikai gyermekpszichiáter és Hans Asperger osztrák gyermekgyógyász a múlt század első felében. Innen származik az „önmaga” jelentés, azaz a görög auto szóból eredő „autista”, „autisztikus” és „autizmus” szavak. Az „autisztikus/autizmus” szót különböző módon használták a szerzők egy szemantikus konfúziót idézvén elő ezzel: Bleuler és Kanner melléknévként alkalmazta, ám mivel a szó időközben főnévvé alakult, ezáltal már egy önmagában létező viselkedészavart jelölt meg (Frith 1991). Ezen eltérő meghatározások már sejtetik a későbbiekben felismert esetek diagnosztizálásának, a tünetetek pontos meghatározásának nehézségeit.
1. Táblázat. A szindrómák nevei (és szinonímái) a spektrumban Kanner szindróma
Asperger szindróma
Autisztikus zavar
Asperger-i zavarok
Gyermekkori autizmus
Autisztikus pszichopátia
Infantilis autizmus
Skizoid személyiségzavar*
Korai infantilis autizmus
Magasan funkcionáló autizmus
Klasszikus autizmus
Atipikus autizmus
Nukleáris autizmus
Pervazív fejlődési rendellenességek
* átfedő, de nem szinoníma
Kanner a mára már megszűnt Nervous Child folyóiratban 11 esetet írt le „Az érzelmi kapcsolat autisztikus zavarai” cím alatti, 1943-ban megjelent tanulmányában (Kanner 1943). Itt a következőket irja: „1938 óta számos gyermek keltette fel a figyelmünket, akiknek állapota olyan jelentősen és egyedülálló módon tér el minden eddigi leírttól,
7
hogy az egyes esetek megérdemlik e különös sajátosságok részletes tanulmányozását – és remélem ez végül meg is történik majd.” (Frith 1991). Kanner írása további részében felvázolta az általa kulcsfontosságúnak ítélt viselkedéses jellemzőket, nevezetesen az autisztikus magány, az állandossághoz való ragaszkodás és az elszigetelt képességeket. Kanner végső következtetése egy határozott állítás: „Feltételeznünk kell tehát, hogy ezek a gyermekek az érzelmi kapcsolatteremtésre való biológiailag meghatározott képességek veleszületett hiányával jöttek a világra, ahogy mások testi vagy értelmi fogyatékossággal születnek.” Egy évvel később, 1944-ben Hans Asperger négy klinikai eset ír le, amelynek összegző elemzését az „Autisztikus pszichopaták gyermekkorban” cimmel jelentette meg. Ő ugyancsak feltételez egy úgynevezett „kontaktuszavar” fennállását az érzelem és az ösztönök mélyebb szintjén, valamint ő is leírja a kommunikáció jellegzetes minőségi eltéréseit és a szociális alkalmazkodás nehézségeit. Megpróbálja kapcsolatba hozni az autisztikus viselkedést a személyiség és az intelligencia változataival. Asperger a követekző megfigyeléseket tette (Frith 1991):
„Tekintetük jellegzetesen furcsa... Nem vesznek fel szemkontaktust... Úgy tűnik, rövid mellékes pillantásokkal vesznek tudomást környezetükről. Arckifejezésük és gesztusaik szegényesek…, sok azonban a sztereotíp mozgás. Ezeknek nincs jelentésük... A beszédhasználat mindig abnormális, természetellenes benyomást kelt. A gyermekek kizárólag saját indítékaikat követik, függetelenül a környezetük által felállított követelményektől. Egyszerűen nem lehet rávenni őket arra, hogy tanuljanak a felnőttektől vagy tanítóiktól. Érdeklödési körük izolált. Kiváló képességük lehet az elvont logikai gondolkodásra. Új egyéni szavakat alkotnak.”
A fenti leírás a mai pszichiátria által magasan funkcionáló autizmussal vagy Asperger szindrómával élő személyek diagnosztikus sajátosságaihoz illik inkább, mint a kanneri autizmushoz (Frith 1991). Megemlítendő, hogy egyesek vitatják, hogy ténylegesen Hans Asperger személyéhez köthető-e először ez a leírás, ugyanis találtak egy hasonló című publikációt két évtízeddel korábbról (Ssucharewa és Wolff 1996).
8
2. Az autizmus spektrumzavar fogalma és klinikai sajátosságai
Az autizmus a szociális, kommunikációs és a kognitív készségek minőségi fejlődési zavara, amely egész életen át tartó fogyatékos állapotot eredményezhet (APA, 2000). Ez lehet igen súlyos, járulékos fogyatékosságokkal halmozott sérülés, illetve többé-kevésbé kompenzált (ritkán jól kompenzált) állapot. A súlyosan érintettek egész életen át teljes ellátásra, a jó képességűek egyénileg változó támogatásra szorulnak. Különböző formáit egységes kórképként, “autisztikus spektrumzavarként”, „autizmus spektrumzavarként”, illetve “ pervazív fejlődési zavarok” csoportjaként definiálja a modern szakirodalom. A tudomány jelenlegi álláspontja szerint az autizmus, mint fogyatékos állapot súlyos és enyhébb formái, illetve a teljes és részleges atípusos képek egy spektrumon belül helyezkednek el, és az átmeneti, nehezen diagnosztizálható eseteken át a normalitás övezetébe olvadnak (Frith 2004). A klinikai kép igen széles spektrumon mozoghat az autizmus súlyosságától, az értelmi színvonaltól, az egyéb képességektől illetve fogyatékosságoktól, valamint a gyermek személyiségétől függően. Lorna Wing (Wing 1988) gyakorlati szempontok alapján különböző típusokba csoportosította a gyerekeket. Hangsúlyozta azonban, hogy fejlődésük során a gyerekek típust válthatnak, tehát ezek nem tekinthetők merev kategóriáknak. 1. Izolált típus: A szociális környezetről nem vesz tudomást, kapcsolatot nem tűr, szemkontaktust nem vesz fel, egyáltalán nem vagy csak sztereotíp módon beszél funkcionális cél nélkül. Tartását, mozgását, aktivitását is bizarr, szimpla, főleg mechanikus sztereotípiák jellemzik. Számos halmozottan sérült, értelmi fogyatékos gyermek tartozik ebbe a csoportba. Prognózisa a legrosszabb. 2. Passzív típus: Viszonylag jó értelmű, inkább a feltűnő passzivitás, mint a bizarr viselkedés jellemzi, szociálisan nem kezdeményező, de közeledést eltűr, ezért a fejlesztés esélyei ennél a csoportnál a legjobbak. 3. Bizarr típus: Viszonylag jó verbalitás és értelem, esetleg a normálist is meghaladó mennyiségű szociális kezdeményezés jellemzi ezt a csoportot. Kapcsolataik nélkülözik a kölcsönösséget, továbbá a partner személyiségének figyelembevételét, ezért felületesnek minősíthetőek. Közeledéseik gyakran inadekvátak, sztereotíp jellegűek.
9
A későbbiekben e három típus egy negyedikkel került kigészítésre: a "Formális, merev, modoros típus"-sal (Frith 1991). Jóllehet az autizmus spektrumzavar fogalma mind a klinikai munka, mind pedig a tudományos kutatás tekintetében jelentős érvényt szerzett magának, a klasszikus diagnosztikus rendszerek különbséget tesznek a pervazív fejlődési rendellenességek keretén belül a különböző megjelenési formák között, ami a spektrum két szélső értékei között indokolt is. Sokkal kétségesebb azonban az Asperger szindrómának a magasan funkcionáló autizmustól való elkülönítése, ahol a lényegi különbséget csupán a gyerekkori nyelvi fejlődés elmaradásnak jelenléte vagy hiánya képviseli, míg az aktuális klinikai tünetek nem, vagy csak igen ritkán mutatnak lényegi különbséget.
3. Diagnózis
Az autizmus viselkedéses zavar, ami azt jelenti, hogy a normálistól eltérő viselkedések jellemzik. Az autizmus diagnózis csak akkor állítható fel, ha abban a halmazban jelen van három kulcsfontosságú viselkedéstípus, amit autisztikus triásznak is szoktak nevezni: − a társas kapcsolatok és társas készségek minőségi zavara; − a kommunikáció szokványos eszközeinek elsajátításának és használatának kudarca; − beszűkült, sztereotíp és repetitív érdeklődés, illetve aktivitás. Természetesen ezek a viselkedéses jellemzők különböző mintázatban jelentkeznek az autizmus
spektrumzavar
különböző
övezeteiben.
Jelenleg
több
diagnosztikus
kritériumrendszer is létezik. A követekezőkben röviden bemutatjuk az ICD-10 (WHO, 1992), valamint a DSM-IV (APA, 2000) diagnosztikus kritériumait a spektrumzavar főbb megjelenési formáinak vonatkozásában.
10
A World Health Organisation diagnosztikus rendszeréből BNO-10 Az ICD-10 fordítása (WHO 1992)
F84.0 - Gyermekkori autizmus Ennek a pervazív fejlődési zavarnak a diagnózisához a következőknek kell teljesülnie, (a), abnormális vagy károsodott fejlődés 3 éves kor előtti kezdettel; (b), a pszichopatológia 3 területén jellegzetes abnormális funkciók: reciprok szociális interakciók, kommunikáció és a korlátozott, ismétlődő sztererotíp viselkedés. A meghatározott diagnosztikus kritériumokon túl számos nem specifikus probléma észlelhető, mint fóbiák, alvás és táplálkozási zavarok, dührohamok, (önmaga felé irányuló) agresszió. Formái: autisztikus zavar, gyermekkori autizmus, gyermekkori pszichózis, Kanner szindróma. Kizárva: autisztikus pszichopátia (F84.5).
F84.1 - Atípusos autizmus Ez a pervazív viselkedészavar több jellegzetességben is különbözik az autizmustól: egyrészt kezdetének az időpontjában, másrészt abban, hogy nem teljesül a diagnosztikus kritériumok mindhárom csoportja. Ezt a tételt csak akkor lehet használni, ha az abnormális és károsodott fejlődés 3 éves kor után kezdődik, továbbá az autizmus diagnózisához szükséges a psychopathológiai abnormalitások mindhárom, különböző területen nem észlelhető típusa (reciprok szociális interakciók, kommunikáció, és korlátozott, ismétlődő sztereotíp viselkedés) annak ellenére, hogy a másik, egy vagy két területen jellegzetes rendellenességek figyelhetőek meg. Súlyosan retardált egyének és a receptív nyelv meghatározott, súlyos fejlődési zavara esetében nagyon gyakori az atípusos autizmus. Magába foglalja: Gyermekkori atípusos pszichózis, Mentális retardáció autisztikus tünetekkel. A mentális retardáció meghatározásához kiegészítő kódokat kell használni (F70-F79)
F84.5 – Asperger szindróma Bizonytalan nozológiai tétel, megtalálható az autizmusra jellemző reciprok szociális interakciók minőségi abnormalitása, amihez az érdeklődés és az aktivitások korlátozott, ismétlődő, sztereotíp repertoárja társul. Alapvetően megkülönbözteti az autizmustól, hogy hiányzik a nyelvi vagy kognitív fejlődés késése vagy retardációja. Gyakran társul kifejezett ügyetlenséggel.
11
Határozott tendencia észlelhető, hogy az abnormalitások egészen serdülőkorig vagy felnőtt korig fennálljanak. Kora felnőtt korban pszichotikus epizód társulhat hozzá. Magába foglalja: Autisztikus pszichopáthia, Gyermekkori skizoid zavar. Kizárja: Anankasztikus személyiségzavar (F60.5), Gyerekkori kötődési zavar (F94.1, F94.2), a rögeszmés-kényszeres zavar, OCD (F42.-), skizotíp zavar (F21), egyszerű skizofrénia (F20.6).
Az Amerikai Psichiátriai Társaság diagnosztikus rendszeréből DSM - IV. (1994) Pervazív Fejlődési Zavarok
299.00 - Autisztikus zavar A) Legalább hat jellemzőnek kell jelen lennie az (1), (2) és (3) pontokból, mégpedig legalább kettőnek az (l)-ből és legalább egy-egynek a (2)-ből és a (3)-ból. (1) Minőségi károsodás a szociális interakcióban, ami az alábbiakból legalább két tünet megjelenésében nyilvánul meg: (a) a sokrétű nem-verbális viselkedéselemek, mint a szemkontaktus, arckifejezés, testtartás és gesztusok használatának jelentős károsodása a szociális interakciók szabályozásában; (b) a fejlődési szintnek megfelelő kortárs-kapcsolatok kialakításának kudarca; (c) a spontán törekvés hiánya az öröm, érdeklődés, sikerélmény másokkal való megosztására (pl. érdeklődésének tárgyát nem mutatja meg, nem viszi oda másoknak, illetve nem mutat rá arra); (d) a szociális vagy érzelmi kölcsönösség hiánya; (2) Minőségi károsodás a kommunikációban, ami az alábbiakból legalább egy tünet megjelenésében nyilvánul meg: (a) a beszélt nyelv kialakulásának késlekedése vagy teljes hiánya (melyet nem kísér a kommunikáció más módjai, pl. gesztust, mimikát felhasználó kompenzációs törekvés); b) adekvát beszéd birtokában lévő egyénnél jelentős károsodás a másokkal való beszélgetés kezdeményezésének vagy fenntartásának képességében; (c) sztereotíp, repetitív nyelvhasználat vagy idioszinkratikus nyelvezet; (d) a fejlődési szintnek megfelelő változatos, spontán „mintha-játék” vagy szociális imitatív játék hiánya; (3) Korlátozott, repetitív és sztereotíp jellegű viselkedés, érdeklődés és tevékenység, melyek az alábbiakból legalább egy tünet megjelenésében nyilvánulnak meg: (a) intenzitásában vagy tárgyában abnormális, egy vagy több, sztereotíp, korlátozott érdeklődési kör, amely az egyént kizáró jelleggel foglalkoztatja;
12
(b) nyilvánvalóan rugalmatlan ragaszkodás bizonyos nem-funkcionális rutinokhoz vagy rituálékhoz; (c) sztereotíp és repetitív motoros manírok (pl. a kéz, az ujjak repkedő vagy csavaró mozgása, illetve komplex egésztest-mozgások); (d) tartós belefeledkezés tárgyak részleteibe; B. Hároméves kor előtt megnyilvánuló késés vagy abnormális működés az alábbiak közül legalább egy területen: (1) szociális interakció, (2) a szociális kommunikációban használt beszéd, illetve (3) szimbolikus vagy fantázia-játék. C. A zavar nem magyarázható jobban Rett-féle Zavarral vagy a Gyermekkori Dezintegratív Zavarral.
299.80 - Asperger-féle zavar A. Minőségi károsodás a szociális interakcióban, ami az alábbiakból legalább két tünet megjelenésében nyilvánul meg: (1) a számos nem-verbális viselkedés-elem, mint pl. szemkontaktus, arckifejezés, testtartás, gesztusok, szociális interakciók szabályozására való használatának egyértelmű károsodása; (2) a fejlődési szintnek megfelelő kortárs-kapcsolatok kialakításának kudarca; (3) a spontán törekvés hiánya az öröm, érdeklődés, sikerélmény másokkal való megosztására (pl. érdeklődésének tárgyát nem mutatja meg, nem viszi oda másoknak, illetve nem mutat rá arra); (4) a szociális vagy érzelmi kölcsönösség hiánya; B. Korlátozott, repetitív és sztereotíp jellegű viselkedés, érdeklődés és tevékenységek, melyek az alábbiakból legalább egy tünet megjelenésében nyilvánulnak meg: (1) intenzitásában vagy tárgyában abnormális, egy vagy több sztereotíp, korlátozott érdeklődési kör, amely az egyént kizáró jelleggel foglalkoztatja; (2) nyilvánvalóan rugalmatlan ragaszkodás bizonyos nem-funkcionális rutinokhoz vagy rituálékhoz; (3) sztereotíp és repetitív motoros manírok (pl. a kéz vagy az ujjak repkedő, csavaró mozgása vagy komplex testmozgások); (4) tartós belefeledkezés tárgyak részleteibe. C. A zavar klinikailag jelentős károsodást okoz a szociális, munka vagy egyéb fontos funkciók terén. D. Nincs klinikailag jelentős általános elmaradás a beszédben (pl. kétéves korra egyszerű szavak használata, hároméves korra kommunikatív kifejezések használata).
13
E. Nincs klinikailag jelentős késés a kognitív fejlődésben vagy a kornak megfelelő önkiszolgálási készségek, a szociális interakción kívüli adaptív viselkedés, illetve a környezet iránti érdeklődés gyermekkori fejlődésében. F. A Pervazív Fejlődési Zavarok valamely másik, meghatározott alcsoportja, vagy a Skizofrénia kritériumainak nem felel meg.
4. Az autizmus diagnosztizálását szolgáló további eszközök Az autizmus diagnosztizálásának történetét tekintve ezek inkább klinikai megfigyeléseken alapultak, mint standardizált diagnosztikai eszközökön (Klinger és Renner 2000) A diagnosztikai eszközök rendeltetésük alapján 2 csoportba oszthatók: 1. Az első csoportot képviselik a félig strukturált, strukturált szülői interjúk, pl. az ADIR (Autism Diagnostic Interview Revised) (Lord és mtsai 1994), valamint a standardizált teljesítmény alapú diagnosztikai eszközök, melyek a szociális interakció, a kommunikáció és a képzeleti tevékenységben mutatott képességek felmérésére irányulnak: ilyen az egyik legelismertebb diagnosztikai ezköz, az ADOS-G (Autism Diagnostic Observation Schedule Generic (Lord és mtsai 1989). E diagnosztikai eszközök a szülői interjúkon, valamint az autizmus magját képező tünetek azonosításán alapulnak. 2. A diagnosztikai eszközök második csoportjába a korai diagnosztizálás céljából kialakított eszközök tartoznak, pl. CHAT (Checklist for Autism in Toddlers) (BaronCohen és mtsai 1992). A teljesítményalapú eszközrendszer kialakításánál és használatánál a következő szempontokat kell figyelembe venni: a specifikus tünetek megjelenési formáinak változását a különböző életszakaszokon belül (Lord 1997), a tünetek megjelenési formáját különböző fejlődési szinteken belül (Gillberg 1984), valamint a pervazív fejlődési zavarok altípusainak megkülönböztetését. Az autista egyének kognitív képességeinek mérése kettős jelentőséggel is bír: egyrészt a specifikusan autizmusban jelentkező kognitív károsodások beazonosítása, másrészt ezzel egyidejűleg a diagnosztikai eszközök pontosítása. A kognitív károsodás lényegi szerepét hangsúlyozó kutatók álláspontja, hogy az autizmusban jelenlevő
14
viselkedési
tünetcsoportok
információfeldogozási
károsodásokból
eredhetnek,
melyekért különböző genetikai és neurológiai tényezők felelősek. Pennington és Welsh (1995) szerint a magyarázó keretet az autizmus megértéséhez a következő négy elemzési szint adhatja: 1. etiológia (genetikai és környezeti tényezők) 2. agyi struktúrák és folyamatok 3. neuropszichológia (az agy és a viselkedés közötti kapcsolat elemzése) 4. szimptómák vagy viselkedések
5. Előfordulási gyakoriság
Wing (1997) szerint az epidemiológiai tanulmányok, melyek a tipikus autizmus különböző definícióit használták, a következő arányok között váltakoznak: 3.3-tól 16-ig terjednek minden 10000 gyerek esetében. Gillberg és Coleman (2000) végezte el először az epidemiológiai tanulmányok átfogó áttekintését a következő kritériumok szerint: - A célpopuláció időben és földrajzilag jól meghatározott csoportot képezett, valamint a szelekciót széles körű gyerekpouláción végezték. - A végleges esetazonosítás csak az egyén klinikai vizsgálata után lett végrehajtva, nemcsak a feljegyzések szerint (orvosi, pszichológiai). - Az autizmus spektrumzavar elfogadott diagnosztikai kritérimai kerültek alkalmazásra.
2. Táblázat. Az autizmus prevalenciája Gillberg és Coleman alapján (2000) Időintervallum
Prevalencia, n/10000
1966-1973
4,4/10000
1974-1981
4,9/10000
1982-1989
7,7/10000
1990-1997
9,6/10000
Az újabb felmérések szerint az autizmus prevalenciája jelentősen magasabb, azaz 12/1000 (Newschaffer és mtsai 2007), míg ugyanez az arány autizmus spektrumzavarban 5/1000 (Caronna és mtsai 2008). Jóllehet egy korábbi prevalencia vizsgálatban – amely
15
South Thames-ben (Egyesült Királyság) egy viszonylag kisebb minta alapján készült – a teljes ASZ előfordulási gyakorisága 11.6/1000 volt, míg a szükebb értelemben vett autizmusé 2.5/1000 (Baird és mtsai 2006). Az ASZ prevalenciájának az oktatási rendszerben történő rohamos megnövekedése az elmúlt évtizedekben közegészségügyi problémává vált. Ez a prevalencianövekedés részben a speciális oktatási intézményeket érintő adminisztratív besorolási intézkedéssekkel magyarázható, amely ily módon a gyerekeknek egy eltérő kategoriából autizmusba való átsorolását eredményezte (Shattuck 2006). Továbbá fontos adat, hogy az autizmus spektrumzavarok sokkal nagyobb gyakorisággal jelentkeznek férfiaknál. Jelenleg a férfi-nő arány 4.3:1. Az ezzel kapcsolatos kutatási adatokat, illetve magyarázó elméleteket egy későbbi fejezetben tárgyaljuk részletesen.
6. Genetikai alapok
Az ASZ határozott genetikai tenyezőkkel bír. Annak a valószínűsége, hogy egy családon belül a második gyerek is ASZ diagnózissal rendelkezzen 20-50-szer nagyobb, mint az átlagos populációban (O’Roak és State 2008). A szülők és testvérek gyakran mutatják az autizmus vagy a szélesebb spektrum szubszindromális megnyilvánulásait (Piven és mtsai 1997). Ezek közé sorolható a megkésett nyelvfejlődés, a nyelv megfelelő szociális (pragmatikus) használatának nehézségei, a megkésett szociális fejlődés, a közeli baráti kapcsolatok hiánya, valamint a perfekcionista és/vagy a rigid domináns személyiségvonás (Losh és mtsai 2008). A család- és ikerkutatások alapján elmondható, hogy a variancia 90% genetikai tényezőkkel magyarázható (O’Roak és State 2008), amely az ASZ-t a genetikailag leginkább determinált neuropszichiátriai zavarrá minősíti. A zavar klinikai definíciójától függően az egypetéjű ikerpárok 6090%-ban konkordánsak az ASZ-t illetően szemben a kétpetéjű ikerpárokkal, ahol ez csupán 10% (Bailey és mtsai 1995). Az ASZ többtényezős, amelyben számos kockázati tényező együtthatása eredményezi a jellegzetes fenotípust. Az egypetéjű, illetve kétpetéjű ikrekben mutatkozó jelentős konkordancia eltérés arra utal, hogy egyes kockázati tényezők interakcióban állnak egymással (pl. gén-gén vagy környezet-gén interakciók). Ilyenek
16
lehetnek a toxikus környezeti tényezők vagy az epigenetikai tényezők, amelyek megváltoztatják a génműködést, ami pedig a maga során a neurális szövet módosulását eredményezi (Levy és mtsai 2009).
7. Neuropszichológiai elméletek
Az elmúlt évtizedek során az autizmus spektrumzavarok kognitív pszichológiai irányultságú kutatási nyomvonala számtalan próbálkozást jegyez, amelyben az autizmusra jellemző változatos magatartásbeli tünetek mögött meghúzódó kognitív rendellenességek természetére próbáltak rávilágítani. Mindezek eredményeképpen számtalan atipikus pszichológiai funkciót sikerült beazonosítani, amelyek többékevésbé felelőssé tehetőek a spektrum valamennyi övezetében előforduló különböző súlyosságú viselkedési rendellenességekért.
Ezek között említendő a komplex
információfeldolgozási deficit (Minshew és mtsai 1997), a csökkent központi koherencia (Frith és mtsai 1994), a figyelem dinamikus és rugalmas irányításának, illetve irányváltásának a rendellenessége (Courchesne és mtsai 1994, Townsend és mtsai 1999), az untánzási képesség (Rogers és mtsai 1991), a szociális és affektív kapcsolatok (Hobson 1993), valamint a megosztott szociális figyelem (Mundy 1995) zavara. A fentiekben említett rendellenességek többsége köré egy-egy elmélet strukturálódott, melyek mindegyike egy sajátos pszichológiai funkciózavar fennállására vezeti vissza az autisztikus fenotípus meghatározó jegyeit. Ilyen értelemben beszélünk a zavart tudatelmélet hipotéziséről, a központi koherencia, az végrehajtó diszfunkció, illetve a komplex információfeldolgozás zavarának elméletéről. Ezen elméletek mindegyike az autisztikus szindróma egy-egy érvényes leírását tartalmazza, a magyarázat egy adot szintjén azonban a megoldatlan kérdések megválaszolása során egy másik elméletet kénytelenek bevezetni. Arra a kérdésre azonban, hogy valamennyi empirikusan alátámasztott és szélesebb tudományos körben elfogadott neuropszihológiai elmélet közül melyik nyújtja a legkimerítőbb és a valóságot leginkább átfedő magyarázatot, csupán az intenzíven kutatott neurobiológiai tényezők behatóbb megismerése adhatja meg a választ. Jóllehet számos vizsgálat született már az autizmusban beazonosított kognitív pszichológiai sajátosságok, az esetleges neuroanatómiai, illetve neurofiziológiai
17
eltérések kapcsolatának a kiderítésére, még nem sikerült felfedezni egy olyan specifikus agyi eltérést, amely valamelyik pszichológiai elmélettel összhangban kimerítően megmagyarázná a fennálló igen jellegzetes tünetegyüttest. Következésképp a jelen kutatások legnagyobb kihívása olyan adatok gyűjtése, amelyek egyrészt lehetővé teszik a pszichológiai, illetve a neurobiológiai magyarázó szint közötti összeférhetőséget; másrészt erre a plauzibilis oksági kapcsolatra építve képesek egy átfogó magyarázatot nyújtani a szóban forgó rejtélyes fejlődési rendellenességre. A következőkben a főbb mértékadó pszichológiai elméletek kerülnek bemutatásra.
7.1 A tudatelmélet vagy metareprezentációs elmélet
Az evolúciós pszichológia egyik fő tétele, hogy az adaptációs nyomás nem általános célú megismerő rendszerek kifejlődését eredményezi, hanem erősen specializált kognitív modulok kialakulásának irányában hat (Cosmides és Tooby 1992, Cosmides és Tooby 2000a). Ezek a modulok a világ egy-egy sajátos aspektusáról alkotnak belső reprezentációkat fejünkben (például környezetünk geometriai viszonyairól), melyeken azután specifikus komputációkat, transzformációkat (például forgatást) végeznek a viselkedés vezérlésekor olyan célok (például a tájékozódás) érdekében, amelyek hosszabb távon az egyed szaporodási esélyeit növelik (Csibra és Gergely 2003). Egy ilyen speciális adaptáció lenne az a kognitív alrendszer, amelyre legtöbbször naív "tudatelmélet"-ként (Theory of Mind), vagy mentalizációs képességként hivatkoznak a szakirodalomban (Premack és Woodruff 1978, Leslie 1987, Perner 1989). Ez az adaptáció képezi a szociális kognició azon aspektusát, amely leginkább megkülönböztet minket a többi főemlőstől és képessé tesz mások mentális állapotainak azonosítására, viselkedésük előrejelzésére. Ez az a képesség, amely lehetővé teszi, hogy befolyásoljunk és félrevezessünk másokat, hogy együttműködjünk, együtt érezzünk, illetve hogy mások testbeszédét értelmezni, viselkedését pedig megjósolni tudjuk. Mindez úgy történik, mintha olvasnánk mások gondolataiban. A tudatelmélet tekintetében a szerzők más-más fogalmakat használnak. BaronCohen (1997) a "közös figyelem" (joint attention) moduláris mechanizmusára fekteti a hangsúlyt, amely a veleszületett tekintetirány- és intencionalitás-detektorokon alapszik. Leslie (1987, 1994) elmélete viszont az "ágencia" és a "metareprezentációs rendszer"
18
veleszületett mechanizmusaira épít. Meltzoff pedig (Meltzoff 1999) az intermodális áttétel veleszületett képességét és a már újszülötteknél is megfigyelhető utánzás mechanizmusát helyezi középpontba. Ezek segítségével a csecsemő az emberi jegyek (pl. arckifejezések) és a biomechanikus mozgás percepciójakor a másik személyt "olyan-mint-én"-ként kategorizálja, s a másikkal ily módon azonosulva szimulálni képes annak intencionális mentális állapotait. Gopnik szerint (Gopnik 1991) viszont a naiv tudatelmélet központi fogalmait (vélekedések, szándékok) a gyermek általános és veleszületett "elméletalkotó" képessége konstruálja a korai évek interperszonális tapasztalatai alapján. Többé-kevésbé egyetértés mutatkozik abban, hogy a tudatelmélet evolúciós vonatkozásairól azon aspektusai árulnak el legtöbbet, amelyek már preverbális életkorban megjelennek (Csibra és Gergely 2003).
7.1.1 A tudatelmélet mechanizmusa
A jelenlegi feltételezés, hogy a naív tudatelmélet egy olyan veleszületett kognitív mechanizmus, amely teljes mértékben területspecifikus, illetve moduláris (Leslie és Thais 1992, Fodor 1992). Az autizmus kapcsán végzett kutatások alátámasztják ezt a feltételezést. Az autizmus mint egy biológiailag meghatározott zavar érintett a mentalizációs képességet vizsgáló feladatokban, ami magyarázatot nyújt számos kommunikációs, szociális magatartásbeli, illetve képzeleti tevékenységet érintő zavarra, és amelyekkel ezek a személyek jellemezhetőek. Leslie mentalizációs modellje azt javasolja, hogy a tudatelméleti mechanizmus a képzeletbeli körülményeknek a valóságtól független reprezentációjától függ (Leslie 1987). Amikor egy adott személy viselkedését magyarázzuk vélekedések szempontjából, fel kell ismernünk, hogy az adott vélekedés nem mindig felel meg a valóságnak. És ha fenn is áll a valóság és a vélekedés közötti ellentmondásosság, az utóbbi az, ami meghatározza a viselkedést az előbbivel szemben.
Ahhoz, hogy mentalizációs képességgel rendelkezzünk, egyrészt fel kell
ismernünk, hogy a körülöttünk élő emberek magatartását céljaik vezérlik, másrészt pedig azt, hogy egy másik személynek a miénktől eltérő szemlélete van vagy lehet a valóságról. Ahhoz, hogy megértsük mások viselkedését, egyidejűleg figyelembe kell vennünk mind a másik személy, mind pedig saját szemléletünket az adott objektív helyzetről, végül pedig különbséget kell tudnunk tenni a kettő között. Az a
19
képességünk, hogy megértsük és értelmezzük mások viselkedését, céljaik és vélekedésük szempontjából feltételezi, hogy bizonyos elvárásaink, elképzeléseink vannak ezekről a célokról, illetve vélekedésekről. Ezek az elvárások a világról kialakított általános tudásunkból, az adott személyre irányuló specifikus ismereteinkből, illetve az arra vonatkozó megfigyelésből táplálkoznak, hogy az adott személy az adott helyzetben épp mit csinál. Kognitív szempontból tehát az előzetes tudásnak, a felismerésnek, azaz általánosabb értelemben a „top-down” jellegű leszálló agyi működésnek jelentős szerepe van ezen a téren. Mindazonáltal feltűnő módon az autizmus spektrumzavar szélesebb övezetében mentális életkortól függetlenül hiányzik vagy legalábbis érintett ez a képesség. Felmerül tehát az a sarkalatos kérdés, hogy mennyiben van szó egy elsődleges, moduláris jellegű zavarról, illetve mennyiben lehet egy általánosabb szociális, implicit tanulási zavar következményének tekinteni a zavart mentalizációs működést.
7.1.2 A szociális kogníció és a mentalizáció agyi alapjai
A szociális kogníció agyi alapjairól készült modellek egy neuronális struktúrákból felépülő hálózatot azonosítottak be, melyek szerepet játszanak a szociális ingerek feldolgozásában (Brothers és mtsai 1990). Ezek a modellek az occipitális és temporális cortex régióira összpontosítottak, mint a Fusiform Gyrus (FG) és a Superior Temporal Sulcus (STS), amelyek az arc feldolgozásáért felelősek (Engell és Haxby 2007); továbbá az amygdala, amely az emóciók felismeréséért felelős, valamint a veszély észlelésében és a komplex szociális ítéletek megalkotásában játszik szerepet (Adolphs 1994). A létező kutatási eredmények azt mutatják, hogy mind a skizofrénia, mind az autizmus esetében leírt viselkedéses szinten hasonlóságot mutató szociális viselkedési problémák ezen területek zavart működésével állhatnak összefüggésben. Továbbá a ventrolaterális praefrontalis cortex (VLPFC) szerepet játszik értékítéletekben, illetve modulálja az amygdala működését arcok nézése és érzelmek megnevezése közben (Pinkhem és mtsai 2008). A mentalizációval összefüggést mutató agyi területek közül a legfontosabb az elülső paracinguláris cortex (BA 9/32), de a STS és a bilaterális temporális pólusok is aktiválódnak. Egy szellemes vizsgálatban, ahol az alanyok egy képernyőn keresztül
20
mértani formák mozgását követték – amelyeknek mozgása lehetett véletlenszerű, célirányos, illetve valamilyen szándékosságot tükröző –, azt találták, hogy ez utóbbi esetben az alanyok gyakran mentális állapotot tulajdonítottak az adott mértani formáknak (Castelli és mtsai 2002). Az autisztikus alanyokban ezek a jelenség sokkal kisebb számban és pontatlanabbul jelentkeztek a kontroll csoporthoz képest. A mentalizációt kiváltó animáció nézésekor – szemben a véletlenszerű mozgással – a normál kontroll csoport fokozott aktivitást exponált a medial praefrontalis cortex, az STS, valamint a temporális pólusok szintjén. A kísérleti csoport mindezen régiókban sokkal alacsonyabb aktivitást mutatott, jóllehet egy további régió, az extrastriatális cortex szintjén mindkét csoportban magas volt. A kísérleti csoportban az extrastriatális régió alacsony funkcionális konnektivitást mutatott a STS-szal, amely köztudottan a biológiai mozgás és a mentalizáció fontos agyi korrelátumát képviseli (Castelli és mtsai 2002). Mindezen eredmények a magas és alacsony szintű perceptuális folyamatok interakciójának szűk keresztmetszetére utalnak a kísérleti csoportban.
7.1.3 A tudatelmélet vizsgálata
Jelenleg számos vizsgálati paradigmát ismer a szakirodalom a paradigmák kutatására. Az egyik a hagyományos feladathelyzet, amely a tudatelmélet létezését, illetve annak hatékony működését méri: a jól ismert téves vélekedés (false belief) tesztek. Az ilyen feladatokban a gyermek akkor tudja helyesen előrejelezni egy személy várható viselkedését, ha téves vélekedést tulajdonít neki. Ilyen például a „Sally és Ann” teszt, melyben a gyerekeknek azt a történetet mutatják be, mely szerint egy szobában két kislány van. Sally kezében van egy üveggolyó, amit betesz a fiókba, majd elhagyja a szobát. Ezt követően a másik kislány, Ann jön be szobába, kiveszi a golyót a fiokból és beteszi egy kosárkába. Ann elmegy és visszajön Sally. Hol fogja keresni az üveggolyót? (Frith 1991) Normális esetben a legtöbb 4 évet betöltött gyermek azt válaszolja, hogy a kosárkában, azaz képes már arra, hogy reprezentálja a történetben szereplő személyek mentális állapotát. Ezzel szemben az autista gyerekek egyik jellegzetes hibája, hogy a golyó pillanatnyi, általuk ismert reális helyét nevezik meg válaszként a fenti kérdésre Tehát figyelmen kívül hagyják a szereplők mentális állapotát, és nem ismerik fel, hogy
21
az illető személynek a valósággal nem megfelelő meggyőződése lehet egy adott helyzetről. Elmondható tehát, hogy az autisztikus gyerekek nehezebben ítélik meg a dolgok látszaton túl mutató „belső” sajátosságait, mint amilyen a látható viselkedés mögötti szándék. Ennek megfelelően hozza szóba Theo Peters az „autisztikus hiperrealizmus” jelenségét (Peters 2005). Ugyanezt a jelenséget bizonyítják azok a vizsgálatok, amelyek során a kísérleti személyek azt a feladatot kapják, hogy a véletlen sorrendben lévő különálló képeket tartalmuk alapján logikai sorrendbe állítsák. Ezekben a vizsgálatokban viselkedéses, illetve szándékon alapuló logikai összefüggést feltételező képszekvenciák szerepelnek. A tudatelméleti zavar hipotézisének megfelelően az autisztikus gyerekek nem képesek a szándékos képsort helyesen felállítani, szemben a normál egészséges, vagy akár az értelmi fogyatékos kontroll csoporttal. Érdekes eredményt szolgáltat Leslie és Thaiss (1992) kutatása. Részben autizmussal élő gyermekeken végzett kísérleteikben azt mutatták ki, hogy a mentális állapot-tulajdonítást a tipikusan működő emberi elmében egy kifejezetten erre a célra specializálódott kognitív rendszer végzi. Olyan kísérleti szituációkat teremtettek, amelyek fogalmilag teljesen analógok voltak a mentalizációs képesség vizsgálatára gyakran használt hamis vélekedés tesztekkel (ahol egy kis történet szereplője hibás ismerettel rendelkezik egy tárgy helyéről, mert miután elhagyta a színhelyt, azt egy másik szereplő áthelyezi, és a vizsgálati személynek ezt a hamis vélekedést kell megfelelően tulajdonítania a szereplő számára). Itt azonban fényképek, illetve térképek reprezentálták hibásan a világ pillanatnyi állapotát. Azt a meglepő eredményt kapták, hogy a 4-5 évnél magasabb mentális korú (ebben az életkorban érik be tipikusan a naiv tudatelméleti képesség), autizmussal élő gyermekek elbuktak a hamis vélekedés feladatokon, azonban helyesen oldották meg a hamis térkép és a hamis fénykép feladatokat. Problémájuk tehát nem általában a reprezentációs viszony megértése s nem is valamilyen általános problémamegoldó mechanizmus sérülése, hanem szorosan a mentális tartalmak „odaítélésének” és reprezentációjának zavara (Győri 2002). További
emelt
szintű
vizsgálati
paradigmát
képvisel
a
tudatelmélet
tanulmányozására a Faux pas-nak („társalgási baklövés”) nevezett feladathelyzet. Ezek olyan társalgási helyzetekre vontakoznak, amikor a beszélő akaratlanul valami olyasmit
22
mond, amiről a másik fél nem akar hallani vagy tudni, és amely a beszélőre nézve általában kedvezőtlen következményekkel jár. Az elhangzott mondat után a beszélő megbánást és szégyenkezést érez. A szituáció helyes értelmezéséhez szükséges, hogy képesek legyünk helyesen megítélni a történet szereplőinek gondolatait, vélekedéseit (elsőrendű
tudatelméleti
szint),
a
szereplők
egymásról
alkotott
vélekedéseit
(másodrendű tudatelméleti szint) és a félresikerült kijelentés érzelmi hatását a történetben szereplőre (empátia szint). Fontos komponens még, hogy legyen egy mentális reprezentációnk arról, hogy a személy, aki a faux pas-t mondta, nem rossz szándékból tette azt, hanem téves vélekedése miatt. Ime egy példa (Varga és mtsai 2008):
Sárinak rövid, szőke haja van. Éppen Klári nagynénjénél volt látogatóban, amikor Edit jött át a szomszédból. Szervusz! – köszönt Edit. Ekkor vette észre Sárit. Oh, nem hiszem, hogy találkoztam volna már ezzel a kisfiúval! Mi a neved? Ki kér egy csésze teát? – kérdezte Klári néni.
Téves vélekedés kérdés: Tudta-e Edit, hogy Sári kislány? Faux pas felismerésére vonatkozó kérdés (empátia): Mondott-e a szereplők közül valaki valamit, amit nem kellett volna? Ilyen és hasonló feladatokkal több vizsgálat is történt, és azt találták, hogy az autista betegek szignifikánsan rosszabbul teljesítenek ezekben feladatokban, mint az egészséges személyek (Baron-Cohen és mtsai 1999). Láthatjuk a fenti adatok alapján, hogy a tudatelmélet egy olyan képességre vonatkozik, amely alapvetően fontos az adekvát kölcsönös emberi kapcsolatok fenntartása szempontjából. Az is egyértelműen kitűnik, hogy a mentális életkorral kapcsolatban áll, mivel átlagban a négy éves korú gyerekek képesek sikeresen megoldani az ilyen feladatokat, ami arra is következtetni enged, hogy egy feltételezhetően genetikailag meghatározott képességről van szó, ami az agy releváns struktúráinak maturizációjával áll kapcsolatban. Mindazonáltal továbra is érvényben marad
a
kérdés,
hogy
a
sérült
metareprezentációs
képesség
az
autizmus
spektrumzavarok esetében kizárólag egy moduláris természetű kognitív diszfunkció
23
következménye
jól
körülhatárolható
agyi
alapokkal,
vagy
jelen
lehet
egy
neurobiológiailag ugyancsak lokalizálható, de általánosabb és terület-aspecifikus végrehajtó működési rendellenesség, vagy pedig egy teljesen általános autizmusspecifikus információfeldolgozási stílus áll a háttérben.
7.2 A végrehajtó diszfunkció elmélete Az autizmus végrehajtó diszfunkció elméletét Ozonoff (1991), Pennington (1997) és Russel (1997) vetette fel először. Véleményük szerint az elsődleges kognitív sérülés autizmus spektrumzavarban nem más, mint a homloklebeny funkcionális neurobiológiai sajátosságain nyugvó úgynevezett végrehajtó működések fejlődési rendellenessége. Az elmélet tulajdonképpen kiindulópontként szolgál az autizmust meghatározó speciális kognitív deficitek feltárásához, valamint a triász harmadik tünetegyüttesének magyarázatához. A végrehajtó funkció egy komplex fogalom, amely azokra a mentális folyamatokra vonatkozik, melyek
lehetővé teszik az egyén számára, hogy
felszabadulván a kontextus azonnali hatása alól, viselkedését bizonyos célok mentális reprezentációjához viszonyítva irányítsa. A végrehajtó funkciók részben különálló, részben egymást fedő mentális műveleteknek a halmaza: tervezés, munkamemória, kognitív tartalmak megtartása és váltása, illetve bizonyos előfeszített, automatikus válaszok gátlása. Ugyanakkor ezen funkciók egy magasabb rendű rendszert képeznek, amelyek elkülönülve az érzékelés, észlelés, memória és nyelv alapfunkcióitól, területés kontextus-függetlenek, valamint részt vesznek az alacsonyabb rendű funkciók szabályozásában. Norman és Shallice (1980) meghatározása alapján a végrehajtó funkciók működésére számos különböző feladathelyzetben van szükség: − a tervezést és döntést igénylő feladathelyzetekben; − a hibák és felismerések kijavítása során; − azokban a helyzetekben, ahol teljesen új, vagy még a készségek szintjéig nem automatizálódott viselkedést kell produkálni; − veszélyes vagy a kivitelezés szempontjából nehéz helyzetekben; − olyan helyzetekben, ahol a már kialakult szokások ellenében kell cselekedni.
24
7.2.1 A végrehajtó működés agyi alapjai
A végrehajtó funkciókkal kapcsolatos kutatások fellendítése szempontjából döntő jelentőségű volt annak a ténynek a felismerése, hogy a laboratóriumi kísérleti eredmények jelentős átfedést mutattak a frontális lebeny sérülésével diagnosztizált páciensek magatartásával. Ilyen értelemben beszélünk a frontális szindróma jelenségéről, melynek klasszikus tünetei – a viselkedéses merevség, az elterelhetőség (szórakozottság), a perszeveráció, a tervezés és monitorozás zavara, illetve az új helyzetekkel való megküzdés során jelentkező nehézségek. Shallice és Burgess (1991) szerint ezek a jellegzetesen frontális lebeny sérüléséhez köthető tünetek nem mások, mint a végrehajtó rendszer sérülésének következményei. Látható, hogy a végrehajtó funkciók
merőben
nélkülözhetetlenek
a
mindennapi
szociális
és
egyéb
problémahelyzethez való hatékony alkalmazkodáshoz szükséges rugalmas viselkedésszabályozáshoz. Figyelembe véve, hogy egy terület-aspecifikus általánosan szabályozó kognitív működésről van szó, amely valamennyi szándék-vezérelt pszichológiai és viselkedéses tevékenység tervezésében, végrehajtásában és ellenőrzésében szerepet játszik, igenis érthető, hogy a természet a legmagasabb fejlettségi szintre, az ember esetében eljutó frontális lebeny és azon belül a praefrontalis cortex (PFC) neuronális architektúrájárnak feladatkörébe helyezte ezt a funkcióegyüttest. Luria szerint a homloklebeny a „civilizáció szerve”: ahogy az emberi társadalomban a civilizáció, úgy a frontális lebeny is később fejlődött az evolúció során. A praefrontalis cortex az úgynevezett top-down jellegű információ szervezésében játszik alapvető szerepet. Ez elsősorban a belső állapotok szervezését és a szándékos cselekvést jelenti (Borbély és Tárnok 2004). A PFC feldolgozó körei bonyolult funkcionális és anatómiai megosztottsággal bírnak (Szirmai 2004). Az úgynevezett „dorsolaterális praefrontalis hálozat” és ennek károsodásakor jelentkező tünetegyüttes tulajdonképpen megegyezik a a fentiekben már említett végrehajtó funkciók általános zavarával, melynek során gyengül a hipotézisalkotás, a feladatok tanulása és a konstruktív képesség, a munkamemória működéséhez kötött zavarok léphetnek fel, a gondolkodásban és beszédben pedig konkretizálási és perszeverációs tendencia mutatkozik (ThompsonSchill és mtsai 1998).
25
Megemlítendő, hogy a dorsolaterális praefrontalis hálózat működéséhez köthető végrehajtó funkciók zavara számos állapotban fordul elő. Ilyen értelemben beszélünk a reverzibilis frontális szindrómáról, amely egészséges személyekben is többek között alvásmegvonás, illetve túlzott alkoholfogyasztás
hatására lép fel, illetve azokról a
komplex pszichopatológiai kórképekről, melyek sajátos viselkedéses, kognitív és affektív tünetei a frontális lebeny specifikus hálózatainak csökkent vagy épp túlműködéséről árulkodnak (Schizophrenia, OCD).
7.2.2 A végrehajtó működés vizsgálata normál és autisztikus személyekben
Az első tanulmányt, amely kimondottan az autistáknál jelentkező végrehajtó funkciók zavart működését vizsgálta, Rumsey (1985) vezette Damasio és Maurer (1978) hipotéziseire
támaszkodván.
Eszerint
az
autizmusban,
valamint
a
frontális
szindrómában jelentkező számos tünet átfedést mutat, s ezáltal ugyanazt a neuropszichológiai deficitet, illetve agyi károsodást tükrözi. Ezen tanulmányok során a WCST (Wisconsin Card Sorting Test) eljárást alkalmazták, amely kimondottan érzékeny a végrehajtó funkciók zavaraira s azon belül különösen a kognítív rugalmasságra, szett-váltásra (Demeter és mtsai 2008). Az eredmények azt mutatták, hogy az autisták jelentősen gyengébben teljesítettek a kontroll csoportnál. Rumsey megfogalmazta ezen eredmények relevanciáját a szociális viselkedési zavarra vonatkozóan megfigyelvén, hogy a megfelelő szociális funkcionálás, a kártyák szortírozásához hasonlóan, megköveteli a különböző kontextuális változók súlyozását és integrálását, az induktív logikát, de elsősorban a feladat váltásának képességét és az irreleváns információk legátlását. Következésképp a végrehajtó diszfunkció elmélete magyarázatul szolgálhat nem csak a merev, rugalmatlan viselkedésre és érdeklődésre, hanem annak képtelenségére is, hogy az autista személy kölcsönös szociális interakciót alakítson ki, amely természeténél fogva megköveteli olyan válaszok „on line” felülvizsgálatát illetve kiválogatását, amelyek megfelelnek egy sor szubtilis, multidimenzionális és kontextusspecifikus információnak (Bennetto és mtsai 1996). Kimutatták, hogy WCST feladat hatékony megoldásához a következő kognitív funkciók szükségesek: szelektív figyelem, kognitív flexibilitás, munkamemória, kognitív gátlás, induktív logika, kontextuális változók értékelése, integrálása. Ezek közül nem
26
mindegyik végrehajtó jellegű. Ezért megvizsgálták, hogy melyek azok, amelyek kritikus jelentőséggel bírnak. A már létező kísérleti adatokra alapozva a munkamemóriát, illetve a kognitív gátlási folyamatokat vizsgálták felül. A munkamemóriát illetőleg kimutatták, hogy az autista gyerekek ténylegesen gyengébben teljesítettek, mint a normál intelligenciájú kontroll csoport, viszont a mentális életkorban megfeleltetett, értelmileg visszamaradott kontroll csoporttól nem mutattak eltérést. Tehát a munkamemória zavar, jóllehet jellemezheti az autizmust, inkább a mentális életkorral függ össze. A kognitív gátlást különböző feladathelyzetekben vizsgálták. Az egyik vizsgálat során a kísérleti személyek azt a feladatot kapták, hogy a számítógép képernyőjén megjelenő geometriai formákat differenciáltan reagálják le. Történetesen az egyik esetben egy háromszög alakú mértani forma megjelenésére le kellett nyomni egy gombot, míg a megjelenő négyzetre nem. Szemben a hiperaktív gyerekekkel, akik rendszeresen tévedtek, az autista gyerekek jól teljesítettek (Ozonof és mtsai 1991). Az igazi problémák akkor jelentkeztek, amikor a szabály megváltozott és ugyanazt a reakciót az ellenkező mértani formákra kellett adni. Az autista gyerekek tipikus perszeverációs zavara itt előtérbe került. Tehát az autista gyerekek munkamemóriája érintetlen, ugyanis ez inkább a mentális érintettséggel függ össze. Ugyanakkor a kognitív gátlást igénybe vevő feladatok esetében is jól teljesítenek. Ebben többnyire az ADHD-s gyerekek érintettek, amint azt például a „Go-noGo” feladathelyzetekben nyújtott teljesítményük is mutatja, szemben az autisztikus alanyokkal, akik inkább a válaszok szelekcióját/monitorozását feltételező kognitív megbecsülési feladatokba nyújtottak gyengébb teljesítményt (Happé és mtsai 2006). Autista
személyekben
a
teljesítmény
fokozott
csökkenése
olyan
teszthelyzetekben jelentkezik, ahol a munkamemória igénybevétele társul a kognitív gátlási funkciók igénybevételével (Russel és mtsai 1997, Pennington és mtsai 1997). Erre volt példa a fentiekben már említett geometriai formákkal végzett vizsgálat is (Ozonof és mtsai 1991). Tipikusan ilyen feladathelyzetet képviselnek azok a tesztek, ahol egy eljárási szabályt kell észben tartani és egyidejűen legátolni a nem célravezető előfeszített, automatikus válaszokat. Ennek kudarcát nevezzük perszeverációs hibának, amely a kognitív rugalmasság csökkenéséről árulkodik. Ilyen jellegű kognitív igénybevételt feltételez a Hanoi Torony (TOH) feladat. A kísérleti személynek három egymásra helyezett korongot kell egyenként az egyik botról a másikra átraknia úgy,
27
hogy az eredetileg lentebb elhelyezkedő korong sose kerüljön egy fentebb elhelyezkedő korong fölé. Ugyanakkor ebben a feladatban jelen van egy fontos tervezési komponens is, amely ugyancsak gyenge pontot képvisel az autisztikus személyek teljesítményprofiljában (ennek a feldatank az egyik modósított változata a London torony, amely hasonló elveken alapszik) (1. ábra). Amint ezt elvárhatjuk a hipotézis alapján, az autista gyerekek messzemenően gyengébben teljesítettek ebben a feladatban, mint az egészséges kontroll csoport (Roberts és Pennington 1996, Russell 1997). Hasonló a helyzet a WCST perszeverációs mutatójával, ahol az autisztikus személyek alacsonyabb teljesítményt nyújtanak kortársaikhoz viszonyítva. A fentiek tükrében elmondható tehát, hogy a két legérintettebb funkció autizmus spektrumzavarban a tervezés és a kognitív rugalmasság (Hill 2004). Ugyanakkor azt is sikerült kimutatni, hogy az autisztikus tünetek hangsúlyozottsága jobban korrelál a WCST, illetve TOH feladatokból kinyert összetett változóval, mint a tudatelmélet feladatokéval. Ebből arra következtethetünk, hogy a végrehajtó funkciók zavara, amelyet többek között a WCST és a TOH mér, jobban meghatározza az autizmust, mint a mentalizációs képesség gyengesége. Tehát a végrehajtó funkciók zavara – amint ez a fentiek során már említésre került – egy igen elfogadható magyarázatot nyújt a szociális téren jelentkező nehézségekre. A tudatelméletet vizsgáló feladatokban a kísérleti személy hasonló kognitív igénybevételnek van kitéve, mint a TOH feladat esetében. Ugyanis észben kell tartania bizonyos információkat (pl.: hogy mi történik a szobában Sally és Ann körül), miközben erőteljesen le kell gátolnia az automatikus válaszokat (pl. hogy hol van valójában a cukorka, ami nem felel meg a feladatban szereplő személy ismeretével). Ugyanez a jelenség általánosabban megmagyarázható a kognitív rugalmasság hiányával, amely megakadályozza a kísérleti személyt, hogy szempontot váltson a feladatban szereplő másik személlyel. Hasonló elgondolással magyarázható meg a már korai életkorban jelentkező megosztott figyelem zavart működése az autistáknál.
28
1. Ábra
Kezdeti állapot
Végső állapot
A központi végrehajtó működést vizsgáló feladatok. (a) Példa a London torony feladat lépéseire. A korongokat a kerdeti állapotból a végső állapotba kell helyezni minél kevesebb lépésből. (b) A Wisconsin Kártyaszorírozás Teszt. A kártyákat szín, szám és forma alapján lehet csoportosítani, attól függőne, hogy mi az aktuális szabály.
A végrehajtó diszfunkció elmélettel kapcsolatban felmerült leggyakoribb kritika arra a módszertani hiányosságra vonatkozik, mely szerint a legtöbb kutatást előrehaladottabb életkorban végezték, aminek következtében nem lehet eldönteni annak mértékét, hogy mennyiben van szó egy elsődleges és mennyiben egy esetleges másodlagos deficitről. Ilyen értelemben megemlíteném Lurija elméletet, amely a verbális funkciók viselkedésben betöltött szerepét hangsúlyozza (Luria és Yudovich 1971). Tehát elképzelés szintjén lehetséges, hogy mind a tudatelmélet, mind a végrehajtó funkció zavara csupán a beszédben fellépő elsődleges zavar következményei legyenek autizmusban (Russel 1997, Hughes 1996). Ennek azonban ellentmond az a tény, hogy magasan funkcionáló autizmusban, illetve Asperger szindrómában, ahol a nyelvi készségek jók, a végrehajtó működés rendellenessége továbbra is tetten érhető. Ozonoff és mtsai (1991) egyik tanulmányukban végrehajtó funkció feladatokat és tudatelmélet feladatokat használva azt a következtetést vonták le, hogy a végrehajtó diszfunkció elsődleges kognitív deficit autizmusban. A perszeveratív és inflexibilis problémamegoldó stratégiák magyarázhatják az autista gyerekek teljesítményét a tudatelmélet feladatokban. A végrehajtó diszfunkció hipotézis másik képviselője, Russel (1997) szerint az autizmus alapját képező fejlődési rendellenesség a prekonceptuális szint károsodásában
29
gyökerezhet. A viselkedés szintjén feltételezi, hogy azon képesség sérült, amely szabályozza a viselkedést az „önindító” szimbólumok által. Russel szerint ahhoz, hogy a gyerekek metareprezentációs képessége kifejlődjön, szükséges saját mentalitásuk preteoretikus tapasztalata, ami maga után vonja az intenciók monitorizálásának képességét. Az intenciók monitorizálásának képessége a szimbolikus funkciók fejlődésétől függ, mely képessé teszi a gyereket viselkedésének szabályozására (Csibra és Gergely 1998).
7.3 A kognitív koherencia elmélete
A kognitív koherencia elméletét az utóbbi húsz évben fogalmazták meg explicit módon (Frith és Happé 1994, Happé 1999). A Gestalt pszichológia elméleti feltevésein elindulva (Kofka 1935) a kognitív koherencia elmélete azt a hipotézist fogalmazza meg (Frith 1989), hogy egy normális kognitív rendszernek része az a beépített hajlam, amely arra irányul, hogy a lehető legnagyobb ingertartományban alakítson ki koherenciát, és a lehető legnagyobb környezettartományban általánosítson. Ez eredményezi az emberi gondolkodás hatékonyságát az általánosítás, elvonatkoztatás és kategorizálás csatornáin keresztül. Az általános képzetek, fogalmak, majd végül a kommunikációban, illetve a gondolkodásban oly nélkülözhetetlen nyelvi rendszernek a kialakulása is ennek a kognitív kohéziós erőnek a következménye. A kutatások azt mutatják, hogy épp ez az összefüggésteremtésre irányuló képesség az, amely az autista gyermekeknél csökkent értékű. Ennek következtében információ feldolgozási rendszerüket – akárcsak tulajdon lényüket – az autonómia jellemzi. Az autonómia ebben az összefüggésben a gondolkodás minőségére vonatkozik, és jelentheti a globális koherencia hiányát vagy a koherencia kontrollját. Pontosabban a kognitív koherencia deficit az autizmusban egy olyan sajátos kognitív stílusból származik, amely a komplex ingereket nem egységében, hanem a részek összességeként érzékeli és kezeli, s aminek eredményeképpen kialakul az autizmusban sajátosan fennálló szociális, kommunikációs, illetve képzeleti tevékenység rendellenességeinek együttese. Továbbá ez az elmélet arra a nem túl gyakori autizmusspecifikus-jelenségre is magyarázatot nyújt, amelyet a szakirodalom az „idiot savant” terminusával jelöl, és amely nem más, mint az általános
30
képességprofilból
jelentősen
kiemelkedő,
szigetszerű
képesség-konstruktumra
vonatkozik.
7.3.1 A központi koherencia mérése
A központi koherencia tudományos vizsgálata során számos mérőeszközt fejleszetettek ki, melyek közül mindegyik ugyanezt az alapvető emberi képességet próbálta egy–egy másik oldalról megragadni. A következőkben bemutatjuk a főbb mérési eljárásokat.
7.3.1.1 A Kohs kockák A vizsgálatok azt mutatják, hogy az autisták az általános intelligencia szintjüknél messzemenően jobban teljesítenek a Wechsler intelligencia skála mozaik altesztjében (Kohs kockák). Ez valamennyi intelligencia szintnél tetten érhető (Happé 1994; Yirmiya és mtsai 1996). A Kohs kockák tesztje megköveteli az egyéntől, hogy egy geometriai formát mentálisan komponenseire bontson. Ezek a részek megfelelnek egy sor mintázott kockának, amelyekből újra kell építeni az eredeti geometriai formát. A közhasználatban a Kohs kockák tesztjét a vizuo-perceptuális szervezés, a nonverbális konceptualizálás mérőeszközeként (Lezak 1995), valamint az általános intelligencia mutatójaként használják (Kaufman 1979). Mindazonáltal Shah és Frith (1993) egybecsengő bizonyítékok sorát hozták azon hipotézis alátámasztására, mely szerint az autisztikus személyek kimagasló teljesítménye ezen a téren paradox módon egy információ feldogozásbeli abnormalitásnak tudható be, melyet központi koherencia deficitnek neveztek el. A továbbiakban Shah és Frith (1993) a mozaik tesztet két különböző módon alkalmazta, amelyek során a feladat nehézsége fokozatosan növekedett a mintául szolgáló geometriai forma elfordítása, illetve a srég irányú egyenesek számának növelése által. A kísérleti csoport teljesítményének csökkenése megfelelt a kontroll csoportéval, ami arra engedett következtetni, hogy nem egy autizmusra jellemző általánosabb téri-vizuális képességfölényről van szó, hanem a darabonkénti észlelés által biztosított facilitációról.
31
7.3.1.2 Vizuoperceptív illuziókkal végzett kutatások Ezek a kísérletek a kognitív koherenciát egy viszonylag alapvető vizuo-perceptuális szinten vizsgálták bizonyos optikai csalódásokat okozó képek segítségével. Az egyik ilyen jellegű vizsgálatban Happé (1996) a Tichener illúzió észlelésének sajátosságait vizsgálta autisztikus gyerekeknél. Happé szerint az illúziók valójában a kontextus induktív hatását tükrözik a tévesen észlelt részek szintjén. Az előfeltételezéssel
megegyezően
az
autisztikus
gyerekek
kevésbé
mutatkoztak
fogékonynak a kérdéses illúzióra, így helyesen ítélték meg a bemutatott körök nagyságát. Ez is azt bizonyítja, hogy az autistáknál a bemutatott inger teljes gestaltja nem befolyásolta a célinger észlelését. Hasonló eredményre jutottak a Müller-Lyer illúzió esetében is, ahol a kísérleti csoport nagyobb valószínűséggel ítélte meg a helyesen bemutatott egyenesek hosszát. Feltételezhetően a kohézióra kevésbé érzékeny vizuális észlelési stílus hatott kedvezőleg a teljesítményre azáltal, hogy a vizsgálati alanyok kevésbé kapcsolták össze az egyenest a különböző irányt mutató végződésekkel. A kontroll esetében a gestalt hatás rontotta a teljesítményt.
7.3.1.3 A rejtett formák tesztje A központi koherencia vizsgálatának egy másik kísérleti paradigmáját a rejtett formák tesztje képviseli. Ebben a feladatban a kísérleti személyeknek azt a feladatot adták, hogy bizonyos egyszerű formákat (háromszög, egy ház körvonala, stb.) azonosítsanak be ismert tárgyak képének szerkezetében (hintaló stb). Az eredmény ismét az volt, hogy az alacsonyan funkcionáló autisztikus gyerekek jobban teljesítettek, mint az értelmi fogyatékos, illetve a normál intelligenciájú kontroll csoportok. Ezt a kutatást Jollife és Baron-Cohen megismételte (1997) rámutatva arra, hogy az autista, illetve Asperger szindrómás személyek messzemenően jobban teljesítettek, mint a normál kontroll a Rejtett Formák Teszt (EFT) felnőtt változatában, ahol a feladat ugyancsak az volt, hogy bizonyos célformákat kellet megtalálni egy komplexebb mintázaton belül. A fenti eredmények azt a feltételezést támasztják alá, hogy az autisztikus személyek viszonylag érzéketlenek a kontextusra (Frith és Happé 1994).
32
7.3.1.4 Szemantikus feldolgozást mérő memóriavizsgálatok További vizsgálatok azt kutatták, hogy a gyenge központi koherencia milyen mértékben hat az információk szemantikus kódolására. Hermelin és O’Connor (1967) szerint az autisztikus gyerekek nem használják ki a jelentés által nyújtott előnyt a memória tesztekben. Azt a feladatot adták autista és értelmi fogyatékos gyerekek csoportjainak, hogy szósorokat, illetve mondatokat tanuljanak meg, majd rövid távú megőrzést követően idézzék fel azokat. A csoportok megfeleltek egymásnak passzív szókincs, illetve számterjedelemre vonatkozó memória szempontjából. Az eredmény az volt, hogy az értelmi fogyatékos csoport sokkal jobban emlékezett a mondatokra, mint a szavakra szemben az autistákkal, akik nem használták fel a mondatban rejlő szemantikai összefüggést. Egy következő vizsgálat során, amikor megpróbálták kizárni annak a lehetőségét, hogy a kísérleti csoport csökkent memória teljesítménye a szintaktikai szerkezet feldolgozásának nehézségéből eredne, szósorokat adtak rövidtávú megőrzésre azonos, illetve különböző szemantikai kategóriákból. Az eredmény igazolta az eredeti hipotézist, vagyis autisták nem éltek a szemantikai összefüggés által nyújtott facilitációval, szemben a normál kontrollal, ahol a memória teljesítményt a szemantikailag összefüggő szópárok jelentősen növelték. Frith (1989) kezdeti feltételezése szerint a tudatelmélet zavara az autistáknál lényegében a kognitív koherencia működési kudarcának tudható be. Ezek szerint az emberi tudatállapotok megértéséhez szükséges egy olyan szerkezet létezése, amely kohéziós erővel bírva érzékeny a különböző forrásokból érkező információk közötti kontingenciákra és ennek alapján képes értelmes mentális konstruktumokat kialakítani. További vizsgálatok alapján – amelyek megerősítették, hogy a központi koherencia gyengesége azokra az autista személyekre is érvényes, akik egyébként jól teljesítenek a tudatelméletet vizsgáló feladathelyzetekben – megfogalmazódott az a feltételezés, mely szerint két különböző, de interakcióban álló diszfunkcióról van szó. Pontosabban létezik egy moduláris jellegű mentalizációs zavar, illetve egy általánosabb, nem terület aspecifikus központi koherencia gyengeség (Frith és Happé 1994; Happé, 1997; Happé, 1996b). Mit tudunk a kognitív koherencia neurofiziológiai hátteréről? Valójában kevés tanulmányra támaszkodhatunk ilyen értelemben.
33
Az egyik Happé által végzett tanulmány párhuzamot állít fel a kognitív koherencia gyengesége, illetve a verbál-szemantikus, valamint a téri-vizuális holisztikus feldolgozás között (Benowitz és mtsai 1990). Ezen állítás számottevő ellenérve azt a kérdést veti fel, mely szerint lehetséges-e, hogy az autisták információ feldolgozásában jelentkező koherencia problémákat – melyek minden szintre és területre kiterjednek – csupán a jobb agyféltekére jellemző leszálló “top-down” folyamatok zavara okozná. Következésképp a kognitív koherencia pervazív zavara egy sokkal diffúzabb jellegű agyi működési rendellenességből származtatható. Ezzel az érveléssel vág egybe Happé-nak egy másik hipotézise, melyet bizonyos neurobiológiai kutatási eredményekre alapozott, miszerint az autisták agyában kimutatható egy neuronális abundencia, amely feltételezhetően összefüggésben áll a programozott sejthalál zavarával (Piven és mtsai 1995). Ezek szerint a szükségesnél nagyobb mennyiségű neuron facilitálhatja az autisztikus hiperrealitást a feldarabolt, valamint a többnyire lokális információfeldolgozási stílust, mégpedig a globális, holisztikus kognitív stílus kárára, amely nélkülözhetetlen a normális emberi kognitív működéshez. Az ASZ-ban leírt agyi konnektivitási rendellenességek (lásd az 1.7.3-as fejezetet), melyek egyre inkább egy csökkent agyi konnektivitás irányába mutatnak (Just és mtsai 2004) jó alapot nyújtanak a kognitív koherencia zavar biológiai megalapozottsága melletti további érveléshez. Következtetésként megemlítendő, hogy pillanatnyilag még a Központi Koherencia
Elmélet
magyarázza
legkimerítőbben
az
autisztikus
egyenetlen
képességprofilt. A felhozott ellenérvek a következőképp foglalhatók össze. 1. Neurológiai síkon nem plauzibilis, hogy a magasan modularizált, elszigetelt, egyszerű perceptuális folyamatokat, illetve a verbális információk értelmezését biztosító komplex folyamatokat ugyanazon agyi mechanizmus határozza meg. 2. Ugyanakkor nem létezik még kellő bizonyíték annak alátámasztására, hogy az autistáknál fellelhető vizuo-perceptuális, vizuo-konstruktív, illetve verbál szemantikus zavarok között a kapcsolatot ténylegesen a gyenge központi koherencia képezné, továbbá az sem tisztázott, hogy a koherencia zavarát centralizált vagy diffúz agyi folyamatok váltják-e ki.
34
7.4 A kognitív stílus mint agyi működési fenotípus. Az extrém férfiagy elmélet.
Egy viszonylag új elmélet értelmében jelentős nemi különbségek vannak empatikus és a szisztematizáló mentális folyamatok terén (Baron-Cohen 2002). Az „empatizálás” arra az ösztönzésre, illetve képességre irányul, hogy azonosuljunk egy rajtunk kívülálló személy érzéseivel és gondolataival, és hogy ezeknek megfelelő érzelmi tónussal válaszoljunk rájuk. Az empiatizálás – amint ezt a tudatelmélet alfejezetében már érintettük –, lehetővé teszi számunkra, hogy megjósoljuk valaki viselkedését, és hogy törődjünk azzal, hogy miként éreznek és gondolkodnak mások. A létező eredmények arra utalnak, hogy a nők spontán módon nagyobb mértékben empatizálnak, mint a férfiak. A szisztematizálás arra az ösztönzésre utal, hogy behatóan megvizsgáljuk az egy rendszeren belüli változókat, s ezáltal megállapítsuk a rendszer viselkedését irányító szabályokat, valamint, hogy
újabb
rendszereket tervezünk és építsünk ki. A
szisztematizálás lehetővé teszi, hogy megjósoljuk a rendszer viselkedését és ellenőrzés alatt tartsuk.
Az eddigi eredmények szerint a férfiak spontán módon nagyobb
mértékben szisztematizálnak, mint a nők. Ez ez elképzelés összhangban van a tudatelmélet kapcsán végzett kutatási eredményekkel. „A gondolatok tekintetből való olvasása” (‘Reading the Mind
nt he
Eyes’) feladatban a nők jobban teljesítnek, mint a férfiak, azonban az Aszeperger szindrómával élő személyek a férfiaknál is rosszabbul teljesítettek (Baron-Cohen és mtsai 1997). Továbbá a „melléfogás” (Faux pas) típusú feladatokban a nők ugyancsak jobban meg tudják állapítani, hogy mi volna a szociálisan érzéketlenebb, durvább kijelentés, mint a férfiak, míg az Asperger szindrómás vagy autista személyek a férfiaknál itt is rosszabbul tejesítenek (Baron-Cohen és mtsai 1999a). A kiemelkedőbb szisztematizáló képességre vonatkozó bizonyítékok magába foglalják azt a tényt, hogy bizonyos autizmus spektrumzavarral élő személyek „szigetszerű”, izolált képességekkel rendelkeznek, mint példul matematikai számítások, a naptár számítások, a szintaxisok elsajátítása és a zene, valamint a részletes információk precíz memorizálása terén (Baron-Cohen és Bolton 1993; Hermelin, 2002).
A magasan funkcionáló autisták
esetében ezek a képességek jelentős teljesítményhez vezethetnek a matematika, a sakk, a mechanikai tudás, illetve más tényszerű, tudományos technikai vagy rendszeralapú
35
tárgy terén (Baron-Cohen és mtsai 1999c). Ezek mind magasan szisztematizáló területek. A létező eredmények arra utalnak, hogy a nők, férfiak, illetve az autista személyek eloszlása eltérő az empatizáló, illetve szisztematizáló tendenciák beazonosítására kidolgozott kérdőívek mentén. A nők magasabb empatizáló pontszámot és alacsonyabb szisztematizáló pontszámot érnek el szemben a férfiakkal, akik ellentétes mintázatot mutatnak. Az autizmus spektrumzavarral élő személyek esetében a teljesítményprofil a férfiakéhoz hasonló, azonban szignifikánsan hangsúlyosabb értékekkel (Baron Cohen és mtsai 2003, Baron-Cohen és Wheelwright 2004). Ami továbbra is kérdés marad, az az empatizáló, illetve a szisztematizáló tendenciákért felelős neurokognitív mechanizmusok természete. Különösen fontos annak felismerése, hogy mennyiben van szó egy közös, vagy két teljesen eltérő mechanizmusról. Figyelembe véve, hogy léteznek olyan személyek, akik a mindkét típusú tendenciát vizsgáló kérdőívben igen magas pontszámot nyújtanak, elképzelhető, hogy két különböző agyi mechanizmus határozza meg ezeket a tendenciákat. Mindazonáltal feltételezhető, hogy létezik kapcsolat ezen eltérő agyi mechanizmusok között, amelyek az egymással való interakcióban alakítják ki egy személy esetében a fent említettek értelemében vett férfias vagy nőies gondolkodását.
7.5 Neuropszichológia következtetés
Mint
ahogyan
korábban
neuropszichológiai
már
magyarázó
említettük, elméletek
a
fentiekben
részben
röviden
kiegészítik,
bemutatott
részben
pedig
összeegyeztethetetlenek egymással. Feltételezhetően a jobb megértést és teljesebb szintézist csakis a háttérben meghúzódó strukturális és funkcionális neurobiológiai jellegzetességek behatóbb megismerése, illetve a pszichológiai kutatási eredményekkel való összevetése teszi lehetővé.
A következőkben megvizsgáljuk a bemutatott
elméleteknek a különböző autisztikus viselkedéses sajátosságokra vonatkozó lehetséges magyarázatát.
36
8. Az autizmus spektrumzavarok neurobiológiai tényezői
Az autizmus biológiai gyökereivel számolva egy kiterjedt oksági lánccal találkozunk. Az összetett etiológiai hálozat egyik kísérő jelensége az autizmussal az autizmus spektrum zavar gyakori asszociációja értelmi fogyatékossággal és epilepsziával. Jelenleg elfogadott tény, hogy számos kór hajlamosíthat egy gyermeket arra, hogy autizmus fejlődjön ki nála. Mégis az autizmussal élő gyermekek többségénél nem mutatható ki ilyen előzmény. E rejtély feloldására javasolták egyebek között a végső közös ösvény modelljét (2. ábra). E modell szerint az autizmus különféle okai (melyek egy részét még nem is ismerjük) közösek abban, hogy olyan agyi területeket károsítanak, amelyek a normális kommunikációért, a társas viselkedésért és a játéktevékenységért felelősek.
2.Ábra
A végső közös ösvény modellje (Baron-Cohen 1993)
37
8.1 Módosult agyi struktúra
A képalkotó vizsgálatok terén bőséges empirikus adatbázissal rendelkezünk az autisták esetleges agyi strukturális eltérésének beigazolásához, melyek azonban igen ellentmondásosak. Legkövetkezetesebben az általános agytérfogatnövekedést figyelték meg fiatal életkorban. Courchesne és mtsai (2001) vizsgálati eredményei alapján az egészséges gyermekek normatív adataihoz viszonyítva az autizmus spektrumzavarral élő gyerekek fejkerülete közvetlen születés előtt kisebb, majd 6-14 hónapon át jelentősen felgyorsul a növekedése, amely meghaladja a normál gyerekek fejkerület változásának ritmusát. Carper és mtsai (2002) szerint megfigyelhető egy szürke és fehérállomány hyperplasia két és hároméves autista gyerekeknél (kb. 20%-os növekedés), amely a frontális lebenyt érinti elsősorban. Továbbá a frontális, temporális, valamint a parietális fehérállomány térfogata, illetve a frontális és temporális szürkeállomány térfogata jelentősen lassabban változik a 2-11 év között, mint a normál csoportban. A kisagyban fellépő rendellenességek is jelentősen megkülönböztetik az autista gyerekeket a normáltól. Strukturálisan tetten érhető a VI. és VII. kisagyi lebeny szignifikáns csökkenése a kontrollhoz viszonyítva, ami összefüggést mutat a sztereotíp érdeklődéssel, valamint a végrehajtó természetű perszeveráló figyelemmel (Pierce és Courchesne, 2001). Szövettanilag a Purkinje sejtek jelentős csökkenését figyelték meg (Courchesne 1997) a kisagyban, ami a mélyebben fekvő cerebelláris magvak aktivitás gátlásának csökkenését vonja maga után, ezáltal fokozva a frontális lebeny stimulációját a thalamus közvetítésével. Elképzelhető, hogy az említett neurofiziológiai mechanizmus szerepet játszik mind a megnövekedett frontális agytérfogat, mind pedig az abnormális konnektivitással kapcsolatos jelenségek létrejöttében. Továbbá számos strukturális agyi elváltozás is tetten érhető az autizmusban, amelyek a későbbiek során beigazolódtak, vagy épp megcáfolódtak (Hrdlicka 2008). A fej körfogatán, a strukturális képalkotás és post-mortem vizsgálatokból származó kiterjedt, rendelkezésre álló tudományos eredmények alapján elmondható, hogy az autizmust egy szokatlanul felgyorsult korai agyi fejlődési, majd ez követően egy csökkent fejlődési szakasz jellemzi (Redcay és Courchesne, 2005), melynek feltételezhetően közvetlen következménye a sajátos magatartásbeli fenotípus.
38
8.2 Minikolumnáris hipotézis
Megfogalmazódott
az
a
hipotézis,
hogy
a
korai
felgyorsult
agyi
térfogatnövekedés interferál a cortex neuronális hálozatainak normális fejlődési irányvonalával. A post mortem neuropathológiai vizsgálatok rámutattak arra, hogy az autista személyek agyszövete eltér a tipikusan fejlődő személyekétől. (Bailey és mtsai 1998, Casanova és mtsai 2002). Ennek kapcsán fogalmazódott meg a minikolumnáris hipotézis (Casanova és mtsai 2002), amely mára igen kimagasló helyet képvisel az agyi konnektivitási zavarra utaló funkcionális képalkotó és neuropszichológiai vizsgálatok eredményeit alátámasztó neurobiológiai magyarázóelméletek körében. Az autisztikus személyek agyszövetének mikroszkópikus vizsgálata eltérő központi idegrendszeri fejlődésre utal, amely leginkább a kérgi minikolumnák módosult morfológiájában, illetve szerveződésében nyilvánul meg (Casanova és mtsai 2002). A minikolumnák képezik a cerebrális cortex anatómiai és fiziológiai alapegységét, illetve a kortex vertikális szerveződésének legalacsonyabb szintjét. Az autizmusban nagyobb számú és kevésbé kompakt minikolumnát írtak le, ami feltételezhetően a neuron prekurzor sejtjeinek az osztódásával, illetve egy környezeti behatásra kialakuló minikolumnáris szerkezet módosulásával magyarázható. Ilyen jellegű eltérést a Down-kórban is megfigyeltek, ahol a minikolumnák normális szélességgel rendelkeznek, viszont sugárirányú struktúrái hamarabb elérik a felnőttkori minikolumnák méreteit (Buxhoeveden és mtsai 2002), ami egyben magyarázatul szolgálhat ebben a fejlődési rendellenességben megfigyelhető felgyorsult öregedésre. Az autizmusban leírt nagyobb agytérfogat együttvéve a kisebb, de számosabb minikolumnák jelenségével egy újszerű citoarchitektúrát eredményez, amelyben a minikolumnák relatív, illetve abszolút megnövekedése figyelhető meg egy egységnyi kérgi területen vagy feldolgozási egységben. Az evolúció folyamán az agykéreg felületének növekedése – amely a minikolumnák konstans méreteinek a megőrzésével, illetve számuk gyarapodásával valósult meg –, a feldolgozási egységek számának megsokszorozódását és komplexitásuk fokozódását eredményezte. Míg ez az összetett kérgi fejlődés és differenciálódás a filogenézis során egy lassú folyamat révén valósult meg – amelyben a szelekciós nyomás a szervezet, vagyis az információfeldolgozás optimalizálásaként hatott –, az autizmusban a feldolgozási egységek váratlan
39
megnövekedése egy akut jelenség tárgyát képezi. Ha a thalamikus végződések száma nem követi a feldolgozási egységek számának növekedését – amint ezt nemrégiben ki is mutatták az autizmus kapcsán (Tsatsanis és mtsai 2003, Hardan és mtsai 2006) – , akkor egy adott thalamikus afferentáció több feldolgozási egységet kényszerül ellátni, ami pedig a feldolgozási egységeknek a központi idegrendszer általi asszimilációjának zavarához vezet, nagymértékben megterhelvén a rendszert. Bizonyos fiziológiai alapú megközelítések szerint az autizmus egy arousalmodulációs zavarnak a következményeként alakul ki, aminek megfelelően ezek a személyek állésó túlingerelt állapot eredményeként mutatnak inadekvát viselkedést (Belmonte és mtsai 2004). Ezen elméletnek megfelelően az autisták agykérgében csökken a laterális gátlásért felelős GABAerg gátló interneuronok száma, így nem tud eleget tenni annak a feladatnak, hogy biztosítsa a minikolumnák funkcionális elhatárolódását
a
más
információfeldolgozásra
specializálódott
egységektől.
Következésképp a párhuzamosan ható információk zavart diszkriminációja lép fel (Casanova, 2004).
8.3 A zavart neuronális konnektivitás hipotézise
Azok az újabb próbálkozások, melyek egy elméleti szintézis megvalósítására törekedtek, az abnormális neuronális konnektivitásra összpontosítottak, és – legalábbis a felületen – nem értenek egyet abban, hogy a kérdéses konnektivitási rendellenesség egy túltelítettségre vonatkozik (Rubenstein és Merzenich 2003, Belmonte és mtsai 2004) vagy egy deficitre (Brock és mtsai 2002, Just és mtsai 2004). Tovább bonyolítja a képet, hogy a “konnektivitás” kifejezés több mint egy értelemmel ruházható fel. Konceptuálisan elkülöníthető a neuronális együtteseken belüli lokális konnektivitás, illetve a különböző funkcionális agyterületek közötti nagy léptékű konnektivitás. Egy másik tengely mentén elkülöníthető a szinpaszisokra és neuronális rostokra vonatkozó fizikiai konnektivitás a jelátvitelhez kötődő komputativ konnektivitástól. Fizikálisan az autisztikus agyban a fokozott lokális konnektivitás együtt járhat egy csökkent hosszú távú konnektivitással (Just és mtsai 2004), ami feltételezhetően a szinapszisok kialakulási,
illetve
kiküszöbölődési
folyamatában
bekövetkező
széles
skálájú
módosulásának köszönhető (Sporns és mtsai 2000).
40
Továbbá a magas fizikai, illetve az alacsony komputatív konnektivitások felerősíthetik egymást azáltal, hogy nem sikerül megkülönböztetni a jelt a zajtól (Rubenstein és Merzenich 2003, Belmonte és mtsai 2004). A fentiek alapján elképzelhető, hogy az autizmusban jelentkező sajátos kognitív és viselkedéses deficit az agyi serkentési és gátlási folyamatok arányának növekedéséből fakad (Rubenstein és Merzenich, 2003). Ez fennállhat vagy az agyi serkentési folyamatok túlzott növekedése, vagy pedig a gátlási folyamatok jelentős csökkenése folytán. A már említett mikroanatómiai elváltozások további bizonyítékot szolgáltatnak azokra celluláris rendellenességekre és folyamatokra, melyek alapul szolgálnak az elsősorban frontális lebenyt érintő strukturális és funkcionális elváltozásokra (Herbert és mtsai 2004, Carper és Courchesne 2005). Tehát felmerült az az elképzelés, hogy a módosult agyi fejlődési mintázat egy lokálisan felfokozott frontális neuronális konnektivitást és a nagyléptékű cortico-corticalis kapcsolatok csökkenését eredményezi (Courchesne és Pierce, 2005). A frontálisan kicsúcsosodó, indokolatlanul felfokozott neuronális kommunikáció, valamint a nagyléptékű cortico-corticalis összekapcsoltság az
autizmus
spketzrumzavarok
sajátos
kognitív
profiljának
legjelentősebb
neurobiológiai korrerlátumát képezik. A fentiekkel összhangban jó néhány funkcionális képalkotó vizsgálati eredmény arra mutatott rá, hogy számos eltérő kognitív feladat végzése közben az agyi aktivítás kevésbé szinkronizálódott a különböző agyterületek között. Ilyen eredményeket találtak a mondatmegértést (Just és mtsai 2004, Kana és mtsai 2006), az végrehajtó funkciókat (Luna és mtsai 2002, Kana és mtsai 2007, Just és mtsai 2007, Koshino és mtsai 2005, 2008), a vizuomotoros teljesítményt (Villalobos és mtsai 2005), továbbá a szociális kogniciót (Castelli és mtsai 2002, Kana és mtsai 2008) vizsgáló feladatok végzése során és nyugodt ébrenléti állapotban egyaránt (Cherkassky és mtsai 2006). Következésképp az autizmus spektrumzavarban leírt kognitív jellegű rendellenességek, mint az végrehajtó funkciók (Ozonoff és mtsai 1995), a tudatelémélet (Baron-Cohen és mtsai 1985), és a komplex információfeldolgozás (Minshew és mtsai 2002) mind a neuronális hálozat szerkezeti és működési rendellenességével állhat összefüggésben. Ezen hatások agyi lokalizációját illető legfrissebb tényállás az, hogy a csökkent konnektivítás azon társító agyi régiók közötti neuronális kapcsolatokat érinti elsősorban, melyek működése a legintenzívebb egy adott feladat végzése során, s ez különösen a frontális lebenyre
41
igaz (Just és mtsai 2004). Valóban, a frontális régiót övező csökkent agyi konnektivitás autizmus spektrumzavarban egy gyakorta viszatérő jelenséget képvisel számos funkcionális képalkotó vizsgálatban (Villabolos és mtsai 2005, Cherkassky és mtsai 2006, Just és mtsai 2007, Kana és mtsai 2008). Az agyi neuronális konnektivítás EEG alapú analízise igen hatékony eljárás lehet, az említett agyi konnektivitási zavarok pontosabb feltárására irányuló tduományos erőfeszítések során. Ennek alapját az a tény biztosítja, hogy a corticocorticalis, illetve thalamocorticalis rendszer strukturális és funkcionális sajátosságai tükröződnek az NREM-specifikus oszillatorikus tevékenységében (Miyamoto és mtsai 2003). A lassú osszcilláció (~ 1Hz), illetve az orsóaktivítás (~11-16 Hz) funkcionálisan a thalamocorticalis rendszer működésén alapszik (Steriade és mtsai 2003), amely rendszernek módosulására számos bizonyíték létezik az ASZ-ban (Tsatsanis és mtsai 2003, Hardan és mtsai 2006).
Az EEG koherencia a különböző agyterületek
funkcionális konnektivítását tükrözi (Achermann és Borbély 1998) . Az ember esetében a tanulást követő NREM alvás során növekszik a koherencia, ami feltételezhetően a tanulási folyamatba bevont agyterületek alvás alatti reaktívációját tükrözi (Mölle és mtsai, 2004).
Az egyik nyugodt ébrenléti EEG vizsgálat értelmében ASZ-ral élő
személyekben csökkent koherencia figyelhető meg a fronto-poszterior féltekék felett (Coben és mtsai 2008). Továbbá arra is született egy újabb adat, hogy a nem-lineáris szinkronizáció csökkent autizmusban (Kulisek és mtsai 2008). Elképzelhető, hogy az említett megfigyelések az ASZ-ban feltételezett csökkent agyi konnektivitás nappali és NREM alvás alatti EEG korrelátumát tükrözik. Mindazonáltal keveset tudunk a lokalizációról, illetve a különbözö frekvencia komponensekre vontakozó eltérésekről a konnektivítás tekintetében. Továbbá hiányzik a beazonosított EEG markerek autizmusspecifikus viselkedéses és neuropszichológiai sajátosságokkal való összefüggése.
9. Foetális tesztoszteron és autisztikus vonások
Számos neuropszichiátriai kategória esetében a férfiak előfordulási gyakorisága a nőkhöz képest nagyobb.
Ilyenek például az autizmus, diszlexia, specifikus
nyelvfejlődési rendellenesség, ADHD és korai jelentkezésű perzisztens antiszociális magatartás (Rutter és mtsai 2003).
42
Az ASZ-ral élő gyerekek esetében a fiuk és lányok aránya a teljes intelligencia övezet tekintetében 4:1 (Chakrabarti és Fombonne, 2005), míg ez az arány Asperger szindróma esetében jóval magasabb, 9:1 (Scott és mtsai 2002). Az ASZ meglepően magas előrdulási aránya férfiakban fontos információval szolgálhat az etiológiára vontakozóan (Baron-Cohen 2002, Baron-Cohen és mtsai 2005). Jóllehet ASZ erőteljes neurobiológiai és genetikai komponenssel rendelkezik (Stodgell és mtsai 2005), a férfiak magasabb előfordulási arányáért felelős specifikus genetikai, hormonális és környezeti tényezők továbbra is tisztázatlanok (Auyeung és mtsai 2009). Egyesek szerint az emberi viselkedésben, illetve gondolkodásban megfigyelhető nemi különbségekeért az agyi lateralizációt érintő nem különbségek felelősek (Hines és Shipley 1984). Gescwind és Galaburda (1984) azt a sokat vitatott feltételezéset fogalmazta meg, mely szerint a foetális tesztoszetron szint facilitálja az agy jobb féltekén bizonyos régiók fejlődését míg gátolja ugyanazon területek fejlődést a balf féltekén. Jóllehet bizonyítékok hiányában az elméletet megcáfolták (Bryden és mtsai), azok a vizsgálatok, melyek tesztelni akarták az említett hipotézist ezt többnyire indirekt módon végezték oösszefüggéseket keresve például a balkezesség és bizonyos erőteljesen nem-függő klinikai kategoriák között, amilyen az autizmus is. A tipikus férfi agy nehezebb mint a női agy és az autista személyek agya nehezebb mint a tipikus férfiaké (Harden és mtsai 2001). Az amygdala aránytalanul nagyobb fiukban mint lányokban (Giedd és mtsai, 1996) és az autista gyerekek esetében is nagyobb (Hazlett és mtsai 2005). Eme eredmények konzisztensek az extrém férfiagy hipotézissel. A második és negyedik kézujj aránya eltérő a férfiakban és a nőkben, alacsonyabb értéket mutatva az elöbbi csoportban az utóbbihoz képest. Ugyanakkor ez az arány negatív összefüggést mutat a foetális tesztoszeron-, illetve ösztrogénszint arányával (Lutchmaya és mtsai 2004). Ezáltal ez a biológiai sajátosság a foetális tesztoszteron termelődés használható ismérvét képezheti (Manning és mtsai 1998). A második és negyedik kézujj aránya kisebb autizmussal élő gyerekekben mint az egészségesen fejlödő kontrollban. Sőt mi több, ugyanez a mintázat megtalálható az autizmussal élő gyerekek testvéreiben és szüleiben is (Manning és mtsai 2001, Milne és mtsai 2006).
43
A veleszületett adrenális hyperplasia olyan genetikai rendellenesség, amely prenatálisan az adrenális androgén termelődés túlzott felerösődésétt eredményezi mindkét nemben. Az egyik vizsgálat szerint az említett veleszületett rendellenességgel élő lányok több autisztikus vonást mutattak az Autism Spectrum Quotient felnőtt verzója mentén mint egészséges lánytestvéreik (Knickmayer és mtsai 2006). Egy nagy esetszámot felőlelő nyomonkövető kutatás (Cambridge Fetal Testosterone Project), amely során a magzatvízből rutin amniocentézis révén került a
Foetális
tesztoszeron szint vizsgálatra, azt találták, hogy évekkel később, amikor a gyerekek elérték a 6-10 éves életkort pozitív összefüggés mutatkozott a Foetális tesztoszteron szint és két autisztikus vonásokat mérő szülői kérdőív alapján mért autisztikus vonások között (Auyeung és mtsai 2009).
10. Az alvás mintázatai autizmus spektrumzavarban
Az alvásproblémák gyakoriak gyermekkorban, különösen a fiatalabb életkorú, valamint a különböző fejlődési rendellenességeket mutató csoportoknál (Ferber, 1996). Amellett, hogy az alvási nehézségek jelentős stresszforrást képviselnek mind a szülők, mind gyerekeik életében, a ténylegesen érintett gyerekek nappali magatartására is jelentős hatást gyakorolnak (Stores, 2001): legtöbb esetben napközbeni álmosságot és tanulási problémákat eredményeznek (Sheldon, 2001; Paavonen és mtsai 2002). Napjainkra már számos tanulmány rávilágít arra a tényre, hogy az autizmus spektrumzavar (ASZ) különböző súlyosságú, olykor extrém alvászavarral társul, melynek gyakorisága eltér az életkorban és mentális képességekben megfeleltetett, tipikusan fejlődő gyerekeknél tapasztalttól (Richdale, 2001). A prevalencia 44%-tól 83%-ig terjed (Richdale és mtsai 1999), azaz legalább a szóban forgó gyerekek 2/3-a mutat valamilyen következetesen jelentkező alvási nehézséget (Richdale, 2001). A következetesen
jelentkező
alváspanaszok
többnyire
az
alvás-ébrenléti
ciklus
szabálytalanságára, az elalvási nehézségre, a gyakori és hosszas éjszakai megébredésre, valamint a csökkent alvási időre és a kora reggeli felébredésre vonatkoznak (Filipek, 2005). Az etiológia, valamint az egyes specifikus alvászavarok prevalenciája ma még viszonylag feltáratlan területek csakúgy, mint az alvászavar kezelésének hatása az autisztikus szimptomatológiára.
44
Az ASZ-ral élő személyek alvási sajátosságainak feltárására irányuló vizsgálatok az alváskutatás hagyományait követve módszertanilag igen változatos képet mutatnak. A vizsgálatok között megtalálhatóak a szubjektívebb tényezők hatásainak kiszolgáltatottabb, de egyben a nagyobb elemszámnak kedvező szülői vagy önkitöltős kérdőíves módszerek; illetve a már pontosabb információkat szolgáltató alvási naplós, valamint az alvás-ébrenléti fázisokat feltérképező aktigráfiás eljárások is, melyek mindazonáltal csupán kiegészítő adatokkal szolgálhatnak az alvás makro- és mikrostruktúrájának nagyfelbontású és egzakt elemzésére lehetőséget nyújtó korszerű poliszomnográfiás technológia számára. A következőkben az alváskutatás ezen módszertani mérföldkövei mentén haladva
áttekintést
nyújtunk
az
ASZ-ban
jelentkező
alvás-rendellenességek
természetéről, ezeknek a nappali magatartással, a teljesítménnyel, valamint a pszichológiai és fiziológiai sajátosságokkal való összefüggéseiről, illetve a háttérben meghúzódó kóroki tényezők és lehetséges kezelési eljárásokkal kapcsolatos ismeretekről.
10.1 Szubjektív kérdőíves vizsgálatok
Mára a pszichiátriai szakirodalom az ASZ-ral élő személyek alvását vizsgáló szülői, illetve felnőttek esetén az önkitöltős, kérdőíves kutatások hosszú sorát ismeri, melyek többnyire a vizsgálati alanyok számában, életkorában, illetve az autisztikus tünetek sajátosságaiban térnek el egymástól. Williams és mtsai (2004) 210 autizmussal élő 2-16 év közötti gyermek alvási sajátosságait mérték fel szülők által kitöltött kérdőívek révén. A leggyakoribb alvásproblémák között az elalvási nehézség, a nyugtalan alvás, a saját ágyban való elalvás képtelensége, valamint a gyakori ébredések szerepeltek. Az elalvási nehézség a gyerekek több mint 50%-ánál jelentkezett, ami megegyezik az eme tünetre vonatkozó korábbi 43–83%-os prevalencia adatokkal (Richdale és mtsai 1999). Egy második lépésben elkülönítették az értelmileg elmaradott autista gyerekeket a nem elmaradott gyerekektől, majd ily módon összehasonlítva a csoportokat nem találtak szignifikáns különbséget, leszámítva az éjszakai ébredések gyakoriságát, ami az értelmileg akadályozott csoportban volt gyakoribb. Következésképp elmondható, hogy az alvás
45
töredezettségén túl többnyire az autizmus, és nem az értelmi szint volt az a tényező, ami leginkább megjósolta a gyerekeknél az alvás-rendellenességek jelenlétét. Ezt az értelmezést egyrészt alátámasztják azok a vizsgálatok, amelyekben kimutatták, hogy az alvászavarok valamennyi intelligencia övezetbe tartozó autista gyereknél hasonló jelleggel voltak jelen (Patzold és mtsai 1998), másrészt pedig ellentmondanak neki azok az adatok, melyek szerint a zavart alvás tünetei hangsúlyosabban jelentkeztek a súlyosabb értelmi fogyatékossággal rendelkező más fejlődési rendellenességekben (Richdale és mtsai 1999). Egy másik, nagy esetszámmal készített szülői kérdőíves vizsgálatban 167 ASZral élő gyerek (2.4–18.2 év között) alvásminőségét térképezték fel (Liu és mtsai 2006). Az alvási rendellenességek összesített előfordulási gyakorisága 86.2%-os volt, az egyes alvással kapcsolatos próblémák pedig eltérő prevalenciával jelentkeztek (lefekvéssel szembeni
ellenállás
53,9%,
inszomnia
56,3%,
paraszomniák
53,3%,
alvási
légzészavarok 24,6%, reggeli ébredési problémák 44,9%, nappali aluszékonyság 31,1%), illetve számos tényezővel (életkor, komorbid hiperaktivítás, asztma, epilepszia, allergia, gastrointestinális tünetek, az ingerekre való hiperszenszibilítás, együttalvás, gyógyszerezés, és családi alvászavar előtörténet) mutattak összefüggést. Az alvási időt illetően a spektrumon belüli alcsoportok között nem találtak különbséget, ám a normál hasonló korú gyermekeknél tapasztalthoz képest ez egy órával kevesebb volt (Owens és mtsai 2000). Ezen eredmények más korábbi kutatási adatokkal összhangban (Shreck és Mulick, 2000) azt sugallják, hogy az ASZ-ban jelentkező alvás-rendellenességek nem képeznek egy egységes klinikai problémát, hanem inkább több, egymásra ható alvási probléma együttes fennállásról van szó. További kérdőívvel (Tani és mtsai 2003, 2004), illetve alvási naplóval végzett tanulmányok (Tani és mtsai 2003) magas inszomnia gyakoriságról számolnak be Asperger szindrómás felnőtteknél.
10.2 Kérdőívvel mért alvásminőség és magatartásproblémák
Az alvászavarok, illetve az autisztikus sajátosságok összefüggésének feltárására több próbálkozás is fellelhető a szakirodalomban.
46
Egy korábbi kérdőíves kutatás során (Hoshino és mtsai 1984) – amely a leírás alapján feltételezhetően Asperger szindrómás vagy magasan funkcionáló autizmussal élő személyek alvásmintázatának a vizsgálatára irányult – összehasonlították a két diagnosztikus csoport alvásmutatóit. Azt találták, hogy a magasan funkcionáló autista gyerekcsoport kevesebb alvászavarral küszködött, mint az alacsonyabban funkcionáló csoport. Egyik későbbi vizsgálatban (Shreck és mtsai 2004) egy 55 főből álló, 5-12 éves korig terjedő ASZ-ral diagnosztizált gyermekcsoport esetében az éjszakánként kevesebb átaludt óra összefüggést mutatott a GARS-kérdőív (Gilliam Autism Rating Scale – Gilliam, 1995) alapján mért szociális készségek zavarával, valamint az autisztikus tünetek összpontszámával. Továbbá míg az éjszakai kiabálás/sikoltozás önmagában a sztereotíp magatartással mutatott pozitív irányú kapcsolatot, addig a hálószobai környezeti ingerekkel
szembeni érzékenységgel
együttesen a kommunikációs
nehézségekre vonatkozóan bírt prediktív erővel. Egy másik, hasonló életkori spektrumot felölelő vizsgálatban (Hoffman és mtsai 2005) az alvási légzészavarok (apnoe) mutatták a legszorosabb összefüggést a sztereotíp viselkedéssel, a szociális nehézségekkel, valamint az összesített autizmus pontszámmal. Az előbbi vizsgálattal szemben – ahol leginkább az összalvási idő jósolta meg a nappali magatartás minőségét (Shreck és mtsai 2004) – a jelen vizsgálatban az alvási paraszomniák mutatták a legszorosabb összefüggést a fejlődési rendellenesség globális faktoraival. Az autizmus spektrumzavarban vizsgált paraszomniákra vonatkozó adatok nem egységesek. Míg egyes vizsgálatok szerint a paraszomniák gyakorisága alacsony ASZ-ban, nem mutatva semmilyen különbséget az egészségesekkel összehasonlításban (Patzold és mtsai 1998, Wiggs és Stores 1996), addig más vizsgálatok bizonyos paraszomniákra
vonatkozóan
(éjszakai
sikoltozás,
REM
magatartás
zavar,
szomnambulizmus, rémálmok) jóval magasabb prevalenciát rögzítettek (Shreck és Mulick 2000, Thirumalai és mtsai 2002, Hoffman és mstai 2005, 2006). Shreck (2004) és Hoffman (2005) fent említett kutatási eredményei alapján elmondható, hogy az ASZ-ral élő gyerekek alvásának mennyisége, az alvás alatt jelentkező légzési zavarok, valamint a paraszomniák összefüggésben állnak az autisztikus tünetek súlyosságával. Természeten az okozati összefüggés iránya nem ismert. Mindkét fent említett vizsgálatban az alvásdeprivált gyerekek autisztikus
47
szimptomatológiája jelentősen fokozódott napközben a fáradtság hatására. A zavart alvásból fakadó napközi aluszékonyság normál gyerekek körében is gyakran nyilvánul meg hiperaktivitásban, figyelmetlenségben, vagy akár agresszióban (Owens és mtsai 1998). Egyes vizsgálatok szerint különösen az alvási légzészavarok (horkolás, obstruktív apnoe) társulnak hasonló viselkedésproblémákkal (Chrevin és mtsai 2002, Gottlieb és mtsai 2003). Malow és mtsai (2006a) egy 5 éves autista kislány esetéről számolnak be, akinek az obstruktív apnoe sebészi kezelését (adenotonsillectomia) követően javultak a poliszomnográfiásan mért alvásmutatói (apnoe, az alvási látencia, valamint az alvási hatékonyság). Ezt a nappali viselkedés és a teljesítmény párhuzamos normalizációja követte: megnövekedett az éberség, javult az emocionális reaktivitás, a szociális kommunikáció és a taktilis érzékenység, valamint csökkent a repetitív viselkedések gyakorisága. Hasonló sebészi eljárást követő magatartásbeli javulásra más kutatásban is akad példa (Godstein és mtsai 2002). A fenti adatok tükrében elképzelhető, hogy ASZ-ban jelentkező sajátos viselkedéses tünetek ok-okozati kapcsolatban állnak az alvási rendellenességekkel, illetve ez utóbbi enyhítését célzó kezelési próbálkozások – hozzájárulva a kielégítőbb és elégségesebb éjszakai pihenéshez – a nappali magatartásproblémák csökkenését eredményezhetik. Ezt támasztja alá az exogén melatonin adagolás hatására javuló alvásminőséggel arányosan csökkenő nappali magatartásproblémák aránya ASZ-ral élő személyeknél (Paavonen és mtsai 2003, Giannotti és mtsai 2006). Összefoglalásképpen elmondható, hogy a kérdőíves vizsgálatok többsége az alvással kapcsolatos rendellenességek sokkal nagyobb gyakoriságát irják le ASZ-ral élő gyerekekben és felnőttekben, melyek függetlensége az intelligencia szinttől és az autisztikus tünetek súlyosságától eltérést mutat a vizsgálatok között. Eme vizsgálatok szerint az alvás alatti légzészavarok, a kevesebb átaludt éjszakai óra, illetve a paraszomniák és az alvás alatti légzészavarok mutatják a legszorosabb összefüggést az autisztikus tünetek súlyosságával.
10.3 Aktigráfiás vizsgálatok
A testmozgásra érzékeny aktigráfiás technológia praktikus és diszkrét módszert képvisel a cirkadián ritmus működésének vizsgálatában, továbbá a megébredésekkel
48
társuló
motoros
jelenségek
rögzítése
révén
az
alvás
minőségére
irányuló
következtetések alapjait is képezi. Jóllehet az így szerzett információ pontossága messzemenően elmarad az alvás részletes és sokoldalú elemzését lehetővé tevő poliszomnográfiás eljárásétól, mégis jelentős előrelépést képvisel a szubjektív dimenziót, illetve az ahhoz társuló megbízhatatlanságot magába foglaló kérdőíves módszerekkel szemben. Az aktigráfia lehetőséget nyújt számos klinikai és kutatási kérdés párhuzamos felvetésére azáltal, hogy az objektivitást optimálisan próbálja ötvözni a vizsgálati személyek és családjaik sajátos igényeivel, ugyanis ez az eljárás otthoni körülmények között könnyen megvalósítható és szinte semmilyen fizikai korlátozást nem igényel.
10.3.1 Aktigráfiás vizsgálatok vs. Kérdőíves vizsgálatok
Számos kutatásban visszatérő jelenség, hogy a szubjektív szülői kérdőívvel, illetve az objektívebb aktigráfiával megbecsült alvásminőség között jelentős különbség mutatkozik az ASZ-ral élő gyerekek csoportjaiban. Hering és munkatársainak (1999) neve fémjelzi az első olyan tanulmányt, amelyben ASZ-ral élő gyerekek (6-10 év) alvásának kérdőíves, illetve aktigráfiás eljárással történő összehasonlító vizsgálatának eredményeit teszik közzé. Jóllehet a szülői kérdőíves beszámoló alapján számos éjszakai felriadás, illetve kora reggeli ébredés jellemezte gyerekeik alvását, aktigráfiásan csak ez utóbbi panasz mutatott szignifikáns eltérést az egészséges kontrollcsoporthoz viszonyítva, ami viszont megerősít korábbi kérdőíves adatokat (Richdale és Prior 1995). Jelen esetben a szülők sokkal zavartabb alvásra panaszkodtak, mint amennyi aktigráfiásan tetten érhető volt, amit a szerzők a szülők autizmussal élő gyerekeik sajátos nevelési igényei következtében kialakult fokozott érzékenységével magyaráznak. Amint már az előző fejezetben említésre került, több korábbi kérdőívvel (Tani és mtsai 2004), illetve alvási naplóval végzett (Tani és mtsai 2003) vizsgálat gyakori inszomniáról számol be Asperger szindrómás felnőtteknél. Figyelembe véve, hogy az inszomnia élménye egyrészt társulhat az alvási struktúra objektív módosulásával, másrészt betudható különböző pszichológiai tényezőknek köszönhető módosult alvás észlelésnek (Sateia és mtsai 2000), ugyanez a kutatócsoport egy későbbi vizsgálatában
49
(Tani és mtsai 2005) a szubjektív és objekív alvásparaméterek összevetését tűzte ki célul ugyanebben a célcsoportban. Gyakori szubjektív inszomniára panaszkodó 19 Asperger szindrómás és 10 egészséges felnőtt személy aktigráfiás vizsgálata során az alvásprofilban nem jelentkezett semmilyen különbség a csoportok között, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél az életkorral fokozottan mutatkozó pervazív jellegű szorongás tehető felelőssé az alvásminőség szubjektíven értékelt romlásáért. Egy másik, nagy elemszámú vizsgálatban (Wiggs és Stores 2004) a szülői beszámolók alapján ASZ-ral élő gyerekek (5-16 év) szülők által jelentett leggyakoribb alvásproblémája az álmatlanság volt (64%-ban), melynek hátterében elsősorban az alvással kapcsolatos magatartásbeli nehézségek álltak, ám alvás-ébrenléti ritmuszavar, illetve szorongással kapcsolatos problémák ugyancsak fellelhetőek voltak. Aktigráfiás eljárással nem mutatkozott különbség az alvásproblémákkal jellemzett, illetve azoktól mentes ASZ-ral élő gyerek alvásprofiljában, jóllehet valamennyi vizsgálati alany alvásminősége elmaradt az egészségeseknél tapasztalttól. Egy idősebb, (15-25 év közötti) autizmussal, illetve Asperger szindrómával élő csoporton kérdőívvel, alvási naplóval, illetve aktigráfiás módszerrel végzett vizsgálatban (Oyane és Bjorvatn 2005) azt találták, hogy míg a szülők és nevelők kérdőíves felmérése csupán mérsékelt alvászavar jelenlétére utalt e személyek életében, addig aktigráfiásan súlyosabb tünetek mutatkoztak. Ez utóbbi eljárás segítségével 85%nál alacsonyabb alvási hatékonyságot, továbbá viszonylag megnyúlt (30 percnél hosszabb) alvási látenciát mutattak ki. Más, korábbi tanulmányok által jelentett korai ébredés nem volt megfigyelhető (Hering és mtsai 1999).
Következésképpen
elmondható, hogy jóllehet serdülő, illetve fiatal felnőttkorban csökken a szubjektív alváspanaszok gyakorisága az ASZ-ral élő személyek esetében, ez inkább egy adaptációs folyamatnak, mint a tényleges alvászavarok gyakoriságbeli csökkenésének tudható
be.
Egy nemrég jegyzett hasonló, többszörös eljárást alkalmazó kutatásban (Allik és mtsai 2006), ahol 32 iskolás korú (8 és 12 év közötti) Asperger szindrómával és magasan funkcionáló autizmussal élő, valamint ugyanannyi nemben és korban megfeleltetett tipikusan fejlődő gyerek alvását vizsgálták meg, a kísérleti csoportba tartozó gyerekek szülei jóval gyakrabban számoltak be gyerekeiket érintő alvási, különösképpen pedig elalvási nehézségekről, mint a kontroll csoport esetében. Mindezt
50
alátámasztotta az a tény, hogy alvási naplóval és aktigráfiásan átlagosan egy fél órával hosszabb alvási látencia volt megfigyelhető a kísérleti csoportban. Ez megerősít korábbi vizsgálati adatokat (Richdale és Prior 1995, Patzold és mtsai 1998, Paavonen és mtsai 2003, Oyane és Bjorvatn 2005) viszont rávilágít arra a tényre, hogy az elalvási nehézségek többnyire hétköznap, az iskolai napokon jelentkeztek. A számos vizsgált alvásmutató közül (alvás időtartama, az 5 percet meghaladó éjszakai megébredések száma, az aktigráfiás megébredések teljes időtartama) az egyedüli megbízható eltérést a csoportok között a megnyúlt alvási látencia képezte. Érdekes módon az ASZ csoportba tartozó gyerekek korábban kerültek ágyba, mint kontrol társaik. A szerzők (Allik és mtsai 2006) úgy vélik, hogy többnyire ezzel a tényezővel függhet össze az autisztikus gyerekek megnyúlt alvási látenciája. Ennek oka lehet az alváshoz szükséges álmosság hiánya lefekvéskor, vagy pedig a fáradtság ellenére fennálló problematikus nappali magatartással, a szociális kapcsolatok nehézségeivel, illetve a félelmekkel összefüggő fiziológiai arousal és fokozottabb szorongás (Patzold és mtsai 1998, Richdale és mtsai 1999, Richdale és Prior 1995). Arra a kérdésre, hogy a szülők miért fektetik le esténként korábban az ASZ csoportba tartozó gyerekeiket, az elképzelhető válasz az, hogy az autisztikus gyerekek speciális igényeikből és viselkedési sajátosságaikból adódóan nagyobb terhet rónak a szülőkre (Fombonne 2001), akik így próbálnak némi pihenőt nyerni az esti órákban (Allik és mtsai 2006). Ugyanezen a mintán végzett további vizsgálatban (Allik mtsai 2006b), amely elsősorban a gyermekkori inszomniára összepontosított, a 32 vizsgált kísérleti alanyból 10-ben a szülők által jelentett tünetek eleget tettek a kérdéses diagnózis kritériumainak, amit alátámasztottak az aktigráfiás eredmények is. Az inszomniás ASZ-ral élő gyerekek esetében jelentősen több volt a szülők, illetve a tanárok által jellemzett autisztikus, emocionális és hiperaktív tünetek gyakorisága, mint az inszomniával nem jellemezett társaik esetében. A szülői beszámolók alapján tehát elmondható, hogy ASZ-ral élő gyerekek esetében az inszomnia egy gyakori és jelentős distresszt okozó tünet, amely gyakran társul viselkedés problémákkal is. A fent bemutatott többszörös eljárást használó kutatások többsége a szülők túlvagy alulértékelésére utalnak az alvással kapcsolatos problémákat illetően, míg az Asperger szindrómás felnőtteknél inkább a túlértékelés jelentkezik saját alvásuk
51
minőségének szubjektív értékelésekor. Felmerül a kérdés, hogy mi állhat e torzítások hátterében? Korábbi vizsgálatok kimutatják, hogy az alvászavarok fokozott nappali magatartásproblémákkal társulnak (Richman, 1981; Zuckerman és mtsai 1987; Quine 1991; Owens és mtsai 1998) feltételezhetően egy oda-vissza ható körkörös ok-okozati láncolat révén. Az alvászavarok bizonyos formái önmagukban is egyfajta viselkedési nehézségként tekinthetőek, ám függetlenül a háttérben található oki tényezők természetétől – ami lehet organikus vagy pszichológiai -, bizonyított tény, hogy az alvászavar szerepet játszik a nappali viselkedésproblémák fenntartásában, sőt a kialakulásában is (Wiggs és Stores 1996). A szülők feltételezhetően nagyobb jelentőséget
tulajdonítanak
a
nappali
magatartásproblémáknak,
mint
az
alvászavaroknak, ami hozzájárulhat az általuk értékelt alvásproblémák lebecsüléséhez. Ugyanakkor épp a gyerekek nappali viselkedésproblémái által leterhelt szülők – amint már a fentiekben utaltunk rá – hajlamosak gyerekeik alvással kapcsolatos nehézségeinek túlbecsülésére, egyfajta kialakult túlérzékenység miatt. Másrészt a felnőtt
ASZ-ral
élő
személyek
is
hajlamosak
szubjektíven
alulértékelni
alvásminőségüket, ami feltételezhetően a serdülőkortól fokozott mértékben jelentkező szorongásos tünetekkel állhat összefüggésben (Tani és mtsai 2005). Összefoglalásképpen elmondható, hogy az aktigráfiás vizsgálatok sok esetben megcáfolják a szubjektív kérdőíves beszámolók eredményeit az ASZ-ral élő gyekerek és felnőttek alvásminőségét illetően, ami értelemszerűen indokolja az objektívebb vizsgálati eljárások szükségességét. Az aktigráfiásan kimutatható leggyakoribb alvásproblémákat a megnyúlt alvási latencia, illetve az éjszakai megébredések magas gyakorisága képviseli.
10.4 Poliszomnográfiás vizsgálatok
Jóllehet az aktigráfia fontos mérföldkövet képvisel az alvás egzakt mérési eljárásainak térhódításában, az alvás részletes kvantitatív vizsgálatát lehetővé tevő poliszomnográfiás vizsgálatok új fejezetet nyitottak az alváskutatás történetében. A hajas fejbőrről elvezetett agyi elektromos tevékenység részletes elemzése a szemmozgást, az izomtónust, a szívritmust, a légző- és végtagmozgásokat, illetve egyéb
52
fiziológiai változásokat nyomon követő poligráfiás mutatokból kinyert további információkkal együttesen az alvás makro- és mikrostruktúrájának messzemenően részletes és pontos leírását teszik lehetővé. Ez a módszertani előrelépés, a normál és patológiás alvás gyermekkori vetületének feltárásában is óriási távlatokat nyitott. A következőkben az ASZ-ra jellemző alvási makro- és mikrostruktúra sajátosságait célzó kutatások és azok eredményei kerülnek bemutatásra fokozott hangsúlyt helyezve a NREM alvásra, míg a REM alvás sajátosságait külön alfejezetben tárgyaljuk.
10.4.1 Alvási makrostruktúra
Egyik korai tanulmány (Diomedi és mtsai 1999), amely fiatal (12 és 24 év közötti) autista személyek poliszomnográfiás paramétereit vetette össze értelmi szint tekintetében megfeleltetett Down-kóros, illetve normál személyekével a REM alvás szignifikáns csökkenését, az éjszakai megébredések magas gyakoriságát és az ebből következő alvás hatékonyság csökkenését írja le mindkét érintett csoport esetében. Valamennyi alvási makrostrukturális eltérés a Down-kóros értelmi fogyatékos személyeknél jelentkezett a legsúlyosabb formában, ami az általános mentális hatékonyságért és az alvásért felelős neurofiziológiai mechanizmusok kapcsolatára enged következtetni. Ugyanakkor Down-kórnál gyakori az alvási apnoe jelensége is, amely mind az éjszakai ébredések gyakoriságához, mind a párhuzamos alvási hatékonyság csökkenéséhez jelentős mértékben hozzájárulhat. Elia és mtsai (2000) azt találták, hogy a teljes ágyban, valamint az alvással töltött idő, a REM látencia, továbbá az 1-es stádiumú NREM alvás százalékos aránya szignifikánsan alacsonyabb volt autista gyerekeknél, mint az értelmi fogyatékos kontroll alanyoknál, szemben az izomrángásokkal, amelyek többnyire a 2-es NREM alvásban, illetve a REM-ben nagyobb gyakorisággal jelentkeztek autistáknál. Az észlelési és szem-kéz koordinációs feladatokban nyújtott teljesítmény összefüggést mutatott bizonyos alvásmutatókkal (ágyban töltött idő, alvási látencia, REM látencia és elalvás utáni ébrenlét). Negatív korreláció mutatkozott bizonyos alvásmutatók (alvási latencia, az alvásstádium-váltások száma, első REM látencia, elalvás utáni ébrenlétek száma) és a PEP-R
(Psychoeducational Profile-Revised) vizsgálóeszközzel mért észlelési és
53
szem-kéz koordinációs pontszámok között. Ezzel szemben az alvással töltött idő pozitív korrelációt mutatott a fent említett pszicho-motoros készségekkel. A CARS (Childhood Autism Rating Scale) vizuális válasz pontszám negatívan korrelált az alvással töltött idővel és pozitívan az elalvás utáni ébrenlétek számával, míg a non-verbális kommunikációs teljesítmény a teljes alvási idővel állt fordított irányú összefüggésben. Az ASZ-ral érintett személyek alvását behatóan kutató montreali kutatócsoport számos poliszomnográfiás vizsgálat eredményeit tette közzé, amelyekben az alvás makrostruktúrájának objektív nyomon követésén (Godbout és mtsai 2000, Limoges és mtsai 2005) túl elsők között vizsgálták Asperger szindrómás és magasan funkcionáló autista személyek teljes éjszakai NREM 2-es stádiumára jellemző alvási orsó gyakoriságát, valamint a REM alvás spektrális sajátosságait egy igen szűk frekvenciatartományon belül (Daoust és mtsai 2004). Egyik, viszonylag nagy életkori tartományt (7-53 év) felölelő, Asperger szindrómás mintán végzett poliszomnográfiás vizsgálatukban (Godbout és mtsai 2000) kimutatták, hogy a kísérleti személyek az éjszaka első két harmadában szignifikánsan kevesebbet aludtak, mint a kontroll személyek, jóllehet a két csoport alváshatékonysága között nem mutatkozott különbség. Ezen felül jelentősen gyakoribb volt az ébrenlétből REM-be való átmenet a kontrollhoz viszonyítva, ahol többnyire 2-es stádium előzte meg a gyors szemmozgásos alvásszakaszt. Ugyanez a kutatócsoport tudhatja magának eddig az egyik legátfogóbb vizsgálatot, amelyben Asperger szindrómás, magasan funkcionáló autizmussal élő, illetve egészséges fiatal felnőttek szubjektív és objektív alvásmutatóinak egymással, valamint egyéb pszichológiai és fiziológiai mutatókkal való összefüggéseinek részletes elemzését végezték el (Limoges és mtsai 2005). Mindkét kísérleti csoport alvása inszomniával vagy az alvás-ébrenléti ciklus enyhe fázis-előretolódásával volt jellemezhető. Eme szubjektív alvásjegyeket alátámasztotta az objektív alvásvizsgálat, amely során az ASZ csoportban szignifikánsan megnyúlt az alvási látencia, gyakoribbak lettek az éjszakai megébredések, alacsonyabbá vált az alvási hatékonyság, továbbá megnövekedett 1-es stádiumú, valamint csökkent 2-es stádiumú, illetve lassú hullámú (3 + 4 –es stádium) NREM alvás volt megfigyelhető. A teljes alvásidő negatívan korrelált
az
ADI-R
(Autism
Diagnostic
Interview—Revised)
szociális
és
kommunikációs skáláin elért pontszámokkal, ami úgy értelmezhető, hogy minél jobb
54
alvó egy autisztikus személy, annál kevésbé érintettek a fent említett képességterületek. Az alvás szempontjából nem irreleváns esetleges pszichiátriai komorbiditások beazonosításakor azt találták, hogy a Beck depresszió kérdőívben elért pontszámokban nem mutatkozott különbség a két csoport között, szemben a Spielberger szorongási kérdőívvel, ahol az ASZ-ral élő személyek magasabb vonásszorongást mutattak. A Spielberger skála állapot szorongási pontértékek, valamint a mért kortizol szint között ugyancsak nem volt számottevő eltérés a csoportok között. Az ASZ alcsoportjain belül (10 magasan funkcionáló autista, és 6 Asperger szindrómás) nem mutatkozott eltérés az alvásjegyek között, leszámítva az Asperger szindrómás vizsgálati alanyoknál jelentkező alacsonyabb alvási orsó gyakoriságot. Ezen eredmények arra utalnak, hogy az atipikus alvási mintázat egy szembeszökő velejárója az ASZ fenotípusának. Tani és mtsai (2004) nem találtak különbséget inszomniára panaszkodó Asperger szindrómás, illetve egészséges fiatal felnőtt személyek makrostrukturális alvásmutatói között. Ez egybecseng az ASZ-ral élő felnőtt személyeknél normál homeosztatikus alvásszabályozást leíró korábbi vizsgálati eredményekkel (Limoges és mtsai: Actas de Fisiologia 2001:315. Abstract in World Conference “Physiological Basis for Sleep Medicine”. Punta del Este, Uruguay), bár a későbbi vizsgálatok megerősítik a lassú hullámú alvás csökkenését ebben a populációban (Limoges és mtsai 2005). Kérdés, hogy mi okozza a poligráfiásan nem mutatkozó szubjektív inszomnia panaszokat? Nem meglepő módon szorongási zavarok képezték az Asperger szindrómás személyek komorbid pszichiátriai diagnózisait. A 13 vizsgált esetből 8 szociális fóbiában szenvedett. Jóllehet a szorongási zavaroknak a poliszomnográfiás paraméterekre többnyire csekély hatása van, mégis az érintettek az alváskezdeményezés és fenntartás jelentős szubjektív nehézségeiről számolnak be (Uhde, 2000). A szociális fóbia, mint a szorongási zavarok egyik formája nem társul az alvásminőség objektív mutatóinak változásával (Brown és mtsai 1994), ellenben az alváskérdőívekkel végzett vizsgálatokban ezek a személyek rossz alvóknak mutatkoznak megnövekedett alvási látenciával, zavart alvásfolyamattal, fokozottabb nappali diszfunkcióval, ám a normál kontrollhoz hasonló teljes alvásidőtartammal (Stein és mtsai 1993). Ez a jelenség hasonlóságot mutat az Asperger szindrómások alvással kapcsolatos eredményeivel (Tani és mtsai 2003).
55
Elmondható tehát, hogy az Asperger szindrómás felnőtt személyek szubjektív inszomniája objektív makrostrukturális mérési módszerekkel nem kimutatható, azaz „tisztán pszichikai” jellegű alvásminőség romlásról van szó. A másik lehetőség pedig az, hogy az alvásminőség megváltozását nem a megfelelő paraméterek mentén jellemezték. Érdemes e tekintetben az obszesszív-kompulzív zavar vagy a poszttraumás stressz szindróma példáit figyelembe venni, amik jól ismert jelenségkörei a szubjektív alváspanaszok és az objektív, makrostrukturális alvásprofilok közötti egyezés hiányának (Papadimitriou és Linkowski 2005). Egy nemrég jegyzett kutatásban 21 ASZ-ral élő, illetve normál gyerek (4 és 10 év között) alvását vizsgálták meg két egymást követő éjszakai poliszomnográfiás eljárással (Malow és mtsai 2006b). A szülői kérdőíves vizsgálat alapján az ASZ-ral élő gyerekek csoportját jó és rossz alvókra osztották. Az alvás makrostrukturális elemzése során nem találtak különbséget a jó alvó kísérleti személyek és a tipikusan fejlődő gyerekek között, azonban a rossz alvó ASZ-ral élő gyerekeknél a jó alvókhoz képest megnyúlt alvási látenciát, illetve alacsonyabb alvási hatékonyságot találtak az első éjszaka folyamán. Továbbá ezek a gyerekek magasabb pontértéket kaptak a CBCL (Child Behavior Checklist) affektív problémák skálán, illetve az ADOS-szal mért szociális interakciós nehézségek doméniumban.
10.4.2 Alvási mikrostruktúra
Az alvás mikrostrukturális elemzése alatt elsősorban az elektródák segítségével rögzített agyi elektromos tevékenységet alkotó diszkrét értékű frekvencia komponensek spektrális, illetve a tónikus háttértevékenységben felvillanó sajátos morfológiával és eltérő frekvenciával jellemezhető fázisos jelenségek (pl. alvási orsó) elemzését értjük. Az
alvás-ébrenlét
ritmus
homeosztatikus
szabályozásában
az
egyik
legjelentősebb szerep a delta (0.5-4 Hz) aktivitásnak jut. A delta aktivitás a fokozott nappali igénybevételt vagy hosszas ébrenlétet követően szükségszerűen jelentkező megnövekedett alvásigény kvantitatív EEG mutatójaként értelmezhető, rámutatva eme oszcillációnak a központi neuronális regenerációval kapcsolatos neurofiziológiai folyamatokban betöltött (Tononi és Cirelli 2006) szerepére.
56
3. Ábra
Frontális EEG
-
F4-A1
+
-
Centrális EEG C4-A1
+
Occipitális EEG
-
O2-A1
+
EOG: differenciális
EMG: differenciális
100 µV 1 szek.
Delta (0.5-4 Hz) frekvenciájú EEG aktivitással jellemzett lassú hullámú alvás fiatal felnőttnél
Amint a fentiekben már szó volt róla, több ízben is feljegyzésre került az inszomniára utaló alváspanasz ASZ-ral élő felnőttekkel végzett kérdőíves vizsgálatok körében (Tani és mtsai 2003, 2004). Inszomniáról panaszkodó felnőttek alvásában megfigyelhető egy spektrális eltolódás a normál körülmények között domináns delta frekvenciáról a gyorsabb théta (4-7 Hz), vagy a még gyorsabb béta (15-25 Hz) frekvenciasávok irányába (Krystal és mtsai 2002), ami felületesebb és zavartabb alvásra utaló EEG jelként értelmezendő. Jóllehet, a szubjektív panaszok alapján (Tani és mtsai 2003, 2004), ilyen irányú EEG módosulás várható el az inszomniára panaszkodó, ASZral élő személyek lassú hullámú alvásában is, a már fentebb említett kutatásban (Tani és mtsai 2004) – ahol semmilyen makrostrukturális eltérést nem találtak a kontroll és az inszomniára panaszkodó Asperger szindrómás felnőtt csoportok között – egy nem szignifikáns, tendenciaszerű csökkenés volt tetten érhető a kísérleti csoportnál a lassú hullámú alvásban mért delta frekvencia aktivitásában, a théta aktivitás párhuzamos, ugyancsak tendenciaszerű növekedése mellett. Utóbbi eredmény azért is tűnik jelentősnek, mert egészséges felnőtt populációban a rövid alváslátencia csökkent NREM alvás alatti théta tevékenységgel járt együtt (Wichniak és mtsai 2003). Így az Asperger szindrómában leírt NREM alvás alatti théta növekedés az elalvási készség (alváshajlandóság) csökkent voltának egyik indirekt – valószínűleg vonás-szerű – mutatójaként értelmezhető.
57
Ugyanakkor a montreali kutatócsoport (Daoust és mtsai 2004) magasan funkcionáló ASZ-ral élő személyek poliszomnográfiás vizsgálata során az elalvás előtti ébrenléti EEG-ben is magasnak találta a théta (4-7 Hz) aktivitást a kontrollcsoporthoz képest. Az ébrenlét ideje alatti théta aktivitás álmosságra utaló EEG jelként értelmezhető, ami a korábbi vizsgálatok eredményei alapján topográfiailag is összefüggést mutat az elalvást követő delta aktivitással, annak mintegy ébrenléti prediktorát képezvén (Finelli mtsai 2000). Valószínű tehát, hogy a théta aktivitás ébrenlétben és NREM alvásban egyaránt magasabb szintű ASZ-ban, mint az életkorban illesztett kontrollcsoportokban. Ez egyrészt egy fejlődési rendellenességgel is összefüggő, nagyobb mértékű nappali igénybevételt és következményes nappali alvásnyomásfokozódást mutathat, másrészt pedig az éjszakai alvás elégtelenségéből is következhet. Utóbbi az alvás közbeni théta többlet formájában ölthet testet, ami egy makrostrukturálisan nehezebben megragadható sekélyebb alvást is jelenthet. A mikrostrukturális alvás elemzés során legkövetkezetesebben felbukkanó fázisos EEG jelenségek közül a NREM alvás alatt jelentkező alvási orsók a leginkább kutatott jelenségek, amelyek valamennyi mikrostrukturális elemzésre is kiterjedő poliszomnográfiás vizsgálat szerint csökkent gyakorisággal jelentkeznek az ASZ-ral élő személyek NREM alvásában. Az alvási orsók egy külön alfejezetben kerülnek tárgyalásra. Továbbá nem EEG-hez kötött alvási fázisos jelenségekként megemlítendők a poligráfiásan mért szem- és végtagmozgások, valamint az izomrángások. Több poliszomnográfiás vizsgálat számol be ASZ-ral élő személyek alvása során a dopaminerg rendszer zavarára utaló patológiás mozgászavarokra. Ezek közt megemlítendő a periódikus lábmozgás (Daoust és mtsai 2004, Godbout és mtsai 2000), a nyugtalan lábmozgás szindróma (Tani 2004), illetve a 2-es stádiumú NREM alvásban, valamint a REM-ben jelentkező gyors izomrángások megnövekedett gyakorisága is (Diomedi és mtsai 1999, Elia és mtsai 2000). Ezek a mozgásos jelenségek potenciális zavaró tényezők, amelyek az alváshatékonyság csökkenését és az alvás-EEG spektrális komponenseinek módosulását egyaránt kiválthatják. Sajnos nem rendelkezünk olyan közvetlen adatokkal, amelyek ezeket a potenciális összefüggéseket tisztázhatnák.
58
10.4.2.1 Az alvási orsók
Az alvási orsók a NREM alvás során jelentkező fázisos EEG jelenségek, melyek felnőttekben kb. 12-15 Hz-es növekvő, majd csökkenő amplitudójú sinusszoid hullámcsomagokkal jellemezhetőek.
4. Ábra
Frontális EEG
-
F4-A1
+
-
Centrális EEG
K-komplex alvási orsóval Alvási orsók
+
C4-A1
-
Occipitális EEG
+
O2-A1
EOG: differenciális EMG: differenciális
1 szek.
100 µV
K-komplexxel és alvási orsókkal jellemzett NREM 2-es stádiumú alvás fiatal felnőttnél
Az alvási orsók a thalamus relay sejtjeinek ritmikus hiperpolarizáció-rebound szekvenciái által generáltak (lásd az összefoglalót: Bódizs, 2005). Keletkezésükbe a thalamocorticalis pályáknak a nucleus reticuláris thalamihoz küldött elágazásai játszanak döntő szerepet, mivel ez utóbbi rendszer gátló visszacsatolást küld a relay sejtekhez. Ezáltal a kéregbe projektáló thalamocorticalis neuronokban a serkentés és a gátlás ritmikus váltakozása áll elő, ami az alvás orsóknak megfelelő frekvencián modulálja a kérgi neuronok membránpotenciálját. Mivel a thalamus relay sejtjei közötti szinaptikus kapcsolat szegényes, az egyedi thalamocorticalis orsó oszcillációk önmagukban nem tudnak sem szinkronizálódni, sem összefüggő orsó oszcillációkat előidézni. Ezt fiziológiás körülmények között a lassú oszcillációnak a cortichothalamikus (leszálló) pályákon keresztül érvényesülő szinkronizáló hatása biztosítja
59
(Steriade 2003). Ez a hatás elsősorban a nucleus reticularis thalamiban érvényesül, ami közvetett módon periodikusan ismétlődő gátlást von maga után a relay sejtekben. Őszességében elmondható tehát, hogy a kéreg fölött regisztrálható, és nagyobb neuronpopulációk szinkronizált oszcillációjával jellemző alvási orsózás a kérgi befolyás erősségétől függ, hiszen gyenge kérgi hatás esetén az egyedi thalamocorticalis hurkok aszinkron módon rezonálnak, ami nem teszi lehetővé e rezonancia skalp fölötti regisztrálását. Az emberek nagyobb részében két elkülönült spektrális összetevő (csúcs) figyelhető meg az orsófrekvencián belül. Ezek topografikusan is különböznek: a lassúbb csúcsnak (11 Hz) megfelelő EEG-tevékenység frontális maximumú, míg a gyorsabb csúcsnak megfelelő tevékenység parietális maximumú. A lassú és a gyors orsózás agyi hemodinamikai sajátosságainak vannak közös és eltérő elemei. Mindkét orsótípust a thalamus, az elülső cinguláris kéreg, az insularis kéreg és a superior temporális gyrus fokozottabb agyi vérátáramlása jellemzi. Ugyanakkor a superior frontalis gyrus elsősorban a lassú orsók ideje alatt, míg a szenzomotoros területek, a temporális lebeny mediális felszíne és a hippocampus a gyors orsók ideje alatt aktívabbak (Schabus és mtsai 2007). A kétféle orsófrekvenciának megfelelő spektrális csúcs egymáshoz viszonyított dominanciája, pontos frekvenciája és topográfiája egyénre jellemző stabil tulajdonság (Werth és mtsai 1997, De Gennaro és mtsai 2005). Feltételezhető egyrészt, hogy az alvási orsók egy alvásmegőrző mechanizmust képviselnek, ugyanis ez a mechanizmus a thalamo-corticális hurkok ritmikus gátlása révén csökkenti az afferens ingerületek hozzáférését a cortexhez (Steriade 2003). Másrészt egyre több eredmény ismeretes, mely az alvási orsóknak a procedurális (Smith és Macneill 1994, Tamaki és mtsai 2008, Peters és mtsai 2008), verbális (Gais és mtsai 2002, Schabus és mtsai 2004, Clemens és mtsai 2005) és vizuális tanulásban (Clemens és mtsai 2006, Fogel és mtsai 2006, Bódizs és mtsai 2008), valamint nem utolsó sorban az általános mentális hatékonyságban betöltött szerepét hangsúlyozza (Nader and Smith 2001, Bódizs és mtsai 2005, Schabus és mtsai 2006, Schabus és mtsai 2008). Amennyiben az alvási orsók jellemző csökkenése elmaradhatatlan velejárója e kórképben mutatkozó alvási EEG mintázatnak (Godbout és mtsai 2000, Limoges és mtsai 2005), elvárható lenne mind az alvás zavartalanságának csorbulása, mind pedig a thalamo-corticális rendszer magas szintű integratív működésének módosulása, amely
60
összefüggésben állhat egyrészt az ASZ-ral diagnosztizált személyek módosult agyfejlődésével (Redcay and Courchesne 2005), másrészt e neuropszichiátriai kategóriára jellemző eltérő kognitív funkciómintázattal (Attwood, 2006). 10.4.3 A REM alvás sajátosságai ASZ-ban Jóllehet, már az alváskutatás hajnala óta számtalan tudományos vizsgálódás övezi a REM alvást, mégis viszonylag keveset tudunk különböző fejlődési rendellenességekkel együtt járó REM alvásjegyek sajátosságairól. A REM alvásnak a központi idegrendszeri éréssel, illetve a kognitív és affektív funkciókkal való összefüggése indokolja eme alvásstádium körültekintő kutatását ASZ-ral élő személyek esetében.
10.4.3.1 A REM alvás kognitív és affektív vonatkozásai
A REM alvásnak a tanulással, valamint a memória konszolidációval fennálló kapcsolatát ma már számos tanulmány leírja (Laureys mtsai 2001, Maquet 2001, Stickgold mtsai 2001). Ilyen értelemben megemlítendő, hogy állatokban a REM megvonás a memória és a tanulási képességek zavarához vezet (Leconte és Bloch, 1970, Fishbein 1971), valamint a tanulással nő a REM alvás mennyisége (Leconte és Hennevin 1971, McGrath és Cohen, 1978), illetve az egyedfejlődés folyamán megfigyelhető a REM alvás százalékos arányának csökkenése az életkor előre haladtával (McCarley 2007). A tanulási képességgel való összefüggésre utal az a megfigyelés is, hogy Alzheimer-kórban csökkent a REM alvás aránya (Montplaisir mtsai 1998) vagy a REM alvás alatti EEG tevékenység frekvenciája (Petit és mtsai 2004). Figyelembe véve a fentieket, illetve azt, hogy valamennyi fejlődési rendellenesség a tanulási képesség módosulását is eredményezi, értelemszerű a REM vizsgálata a különböző tanulási zavarral is jellemezhető fejlődési rendellenességekben. A REM alvásnak a hangulatra és a pszichikai integritásra való érzékenységét tükrözik azok a kutatások, melyek számos REM specifikus eltérést írnak le depresszióban (csökkent REM látencia, gyakoribb szemmozgások, az első REM megnyúlása), illetve skizofréniában (csökkent REM látencia, a szemmozgások sűrűségének növekedése)
61
(Hiatt mtsai 1985, Tandon és mtsai 1992, Hudson és mtsai 1993; Poulin és mtsai 2003), amely további indokot képvisel a REM-alvás és ASZ-ok összefüggéseinek vizsgálatához. Különböző etiológiájú értelmi fogyatékosságokban a REM alvás százalékos arányának csökkenését, illetve megnövekedett REM látenciát mutattak ki (PetreQuadens és Jouvet, 1966, Petre-Quadens és Jouvet 1967, Castaldo és Krynicki 1973, Castaldo és Krynicki 1974). Más vizsgálatok jelentést tesznek a REM alvás arányának, illetve a REM gyakoriságnak az értelmi fogyatékosság súlyosságával azonos arányú csökkenéséről (Espie és Tweedie 1991, Espie és mtsai 1998). Továbbá ismeretlen etiológiájú fejlődési lemaradást mutató csecsemők esetében leírták a REM alvás és azon belül a gyors szemmozgásos szakaszok egész éjszakára kivetített százalékos arányának a fejlődési koefficienssel való szignifikáns összefüggését (Shibagaki és mtsai 2004). Több korai vizsgálat is kimutatta már, hogy Down-kórban – amely számos kutatásban az autista gyerekek mentálisan megfeleltetett kontrol csoportját képezte -, a tónikus REM aktivitás módosul (Feinberg és mtsai 1969),
szemben az autista
gyerekekkel, ahol inkább a fázisos elemek zavara mutatható ki (Ornitz és mtsai 1973; Tanguay és mtsai 1976).
10.4.3.2 REM alvás tónusos és spektrális vonatkozásai ASZ-ban
ASZ-ban a REM alvás tónusos paramétereire vonatkozó adatok igen eltérőek. A legtöbb kutatás nem talál eltérést a tónusos REM alvási jegyeket illetően az ASZ-ban. Mindazonáltal egyes tanulmányok leírták a REM alvás százalékos arányának szignifikáns, illetve a REM ciklusok számának tendenciaszerű csökkenését az egészéges kontrollhoz, illetve mindkettő szignifikáns növekedését az értelmileg megfeletetett
Down-kóros
személyekhez
viszonyítva
(Diomedi,
1999).
Más
tanulmányok ugyancsak ASZ-ral élő személyekben kimutatták az ébrenlétből a REM alvásba történő átmenet magasabb gyakoriságát (Godbout, 2000), csökkent REM latenciát (Elia és mtsai 2000) illetve ez utóbbinak a depressziós és internalizációs tünetekkel (Limoges, 2005), valamint
az észlelési és szem-kéz koordinációs
feladatokban nyújtott teljesítménnyel (Elia és mtsai 2000) való negatív korrelációját.
62
Továbbá pozitív korreláció mutatkozott a REM alvás aránya, a depressziós tünetek, valamint az összinternalizációs és externalizációs tünetek között. A REM alvás spektrális sajátosságainak vonatkozásában az alvás alatti temporooccipitális béta (13.0–19.75 Hz) aktivitás csökkenését Daoust és mtsai. (2004), illetve a kontrollokra jellemző jobb frontális, illetve bal hátsó temporális asszimetriájának a hiányát írják le. Ezek az eltérések a szerzők szerint az elsődleges és asszociációs vizuális területeket érintő thalamocorticalis kommunikáció zavarára utalnak, amely az álom tartalmi sajátosságaiban is megnyilvánulhat. Ez utóbbira a későbbiek során részletesebben is kitérünk.
10.4.3.3 A REM alvás fázisos sajátosságai ASZ-ban
A REM fázisos jelenségei között a gyors szemmozgások és izomrángások már hosszú évtizedekre visszamenőleg intenzív tudományos érdeklődés tárgyát képezik az autizmusban. Egyik korai vizsgálatban (Tanguay és mtsai 1976), ahol 3-68 hónap közötti nem autisztikus, valamint 36-62 hónap közötti autista gyerekek REM alvását követték nyomon, szignifikáns kapcsolat mutatkozott az életkor, illetve a gyors szemmozgások diszkrét burst-ökbe való szerveződése között az egészséges gyerekcsoportban, szemben az autista gyerekekkel, ahol ez a jelenség a 18 hónapnál fiatalabb kontroll gyerekek szintjének felelt meg. Nevezetesen a REM burst-ökbe, és az azon kívül jelentkező szemmozgások aránya sokkal kisebb volt, mint a kontrollban, amint azt már korábbi tanulmányaik is kimutatták (Ornitz és mtsai 1969). Ugyanez a kutatócsoport egy korábbi vizsgálatában azt találta normál gyerekeknél, hogy a REM burst-ök időtartama és szerveződése az éjszaka folyamán növekvő tendenciát mutatott a REM alvás alatti vesztibuláris ingerlés hatására a REM tónikus mutatóinak (REM időtartam) párhuzamos változása nélkül (Ornitz és mtsai 1973). Állatkísérletek kimutatták a vesztibuláris magvak szerepét a nappali és éjszakai szenzomotoros integrációban (Lenzi és Pompeiano, 1970). Továbbá, Pompeiano munkássága bizonyossá tette a centrális vesztibuláris moduláció jelentőségét a REM alvás alatti gyors szemmozgásokkal társult fázisos szenzoros és motoros események kapcsán (Pompeiano és mtsai1965; Lenzi és Pompeiano, 1970). Autista gyerekeknél
63
nem volt tetten érhető a REM alatti gyors szemmozgások csoportosulása az említett ingerlés hatására, ami mintegy alátámasztja a már jó ideje megfogalmazott vesztibuláris diszfunkció hipotézisét, ami az autizmust szenzo-motoros integrációs rendellenességgel hozza összefüggésbe (Ornitz 1970). A REM alvás szemmozgásos szakaszain belüli szemmozgások frekvenciájának (két egymást követő gyors szemmozgás közötti intervallum hossza) kvantifikálása fontos neurofiziológiai paraméter a REM aktivitás intenzitásának vizsgálatában. A magas és az alacsony frekvenciájú szemmozgások arányát az R index fejezi ki. Egyes vizsgálatok tanulást követő R index növekedéséről számolnak normál személyeknél (Spreux és mtsai 1982), illetve igen strukturált tanulási időszakot követően értelmi fogyatékosnál is (Gigli 1987). Következésképpen az R index olyan komplex neurofizológiai rendszerek aktivációját tükrözi, amelyek egyben gyors szemmozgást is generálnak REM-ben. Diomedi és mtsai. (1999) a REM alvás és az R index csökkenéséről, valamint ezen alvásmutatóknak az IQ-val való korrelációjáról számoltak be Down-kóros személyeknél. Az R index ontogenetikai profilja egészséges személyekben az életkorral való növekedést, majd 60 éves kor után csökkenést mutat (Quadens, 2003). Mégis Downkóros személyeknél ez a mutató alacsony szinten marad nem követve a normál maturizációs növekedést (Grubar és mtsai 1985), valamint pozitívan korrelál az IQ-val (Diomedi mtsai 1999; Grubar, 1983; Gigli, 1987; Quadens, 2003). Feltételezhető tehát, hogy az R index tükrözi a nappal elsajátított információk szervezési készségét (Diomedi és mtsai 1999; Quadens, 2003), amely Down-kórban nem túl magas. Elia és mtsai. (1993) az R index jelentősen magas értékéről számolnak autisztikus gyerekeknél. Ezzel szemben Tanguay és mtsai. (1976) alacsonyabb csoportos/izolált gyors szemmozgás arányt írnak le autisztikus gyerekeknél. Ez az eltérés a vizsgált korcsoportok különbözőségével is magyarázható. Érdemes itt utalni arra, hogy az eddigi vizsgálatok alapján az R-index önmagában inkább tűnik a mentális hatékonyság vagy kognitív strukturáltság általános mutatójának, mint valamely speciális fejlődési zavar biomarkerének (Quadens 2003), ezért az ASZ-ban megfigyelhető igen széles spektrumú teljesítményprofil mellett igen változatos R-indexek megfigyelése valószínűsíthető. Ugyanakkor az R index vesztibuláris stimulációval szembeni inszenzitivitása (Ornitz,
64
1970) már specifikusabb mutató, ami további empirikus megerősítés esetén akár ASZ-ra specifikus markerré is válhat. A REM aktivítás (gyors szemozgások/teljes alvási idő) de különösen a REM sűrűség (gyors szemmozgások/teljes REM alvás, vagy a REM alatti két másodperces epochok száma, amelyekben előfordul legalább egy gyors szemmozgás) további fontos mutatói a REM alvás intenzitásának. Értelmi fogyatékos autistáknál magasabb szemmozgásos aktivitást találtak, mint az intellektuálisan megfeleltetett Down-kóros csoport esetében (Diomedi 1999). Elia és mtsai. (1993) a gyors szemmozgások megnövekedett számáról és hasonlóképpen magas REM sűrűségről számol be autista gyerekeknél. Későbbi vizsgálataik nem erősítik meg ezt az eredményt (Elia és mtsai 2000). A CARS alapján mért szociális interakciók minősége, illetve az általános aktivitási szint pozitívan korrelált a szemmozgások sűrűségével az autista gyerekek csoportjában (Elia és mtsai 2000). Egy másik kutatás Asperger szindrómás személyek gyors szemmozgásainak csökkent gyakoriságáról számolt be (Limoges és mtsai 2005). Utóbbi eredmények részben egybecsengenek azokkal a megfigyelésekkel, amelyek a napközbeni affektív élmények intenzitása és a REM-ben mért szemmozgás-aktivitásnak a pozitív korrelációját erősítik meg major depresszióban (Nofzinger és mtsai 1994). Tekintve, hogy depresszióban egy fokozott REM-beli szemmozgás-sűrűség is jellemző (Riemann és mtsai 2001), az Asperger szindróma a dimenzió negatív pólusaként értelmezhető (alacsony szemmozgás-sűrűség és az érzelmi élet deficitje). Éppen ezért a REM-beli szemmozgások sűrűsége az ASZ-t jellemző affektív intenzitásbeli övezetben, a depressziónál tapasztalttal szemben inkább pozitív jelként tűnik fel, ami lehetővé teszi a szociális interakciók által megkívánt affektivitás részleges mozgósítását. Végezetül elmondható, hogy ASZ-ban a legkövetkezetesebben talált REM alvást érintő eltérések többnyire a fázisos jelenségekre vonatkoznak, nevezetesen a gyors szemmozgások gyakoriságára és szerveződésére, amelyek a kognitív és affektív funkciókért felelős agyi struktúrák müködésének neurofiziológiai markereiként is értelmezendők. Az eredmények meglehetősen ellentmondásosak, azonban az ASZ csoportban kirajzolódik egy szenzomotoros integrációs rendellenességre utaló vesztibuláris moduláció által közvetített szemmozgás csoportosulási elmaradás, többnyire magasabb R index, illetve gyakori az emelkedett REM aktivitás és sűrűség, azonban az eredmények több esetben ellentmondásosak. Az említett mutatók értekei
65
változnak a vizsgált személyek életkorát, illetve intellektuális funkcionálási szintjéttől függően, valamint összefüggést mutatnak bizonyos pszichológiai sajátosságokkal.
10.5 Álomélmények ASZ-ban
Míg a REM alvás több vizsgálat szerint érintetlen ASZ-ban, az álom élményekkel kapcsolatos beszámolók sokkal ritkábban fordulnak elő azoknál a személyeknél (Craig és Baron-Cohen 1999), akik álmaikat többnyire konkrét, realisztikus eseményként kezelik (Baron-Cohen 1989). Ez természetesen érthető, ha az ASZ-ral élő személyek mentalizációs nehézségeire gondolunk (Baron-Cohen 1989). Természetesen
a
tényleges
álomtartalmak
mennyiségének
és
minőségének
megbecsülése jelentősen torzulhat ezen személyek csökkent kommunikációs késztetése miatt. Az objektívebb vizsgálatok száma ezen a téren sajnos nagyon alacsony. Egy nemrég jegyzett poliszomnográfiás kutatásban (Daoust és mtsai 2007), ahol ASZ-ral élő, valamint hasonló verbális IQ-val rendelkező egészséges fiatal felnőttek álomélményeit vizsgálták közvetlenül REM alvásból való felébredést követően, azt találták, hogy az autisztikus személyek sokkal ritkábban idézték fel álmaikat, beszámolóik rövidebbek voltak, kevesebb volt a „rossz álom”, illetve az emocionális töltet. Ugyanakkor a beszámoló hosszára való kontrolálást követően, azt is kimutatták, hogy az ASZ-ral élő személyek ritkában tettek említést körülírható helyzetekről, tárgyakról, személyekről, szociális interakciókról, aktivitásról, valamint a zavartság, félénkség, illetve a szexuális vágy élményei szignifikánsan ritkábban jelentkeztek, mint a kontroll személyek esetében. Az eredmények értelmezése természetesen nem könnyű. Skizofrén személyek álombeszámolói ugyancsak kevesebb személyt, tárgyat és leíró elemet tartalmaznak, mint az egészségeseké, azonban ASZ-ral élő személyekkel ellentétben gyakoribbak az álomban szereplő állat szereplők (Chouinard és mtsai 2004). Ugyanakkor
az
ASZ-os
csoport
álomprofilja,
az
alexithymiás
személyek
álomélményeivel is mutat hasonlóságot. Mint ismeretes, az ASZ-ral élő személyek gyakran mutatnak alexythimiás jegyeket (Berthoz and Hill 2005).
66
10.6 ASZ-ok és differenciálatlan alvás
Egy korai vizsgálatban Aihara és Hashimoto (1986) hasonló mennyiségű REM alvást talált normál és értelmi fogyatékos autista személyekben, ám ez utóbbi csoportban sajátos 10,5 és 15 Hz közötti orsószerű fázisos EEG mintázat jelentkezett REM alvásban, illetve az 1-es és 2-es NREM alvásban pedig gyors szemmozgások voltak tetten érhetők. Ma már több poliszomnográfiás vizsgálati feljegyzés is van arra vonatkozólag, hogy az ASZ-ral élő személyek alvásstruktúrájában a normáltól eltérő meghatározhatatlan, úgynevezett differenciálatlan alvásstádiumok mutatkoznak, ami gyakorlatilag az ugyanazon regisztrátum szakaszon belüli REM és NREM elemek keveredésének megfelelő alvásstádiumot jelöl. Ilyen lehet a REM-szerű EEG mintázat (fűrészfog-hullámok, alacsony feszültségű háttértevékenység) gyors szemmozgások nélkül és megnövekedett izomtónussal, ami leginkább az 1-es stádiumra emlékeztet, vagy pedig a 2-es stádiumra utaló EEG mintázattal (magasabb feszültségű háttértevékenység) és alvási orsókkal párhuzamosan jelentkező gyors szemmozgások. A differenciálatlan alvás a központi idegrendszer éretlenségére utal, figyelembe véve, hogy az újszülöttek és koraszülöttek aktív alvásában figyeltek meg (Parmelee és mtsai 1968) hasonló jelenséget. Továbbá ezt a feltételezést támasztja alá a fejlődési rendellenességek
alvásmintázatával
immár
tradicionálisan
foglakozó
japán
kutatócsoport (Shibagaki és mtsai 1982), amikor egy korábbi vizsgálatában 45 értelmi fogyatékos gyerek alvásában figyelt meg egyidejű REM és alvási orsó jelenséget. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az így jellemezhető differenciálatlan alvás az
értelmi
fogyatékosság
korai
diagnózisához
hozzásegítő
EEG
mutatóként
értelmezhető. ASZ-ban a közelmúltban is több ízben írtak le a normáltól (Godbout és mtsai 2000;
Diomedi
és
mtsai
1999)
vagy
az
értelmi
fogyatékos
Down-kóros
kontrolcsoporttól szignifikánsan gyakrabban jelentkező (Diomedi és mtsai 1999) differenciálatlan alvást. Ez a jelenség a fenti adatok tükrében az EEG aktivitás maturizációs zavarát tükrözi, amit az a tény is alátámaszt, hogy súlyos értelmi fogyatékos autista csoportban ez a jelenség fennmarad még felnőtkorban is.
67
10.7 A háttérben rejlő okok
Az ASZ-ban jelentkező alvási rendellenességek hátterében álló kóroki tényezők még kevésbé ismertek, azonban az alvászavaroknak a nappali
magatartási
problémákkal, szociális és kommunikációs nehézségekkel fennálló kapcsolata egy neurobiológiai és egy pszichológiai megalapozottság lehetőségét egyaránt sugallja.
10.7.1 Biológiai tényezők
Az ASZ egy kizárólagosan neurobiológiailag meghatározott neuropszichiátriai kategóriát képvisel. Következésképpen ezen személyeknél leírt alvással kapcsolatos rendellenességek okai is elsősorban a módosult agyi funkcióban, illetve struktúrában keresendők. A krónikus szorongással és inszomniás tünetekkel összefüggő, megnövekedett kortizol szint nem érhető tetten ASZ-ral élő személyek esetében a párhuzamosan fennálló zavart alvás mellett, ami ily módon egyéb lehetséges tényezőkre tereli a figyelmet (Limoges mtsai 2005). Mindenek előtt megemlítendők az ASZ-ban több ízben leírt cirkadián ritmust érintő eltérések, mint a fázis késés (Patzold mtsai 1998) vagy előretolódás (Limoges mtsai 2005), az alacsonyabb amplitudó (Hare mtsai 2006b), valamint a napok közötti stabilitásnak, és a napon belüli variabilitásnak a módosulása (Hare mtsai 2006), melyek az alvás-ébrenlét ritmikus váltakozásának szabályozásáért felelős komplex agyi rendszerek szerepére hívják fel a figyelmet. Egyre bőségesebb szakirodalmi adat bizonyítja, hogy a pervazív fejlődési rendellenességekben krónikusan jelentkező alvás-rendellenességek zavart melatonin szekrécióval társulnak (Jan & O’Donnel, 1996; Myamoto és mtsai 1999), ami megnyilvánulhat a melatonin szint nappali növekedésben, csökkent cirkadián amplitudóban, illetve az éjszakai növekedés hiányában (Jan és mtsai 1999; Myamoto és mtsai 1999; Nir és mtsai 1995; Richdale és mtsai 1999; Ritvo és mtsai 1993). Egyes javaslatok szerint a melatonin termelés későbbi tetőződése az éjszaka folyamán felelős az elalvási problémákért, míg a csökkent amplitúdó kapcsolatban állhat az éjszakai megébredésekkel és a kora hajnali keléssel (Patzold és mtsai 1998; Richdale és mtsai
68
1999). Az exogén melatoninnak az ASZ-ral élő gyerekek alvására való kedvező hatása ugyancsak bizonyított tény (Paavonen és mtsai 2003; Gianotti mtsai 2006). Továbbá megemlítendő a melatonin szintézisért, a NREM alvás gerjesztéséért, illetve a REM alvás gátlásáért felelős szerotonin, melyet az alvás neurotranszmitereként is szokás nevezni (Portas 2000). A szerotonin szintéziséért felelős triptofán nevű esszenciális aminosav koncentrációja autista gyerekek vérében egyaránt mutat csökkent, illetve növekedett értékeket. A szerotonin vér-koncentráció az autista gyerekek egy negyedénél illetve kétharmadánál emelkedett (Richdale, 1999). Ugyanakkor több tanulmány ismeretes, mely az agyi szerotonin-rendszer fejlődési rendellenességéről számol be autizmuban (Chugani 1999, 2002). Az autizmus állatmodelljét képviselő prenatális időszakban valproátnak (VPA) kitett patkányokban a későbbiek során alvási rendellenességet, illetve a cirkadián ritmus szabálytalanságát írták le a frontális szerotonin szintézis kapacitásának párhuzamos növekedésével (Tsujino és mtsai 2007). Az agyi szerotonin a differenciálatlan alvással is kapcsolatban áll. A monoaminerg rendszer szerepe a neurális fejlődésben ma már ismert tény (Levitt és mtsai 1997). Az autizmusban kimutattak egy megnövekedett szerotonin szinttel társuló csökkent szerotonin 5-HT2 receptor kötődést (Cook és Leventhal, 1996). A dorsalis Raphe magban megbomló szerotonerg egyensúly a hídi központban csökkent gátlást gyakorol a PGO (ponto-geniculooccipital) hullámokra, amelyek így feltételezhetően fázisos REM jelenségeket eredményeznek NREM alvásban, mint amilyen a gyors szemmozgás is. A filogenetikai, illetve ontogenetikai fejlődés során a tudatállapotok, valamint azok agyi korrelátumai egyre differenciáltabb formában jelennek meg. Ez a maturizációs folyamat alvás alatt a sajátos agyi elektromos és egyéb pszichofiziológiai tevékenységmintázattal
jellemzett
REM
és
NREM
alvásstádiumok
fokozatos
differenciálódásában is megnyilvánul. Következésképpen az autizmusban, különösen gyerekkorban, több ízben leírt differenciálatlan alvás eme agyi maturizációs folyamat zavarára enged következtetni, ami egybecseng azokkal az eredményekkel, melyek a korai életkorban egy jelentősen módosult, kezdetben felgyorsult, majd meglassult agyi fejlődési ritmusról számolnak be (Redcay és Courchesne 2005). A thalamocorticális eredetű alvási orsók a jól ismert kognitív funkción túl (memória konszolidáció) a környezeti ingerek kizárásának elősegítésével jelentős
69
szerepet játszanak az alvás integritásának fenntartásában (Steriade 2003). ASZ-ban több ízben is beszámoltak a vizuálisan detektált alvási orsók számának csökkenéséről, mely értelemszerűen fokozhatja a mikroébredések előfordulásának valószínűségét ily módon hozzájárulva az alvási folyamat töredezettségéhez. Az alvási orsók csökkenésének oki tényezői pontosan nem ismertek, azonban az autizmusban leírt, a thalamocorticális rendszert érintő morfológiai eltérések, mint a megnövekedett (Waiter és mtsai 2004) vagy lecsökkent (McAlonan és mtsai 2005) corticalis szürkeállomány, a csökkent thalamikus térfogat (Tsatsanis és mtsai 2003), illetve a post mortem szövettani vizsgálatokban kimutatott corticális minicolumnáris patológia (Casanova és mtsai 2002), feltehetően nemcsak a nappali kognitív teljesítménnyel, de ezen NREM alvásfüggő fázisos EEG mikrojelenségek előfordulását érintő változásokkal is összefüggésben állnak. További értelmezési keretet jelenthet az ASZ-ban nemrég leírt vas-hiánnyal és anemiával járó állapotok nagy gyakorisága (Latif és mtsai, 2002), valamint az orális vas-pótlás szubjektív alvás-minőséget javító hatása (Dosman és mtsai, 2007). Ez azért is figyelemreméltó eredmény, mert a vas-hiánnyal jellemezhető anemiáról kimutatták, hogy az az alvási orsók kisebb gyakoriságával és alacsonyabb frekvenciájával jár együtt csecsemőkben, amit a szerzők egyértelműen az alvási orsók érésének elmaradásával magyaráznak (Peirano és mtsai, 2007). A REM alvás során jelentkező fázisos jelenségek terén mutatkozó eltérések neurobiológiai vonatkozásaira részben már a kérdést tárgyaló fejezetben kitértünk. Korai életkorban, valamint értelmi fogyatékos autista gyerekek esetében a magas frekvenciájú szemmozgások, illetve ezeknek a többnyire izoláltan történő fokozott jelentkezését írták le, amely egyes szerzők szerint egy redundáns, folyamatosan ismétlődő jelsorozatot képvisel informatív tartalom nélkül. Ehhez kapcsolódóan az autistáknál gyakran megfigyelhetőek epilepsziás kisülések, a szórványos orsózás, magas R index egyfajta corticalis gátlási csökkenésre utal, amely az információk koherens rendszerekbe való szervezési kudarcának és bizonyos klinikai tünetek (sztereotípiák, szenzoros perceptuális aberrációk, kognitív koherencia hiány, csökkent szociabilitás, csökkent figyelem és tanulás) neurofiziológiai alapját képezheti. Továbbá az izolált szemmozgások, valamint a vesztibuláris ingerlés hatására elmaradó burst-ökbe való
70
szerveződés éretlen agyi morfofunkcionális szerveződésre, illetve a szenzomotoros integráció zavarára utalnak. A magasan funkcionáló Asperger szindrómás személyeknél leírt gyors szemmozgások csökkenése a corticalis és szubcorticalis központok módosult működésére utalnak. Magnetoencefalográfiás eljárással nemrég sikerült kimutatni egy REM alvás szelektív bottom-up információáramlást (Ioannides és mtsai 2004): a humán REM alvásban jelentkező gyors szemmozgások a jobb féltekei dominanciájú hurokban generálódnak, ami felöleli a közép hídi régiót, a frontális szemterületet, illetve a limbikus struktúrákat (orbitofrontális cortex, amygdala és parahippocampalis gyrus), majd az excitatorikus küszöbön áthaladva az ingerület mérhető szemmozgásokat eredményez. Ezen szerzők szerint a jobb félteke preferenciális szerepét ebben a neurofizilógiai mechanizmusban a bal oldalra irányuló szemmozgások prevalenciája bizonyítja (Hong és mtsai 1995). Következésképp a gyors szemmozgások alacsony gyakorisága Asperger szindrómában e fejlődési rendellenesség ’jobb-féltekei’ elméletét támasztja alá (Gunter és mtsai 2002). A REM alvás alatt jelentkező gyors izomrángások és periodikus lábmozgás az ASZ-ban
feltételezett
dopaminerg
rendszert
érintő
neurokémiai
diszfunkció
neurofiziológiai jelét képviselhetik (Cook, 1990). Ugyanakkor a peridikus lábmozgás zavar is lehet vas-hiány következménye, mivel az alvás alatti periodikus lábmozgást mutató nem autisztikus gyerekek vérében is alacsony vas-szintet találtak, továbbá a vaspótlás a tünetek enyhülését vonta maga után (Simakajornboon és mtsai, 2003).
10.7.2 Pszichológiai tényezők
Ismert tény, hogy a fény-sötétség ciklikus változásához hasonlóan, a szociális jelzéseknek is fontos szerepe van a cirkadián ritmusok kialakulásában és fenntartásában (Aschoff és mtsai 1971; Wever, 1988). A rutin és a szociális jelzések segítik a csecsemő stabil alvás-ébrenléti mintázatának kialakítását az éjszaka folyamán a leghosszabb alvási időszakkal. A fejlődési rendellenességek elképzelhetően hajlamosítják a gyerekeket az alvás-ébrenléti ritmus zavaraira, feltételezhetően az alvásnak a környezettel történő összehangolását segítő támpontok észlelésének képtelensége miatt (Jan és mtsai 1999). Különösen igaz ez azokra a primer szociális-kommunikáció
71
zavarral élő gyerekekre, mint amilyenek az ASZ-ral élők, akik nehezen használják fel a társas jelzéseket ezen ritmus kialakításához, ami tehát az alvás-ébrenléti ciklussal kapcsolatos problémákhoz vezet. Eme összehangolási kudarc pedig gyakran társul módosult melatonin szekrécióval, ami magyarázatul szolgál e hormon terápiás jelentőségére az érintett gyerekek alvásának javításában (Paavonen és mtsai, 2003; Gianotti mtsai 2006). Az ASZ-ral élő gyerekek ugyanakkor több szokatlan és kötelező jellegű elalvási rutinnal is rendelkeznek. Ilyen értelemben megemlítendő azon igényük, hogy a szülők jelen legyenek este az ágyuknál, hogy együtt feküdjenek le, vagy együtt is aludjanak az éjszaka folyamán. Gyakori jelenség, hogy valamennyi családtagnak többnyire egy időben kell lefeküdnie, a függönyöknek, takaróknak vagy egyéb belső környezeti elemeknek sajátos elhelyezésben kell állnia, ami jelentős kihívást jelent a szülőknek az alvás zavartalan megvalósulása szempontjából (Filipek, 2005). Látható tehát, hogy az ASZ-ban leírt, valamint a neuropszichológiailag már részletesen körüljárt kognitív rigiditás, amely valamennyi élethelyzetben az adaptív viselkedéssel interferáló sztereotíp, olykor kényszeres magatartásformákat eredményez, erre az élettanilag fontos tevékenységre is menthetetlenül rányomja a bélyegét. Amennyiben az adott rutinok nem kerülnek lefuttatásra, valamint a körülmények nem felelnek meg a szokásosnak, a gyermek és természetesen egyúttal a szülő, illetve a család valamennyi tagjának az alvása is kárát szenvedi. Valamennyi vizsgálatban csupán az autista gyerekek követték minden esetben a saját szigorú lefekvési rutinjaikat (Patzold, 1998), valamint az alvászavarok jelenléte a szülőket érő distresszel szignifikáns összefüggést mutatott (Richdale és mtsai 2000). A szorongás, amint erre az előzőekben már több ízben is történt utalás, egy prominens velejárója az autizmus spektrumzavarral élő személyek mindennapi életének, amely a változó és számukra sokszor bejósolhatatlan szociális környezet által megkövetelt fokozott alkalmazkodási kihívásoknak köszönhető, ugyanakkor jelentős mértékben interferál a pihentető alvás megvalósulásával. A szorongás az életkor előre haladtával csak súlyosbodik. Attwood (2006) szerint az Asperger szindrómás serdülők, különösen a lányok fokozatosan ismernek rá szociális naivitásukra és társas érintkezések során bekövetkező következetes tévedéseikre. A társas inkompetencia miatti szorongás visszahúzódáshoz és szociális fóbia kialakulásához vezet. Cirkadián
72
viszonylatban a szorongás felerősödhet estére, különösen elalvás előtt, amikor az ASZral élő serdülő visszatekint a napi eseményekre. Következésképpen az inszomniára utaló panaszok kellő megalapozottsággal rendelkeznek. Jóllehet a fentiekben számos vizsgálat a szubjektív értékeléstől jobb minőségű alvásra utaló alvásstruktúrát talált, a szociális
fóbiára
jellemző
elalvási
és
átalvási
rendellenességek
igencsak
megalapozottnak tűnnek.
10.8 Az autizmzs spektrumzavarok alvásvizsgalatainak következtetése
Az ASZ-ral élő személyek alvását vizsgáló kutatások jóllehet, sok esetben ellentmondó adatokról, de összességében a normál alvástól mennyiségileg és minőségileg eltérő makro- és mikrostruktúrális alvásmintázatról számolnak be. Ezek az eltérések leginkább megnyúlt alvási latenciában, gyakoribb éjszakai megébredésekben, csökkent alváshatékonyságban, kevesebb átaludt órában, valamint megnövekedett felületes és csökkent lassú hullámú alvásban öltenek testet. Tetten érhetőek a REM és a NREM alvást érintő mikrostrukturális eltérések is, melyek jelentősége nem csupán az alvás
homeosztatikus
funkciójában
keresendő,
hanem
az
alvás-kogníció
összefüggésrendszer tágabb keretei között is. A bemutatott kutatások gyakori kritikája nemcsak a vizsgálati eljárások objektivitásának kérdésességében, hanem a vizsgálati alanyok kiválasztásával kapcsolatos módszertani eltérésekben is keresendők. Ez utóbbi kapcsán kiemelendő a komorbiditások problematikája, mely a legtöbb kutatás esetében hiányosan kontrolált, így visszatérő módon korlátot szab az eredmények tágabb értelmezése előtt. A korszerű poliszomnográfiás eljárások új távlatot nyitnak az alvás objektív vizsgálata számára, amely az ASZ-ral élő személyek alvássajátosságainak jobb megismerésére is igaz. Az ASZ elsősorban az autisztikus tünetcsoportok mentén a patológiától a normalitásba nyúló fenotipikus hasonlóságok alapján létrehozott kategória. A kapcsolat természetesen a mindmáig csak részlegesen feltárt genetikai és neurobiológiai háttértényezők konvergens jellegében is keresendő. Megalapozott az a feltételezés, hogy a külső megjelenési formák változatosságának ellenére az ASZ az alap neurobiológiailag gyökerek szintjén közös eredettel rendelkező endofenotipikus
73
kategória, amely még nem tisztázott külső, illetve belső tényezők hatására eltérő fenotipikus mintázatokban jelentkezik. Az alváskutatás fejlődése egyre több adattal szolgál arra vonatkozóan, hogy mind az egyes betegségek és fejlődési rendellenességek, mind pedig a kognitív és affektív funkciókban mutatkozó egyéni különbségek agyi korrelátumainak jobb megismerésében az alvás makro- és mikrosrukturális mintázatainak vizsgálata nemcsak segéd, hanem nélkülözhetetlen eszköz is egyben. Az alvás alatti agyi elektromos tevékenység mind a stabil mind a plasztikus agyi neuronális hálozatok strukturális és funkcionális sajátosságainak mérhető tükröződése, melynek vizsgálata ily módon lehetőséget kínál a patológiába nyúló egyéni különbségek alapját szolgáló agyi mechanizmusok természetének kimerítőbb megismeréséhez is.
74
II. Célkitűzések
1. Általános kérdésfelvetés és célkitűzés
Jelen kutatásban arra a kérdésre keressük a választ, hogy az Asperger szindrómás
gyerekek és serdülők makro- és mikrostrukturális alvásmintázata
mennyiben tér el az életkorban és intelligenciában megfeleltetett normál kontroll csoportétól. Ennek érdekében a második teljes éjszakai NREM alvás függő agyi elektromos aktivitás akkurátus EEG módszertani eljárással kvantifikált széles frekvencia övezetet (0.5-45Hz) felölelő spektrális és fázis koherencia mutatóinak, valamint alvási orsótevékenységének régióspecifikus összehasonlító vizsgálatát tűztük ki célul nem gyógyszerelt Asperger szindrómás, illetve életkorban és non-verbális intelligenciában megfeleltetett, tipikusan fejlődő egészséges gyerekek és serdülők körében.
2. Specifikus célkitűzések és hipotézisek
Alvási makrostruktúrára vonatkozó célkitűzés
1. Célkitűzés: A második teljes éjszakai alvási makrostruktúra vizsgálata.
Hipotézis: Feltételezzük, hogy az Asperger szindrómás gyerekek és serdülők alvása minőségi eltérést mutat az életkorban és intelligenciában megfeleltetett egészséges kontrollhoz viszonyítva annak ellenére, hogy a szülői beszámolók alapján egyik csoportban sincs szó rossz alvó személyekről.
A NREM alvási EEG spektrális analízisre vontakozó célkitűzés
2. Célkitűzés: A második teljes éjszakai NREM alvásfüggő EEG aktivitásának részletes (abszolút és relatív) összehasonlító spektrális elemzése a 0.5-45 Hz-es frekvenciatartományban.
75
a. Hipotézis: Feltételezzük, hogy Asperger szindrómában a NREM függő EEG aktivitás
teljesítményspektrum-mintázata
számos
frekvenciaövezetben
régióspecifikusan módosul az egészséges kontrollhoz viszonyítva.
b. Hipotézis: Feltételezzük, hogy a thalamocorticalis rezonanciát különös érzékenyéggel tükröző alvási orsófrekvencia (szigma: 11-15 Hz) spektrális mutatói régióspecifikus módon jelentős eltérést mutatnak a két vizsgálati csoportban.
A létező neurobiológiai eredmények mentén megfogalmazott agyi, pontosabban thalamocorticalis, fejlődési rendellenesség jelenléte ASZ-ban, az Asperger szindrómás vizsgálati személyek NREM alvási EEG tevékenységének általánosan módosult spektrális mintázatának valószínűségére enged utalni.
A NREM alvási EEG alvási orsótevékenységének analízisére vontakozó célkítűzés
3. Célkitűzés: A második éjszakai teljes NREM alvás alatti orsóaktivitás kvantitatív összehasonlító elemzése egyénileg megfeleltetett orsódetekciós eljárással.
Hipotézis: Feltételezzük, hogy az egyéni frekvencia és amplitúdókritériumok mentén azonosított alvási orsók frekvencia-, illetve régióspecifikus módon alacsonyabb gyakorisággal, valamint eltérő átlagos időtartammal és amplitúdóval jelentkeznek az Asperger szindrómás személyek NREM alvásában az egészséges kontrollhoz viszonyítva.
A NREM alvási EEG fázis koherencia analízisre vontakozó célkítűzés
4. Célkitűzés: A második éjszakai teljes NREM alvás alatti EEG aktivitás inter- és intrahemiszférikus fázis-koherencia elemzése a teljes vizsgált 0.5-45 Hz-es frekvenciatartományban.
76
a. Hipotézis: Feltételezzük, hogy az Asperger szindrómás csoportban a NREM alvási EEG aktivitás intra- és interhemiszférikus fázis koherencia régióspecifikus módon jelentős csökkenést mutat az egészséges kontroll csoporthoz viszonyítva.
b. Hipotézis: Feltételezzük, hogy az Asperger szindrómában jelentkező intra- és interhemiszférikus fázis koherencia csökkenés a frontális régiók tekintetében a leghangsúlyosabb.
3. A kutatás rövid indoklása
Figyelembe véve, hogy az ASZ egy olyan fejlődési rendellenességet képvisel, amely az élet valamennyi területén súlyos alkalmazkodási nehézséget okoz, az agyi fejlődés szempontjából fontos mérföldkövet képviselő késői gyerekkor és serdülőkor vizsgálata rendkívüli kihívás elé állítja a tudományos közösséget. Az autizmus spektrumzavarral élő személyek agyi fejlődési mintázata számos megbízható empirikus adat tükrében jelentős eltérést mutat a tipikusan fejlődő személyekétől (Redcay és Courchesne 2005), amely egy régióspecifikusan módosult agyi konnektivitás (Belmonte és mtsai 2004), és/vagy egy globális agyi maturizációs zavar formájában ölt testet. A neuropszichológiai (Hill és Bird 2006) és funkcionális képalkotó vizsgálatok (Just és mtsai 2004) további adatokat nyújtanak egy régióspecifikus, többnyire frontális dominanciájú, agyi működési rendellenesség jelenlétére ebben a klinikai populációban. Ezek az adatok indokolják az autizmussal élő személyek alvás alatti agyi elektromos tevékenységének mélyreható régióspecifikus vizsgálatát olyan kvantitatív EEG eljárások alkalmazásával, melyek érzékenyek az agyi hálózatok szerkezeti és működési sajátosságaiban keresendő egyéni különbségekre. Az alvás alatti elektromos agyi tevékenység vizsgálata ígéretes módszertani megközelítést képvisel az agy funkcionális anatómiai sajátosságai és az egyénspecifikus pszichológiai működések interakciójának vizsgálatában. A NREM alatti oszcillatorikus agyi aktivitás globálisan az egyéni különbségeknek (Bódizs 2008), valamint frekvenciaspecifikusan a cortico-corticalis (Miyamoto), illetve thalamocorticalis (Steriade 2003) konnektivitásnak, továbbá az ontogenézis során megvalósuló agyi maturizációnak az érzékeny mutatója (Feinberg és mtsai 1990, 2006).
77
Az ASZ-ral élő személyek alvási mikrostruktúra mintázatának feltárására irányuló törekvések viszonylag szegényesen képviseltek a szakirodalomban. A létező kis számú NREM alvási EEG vizsgálat többnyire vagy gyerekekre (Miano és mtsai 2007, Bruni és mtsai 2007) vagy pedig fiatal felnőttekre irányult (Godbout és mtsai 2000, Limoges és mtsai 2005, Tani és mtsai 2004), és az alvási mikrostruktúra egy igen speciális
és
nehezen
értelmezhető
területére
(CAP
analízis),
vagy
szűk
frekvenciatartományára (delta, théta) összpontosít (Miano és mtsai 2007, Bruni és mtsai 2007, Tani és mtsai 2004). A létező alvási orsó vizsgálatok nem objektív, hanem csupán szubjekítv vizuális orsódetekciós eljárásra szoritkoztak (Godbout és mtsai 2000, Limoges és mtsai 2005). Az agyi konnektivitás feltárásában betöltött rendkívüli jelentősége ellenére a releváns szakirodalomban nem ismerünk egyetlen vizsgálatot sem, amely a teljes éjszakai NREM alvási EEG teljesítményspektrumot több frekvencia tekintetében, illetve régióspecifikusan vizsgálná meg. Az egyetlen ilyen irányú vizsgálat non-lineáris szinkronizációt vizsgált többnyire értelmi fogyatékos és számos epileptiform EEG-t mutató autista gyerek-, valamint szenzoros hallássérüléssel élő kontroll csoport között. Továbbá nem ismerünk az alvási orsótevékenységet objektív módszerrel vizsgáló, illetve az agyi konnektivitásra érzékeny fázis koherencia analízist ebben a klinikai populációban. Az egyedüli részletes teljesítményspektrum, illetve fázis koherencia analízist nappali EEG vonatkozásában végezték autista vizsgálati személyeken (Coben és mtsai 2008). Következésképpen elmondható, hogy a szövettani, strukturális és funkcionális agyi képalkotó, valamint a neuropszichológiai és pszichofiziológiai vizsgálatok azon törekvését
kiegészítendő,
megismerjük,
hogy
elengedhetetlenül
az
ASZ-ok
fontos
egy
agyi
háttértényezőit
részletes
vizsgálat
behatóbban az
alvás
mikrostruktúrájának kvantitatív analízise terén. Ilyen értelemben a jelen vizsgálat úttörő jellegű.
78
III. Módszerek 1. Alanyok
A Vadaskert Gyermek- és Ifjúságpszichiátriai Kórház és Szakambulancia betegei közül összesen 27 gyógyszeres terápiában nem részesülő Asperger szindrómás és 18 nemben, életkorban és féltekei lateralitásban megfeleltetett átlagosan fejlődő, egészséges kontroll gyermeket és serdülőt vizsgáltunk meg két egymást követő éjszakai alvás poliszomnográfiás rögzítése révén. A két egymást követő éjszakai poliszomnogáfiás vizsgálatra 20 Asperger szindrómás és 17 kontroll vizsgálati alany esetében a Vadaskert Kórház alvásvizsgáló laboratóriumában, míg a további 8 Asperger szindrómás vizsgálati személy esetében a Semmelweis
Egyetem
Magatartástudományi
Intézetének
alvásvizsgáló
laboratóriumában (Kálvária tér 5, Budapest) került sor [összesen 44 személy]. A két éjszakai poliszomnográfiás felvételt követően összesen 14 vizsgálati alanyt kellett kizárni a vizsgálatból kizárólag a Vadaskert Gyermekpszichiátriai Kórház alvásvizsgáló
laboratóriumában
megvizsgált
személyek
közül,
ugyanis
a
neuropszichológiai felmérés során kiderült, hogy értelmi fogyatékosság, ADHD és egyéb tanulási zavar (dyslexia, dyscalculia vagy tanulási akadályozottság) [8 személy], illetve hangulatzavar [1 személy] komorbiditás állt fenn. Továbbá egy személyt életkori és nemi megfeleltetés hiányában ki kellett zárnunk a klinikai csoportból. A maradék 4 személy esetében pedig az EEG felvétel értékelhetetlenül rossz minősége volt a kizárás oka. Következésképp a fennmaradt vizsgálati csoportok nemben és non-verbális IQ-ban (RAVEN) is megfeleltek egymásnak (3. táblázat). Jóllehet az életkor vonatkozásában megfigyelhető egy enyhe nem szignifikáns különbség a két csoport között, ennek hatását a vizsgált függő változókra kiiktattuk azáltal, hogy valamennyi univariáns és multivariáns
statisztikai
próba
során
kovariánsként
alkalmaztuk.
Az
alvás
makrostruktúrájának analízisét a teljes mintán végeztük (N=32) életkori kontroll nélkül.
79
3. Táblázat. A vizsgált alanyok demográfiai adatai Csoportok
Életkor (hónap)
Asperger (N=18)
m = 158 SD = 48
m = 177 SD = 41 *. RAVEN nyerspontszámok Kontroll (N=14)
T-teszt
t =1.67 p = 0.253
IQ (RAVEN*) T-teszt m = 49.9 Sd = 6.5 m = 51 Sd = 8.8
t = 0.34 p = 0.741
Az alvási mikrostruktúra vizsgálatában csupán a Vadaskerti laborban vizsgált gyerekek és serdülők adatait vettük be a statisztikai analízisbe [10 Asperger szindrómás és 14 egészséges kontroll], hogy kiszűrjük a két laborban alkalmazott eltérő EEG rögzítési paraméterek esetleges hatását ezen változókra. Az így létrejött szűkebb vizsgálati minta (N=24) esetében is az eredeti mintához hasonló átfedés mutatkozott a klinikai és a kontroll csoport között az életkor [Kontroll: 177 hónap (SD = 41 hónap) versus Asperger: 150 hónap (SD = 52 hónap); t = 1.41, p = 0.172], valamint az IQ [Kontroll: 49.9 (SD = 6.5) versus Asperger: 52.9 (SD = 5.4); t = 0.97, p = 0.340] tekintetében.
2. Diagnózis és szűrés
A vizsgált klinikai populációt a Vadaskert Gyermekpszichiátriai Kórház és Szakambulancia Asperger szindrómával élő fiatalok alkották, míg az egészséges kontroll csoportot a kórházi dolgozók gyerekei és iskolákból toborzott diákok alkották. Az Asperger szindróma diagnosztizálása összetett klinikai vizsgálat révén valósult meg, amelyet a Vadaskert Gyermekpszichiátriai Kórház gyakorló pszichiáter szakorvosai vezettek. A komplex neuropszichológiai jellemzést részben a kórház pszichológusai, részben az Autizmus Alapítvány és Kutatócsoport szakemberei végeztek. Az elsődleges orvosi diagnosztikus kritériumrendszert a magyar pszichiátriai gyakorlatban standard módon használt BNO-10, illetve DSM-4 képezte. A komorbid kórképek feltérképezése a MINI-KID (Mini-International Neuropsychiatric Interview (Balázs és mtsai 2004) félig strukturált diagnosztikai interjú segítségével történt. Kizáró tényezőként szerepelt a gyógyszeres terápia, az alacsony IQ pontszám (IQ < 80), a
80
paroxizmális kisülések az ébrenlét vagy alvási EEG-ben, az alvászavar, továbbá az egyéb neurológiai, pszichiátriai vagy akut gyulladásos betegség. Továbbá a nemzetközi gyakorlatban széles körben használt Autizmus Specifikus Obszervációs Séma (ADOS) (Lord és mtsai 1989), klinikai interjú, szülői kérdőív (pl. Gyermekviselkedési
tesztbatéria
(CBCL)
(Achenbach
1991),
összetett
neuropszichológiai vizsgálat (pl. az intelligencia, végrehajtó funkciók, figyelem, memória, emocionális arcfelismerés stb. vizsgálata) szolgálta a klinikai tabló pontos megrajzolását
minden egyes vizsgálati személy esetében.
A jelen dolgozatban a
neuropszichológiai vizsgálat eredményei nem kerültek feldolgozásra.
3. Etikai megfontolások
A Semmelweis Egyetem Regionális, Intézményi Tudományos és Kutatásetikai Bizottsága jóváhagyta a kutatási protokollt, amely tiszteletben tartotta a Helsinki deklaráció alapelveit. A vizsgálati személyek és szüleik egyaránt aláírták a vizsgálatban való részvételre vonatkozó beleegyező nyilatkozatot, miután annak tartalmáról részletes tájékoztatást kaptak.
4. Eljárások, módszerek és eszközök
A vizsgálati személyek két egymást követő éjszakát töltöttek az alváslaborban poliszomnográfiás monitorizás alatt. Annak ellenére, hogy mindkét éjszaka során azonos eljárással és elvezetésekkel megvalósított poliszomnográfiás adatfelvételre került sor, a nemzetközi szakmai gyakorlatnak megfelelően az első éjszaka adaptációs célt szolgált, és csupán a második éjszaka során nyert adatok kerültek tényleges feldolgozásra. Jóllehet a klinikai vizsgálati személyek többsége ismerte a Vadaskert kórházban azt a konkrét helyiséget, ahol az alvásvizsgálatokat végeztük – ugyanis rendszeres csoportfoglalkoztatásban vettek részt ott –, a vizsgálatot megelőzően több személy esetében ismételten bemutattuk a helyiséget szemléltetve az eljárást és az eszközöket, amit a valódi vizsgálat során is használtunk. A komplex neuropszichológiai felmérés a vizsgálati személyek többségénél a két éjszaka közötti napon történt, azonban a fennmaradó esetekben is az EEG vizsgálattól legfeljebb egy hónapnyi
81
eltéréssel került erre sor. Ebben az időszakban a vizsgálati alanyok állapotában semmilyen érdemleges, a kutatásba való beválogatási feltéteket érintő változás nem következhetett be (gyógyszereltség, egyéb betegség stb). Amennyiben ez mégis megtörtént, ezen személyek esetében a neuropszichológiai kivizsgálásra nem került sor, vagy a már felvett adatokat nem vettük be a statisztikai elemzésbe.
4.1 Az intelligencia mérése Raven Standard Progresszív Mátrixok
Raven Standard Progresszív Mátrixok (Raven 1965) az egyik legelterjedtebb nem verbális intelligencia teszt. A Raven-teszt mátrix formában rendezett geometriai ábrákból áll, ahol a mátrix soraiban és oszlopaiban bizonyos szabályszerűségek érvényesülnek. A nehézség szerint növekvő sorrendbe rendezett feladatokban a mátrix hiányzó elemét kell megtalálni, pontosabban a megadott válaszlehetőségek közül kell a megfelelőt kiválasztani. A Raven-teszt a kultúrától és nyelvi különbségektől függetlenül méri az intelligencia mértékét.
4.2 Poliszomnográfiás vizsgálat
A poliszomnográfiás vizsgálat során mindkét laboratóriumban 10 csatornás EEG (F3, F4, T3, T4, C3, C4, P3, P4, O1, O2) és alapvető poligráfiás (EOG,EMG, EKG) elvezetéseket használtunk A fő cortikális területekről (frontális, centrális, temporális, parietális és occipitális) származó agyi elektromos tevékenységet a hajas fejbőrön keresztül ECC Grass elektróda géllel a nemzetközi 10-20-as rendszernek megfelelő elrendezésben odaerősített Ag/AgCl elektródák segítségével rögzítettük. Jóllehet az EEG jelekre 0.33 Hz-es high-pass és 50 Hz-es Notch szűrést alkalmazott mindkét
rendszer,
a
Semmelweis
Egyetem
Magatartástudományi
Intézetének
alvásvizsgáló laboratóriumában a Rembrandt, Medcare rendszer általi digitalizálás 249 Hz-es mintavételezéssel és ellentétes masztoid referenciákkal, míg a Vadaskert Gyermekpszichiátriai Kórház alvásvizsgáló laboratóriumában a Brain Quick System Plus (Micromed, Italy) rendszer általi digitalizálás 256 Hz-es mintavételezéssel és kapcsolt masztoid referenciákkal történt.
82
A rögzített EEG-t egy saját fejlesztésű szoftveres program (DataBrowser) segítségével a Rechtschaffen-Kales kritériumok alapján vizuális szkórolással ébrenléti, NREM (1,2,3,4-es stádiumok) és REM stádiumokra csoportosítottuk, majd a műtermékeket eltávolítottuk. Az így kapott NREM 2-es, 3-as és 4-es stádiumokat együttesen többszöri Fourier transzformáció alapú lineáris feldolgozásnak (spektrum analízis, fázis koherencia analízis) vetettük alá az erre a célra alkalmas saját, részben pedig széles körben használt szoftveres algoritmusok segítségével (Dadisp, Matlab, Python).
4.3 Kvantitatív EEG elemzés
A részletes matematikai elemzés során a makrostrukturális elemzésből kinyert műtermék mentes EEG szakaszokon a megbízhatóan mérhető teljes frekvenciaövezetet diszkrét frekvenciasávokra (delta: 0.5-4 Hz, théta: 4.25-7.75 Hz, alfa: 8-1.75 Hz; szigma: 11-15 Hz; béta: 15.25-25 Hz; gamma1: 25.25-35 Hz; gamma2: 35.25-45 Hz) osztottuk. Ezt követően az egyes frekvenciasávok mentén haladva első lépésben normalizált (relatív) és abszolút teljesítményspektrumot számoltunk, illetve második lépésben az ugyanezen frekvenciasávokat fázis koherencia analízisnek vetettük alá. A normalizált teljesítményspektrum előnybe részesítése a szokásos abszolúttal szemben az elektróda ragasztásból, illetve az egyéni anatómiai különbségekből fakadó rögzített jelerősség esetleges eltéréseinek zavaró hatását hivatott semlegesíteni. A koherencia analízis során a fázis koherenciát a 10 EEG csatorna között valamennyi intra- (20) és interhemiszférikus (25) elektróda kombinációra kiszámítottuk. A spektrum és koherencia kiszámításához a Welch-féle periodogram módszert alkalmaztuk négy másodperces (1024 pont) lineárisan DETRENDELT Hanning ablakkal átlapolás nélkül. A számításokat a Python programozási nyelvben megírt algoritmussal
végeztük
a
SciPy
és
Matplotlib
csomagok
segítségével.
A
teljesítményspektrumot a következő függvényhívással kaptuk:
83
!
"
# # " $
%
$
ahol
a frekvenciákat és
a spektrális sűrűségértékeket tartalmazták. A
koherencia esetén ugyanazokkal az argumentumokkal meghívott függvényhívást
alkalmaztunk ( ), de két bemeneti adattömbbel az egy helyett. Tekintve a spektrumszámítás felbontását (.25 Hz) a fenti intervallumok legtöbbjébe
csak
középarányossal
kis
számú
közelítjük
érték
meg
a
kerül.
Amennyiben
teljesítményspektrum
egyszerű átlagát,
számtani az
egyes
intervallumokra kapott érték élesen változhat a határok csekély módosítása esetén is. A frekvenciahatároktól való nem folytonos függése miatt és a módszer robosztusságát javítandó, az átlagértéket a lineárisan interpolált spektrum (és koherencia) numerikus integráltjaként becsültük meg a következő módon:
" & $
"
ahol
%
#
%
#
%
$'
%
(
%
# $
és % az egyes frekvencia intervallumok végpontjai.
4.4 Egyénileg megfeleltetett eljáráson alapuló orsódetekció
Az orsódetekció egyénileg megfeleltetett eljárásának (EME) fő célja a szigma frekvenciatartományban (~9-16 Hz) található spektrális csúcsoknak megfelelő lassú és gyors alvási orsóknak nevezett eltérő frekvenciájú, fázisos szinuszoid 0,5 és 2 másodperc időtartamú hullámcsomagok egyéni frekvencia és amplitúdó határainak a megállapítása, és ezek alapján történő detekciója (Bódizs, 2005). Mint ismeretes, a szigma tartományban az elvezetés helyétől függően 1 vagy 2 spektrális csúcs figyelhető meg. A lassú orsóknak megfelelő spektrális csúcs többnyire frontális dominanciát mutat, szemben a gyors orsók spektrális komponensével, amely parietálisan maximalizálódik – azonban frontálisan is jelen van. Ezen csúcsok frekvenciahatárai, illetve amplitúdói nagy fokú egyéni változatosságot mutatnak, sőt
84
ugyanazon személyen belül az amplitúdók az elvezetés helyétől (topográfia) függően igen különbözőek lehetnek (Bódizs 2005). Mindez, jóllehet sokkal kisebb mértékben, de jellemző az orsóhatárokra is. A Bódizs és mtsai. (2005) által jegyzett EME egy olyan módszer, amely figyelembe veszi ezeket az egyéni különbségeket és nem törekszik egyetemes kritériumok alkalmazására. Ennek megfelelően alvási orsónak definiáltuk azokat a hullámcsomagokat, amelyek frekvenciája a lassú vagy gyors orsók spektrális csúcsain belüli értéket mutatott, amplitúdója pedig a spektrális csúcsokba, és nem azok alapi részébe tartozik. A frekvenciahatárokat a kérdéses spektrális csúcsok másodrendű deriváltjának 0 keresztezési (inflexiós pont) pontjai alapján azonosítottuk be. A Bódizs és mtsai (2005, 2008) által közzétett eljárással szemben, ezúttal nem valamennyi EEG elvezetés átlagos szigma amplitúdó spektruma, hanem csupán az átlagolt frontális (F3,F4) és parietális (P3,P4) spektrumok másodrendű deriváltja alapján történt az egyéni orsó frekvencia határok megállapítása. Ennek oka elsősorban a vizsgált alanyok szigma spektrum mintázatának sajátosságaiban, valamint a kisebb elektródaszámban keresendő. Nevezetesen az összes csatornára átlagolt szigma spektrum orsó határainak mintázata kevésbé jelenítette meg a frontálisan és parietálisan karakterisztikusan jelentkező lassú és gyors spektrális komponenseket. Ez különösen igaz volt a lassú orsókra, amely feltételezésünk szerint a személyek eltérő életkorához volt köthető. Figyelembe véve, hogy egyrészt a kutatás célja a karakterisztikus lassú és gyors alvási orsók jellemzése volt a vizsgált csoportokon belül, másrészt, hogy mindkét vizsgált orsótípus az említett régiókon belül jelentkezik maximális spektrális csúccsal, a jelen EME orsódetekciót kizárólag frontális és parietális EEG elvezetésekre alkalmaztuk. A lassú és gyors orsóhatárok megállapítása egyidejű frekvencia és topográfiai ismérvek alapján történt, oly módon, hogy az egymással átfedést egyik régióban sem mutató legszélesebb frekvenciasávok kerültek megjelölésre. Amennyiben a két frontális, illetve a két parietális elvezetés mégsem nyújtott egyértelmű adatot az orsóhatárok megjelöléséhez, úgy a 10 csatornára átlagolt spektrum alapján történt az orsóhatárok megállapítása. A továbbiakban a kijelölt gyors és lassú orsó frekvencia határok
mentén
spektrális
analízist
végeztünk,
így
valamennyi
csatornára
megállapítottuk mindkét típusú orsó abszolút amplitúdóspektrumát.
85
5. Ábra Különböző elvezetések amplitudó-spektruma
Az amplitudó-spektrumok másodrendű deriváltjainak átlaga
Lassú orsók Amplitúdó > 4.48 µV Gyors orsók Amplitúdó > 2.80 µV Lassú orsó amplitúdó kritérium: 2.80
Gyors orsó amplitúdó kritérium: 4.48
A lassú és a gyors alvási orsó analízisének lépései Bódizs Róbert (2005) nyomán. (a) A 2. stádiumú NREM alvás átlagos amplitudó-spektrumának kiszámítása minden EEG elvezetésre. (2) Az egyes EEG elvezetésekhez tartozó amplitudó-spektrumok másodrendű deriváltjainak átlaga a 9-16 Hz-es frekvenciatartományban. A két legnagyobb negatív csúcsot körülölelő 2-2 zérus pontnak megfelelő frekvenciaértékek a lassú és a gyors orsók frekvenciahatáraiként szolgálnak. (3) A lassű és a gyors orsók amplitudókritériumait minden elvezetésre külön számítjuk ki, a frekveciahatárioknak megfelelő megfelelő amplitudóértékek lineáris interpolációja révén (a tartományban lévő binek és a szélső értékek átlagának szorzata). (4) A lassú és a gyors alvási orsókat tartalmazó EEG felvétel a 2. stádiumú alvásból. (5) A lassú alvási orsóknak megfelelően szűrt (12.07-13.01) felvétel abszolút értékeinek burkológörbéje az eredeti felvételben látható lassú orsónál haladja meg a lassú orsók amplitúdó-kritériumát. (6) A gyors alvási orsóknak megfeleően szűrt (13.92-15.56 Hz) felvétel abszolút értékeinek burkológörbéje az eredeti felvételben látható orsóknál haladja meg a gyors orsók amplitúdó-kritériumát. (Bódizs 2005, Bódizs és mtsai 2005)
Ezt követően az orsódetekció a Bódizs és mtsai (2008) által közzétett automatizált eljárással történt. Itt az első lépés a csatornánkénti amplitúdókritérium meghatározása volt a négy vizsgált elvezetésre az inflexiós pontok által meghatározott amplitúdóértékek lineáris interpolációja által. Majd a vizsgált EEG csatornákat a lassú, illetve a gyors orsófrekvenciákra külön-külön megszűrtük azáltal, hogy a 16 másodperces szakaszokban számított FFT-it megszoroztuk az f(x) = e^(-(x-xm)/(w/2)) Gauss függvénnyel, ahol az x a 0 és a Nyquist frekvencia között változik a spektrális felbontásnak megfelelően (1/16), xm képezi az orsótartomány középfrekvenciáját, míg w az orsótartomány szélességét jelzi. Az így kapott szorzaton inverz FFT transzformációt végeztünk, majd az így nyert szűrt jelek abszolút értékeit egy 22 pontos, Hanning-ablakkal súlyozott mozgó átlagolással simítottuk, és megszoroztuk π/2-vel, ami nem más, mint a szinusz hullám abszolút érték átlagának az inverze. Ez az eljárás a kérdéses lassú vagy gyors orsóaktivitás egy igen megbízható burkológörbéjét hozza létre. Az amplitúdó-kritériumoknak a burkológörbe általi meghaladása (0,5 és 2
86
másodperc) közötti időtartamban alvási orsóként definiált jelenség (Bódizs és mtsai 2008). Az ily módon beazonosított lassú vagy gyors orsóknak három sajátossága került kvantitatív elemzés tárgyává mind a négy vizsgált elvezetés (F3, F4, P3, P4) esetében: a percenkénti átlagos orsó gyakoriság, a beazonosított orsók átlagos időtartama (hossza), valamint átlagos amplitúdójuk. 4.5 Statisztikai analízis 4.5.1 Csoportközi összehasonlítások
A csoportközi összehasonlításokat a vizsgált változók függvényében két eltérő vizsgálati populáción végeztük. Az alvási makrostruktúra csoportközi adatainak összehasonlításához a mindkét laborból származó teljes vizsgálati populációt [32 személy],
míg
a
kvantitatív
EEG
analízis
során
nyert
függő
változók
összehasonlításához csupán a Vadaskertti laborban vizsgált populációt vettük. Amint a fentiekben már említettük, ezt a stratégiát a két laborban használt eltérő referencia és mintavételezési frekvencia esetleges „laborhatásának” a kizárása céljából választottuk. Jóllehet az említett adatrögzítési eltérések különböző módon befolyásolhatják a vizsgált függő változókat, a csoportközi összehasonlításoknak csupán egyik laborra való szűkítése által kizártunk bárminemű ellenőrizhetetlen torzítást a statisztikai vizsgálat eredményeiben.
4.5.2 Multivariáns spektrális és koherencia analízis
A statisztikai próbák számának csökkentése céljából a spektrum analizís során a 10 EEG csatornából kinyert függő változókat újra csoportosítottuk oly módon, hogy a 10 elektróda 6 újabb régiót képezzen: bal frontális (F3), jobb frontális (F4), bal centrotemporális (C3-T3), jobb centro-temporális (C4-T4), bal posterior (P3-O1), jobb posterior (P4,O2). Ily módon a többváltozós statisztikai analízis során egy szagitális (frontális, centro-temporális, posterior) és egy féltekei (bal, jobb) within faktort is beépítettünk a modellbe. A koherencia analízis során hasonló eljáráshoz folyamodtunk, jóllehet itt az intra-, illetve interhemiszférikus koherencia eltérő csoportosítási
87
eljárásokat feltételezett. Míg az intrahemiszférikus koherencia esetében mind szagitális, mind pedig a féltekei faktor létrehozása célszerű volt, addig a interhemiszférikus koherencia esetében ez csak a szagitális faktorra vonatkozott. Követekezésképp létrehoztunk egy intrahemiszférikus bal frontális (F3-C3, F3-T3, F3-P3, F3-O1), jobb frontális (F4-C4, F4-T4, F4-P4, F4-O2), bal centro-temporális (F3-C3, C3-T3, C3-P3, C3-O1, F3-T3, T3-P3, T3-O1), jobb centro-temporális (F4-C4, C4-T4, C4-P4, C4-O2, F4-T4, T4-P4, T4-O2), bal posterior (F3-P3, T3-P3, C3-P3, P3-O1, F3-O1, C3-O1, T3O1) és jobb posterior (F4-P4, T4-P4, C4-P4, P4-O2, F4-O2, C4-O2, T4-O2), valamint interhemiszférikus frontális (F3-F4, F3-C4, F3-T4, F3-P4, F3-O2, F4-C3, F4-T3, F4-P3, F4-O1), centro-temporális (F4-C3, C3-C4, C3-T4, C3-P4, C3-O2, F3-C4, C4-T3, C4P3, C4-O1, F4-T3, C4-T3, T3-T4, T3-P4,T3-O2, F3-T4, C3-T4, T4-P3,T4-O1) és poszterior (F4-P3, C4-P3, T4-P3, P3-P4, P3-O2, F3-P4, C3-P4, T3-P4, P4-O1, F4-O1, C4-O1, T4-O1, P4-O1, O1-O2, F3-O2, C3-O2, T3-O2, P3-O2) régiót (8. ábra).
88
Bal
F3
T3
Jobb
Bal
F4
C3
F3
C4
T4
P4
P3
O1
Bal
F3
O1
F3
P4
P3
O1
Bal
F4
C4
O2
Frontális Interhemiszférikus
T4
T3
T4
T3
O1
C4
O1
Bal
F3
F4
T4
P4 O2
Centro-temporalális Interhemiszférikus
T4
P4
O2
Posterior Intraemiszférikus
Jobb
C4
P3
C3
O2
C3
F4
P3
Centro-temporális Intrahemiszférikus
Jobb
Jobb
F3
F4
P4
O2
C3
Bal
C4
C3 P3
Frontális Intrahemiszférikus
T3
T3
Jobb
T3
Jobb
F4
C4
C3 P3 O1
P4
O2
Posterior Interhemiszférikus
6. Ábra A szagitális-Régió (szRégió) és Félteke faktorok mentén létrehozott átlagolt agyi régiók
T4
4.5.3 Univariáns koherencianalízis Figyelembe véve, hogy mind a szagitális, mind pedig a féltekei régiók koherencia értéke számos, az adott régióhoz kapcsolódó elektródapár átlagolt koherenciaértékét tükrözte, egy következő lépésben azt terveztük, hogy amennyiben szignifikáns különbség mutatkozik egy adott régió tekintetében, akkor statisztikai úton megpróbáljuk beazonosítnai a legérintettebb agyi területet. Ennél a lépésnél univaráns kovariancia analízist végeztünk életkori kontroll alkalmazásával. A többszörös összehasonlítás következtében várhatóan megnövekedett I-es típusú hiba kiszűrése végett Bonferroni korrekciót végeztünk, és az ezt követő szignifikancia szinteket vettük figyelembe a csoportközi különbségek értelemzésekor.
4.5.4 Alvási orsó analízis Az orsóváltozók statisztikai analízise során, akárcsak spektrális és a koherencia analízis esetében az összes függő változó a teljes éjszakai átlagra vonatkozott, valamint életkori kontrollt alkalmaztunk minden egyes csoportközi összehasonlítás esetében. Első lépésben a gyors és lassú orsótartomány amplitúdóspektrumát vizsgáltuk meg mind a 10 EEG csatornára. A korábbiakban bemutatott statisztikai eljárásnak megfelelően itt is multivariáns analízist alkalmaztunk. Az összehasonlítások számának csökkentése érdekében a spektrális analízishez hasonlóan 6 régiót hoztunk létre. A vizsgált csoportoknak ezen agyi régiók mentén való összehasonlítása végett a Csoport between faktor mellett létrehoztunk egy szagitális-Régió (frontális, centro-temporális, posterior) és egy félteke (bal, jobb) within faktort. Majd ezt a modellt külön-külön alkalmaztuk a lassú és a gyors orsó spektrum statisztikai analízise során. Az automatikus orsódetekció révén nyert orsóváltozók statisztikai analíziséhez az előzőtől kissé különböző modellt hoztunk létre, amellyel az orsók típusát és a régió hatását szerettük volna egyidejűleg megvizsgálni a csoportközi különbségekre. Ezért a Csoport faktor mellett további két within faktort hoztunk létre, nevezetesen az orsó típusa (lassú,gyors), illetve az szRégió (frontális és parietális) faktorokat. A következőkben
a szignifikáns főhatásokra és interakciókra, valamint a
marginálisan szignifikáns tendenciákra térünk ki részletesen. Szignifikáns interakciók esetében a csoportközi különbségekre vonatkozó szignifikancia szinteket is bemutatjuk a Fisher LSD post hoc teszt alapján.
IV. Eredmények A statisztikai analízis stratégiáját követve mutatjuk be az eredményeket.
1. Alvási makrostruktúra
Amint az alábbi táblázat is mutatja, a teljes vizsgált esetszámra való csoportok közötti összehasonlítás során a kontrollhoz viszonyítva szignifikánsan hosszabb ágyban töltött időt (TIB), alacsonyabb alváshatékonyságot (SE), megnyúlt alvási látenciát (SOL) és elalvás után hosszabb ébrenléttel töltött időt (WASO) találtunk a kísérleti csoportban. Továbbá jelen volt egy nem szignifikáns tendencia egy, a kontrollhoz viszonyított hosszabb lassú hullámú alvással (SWS) töltött idő és megnövekedett arány irányába (4. táblázat).
4. Táblázat. Csoportközi különbségek az alvási makrostruktúrában Kontroll
Asperger
(N=14)
(N=18)
T-teszt
átlag
SD
átlag
SD
p értékek
TIB, min
519.7
78.6
572.9
58.4
0.036*
SPT, min
493.6
74.4
507.9
6.3
ns
SE%
95.1
3.7
88.8
7.1
0.003*
SOL, min
11.7
8.4
33.4
24.9
0.002*
WASO, min
16.1
14.5
31.6
23.1
0.025*
S1, min
21.1
8.8
22.9
11.5
ns
4.4
1.9
4.4
2.1
ns
264.1
38.4
262.5
37.5
ns
S2, %
53.6
3.6
51.8
5.6
ns
SWS, min
83.3
21.4
99.4
27.7
0.073
SWS, %
16.8
3.4
19.7
5.9
0.085
124.9
27.5
122.9
29.3
ns
25.2
3.5
24.1
3.9
ns
105.9
5.1
89.9
34.9
ns
S1, % S2, min
REM, min REM, % REM latency, min
91
2. Abszolút teljesítményspektrum sűrűség
Az abszolút PSD analízis során első lépésben a csoportközi különbségeket vizsgáltuk meg a teljes frekvenciaspektrum (0.5-45 Hz) tekintetében, ahol azonban nem mutatkozott Csoport főhatás, sem bármilyen interakció a Csoport faktor és a szagitálisRégió (szRégió) és/vagy a Félteke faktorok között. A következő lépésben viszont külön-külön is megvizsgáltuk az egyes frekvenciatartományokat. Azt találtuk, hogy amíg a delta frekvenciasáv esetében jelen volt a klinikai csoportban egy, a kontrollhoz viszonyított nem szignifikáns tendenciaszerű növekedés [F(2,42) = 3.632, p = 0.070], addig az alfa [F(1,21) = 5.232, p = 0.033], szigma [F(1,21) = 4.725, p = 0.041], béta [F(1,21) = 4.497, p = 0.046], gamma 1 [F(1,21)= 8.078, p = ö.01] és gamma 2 [F(1,21) = 10.772, p = 0.004] frekvencia tartományokban szignifikáns csökkenés volt tetten érhető a kontroll csoporthoz képest. Az említett csoport főhatásokon túl észlehető volt egy nem szignifikáns tendenciaszerű interakció a Csoport és a szRégió faktorok között a szigma tartományban [F(2,42) =2.995, p = 0.061], illetve a Csoport és a Félteke faktorok között a gamma1 frekvenciatartományban [F(1,21) = 4.184, p = 0.054]. Megfogalmazható tehát, hogy az említett két frekvenciatartomány abszolút PSD tekintetében mutatkozó globális csoportközi különbségek mintázatában jelen van egy tendenciaszerűen frontális, poszterior, illetve jobb féltekei hangsúly. Továbbá megfigyelhető az AS csoportban egy nem szignifikáns tendenciaszerű spektrális csökkenés a szigma frekvenciatartományban a poszterior terület felett (7. ábra).
92
7. Ábra
A abszolút spektrális teljesítménysűrűség mértani középarányosaira vonatkozó csoportok közötti arány logaritmikus skálán való grafikus reprezentációja. A görbét húsz pontos mozgó Hanning-ablakkal simítottuk. A bal oldali ábra valamennyi csatorna átlagolásból adódó globális relatív telejsítményspketrum sűrűség arányát és a Csoport faktor főhatás szignifikanciáját ábrázolja minden egyes frekvencia övezetben. A jobb oldali ábra a teljesítményspektrum sűrűség szagitális irányú agyi régiók (szRégió) mentén mutatkozó csoportközi arányát jeleniti, valamint a Csoport, illetve a szRégió faktorok interakciójának szignifikanciáját tükrözi minden egyes frekvencia övezetben. A * p<. 05 szignifikanciát jelöl.
3. Relatív teljesítményspektrum sűrűség
Szignifikáns Csoport főhatást [F(1,21) = 12.067, p = 0.002] találtunk a delta frekvenciatartományban, ahol valamennyi régióra kiterjedő nagyobb relatív aktivitás mutatkozott a klinikai csoportban az egészséges kontrollhoz képest. Továbbá tetten érhető volt egy Csoport × szRégió interakció a szigma [F(2,42) = 4.875, p = 0.012] és béta [F(2,42) = 5.252, p = 0.011] övezetben. Az interakció további vizsgálata során a post-hoc analízis szignifikánsan csökkent frontális relatív aktivitásra mutatott rá a szigma (p=0.020), illetve centro-temporálisan a béta övezetben (p = 0.025), valamint ez utóbbiban egy tendenciaszerű frontális csökkenés is jelen volt (p = 0.060). Jóllehet a béta, gamma1 és gamma2 relatív teljesítményspektrum profilok látványos hasonlóságot mutattak, mindazonáltal csak egy nem szignifikáns tendenciaszerű interakciót találtunk
93
a Csoport és a szRégió faktorok között a gamma1 frekvencia övezetben [(2,42) F = 2.725, p = 0.077]. Egyik frekvenciatartományban sem jelentkezett szignifikáns vagy tendenciaszerű interakció a Csoport és a Félteke faktorok között. Az abszolút teljesítményspektrumhoz hasonlóan itt is megfigyelhető volt egy fokozott szigma csökkenés a klinikai csoportban a poszterior régió felett, ami a post-hoc teszt alapján mégsem mutatkozott szignifikánsnak (8. ábra).
8. Ábra
A relatív spektrális teljesítménysűrűség mértani középarányosaira vonatkozó csoportok közötti arány logaritmikus skálán való grafikus reprezentációja. A görbét húsz pontos mozgó Hanning-ablakkal simítottuk. A bal oldali ábra valamennyi csatorna átlagolásból adódó globális relatív telejsítményspketrum sűrűség arányát és a Csoport faktor főhatás szignifikanciáját ábrázolja minden egyes frekvencia övezetben. A jobb oldali ábra a teljesítményspektrum sűrűség szagitális irányú agyi régiók (szRégió) mentén mutatkozó csoportközi arányát, valamint a Csoport, illetve a szRégió faktorok interakciójának szignifikanciáját tükrözi minden egyes frekvencia övezetben.
94
4. Multivariáns alvási orsó analízis Első lépésben, az egyénileg meghatározott frekvenciahatárokon belüli lassú és gyors orsótevékenység spektrális tevékenységének statisztikai analízise során szignifikáns Csoport főhatást találtunk a lassú orsó amplitúdóspektrum esetében, ami globálisan alacsonyabb értékekre utalt a klinikai csoportban [F(1, 21) = 14.105, p = 0.001].
9. Ábra
6.5
Csoport x szRégió: F(2,42) = 6.679, p = .003***
6.0 5.5 5.0
µV/Hz
4.5 4.0
p < .001***
p = .025* p = .051
3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0
Frontális
Centro-Temp
Kontroll Kontrol
Poszterior Asperger Aszperger
Csoportkülönbségek a lassú alvási orsó frekvenciaövezet abszolút amplitudó-spektrumában. Interakció a Csoport és a szRégió (frontális, centro-temporális, poszterior) faktorok között. Az ábrán az életkori kontrollal számított interakció, és a post hoc teszt alapján számított csoportkülönbségek szignifikanciája, valamint az csoportátlagok és a standard hiba (függőleges vonalak) láthatóak. A * p<. 05, * * p<. 01, * * * p<. 005 szignifikanciát jelöl.
Továbbá szignifikáns interakciót figyeltünk meg a Csoport és a szRégió faktorok között ugyancsak a lassú orsó frekvenciaövezetben [F(2, 42) = 6.680, p = 0.003]. A post hoc teszt szignifikánsan alacsonyabb abszolút amplitúdóspektrum értékekre mutatott rá a frontális (p = 0.0001) és a centro-temporális (p = 0.025), illetve hasonló irányú, de csak marginálisan szignifikáns tendenciát a posterior régióban (p = 0.051) (9. ábra). A Félteke faktor láthatóan nem volt befolyással a csoportok közötti különbségekre. A gyors orsó frekvenciasáv spektrális változói nem mutattak sem szignifikáns vagy tendenciaszerű Csoport főhatást, sem bármilyen interakciót a Csoport és a within faktorok között.
95
10. Ábra 8.5
Csoport x Orsótípus: F(1,21) = 6.144, p = .022*
Alvási orsó / min.
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 Lassú alvási orsók
Gyors alvási orsók Aszperger Asperger
Kontroll Kontrol
Csoportkülönbségek az alvási orsók gyakoriságában. Interakció a Csoport, az Orsó típusa (lassú és gyors) faktorok között. Az ábrán az életkori kontrollal számított interakció, és a post hoc teszt alapján számított csoportkülönbségek szignifikanciája, valamint az csoportátlagok és a standard hiba (függőleges vonalak) láthatóak. A * p<. 05, * * p<. 01, * * * p<. 005 szignifikanciát jelöl.
11. Ábra 9.0
Csoport x Orsótípus x szRégió: F(1,21) = 8.571, p = .008**
8.5
Alvási orsó / min.
8.0 7.5
p = .065
7.0 6.5 6.0 5.5 5.0
Frontális Parietális Lassú alvási orsók Kontrol Kontroll
Frontális Parietális Gyors alvási orsók Aszperger Asperger
Csoportkülönbségek az alvási orsók gyakoriságában. Interakció a Csoport, az Orsó típusa (lassú és gyors) és a szRégió (frontális, parietális) faktorok között. Az ábrán az életkori kontrollal számított interakció, és a post hoc teszt alapján számított csoportkülönbségek szignifikanciája, valamint az csoportátlagok és a standard hiba (függőleges vonalak) láthatóak. A * p<. 05, * * p<. 01, * * * p<. 005 szignifikanciát jelöl.
96
Az orsó gyakoriság statisztikai vizsgálata során interakciót találtunk a Csoport és az Orsó típusa faktorok között [F(1, 21) = 6.144, p = 0.022], amely a két típusú orsó gyakoriságának eltérő viselkedésére utal a két csoportban, amint ezt az alábbi ábra is jól szemlélteti (10. ábra). Azonban a post hoc analízis nem mutatott sem szignifikáns csoportközi különbséget, sem ilyen irányú tendenciát. Továbbá Csoport x Orsó típus x szRégió interakciót találtunk (F(1, 21) = 8.571, p = 0.008). A Post hoc teszt csupán egy csoportközi különbség irányába mutatkozó nem szignifikáns tendenciára utalt a lassú parietális orsó gyakoriság esetében (p = 0.065), ahol az AS csoportban magasabb gyakoriság volt megfigyelhető (11. ábra).
12. Ábra 2.6
Csoport x Orsótípus: [F(1,21) = 4.28, p = .051]
2.4
Időtartam (min.)
2.2 2.0 1.8
p = .001***
1.6 1.4 1.2 1.0 0.8
Lassú alvási orsók Kontroll Kontrol
Gyors alvási orsók Aszperger Asperger
Csoportkülönbségek az alvási orsók időtartamában. Interakció a Csoport, az Orsó típusa (lassú és gyors) faktorok között. Az ábrán az életkori kontrollal számított interakció, és a post hoc teszt alapján számított csoportkülönbségek szignifikanciája, valamint az csoportátlagok és a standard hiba (függőleges vonalak) láthatóak. A * p<. 05, * * p<. 01, * * * p<. 005 szignifikanciát jelöl.
Az orsó időtartama esetében szignifikáns Csoport főhatást találtunk [F(1, 21) = 6.494, p =0.019], ami az AS csoportban a kontrollhoz viszonyított globálisan magasabb értékekre utal függetlenül az orsó típusától és a topográfiától. Ugyanakkor megfigyelhető volt egy marginálisan szignifikáns interakció a Csoport és az Orsó típusa faktorok között is [F(1, 21) = 4.280, p = 0.051]. A Fisher LSD post hoc teszt a kontroll
97
csoporthoz viszonyítva szignifikánsan hosszabb (p=0 .001) időtartamú lassú orsókra mutatott rá a klinikai csoportban (12. ábra).
13. Ábra 13 12
Csoport x Orsótípus x szRégió: [F(1,21) = 3.383, p = .08]
11 10 9 µV
8
p = .007**
7 6 5 4 3 2 1
Frontális Parietális Lassú alvási orsók Kontrioll Kontrol
Frontális Parietális Gyors alvási orsók Aszperger
Csoportkülönbségek az alvási orsók amplitúdójában. Interakció a Csoport, az Orsó típusa (lassú és gyors) és a szRégió (frontális, parietális) faktorok között. Az ábrán az életkori kontrollal számított interakció, és a post hoc teszt alapján számított csoportkülönbségek szignifikanciája, valamint az csoportátlagok és a standard hiba (függőleges vonalak) láthatóak. A * p<. 05, * * p<. 01, * * * p<. 005 szignifikanciát jelöl.
Az orsó amplitúdó esetében ugyancsak szignifikáns Csoport főhatást találtunk [F(1, 21) = 7.079, p = 0.015], amely a kontrollhoz viszonyított jelentősen alacsonyabb globális orsó amplitúdóra utalt a klinikai csoportban. Továbbá jelen volt egy tendenciaszerű nem szignifikáns Csoport x Orsó típus x szRégió interakció is [F(1, 21) = 3.383, p = 0.08] (13. ábra). A post hoc teszt szignifikánsan alacsonyabb lassú orsó amplitúdóra utalt a klinikai csoportban (p = 0.007).
98
5. Multivariáns Koherencia analízis
Első lépésben a teljes frekvenciatartományt vizsgálva szignifikáns interakciót találtunk a Csoport, a szRégió és a koherencia típusa faktorok között [F(2,42) = 3.315, p = 0.046]. A post hoc analízis szignifikánsan alacsonyabb frontális intrahemiszférikus koherenciára mutatott rá a klinikai csoportban (p = 0.032). Továbbá elmondható, hogy az intrahemiszférikus koherencia értékek mindkét csoportban magasabbak voltak az interhemiszférikus koherencia értékeknél, illetve az is, hogy a csoportok közötti különbség ellentétes irányú volt a két koherencia esetében. Az intrahemiszférikus koherencia csökkenést, az interhemiszférikus pedig növekedést mutatott a klinikai csoportban, jóllehet ez utóbbi nem mutatkozott szignifikánsnak (14. ábra).
14. Ábra
Csoport x szRégió x Koherencia típus [F (2,42) = 3.315, p = .046*] 0.35 p = .032*
Koherencia
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10 Frontális
Centro-Temp
Poszterior
Interhemiszférikus
Kontroll
Frontális
Centro-Temp
Poszterior
Intrahemiszférikus
Asperger Aszperger
Csoportközi különbségek az intra- és interhemiszférikus koherenciában. Interakció a Csoport, a szRégió (frontális, centro-temporális, poszterior) és a koherencia típusa (inter- és intrahemiszférikus) faktorok között a teljes vizsgált frekvenciatartományban (0.5-45 Hz). Az ábrán az életkori kontrolal számított interakció, és a post hoc teszt alapján számított csoportkülönbségek szignifikanciája, valamint az csoportátlagok és a standard hiba (függőleges vonalak) láthatóak. A * p<. 05 szignifikanciát jelöl.
99
Második lépésben az intrahemiszférikus koherenciát vizsgálva a teljes frekvenciaövezetben szignifikáns Csoport × szRégió [F(2,42) = 3.896, p = 0.028], illetve Csoport × Félteke [F(1,21) = 5.667, p = 0.027] interakciót találtunk. A post hoc analízis szignifikánsan alacsonyabb frontális (p = 0.015), illetve jobb féltekei (p = 0.033) intrahemiszférikus koherenciára mutatott rá a klinikai csoportban a kontrollhoz képest (12. ábra).
0.38 Csoport x szRégió: [F(2,42) = 3.896, p = .028*]
0.38 Csoport x Félteke: [F(1,21) = 5.667, p = .026*]
0.36
0.36 Intrahemiszférikus koherencia
Intrahemiszférikus koherencia
15. Ábra
0.34 p = .015* 0.32 0.30 0.28
0.34
p = 0.033*
0.32 0.30 0.28 0.26
0.26
0.24
0.24 Frontális
Centro-Temp
Bal félteke
Poszterior
Kontroll Kontrol
Jobb félteke
Aszperger Asperger
Csoportközi különbségek az intrahemiszférikus koherenciában. Interakció a Csoport, a szRégió (frontális, centro-temporális, poszterior) és a Félteke (bal és jobb) faktorok között a teljes vizsgált frekvenciatartományban (0.5-45 Hz). Az ábrán az életkori kontrolal számított interakció, és a post hoc teszt alapján számított csoportkülönbségek szignifikanciája, valamint az csoportátlagok és a standard hiba (függőleges vonalak) láthatóak. A * p<. 05, * * p<. 01, * * * p<. 005 szignifikanciát jelöl.
A következőkben explorációs céllal a szRégió és Félteke faktoroktól függő csoportközi különbséget mutató intrahemiszférikus koherenciára összpontosítottunk és megvizsgáltuk az említett interakciókat minden egyes frekvenciatartományra különkülön.
Rendszeresen visszatérő szignifikáns Csoport × szRégió faktor interakciót
találtunk a delta [F(2,42) = 3.644, p = 0.035], théta [F(2,42) = 3.786, p = 0.031], alfa [F(2,42) = 3.625, p = 0.035], szigma [F(2,42) = 4.181, p = 0.022], béta [F(2,42) = 3.466, p = 0.040], gamma 1 [F(1,21) = 3.348, p = 0.045] és gamma 2 [F(2,42) = 3.358, p = 0.044], illetve szignifikáns Csoport faktor × Félteke faktor interakciót a delta [F(1,21) = 9.949, p = 0.005], théta [F(1,21) = 4.567, p = 0.045], szigma [F(1,21) = 5.505, p = 0.029], gamma 1 [F(1,21) = 4.584, p = 0.044] és gamma 2 [F(1,21) = 5.641, p = 0.027] frekvenciatartományokban (16.ábra és 5. táblázat).
100
A post hoc analízis során szignifikánsan alacsonyabb intrahemiszférikus koherencia mutatkozott a klinikai csoportban frontálisan a delta (p = 0.006), théta (p = 0.018), alfa (p = 0.012) és szigma (p = 0.016), valamint a jobb féltekén a delta (p = 0.019), szigma (p = 0.016) és béta (p = 0.048) frekvenciaövezetekben (13.ábra és 5. táblázat). 16. Ábra
0.44
Delta (0.5-4 Hz) Csoport x szRégió: [F(2,42) = 3.644, p = .035*]
0.42
0.40
Intrahemiszférikus koherencia
Intrahemiszférikus koherencia
0.42 p= .006**
0.38 0.36 0.34 0.32 0.30
Frontális Centro-Temp Poszterior Theta (0.4-8 Hz) 0.42 Csoport x szRégió: [F(2,42) = 3.786, p = .031*] Intrahemiszférikus koherencia
Intrahemiszférikus koherencia
p = .018*
0.36 0.34 0.32 0.30 0.28 0.26
0.36 0.34 0.32
Bal félteke
Jobb félteke
Csoport x Félteke: [F(1,21) = 4.567, p = .045*]
0.38
p = .069
0.36 0.34 0.32 0.30 0.28
Frontális
Centro-Temp
Poszterior
Bal félteke
Alfa (8-11 Hz) 0.40 Csoport x szRégió: [F(2,42) = 3.625, p = .035*] 0.38
0.37 Intrahemiszférikus koherencia
Intrahemiszférikus koherencia
0.38
0.40
0.40
0.36 0.34
p= .019*
0.28
0.26
0.24
0.40
0.30
0.28
0.38
Csoport x Félteke [F(1,21) = 9.949. p = .005**]
p = .012*
0.32 0.30 0.28 0.26 0.24
Jobb félteke
Csoport x Félteke: NS
0.35 0.33 0.31 0.29
0.27
0.22 0.20
Frontális
Centro-Temp
Poszterior
0.25
Bal félteke
Jobb félteke
101
Szigma (11-15 Hz) Csoport x szRégió: [F(2,42) = 4.181, p = .022*]
0.40 0.38
0.44 Intrahemiszférikus koherencia
Intrahemiszférikus koherencia
0.42
p = .016*
0.36 0.34 0.32
0.42 0.40
0.36 0.34 0.32 0.30
0.28
0.28 0.34
0.32 0.30 p =. 048*
0.26 0.24 0.22
0.32 0.30 p =. 099
0.26 0.24 0.22 0.20
Frontális
Centro-Temp
0.24
Bal félteke
Jobb félteke
Csoport x Félteke: [F(1,21) = 4.584, p = .044*]
0.32 0.30 0.28 0.26 0.24 0.22
0.18
Poszterior
Gamma 2 (35-45 Hz) 0.38 Csoport x szRégió: [F(2,42) = 3.358, p = .044*] 0.36 0.34
0.38
0.32 p = . 081
0.28 0.26 0.24 0.22 0.20 0.18
Bal félteke
Jobb félteke
Csoport x Félteke:[F(1,21) = 5.641, p = .027*]
0.36 Intrahemiszférikus koherencia
Intrahemiszférikus koherencia
0.26
0.20
0.18
0.16
0.28
0.34 Intrahemiszférikus koherencia
Intrahemiszférikus koherencia
Frontális Centro-Temp Poszterior Gamma 1 (25-35 Hz) 0.36 Csoport x szRégió: [F(1,21) = 3.348, p = .045*] 0.34
0.30
Csoport x Félteke: NS
0.30
0.20
0.18
0.16
Jobb félteke
0.22
0.20
0.28
Bal félteke
0.32 Intrahemiszférikus koherencia
Intrahemiszférikus koherencia
0.34
0.28
p = .016*
0.38
0.30
Frontális Centro-Temp Poszterior Beta (15-25 Hz) 0.36 Csoport x szRégió: [F(2,42) = 3.466, p = .040*]
Csoport x Félteke: [F(1,21) = 5.505, p = .029*]
0.34 0.32
p = . 091
0.30 0.28 0.26 0.24 0.22 0.20 0.18
Frontális
Centro-Temp
Poszterior
0.16
Bal félteke
Jobb félteke
Csoportközi különbségek az intrahemiszférikus koherenciában. Interakció a Csoport, a szRégió (frontális, centro-temporális, poszterior) és a Félteke (bal és jobb) faktorok között minden egyes vizsgált frekvenciatartományban. Az ábrán az életkori kontrollal számított interakció, és a post hoc teszt alapján számított csoportkülönbségek szignifikanciája, valamint az csoportátlagok és a standard hiba (függőleges vonalak) láthatóak. A * p<. 05 szignifikanciát jelöl.
Kontroll Kontroll
Asperger Aszperger
102
5. Táblázat. Csoportközi különbségek a koherenciában Intrahemiszférikus Csoport
sRégió faktor Frontális
Théta
Alfa
Szigma
Béta
Gamma 1
Gamma 2
Félteke faktor
sRégió faktor
Centro-Temporális
Poszterior
Bal félteke
Jobb félteke
Frontális
0.31 (0.06)
0.35 (0.07)
0.28 (0.07)
0.29 (0.06)
0.34 (0.07)
0.23 (0.05)
0.15 (0.05)
0.20 (0.06)
AS
0.25 (0.04)
0.32 (0.08)
0.29 (0.08)
0.28 (0.07)
0.29 (0.06)
0.22 (0.05)
0.18 (0.08)
0.21 (0.1)
CONT
0.37 (0.06)
0.41 (0.08)
0.31 (0.08)
0.34 (0.07)
0.39 (0.07)
0.32 (0.06)
0.23 (0.06)
0.29 (0.07)
AS
0.30 (0.06)
0.38 (0.08)
0.32 (0.09)
0.33 (0.06)
0.34 (0.06)
0.31(0.07)
0.27 (0.09)
0.30 (0.11)
CONT
0.36 (0.04)
0.39 (0.06)
0.28 (0.05)
0.32 (0.05)
0.37 (0.05)
0.30 (0.05)
0.18 (0.04)
0.23 (0.04)
AS
0.30 (0.05)
0.36 (0.06)
0.30 (0.08)
0.31 (0.04)
0.33 (0.06)
0.29 (0.06)
0.22 (0.07)
0.24 (0.09)
CONT
0.33 (0.05)
0.37 (0.06)
0.26 (0.06)
0.29 (0.05)
0.34 (0.05)
0.27 (0.07)
0.16 (0.06)
0.20 (0.05)
AS
0.27 (0.05)
0.34 (0.07)
0.28 (0.08)
0.29 (0.06)
0.31 (0.05)
0.26 (0.07)
0.19 (0.09)
0.20 (0.11)
CONT
0.37 (0.05)
0.39 (0.07)
0.34 (0.06)
0.33 (0.06)
0.40 (0.05)
0.23 (0.06)
0.16 (0.05)
0.24 (0.06)
AS
0.31 (0.04)
0.35 (0.07)
0.35 (0.07)
0.33 (0.06)
0.34 (0.05)
0.25 (0.06)
0.20 (0.08)
0.24 (0.10)
CONT
0.26 (0.07)
0.31 (0.07)
0.24 (0.07)
0.25 (0.06)
0.29 (0.07)
0.16 (0.08)
0.10 (0.07)
0.14 (0.06)
AS
0.21 (0.04)
0.28 (0.08)
0.26 (0.09)
0.24 (0.06)
0.26 (0.06)
0.16 (0.06)
0.13 (0.08)
0.16 (0.11)
CONT
0.25 (0.06)
0.30 (0.08)
0.25 (0.09)
0.24 (0.07)
0.29 (0.08)
0.16 (0.06)
0.10 (0.06)
0.15 (0.07)
AS
0.20 (0.03)
0.27 (0.08)
0.25 (0.09)
0.23 (0.06)
0.25 (0.07)
0.14 (0.05)
0.12 (0.08)
0.16 (0.11)
CONT
0.27 (0.08)
0.31 (0.10)
0.26 (0.11)
0.26 (0.09)
0.30 (0.10)
0.17 (0.09)
0.12 (0.10)
0.18 (0.11)
AS
0.20 (0.04)
0.26 (0.08)
0.25 (0.09)
0.23 (0.06)
0.24 (0.08)
0.13 (0.04)
0.12 (0.07)
0.16 (0.10)
Ősszes frekv. CONT
Delta
Interhemiszfériks
Centro-temporális
Multivariáns intrahemiszférikus koherencia analízis. A vastagon kiemelt értékek a post hoc Fishert LSD teszt alapján szignifikáns csoportközi különbséget mutató csoport átlagértékekre vonatkoznak.
103
Poszterior
6. Univariáns koherencia analízis
A továbbiakban egypontos kovariancianalízis segítségével megvizsgáltuk a csoportközi különbségeket azon intrahemiszférikus elektródapárok mentén, melyek a legérintettebb régióhoz, a frontális területhez kapcsolódtak. Következésképp valamennyi érintett intrahemiszférikus elektródapárra (F3-C3, F3-T3, F3-P3, F3-O1, F4-C4, F4-T4, F4-P4, F4-O2) és a hét vizsgált frekvencia tartományra végeztük el az életkori változóra kontrollált csoportközi összehasonlítást. Jóllehet az egyes elektródapárhoz kötött koherenciaértékek nem tekinthetőek teljes mértékben függetlennek egymástól sem topográfiailag (pl. tömegvezetés), sem pedig a különböző frekvenciák viszonylatában, mindazonáltal a többszörös összehasonlításból fakadó I. típusú statisztika hiba elkerülése érdekében konzervatív Bonferroni korrekciós eljáráshoz folyamodtunk. Ennek értelmében, a szokványosan használt 95%-os konfidencia-intervallumnak megfelelő p értéket (0.05) elosztottuk az összehasonlítások számával, és az így kapott p érték képezte a szignifikancia határértéket. Az összehasonlítások száma megfelelt az elektródapárok (8) és a frekvenciaövezetek (7) számának szorzatával (8 x 7 = 56). Következésképp csak azt az különbséget fogadtuk el szignifikánsnak, ahol p kisebb volt mint 0.05/9 vagyis 0.0009. Eredményeink szignifikánsan csökkent (p < 0.0009) koherencia értékekre mutattak rá az F4-C4 régióban a delta, théta és szigma, valamint a F3-C3 esetében az alfa és szigma frekvenciatartományokban (6. táblázat).
104
6. Táblázat. Csoportközi különbségek a frontáls intrahemiszférikus koherenciában. Összes frekv.
Delta
Théta
Alfa
Szigma
Béta
Gamma
Group F3-T3
F3-C3
F3-P3
F3-O1
F4-T4
F4-C4
F4-P4
F4-O2
CONT
0.38 (0.09)
0.42 (0.1)
0.38 (0.1)
0.38 (0.1)
0.36 (0.12)
0.35 (0.12)
0.41(0.09)
AS
0.36 (0.13)
0.38 (0.19)
0.37 (0.16)
0.36 (0.16)
0.35 (0.15)
0.32 (0.12)
0.39 (0.11)
CONT
0.55 (0.07)
0.65 (0.09)
0.65 (0.07)
0.62 (0.08)
0.64 (0.06)
0.48 (0.1)
0.39 (0.1)
ASP
0.43 (0.08)
0.53 (0.11)
0.53 (0.08)
0.49 (0.08)
0.52 (0.07)
0.36 (0.09)
0.29 (0.09)
CONT
0.19 (0.05)
0.27 (0.09)
0.26 (0.06)
0.19 (0.05)
0.26 (0.05)
0.11 (0.06)
0.12 (0.08)
AS
0.15 (0.04)
0.21 (0.07)
0.2 (0.06)
0.15 (0.07)
0.23 (0.07)
0.08 (0.04)
0.08 (0.04)
CONT
0.04 (0.03)
0.05 (0.04)
0.03 (0.02)
0.02 (0.02)
0.07 (0.04)
0.02 (0.02)
0.06 (0.07)
AS
0.04 (0.02)
0.04 (0.03)
0.03 (0.02)
0.02 (0.02)
0.08 (0.05)
0.02 (0.02)
0.04 (0.03)
CONT
0.40 (0.09)
0.5 (0.1)
0.45 (0.1)
0.44 (0.09)
0.43 (0.09)
0.34 (0.12)
0.33 (0.12)
AS
0.32 (0.11)
0.4 (0.15)
0.39 (0.15)
0.37 (0.14)
0.35 (0.15)
0.27 (0.09)
0.25 (0.06)
CONT
0.65 (0.08)
0.71 (0.07)
0.72 (0.07)
0.7 (0.09)
0.72 (0.06)
0.59 (0.11)
0.56 (0.11)
AS
0.51 (0.06)
0.55 (0.06)
0.59 (0.07)
0.57 (0.07)
0.58 (0.06)
0.46 (0.09)
0.41 (0.08)
CONT
0.25 (0.08)
0.33 (0.1)
0.32 (0.07)
0.25 (0.08)
0.34 (0.08)
0.16 (0.1)
0.18 (0.11)
AS
0.19 (0.06)
0.25 (0.06)
0.26 (0.07)
0.21 (0.08)
0.28 (0.06)
0.12 (0.06)
0.12 (0.07)
CONT
0.05 (0.03)
0.06 (0.04)
0.04 (0.02)
0.02 (0.02)
0.1 (0.04)
0.02 (0.03)
0.06 (0.08)
AS
0.04 (0.03)
0.04 (0.03)
0.04 (0.04)
0.03 (0.03)
0.09 (0.05)
0.03 (0.04)
0.04 (0.05)
Univariáns analízis. A vastagon kiemelt értékek a Bonferroni korrekciót követő szignifikáns csoportközi különbséget mutató csoport átlagértékekre vonatkoznak
105
V. Megbeszélés A fentiekben azok a vizsgálatok kerültek bemutatásra, melyekben az alvás részletes kvantitatív összehasonlító elemzését tűztük ki célul Asperger szindrómás, valamint egészséges gyerekek és serdülők körében. Tudomásunk szerint ez az első olyan vizsgálat, amely az ASZ-specifikus kognitív és viselkedéses fenotípus mögött meghúzódó agyi szerkezeti és működési sajátosságokat a NREM alvási EEG kvantitatív régióspecifikus elemzése révén igyekszik feltárni. Szemben a korábbi vizsgálatokkal – melyekben az alváskutatásnak csupán egy szűk eszköztára került felhasználásra –, e jelen tanulmányban életkorban és non-verbális intelligenciában megfeleltetett Asperger szindrómás és típusosan fejlődő gyerekek és serdülők teljes második éjszakai NREM alvása került széles frekvenciaövezetet lefedő spektrális és fázis koherencia vizsgálat alá. Továbbá, a korábbi vizgsálatokkal szemben – melyek szubjektív vizuális orsódetekciós módszerre támaszkodtak –, e jelen vizsgálat az első, amelyben az EME orsódetekciós eljárás első ízben került alkalmazásra mind Asperger szindrómás, mind pedig egészséges gyerekek és serdülők körében. A csoportközi összehasonlítások arra engednek utalni, hogy az Asperger szindrómás csoport jelentősen eltérő alvási makro-, illetve mikrostruktúra mintázattal rendelkezik az egészéges kontroll csoporthoz képest. A továbbiakban az eredményeket a specifikus hipotézisek mentén, illetve az abnormális agyi fejlődés és csökkent konnektivítás hipotézisének vonatkozásaiban tárgyaljuk.
1. Az alvási makrostruktúra sajátosságai Asperger szindrómában
Az általunk kapott eredmények az alvási makrostruktúra terén alátámasztják azon hipotézisünket, melynek megfelelően a klinikai csoport több alvási mutató mentén is szignifikánsan eltér a kontroll csoporttól.
Ennek megfelelően az Asperger
szindrómás csoport szignifikánsan megnyúlt alvási látenciával, az elalvást követő hosszabb ébrenléttel, illetve alacsonyabb alváshatékonysággal jellemezhető az egészséges kontrollhoz viszonyítva. Az általunk kapott adatok összhangban állnak azokkal a viszonylag gyakori eredményekkel, amelyek szubjektív vagy objektív
106
módszerekkel végzett vizsgálatok során gyakori alvásproblémáról számolnak be ebben a klinikai populációban (Johnson és Malow 2008). Az alvási hatékonysági index e jelen vizsgálatban
az Asperger szindrómás
csoport esetében (88.8%) hasonlóságot mutat olyan fiatalabb ASZ-ral élő gyerekeknél kimutatott alváshatékonysággal (88.2%), akik a szülői beszámoló alapján jó alvóknak minősültek (Malow és mtsai 2006b), valamint azokkal is (89%), akik esetében nem számoltak be semmilyen alvásmintázati eltérésről (Miano és mtsai 2007). Továbbá az általunk kapott alváshatékonysági érték enyhén magassabb, mint a hasonló életkorú Asperger szindrómás gyerekeknél (86%) (Bruni és mtsai 2007). Az általunk kimutatott csoportközi különbségek az elalvást követő hosszabb ébrenléti időtartam, illetve az alvási hatékonyság terén nagyságrendileg kisebbek, mint az életkorfüggő változások mértéke ugyanezen változók mentén. Mindazonáltal felmerül a kérdés, hogy mi okozhatja ezeket a kis mértékű, de szignifikáns csoportközi különbségeket az alvási makrostruktúra terén. A vizsgált alanyok között nem volt olyan, aki esetében alvási zavar gyanúja merült volna fel a szülői beszámolók alapján. Mindazonáltal a jelen vizsgálatban nem került felmérésre a gyerekek lábmozgása, illetve légzési mintázata, amelyek hiányában nem zárható ki teljességgel annak lehetősége, hogy a csoportok között eltérés állhat fenn ezen poliszomnográfiás mutatók terén, valamint hogy ezen eltérések felelősek lehetnek az alvás szerkezetében megmutatkozó csoportközi különbségekért. A kérdéses lábmozgás, illetve légzési mintázati mutatók rögzítése azért került mellőzésre e jelen kutatás során, hogy a vizsgálati alanyok alkalmazkodását megkönnyítsük a sokuk számára komoly kihívást feltételező vizsgálati körülményekhez. Ez az eljárás ugyanezen indoklással számos hasonló klinikai csoport vizsgálata során elfogadott gyakorlat a szakirodalomban (Miano és mtsai 2007, Bruni és mtsai 2007). A klinikai csoport fokozottabb szorongásra utaló pontértéket mutatott az egészséges kontroll csoporthoz viszonyítva a Gyermekviselkedési Tesztbattéria (CBCL) (Achenbach 1991) megfelelő skáláján. A szorongás ugyancsak hozzájárulhat az alváshatékonyság csökkenéséhez a klinikai csoportban. Továbbá megfigyelhető a lassú hullámú alvás tendenciaszerű növekedése a klinikai csoportban a kontroll csoporthoz képest. Jóllehet a különbség nem szignifikáns, e tendencia ellentétes a korábbi eredményekkel, melyek többnyire a lassú hullámú alvás
107
csökkenését figyelték meg (Limoges és mtsai 2005). Továbbá ezen eredmény értelmezésekor fontos szempont, hogy a vizsgált csoportok között fennálló enyhe nem szignifikáns életkori különbség nem került életkori statisztikai kontroll alá az alvási makrostruktúra vizsgálatakor. Ezért a lassú hullámú alvás enyhe növekedése a klinikai csoport enyhén fiatalabb életkorával is magyarázható. Következésképp elmondható, hogy az alvási szerkezet vizsgálata megegyezik korábbi vizsgálatokkal, melyek szinte kivétel nélkül az alvási hatékonyság csökkenéséről, illetve az alvási látencia megnyúlásáról számolnak be (Johnson és Malow 2008).
2. A NREM alvási EEG spektrális sajátosságai Asperger szindrómában
Az EEG spektrális mintázata NREM alvásban ujjlenyomatszerűen jellemző egy adott személyre és feltételezhetően egyénspecifikus funkcionális neuroanatómiai vonásokat tükröz (Finelli és mtsai 2001, DeGennaro és mtsai 2008, Bódizs és mtsai 2008). A cotico-corticalis és a thalamocorticalis
hálozatok fejlődési, szerkezeti,
valamint funkcionális sajátosságai nagy valószínűséggel általános hatással bírnak valamennyi EEG frekvenciaövezetre. A különböző frekvenciák az EEG-ben különböző neuronális generátorokat feltételeznek, melyek különböző agyi funkciók szolgálatában állnak. Következésképpen az EEG teljesítményspektrum topográfiai és széles frekvenciasávban történő analízise (Buzsáki és Draguhn 2004) fontos információkkal szolgálhat a héttérben meghúzódó neurofiziológiai rendszerek sajátosságairól. A jelen kutatás spektrális eredményeinek értelmezése jelentős nehézségbe ütközik annak következtében, hogy elenyésző azon kutatások száma, amelyek hasonló vagy rokon neuropszichiátriai diagnózissal jellemzett klinikai csoportok esetében kvantitatív alvási EEG vizsgálati eljárást alkalmaztak volna. Jóllehet egyre gyarapszik az ASZ-t az alvás szempontjából vizsgáló objektív módszereken alapuló kutatások száma, ezek általában kimerülnek az alvást egy szűk frekvenciaspektrumban (delta, théta) vagy pedig egy speciális EEG sajátosság szempontjából vizsgáló analízisben (CAP szekvenciák). E jelen kutatás az első, amely az alvási EEG kvantitatív analizísének lineáris metodológiai tárházát nagymértékben felhasználva részletes vizsgálatot valósít meg ilyen vonatkozásban.
108
Az általunk végzett kutatás egyedisége és jelentősége többrétű. Egyrészt kiemelendő az elemzett frekvenciaövezet szélessége és a teljesítményspektrum mintázatának régióspecifikus vizsgálata, amely egyetlen statisztikai modell keretén belül mind az antero-poszterográd (szagitális Régió), mind a félteke specifikus faktorok hatását figyelembe veszi. Másrészt megemlítendő az abszolút és a relatív teljesítményspektrum párhuzamos vizsgálata, amely íly módon egymást kiegészítve megbízhatóbb információt nyújt a két csoport NREM alvás alatti EEG aktivításának spektrális sajátosságairól és kiszélesíti az eredmények értelmezési keretét. A teljes éjszakai NREM alvási EEG spektrális analízisére vonatkozóan két hipotézist fogalmaztunk meg. Az első hipotézis arra vonatkozott, hogy az Asperger szindrómás gyerekek és serdülők egy globálisan módosult teljesítményspektrum mintázatot mutatnak az egészséges kontroll csoporthoz viszonyítva. Ezt a feltételezést azokra a neurobiológiai eredményekre alapoztuk, melyek egy módosult agyi fejlődési mintázatra (Redcay és Courchesne 2005) és egy szerkezetileg módosult thalamocorticalis rendszerre utalnak (Tsatsanis és mtsai 2003, Hardan és mtsai 2006) ASZ-ban. Ennek megfelelően azt találtuk, hogy a klinikai csoport mind az abszolút, mind pedig a relatív teljesítményspektrum-mintázat tekintetében eltérő módon viselkedett a kontroll csoporthoz képest. Az egyik sarkalatos eredmény, amelyről a jelen kutatásban beszámolunk, nem más, mint egy, a klinikai csoportban tetten érhető, agyi régióktól (topográfia) független globális relatív delta teljesítményspektrum növekedés a kontroll csoporthoz képest, amely együtt jár egy párhuzamos relatív frontális szigma, illetve centro-temporális béta csökkenéssel. Továbbá megfigyelhető egy szignifikáns régiófüggetlen globális abszolút teljesítményspektrum csökkenés a magasabb frekvenciatartományok tekintetében (8-45 Hz).
Ezek a különbségek nem magyarázhatóak a csoportok között fennálló nem
szignifikáns enyhe életkori eltéréssel, ugyanis az életkort kovariánsként alkalmaztuk minden
egyes
csoportközi
összehasonlítás
során.
Korábbi
poliszomnográfiás
vizsgálatok csökkent lassú hullámú alvásról (Limoges et al., 2005) és egy hasonló irányú, de nem szignifikáns delta tendenciáról (Tani és mtsai 2004) számoltak be Asperger szindrómás fiatal felnőttek esetében. Az említett tendeciaszerű delta csökkenés Asperger szindrómás fiatal felnőtteknél (Tani és mtsai 2004) csupán egy
109
nem szignifikáns hatásként jelentkezett szemben az általunk kimutatott, a klinikai csoportra jellemző szignifikáns relatív delta növekedéssel.
Mindazonáltal első
benyomásra elgondolkodtató lehet az ellentétes irányú tendencia figyelembe véve, hogy azonos diagnózissal jellemzett vizsgálati személyekről van szó. Azonban nem tévesztendő szem elől, hogy az említett korábbi kutatásokat az általunk vizsgált alanyokhoz viszonyítva jelentősen idősebb személyeken végezték, ami nem kis mértékben felelőssé tehető az eltérő eredményekért. Ez a feltételezés annál is indokoltabb, mivel a vizsgált klinikai célpopuláció egy olyan fejlődési rendellenséggel élő csoport, amely az egészségestől jelentősen eltérő agyi maturizációs mintázattal bír az egyedfejlődés során (Frith 2003). Az Asperger szindrómás személyek alvását poliszomnográfiásan vizsgáló kevés kutatások egyike – amely a jelen tanulmányhoz képest fiatalabb életkorú személyeket vizsgált –, fokozott nappali aluszékonyságról, és a szinkronizált A1-es típusú CAP (ciklikusan változó mintázatok) fázisok százalékos arányának az egészséges kontrollhoz viszonyított növekedéséről számolt be (Bruni és mtsai 2007). Figyelembe véve, hogy az A1-es típusú CAP fázis domináns spektrális komponense a lassú frekvenciaövezetben található (Ferri és mtsai 2005a), illetve, hogy LORETA forrásanalízis alapján az A1-es típusú CAP fázis frontális eredetű (Ferri és mtsai 2005b) – akárcsak a delta aktivitás (Cajochen és mtsai 1999) –, ez a kutatási adat egybecseng az általunk bemutatott spektrális eredménnyel a klinikai csoportban megnövekedett delta aktivitásra vonatkozóan. Továbbá ismerünk olyan eredményt, amely arról számol be, hogy lefekvés előtt a bal frontális régió felett regisztrált théta aktivitás fokozottabb Asperger szindrómás fiatal felnőttek esetében, mint a hasonló életkorú egészséges személyeknél (Daoust és mtsai 2004). Az elalvás előtti théta a homeosztatikus alvásnyomás ébrenléti markereként ismeretes a szakirodalomban, amely topografikusan összefüggésben áll az elalvást követő delta növekedéssel (Finelli és mtsai 2000). A fokozott relatív delta és az egyidejűleg csökkent szigma aktivitás az alvásdepriváció EEG-re kifejett hatására emlékeztet, s következésképp egy fokozottabb alvásnyomásra utal (Dijk és mtsai 1993, Jenni és mtsai 2005). Az alvásmegvonás EEG-specifikus hatása bizonyítottan a delta és théta tartományban a legjelentősebb, illetve hangsúlyosabb a frontális lebeny felett (Cajochen és mtsai 1999). Az a
neurofiziológiai mechanizmus, amely egy empirikusan
110
megalapozott feltételezés szerint összeköti a nappali teljesítményt a lassú hullámú aktivitás alvás alatti regionális fluktuációjával, nem más, mint a neuronokra „nehezedő” szinaptikus nyomás (Tononi és Cirelli 2006). Ez a szinaptikus nyomás az agy nappali üzemmódja folyamán egyre fokozódik, különösen azon agyi régiók felett, melyek intenzívebb igénybevételnek voltak kitéve az ébrenlét folyamán. Figyelembe véve, hogy a frontális lebeny képviseli a legintenzívebben használt agyterületünket, nem meglepő, hogy e terület fölött mutatkozik legerőteljesebben a delta aktivitás, amely ezáltal a fokozott neuronális „fáradtság” EEG markere. A szinaptikus homeosztázis elmélete szerint az elalvást követően hirtelen megnövekedő delta aktivitással jellemzett lassú hullámú alvás során a szinaptikus kapcsolatok intenzításának egységes csökkenése érhető tetten, mely helyreállítja a nap folyamán felborult egyensúlyt a szinaptikus kapcsolatok sűrűségében (Tononi és Cirelli 2006).
Párhuzamba állítva ezeket a
tényeket saját eredményeinkkel, elképzelhető, hogy az Asperger szindrómás fiatal személyek fáradtabbak az esti órákban, mint tipikusan fejlődő társaik. Ez igencsak értelemszerűnek tűnik, ha arra a plusz erőfeszítésre gondolunk, amit a mindennapi szociális élethelyzetekhez való megfelelő alkalmazkodás feltételez ezen gyerekek részéről. Ezzel a feltételezéssel összhangban áll az általunk talált lassú hullámú alvás kontroll csoporthoz viszonyított tendenciaszerű növekedése az Asperger szindromás csoportban. Azonban azt is tudjuk, hogy a fokozott alvásnyomás makrostrukturális markere a lassú hullámú alvás mellett nem más, mint az alvási látencia, amelynek csökkenése korrelál az elalvást megelőző aluszékonysággal, illetve az elalvást követő lassú hullámú alvás intenzításával (Decoster és Foret 1979). Ez a közismert tény viszont ellentmond
saját
eredményeinknek,
ahol
az
alvási
látencia
szignifikáns
meghosszabbodása volt észlelhető a klinikai csoportban, melyet majd fokozott lassú hullámú alvás és delta aktivítás követett. Mindazonáltal, egy lehetséges feloldása ennek az ellentmodásnak az a jól ismert tény, hogy az autizmus spektrumzavarral élő személyek szorongóbbak mint egészséges kortársaik (Attwood 2006), ami pedig közismerten megnehezíti az elalvást és tovább fokozza a delta aktivitás felerősödéséért felelős homeosztatikus alvásnyomást A létező fejlődés-elektrofiziológiai vizsgálatok tükrében, határozottan állítható, hogy a delta aktivitás intenzitása fordított összefüggést mutat az agyi maturizációval, aminek hátterében az életkori kontroll alatt álló szinaptikus sűrűség csökkenése áll
111
(Feinberg és mtsai 1990, 2006). A delta és a théta aktivitás csökkenésének mértéke serdülőkorban látványosan meredek mintázatot ölt, ami a hormonális hatásokkal is kapcsolatban álló, s a szinaptikus háló ritkulása által közvetített felgyorsult agyi maturizáció elektrofiziológiai markereként értelmezhető. Ez a jelenség a fiúknál később jelentkezik mint a lányoknál (Campbell és mtsai 2007), ami általánosabb értelemben a férfi agy megkésett fejlődésére utal a hasonló korú női agyhoz képest ebben az életkori övezetben.
A létező neurobiológiai és neuropszichológiai eredmények tükrében az
ASZ-ral élő személyek érintettek a megkésett agyi érettség tekintetében, ami feltételezhető módon egy csökkent szinaptikus pruning jelenség miatt áll fent (Piven és mtsai 1995). Ez a jelenség fokozott szinaptikus sűrűséghez és egyben zavart agyi konnektivitáshoz vezethet (Frith 2003). Következésképp az általunk kapott fokozott delta aktivitás elképzelhetően az így kialakuló agyi éretlenségre utalhat a klinikai csoportban. Ilyen értelemben az eredményeink az ASZ extrém férfiagy elméletének alvás-elektrofiziológiai bizonyítékát képezheti (Baron-Cohen 2002). Jóllehet ez a feltételezés igen vonzónak tünik, mégis ellentmond anank a ténynek, hogy az általunk vizsgált csoportokban nem volt elétérés az intelligencia tekintetében, amely nem független az agyi érettségtől. A fentiek figyelembevételével helytálló lehet az a feltételezés, hogy legyen szó akár alvásmegvonásra (fokozott fáradtság) vagy agyi éretlenségre utaló jelenségről, az általunk leírt emelkedett delta aktivitás nem más, mint a felfokozott szinaptikus pontencirozás alvás-elektrofizológiai eljárással tetten érhető jelensége Asperger szindrómában, ami az újabb feltételezések szerint az alvás homeosztatikus szabályozásának neurofiziológiai hajtómechanizmusa (Tononi és Cirelli 2006). Habár a szinaptikus homeosztázis elmélete (Tononi és Cirelli 2006) mindkét lehetőségre igaz, arra a kérdésre vonatkozóan, hogy az általunk regisztrált delta növekedés Asperger szindrómában többnyire egy megkésett agyi maturizációnak (Feinberg és mtsai 1990, 2006, Campbell és mtsai 2007), vagy pedig egy fokozott nappali igénybevételt tükröző megnövekedett akut homeosztatikus nyomásnak lehet a következménye (Dijk és mtsai 1993), az utóbbi válaszlehetőség elfogadhatóbb, figyelembe véve a csoportok közötti hasonló intelligencia szintet. Mindazonáltal a delta frekvenciájú agyi elektromos tevékenység egyéb spektrális komponensekkel együtt a cortico-corticalis konnektivítás fontos mutatójaként
112
(Miyamoto és mtsai 2003) egy vonásszerű EEG marker sajátosságait is magáénak tudja (Bódizs 2008). Következésképp megfogalmazható az a hipotézis, hogy az általunk mért fokozott delta aktivitás egy olyan erőteljesebb homeosztatikus nyomásnak az EEG markere, amely részben a fokozottabb nappali igénybevétel, részben pedig egy módosult agyi fejlődési mintázat következménye. A klinikai csoportban megfigyelt magasabb frekvenciatartományokat (8-45 Hz) érintő, valamint ugyancsak agyi régió-független, abszolút teljesítményspektrum sűrűség csökkenés a delta növekedés kísérőjelenségeként is értelmezhető. Figyelembe véve, hogy nem találtunk különbséget a teljes teljesítményspektrum sűrűség tekintetében, az Asperger szindrómában jelentkező relatív delta aktivítás emelkedés közvetlen következménye
is
lehet
a
magasabb
frekvenciaövezetet
érintő
abszolút
teljesítményspketrum sűrűség csökkenésének. A spektrális analízisre vonatkozó második hipotézisünkben a szigma, azaz az orsófrekvenciatartomány (11-15 Hz) spektrális komponensének a klinikai csoport kontroll csoporthoz viszonyított csökkenésének feltételezését fogalmaztuk meg. Eme hipotézisünket
azokra
ASZ-ban
leírt
módosult
thalamocorticalis
rendszerre
módosulására utaló neurobiológiai eredményekre (Tsatsanis és mtsai 2003, Hardan és mtsai 2006), valamint néhány létező alvási EEG vizsgálatra (Godbout és mtsai 2000, Limoges és mtsai 2005) alapoztuk, melyek az alvási orsóaktivítással kapcsolatos hipotéziseink alapját is képezték. Az általunk kapott eredmények alátámasztják ezen hipotézisünket, jóllehet az értelmezés itt sem egyértelmű. A NREM alvásfüggő EEGspektrumban megfigyelhető szigma csúcs kapcsolatba hozható a fázisos alvási orsók jelenségével, melyek a thalamocorticalis hurokban generálódnak és nemcsak a thalamocorticalis, hanem a cortico-corticalis szinaptikus aktivitást is tükrözik, ugyanis a corticalis lassú oszcilláció (<1 Hz) tömbösíti és modulálja őket (Steriade 2003). Figyelembe véve, hogy ez neuroanatómiai rendszer minden kétséget kizáróan érintett ASZ-ban, illetve, hogy a szigma teljesítményspektrum növekedését kapcsolatba hozták a performációs intelligencihányadossal (Fogel és mtsai 2007a) és a motoros tanulási teljesítménnyel (Fogel és mtsai 2007b), azaz két olyan területtel is, amelyben az Asperger szindrómás személyek köztudottan rossz teljesítményt nyújtanak, az általunk talált orsófrekvenciát érintő teljesítményspektrum sűrűség csökkenése értelemszerű.
113
Mindazonáltal, amint az már a korábbiakban említésre került, a szigma frekvenciatartomány
EEG
aktivitáscsökkenését
kapcsolatba
hozták
már
az
alvásmegvonás jelenségével nemcsak felnőtteknél (Dijk és mtsai 1993), hanem hasonló korosztályt képviselő gyerekek és serdülök esetében is (Jenni és mtsai 2005). Továbbá a frontális túlsúlyt mutató relatív szigma aktivitás csökkenés ugyanezen neurofiziológiai modell értelmezési keretében markere lehet az általunk nem tetten ért, de a korábbi eredmények tükrében várhatóan frontális dominanciát mutatott fokozott homeosztatikus nyomásnak (Finelli és mtsai 2000). Következésképpen elmondható, hogy a spektrális analízisre vonatkozó hipotéziseinknek megfelelően a NREM alvás függő EEG aktivítás spektrális mutatói jelentős eltérést mutatnak Asperger szindrómában az egészséges kontroll csoporthoz viszonyítva. Eredményeink arra engednek utalni, hogy ezen módosult EEG mintázat hátterében egy thalamocorticalis konnektivitási módosulás (szigma) és/vagy az agyi maturizációval, illetve fokozott homeosztatikus alvásnyomással kapcsolatos corticalis szinapszis-sűrűség növekedés húzódik meg. Mindkét értelmezési lehetőség kézenfekvő, és az ASZ neurobiológiai alapjait kutatató számos vizsgálati eredménnyel alátámasztható. Mindazonáltal ez az első kutatás, amely az ASZ-ban feltételezett neurobiológiai eltérések alvás-elektrofiziológiai érvelését nyújtja a NREM alvás részletes spektrális elemzése révén.
3. Az alvási orsóaktivítás mintázata Asperger szindrómában
Az alvási orsók, mint a NREM alvás emblematikus fázisos EEG jelensége, a cortico-corticalis és thalamocorticalis konnektivítás (Steriade 2003), valamint az általános (Bódizs és mtsai 2005) és specifikus (Bódizs és mtsai 2008) intellektuális képességek alvás elektrofiziológiai mutatójaként vált ismertté a szakirodalomban. Az alvási orsó aktivitással kapcsolatos eredményeink értelmezése kapcsán is elmondhatjuk, hogy nehéz feladattal állunk szemben figyelembe véve, hogy nem létezik hasonló populáción végzett részletes vizsgálat. Mindazonáltal az alvási orsók neurofiziológiai természete és pszichológai összefüggései kapcsán manapság már igen sok ismerettel rendelkezünk. A
következőkben ezen ismeretek, valamint az ASZ
114
neurobiológiai és neuropszichológiai sajátosságai mentén megfogalmazott hipotéziseink tükrében tárgyaljuk az eredményeket. Kutatásunkban azt a hipotézist fogalmaztuk meg, hogy az egyéni frekvencia és amplitúdókritériumok mentén azonosított alvási orsók frekvencia specifikus (lassú és gyors orsók), illetve régióspecifikus módon (frontális és parietális régiók) alacsonyabb gyakorisággal, valamint eltérő átlagos időtartammal és amplitúdóval jelentkeznek Asperger szindrómás személyek NREM alvásában, mint az egészséges kontroll alanyok esetében. Ezt a hipotézist az ASZ-ban leírt módosult thalamocorticalis rendszerre utaló neurobiológiai eredmények (Tsatsanis és mtsai 2003, Hardan és mtsai 2006), az alvási orsóknak ezen rendszerrel való összefüggései (Steriade 2003), valamint az alvási orsókat vizuális eljárással egyetlen elektróda mentén vizsgáló tanulmányok eredményei alapján fogalmaztuk meg (Godbout és mtsai 2000, Limoges és mtsai 2005). Ezen tanulmányok a vizuálisan detektált orsók csökkenéséről számoltak be Asperger szindrómában. E jelen kutatás eredményei részben igazolják ezen munkahipotézisünket. Jóllehet az alvási orsók gyakorisága terén nem találtunk szignifikáns csökkenést, a klinikai csoport jelentős alvási orsóaktivitás-mintázatbeli eltérést mutat valamennyi vizsgált alvási orsó paraméter tekintetében a kontrollhoz viszonyítva, azaz kivétel nélkül mindegyik alvási orsósajátosság analizíséhez felhasznált többváltozós statisztikai modellben találunk Csoport főhatást és/vagy szignifikáns interakciót a Csoport faktor és valamelyik within faktor között. Eredményeink tükrében az Asperger szindrómás vizsgálati személyek a lassú orsó, azaz lassú szigma frekvencia tartomány régiófüggetlen globális csökkenésével, illetve az automatikusan detektált alvási orsók gobálisan hosszabb átlagos időtartamával, valamint alacsonyabb amplitúdójával jellemezhetőek a kontroll személyekhez képest. Az alvási orsók gyakoriságának csökkenésére vonatkozó hipotézisünk csak részben, nevezetesen arra vonatkozóan igazolódott be, hogy a vizsgált csoportok frekvencia- és régióspecifikus orsógyakorisága szignifikánsan eltérő mintázatot mutat a két csoportban. Korábbi poliszomnográfiás vizsgálatok a vizuálisan detektált alvási orsók számának csökkenéséről számoltak be ASZ-ban (Goudbout és mtsai 2000, Limoges és
115
mtsai 2005), amit a feltételezett autizmus-specifikus thalamocorticalis konnektivitási zavar mentén értelmeztek. Fontos azonban megjegyezni, hogy eddig egyetlen kvantatív orsódetekción alapuló vizsgálat sem létezik ilyen vonatkozásban. Mint tudjuk az alvási orsók vizuális detekciója azon túl, hogy egy szubjektív eljárás, az automatikus EME orsódetekciós eljárással szemben messzemenően kevesebb alvási orsót azonosít be (Bódizs és mtsai 2009). A vizuális orsódetekció során az EEG háttértevékenységből szembetűnően kiemelkedő, jól differenciált alvási orsók észlelhetőek elsősorban, szemben az EME módszerrel, amely az átlagolt alvási orsóspektrum (szigma) sajátosságai alapján komplex matematikai algoritmus segítségével (lásd a 3.4.4-es fejezetet) a kevésbé kiemelkedő alvási orsókat is beazonosítja.
Továbbá a korábbi
kutatások csupán a vizuálisan detektált orsók gyakoriságát elemezték mellőzve ezáltal az orsóaktivitás olyan fontos tovább sajátosságait (időtartam, amplitudó), melyek a jelen kutatásban határozottan megkülönböztetik a két vizsgálati csoportot. Ilyen értelemben tehát a jelen vizsgálat az első, amely egy módszertanilag akkurátus kvantitatív orsódetekciós eljárás (EME) alkalmazásával pontos és kimerítő leírást nyújt a teljes éjszakai egyéni frekvencia és amplitudókritériumok mentén detektált lassú és gyors alvási orsók mintázatáról egészséges és Asperger szindrómás vizsgálati személyeknél. Továbbá a jelen kutatás nem csupán az Asperger szindrómás személyek alvási orsómintázatának felderítése tekintetében, hanem az EME orsódetekciós módszer (Bódizs és mtsai 2009) fiatal populáción történő „validálása” tekintetében is úttörő jelentőségű. Nem áll tudomásunkban hasonló életkori övezetre összepontosító részletes alvási orsóanalízis sem egészséges, sem pedig bármilyen klinikai gyerek- vagy serdülőcsoport tekintetében. Egészséges felnőttekben a lassú és a gyors alvási orsók egymástól eltérő régióspecifikus sajátosságokat mutatnak. A lassú orsók enyhén nagyobb gyakorisággal és jóval nagyobb amplitúdóval jelentkeznek a frontális lebeny felett, mint a parietális lebeny felett. Ezzel szemben a gyors alvási orsók épp ellentétes viselkedést mutatnak nagyobb gyakoriságot és amplitudót exponálva a parietális régió felett a frontálishoz képest (Bódizs és mtsai 2009). Továbbá a lassú orsók ritkábbak, mint a gyors orsók, és ez a különbség a parietális régió felett a leghangsúlyosabb (Bódizs és mtsai 2009). A jelen kutatás eredményeinek tükrében elmondható, hogy az alvási orsók gyakoriságának hasonló irányú regionális megoszlása egészséges gyerekek és serdülők esetében is igaz.
116
Ez a tény további alapot nyújt az EME orsódetekciós módszer validitásának az életkor mentén történő általánosításához. Eredményeink arra utalnak, hogy a vizsgált csoportok többnyire a lassú alvási orsók tekintetében különböztek egymástól. Tudjuk, hogy mindkét orsótípust a thalamus, az elülső cingularis cortex, az insularis cortex és a superior temporalis gyrus fokozottabb agyi vérátáramlása jellemzi. Ugyanakkor a szuperior frontalis gyrus elsősorban a lassú alvási orsózás alatt, míg a szenzomotoros területek, a temporális lebeny mediális felszíne és a hippocampus a gyors alvási orsózás során aktívabbak (Schabus és mtsai 2007). Ezen funkcionális képalkotó, illetve számos más elektrofiziológiai vizsgálatnak megfelelően (lásd összefoglalva: Bódizs 2008) – melyek a lassú orsók aktivítása esetében egy frontális csúcsra mutatnak rá –, feltételezhető, hogy az általunk kimutatott csoportkülönbségek a lassú alvási orsó több sajátossága tekintetében a thalamocorticalis rendszer működésének frontális agyi lokalizációjú módosulására utalnak Asperger szindrómában. Ez a feltételezés igen kézenfekvő, figyelembe véve azt az ASZ-ban több ízben kimutatott tényt, hogy ebben a klinikai populációban a frontális lebenyt érintő neuroanatómiai (Courchesne és Pierce 2005), funkcionális (Just és mtsai 2004), valamint neuropszichológiai (Hill és Bird 2006 ) módosulások állnak fent. A
klinikai
csoport
teljesítményspektrummal,
illetve
szignifikánsan a
detektált
alacsonyabb lassú
alvási
lassú
orsók
szigma
alacsonyabb
amplitudójával volt jellemezhető a kontroll csoporthoz képest. Ez a különbség a frontális régió felett volt leghangsúlyosabb. Ez utóbbi jelenség összhangban van a spektrális analízis során megfigyelt frontális dominanciára utaló relatív szigma csökkenési tendenciával, aminek egyik lehetséges oka a megnövekedett delta aktivitás orsótevékenységre kifejtett szupresszív hatása is lehet (Dijk és mtsai 1993). Figyelembe véve, hogy mind a delta (Finelli és mtsai 2000), mind a lassú orsó aktivitás (Bódizs és mtsai 2009) a frontális lebeny felett a legintenzívebb, a szupresszív hatás felerősödése értelemszerű. Jóllehet az utóbbi érvelés igen kézenfekvő, mégsem zárja ki egy specifikusabb, a thalamocorticalis konnektivitást elsősorban a frontális régióban érintő rendellenesség jelenlétének értelmezési lehetőségét Asperger szindrómában. Ugyanerre a feltételezésre utalhat az alvási orsók átlagos időtartamának topográfiai, illetve orsótípus szerinti vizsgálata, melyek a lassú alvási orsók hosszának
117
frontális régió feletti szignifikáns megnyúlására mutattak rá a klinikai csoportban az egészséges kontroll csoporthoz képest.
Az alvási orsók generálásában a
thalamocorticalis relé sejtek hiperpolarizációs rebound szekvenciáinak tulajdonítanak szerepet, melyeket a cortiko-corticalis hálozatok váltanak ki, illetve csoportosítanak (Steriade 2003). Az orsók keletkezési mechanizmusának ezen modellje szerint a thalamocorticalis hurkok az orsózás funkcionális elemei. Mindez azonban feltételez egy szinkronizáló mechanizmust is, ami az egyedi thalamocorticalis hurkokban egyidejűvé teszi az oszcillációt. Tekintve, hogy a thalamuson belüli kapcsolatok szegényesek, ezt a szinkronizáló hatást leginkább a kéreg biztosíthatja, az intrakortikális konnektivitás és a lassú oszcilláció révén (Bódizs 2008). Mindebből elvileg az is következik, hogy a kérgi kapcsolatrendszer/konnektivitás hatékonysága az orsózás élénkségében is kifejeződik (Bódizs 2006). Az orsózás élénkségét jól differenciált növekvő, majd csökkenő amplitúdójú
szinuszoid
hullámcsomagok
jelenségeként
értelmezzük.
Tehát
elkülöníthető egymástól a spektrálisan megjelenő, de a fázisos orsók formáját nélkülöző orsófrekvenciájú EEG tevékenység (szigma),
valamint a fentiekben bemutatott
hatékony thalamocorticalis kommunikáció eredményeként jelentkező differenciált alvási orsó. A klinikai csoportban megjelenő megnyúlt, de alacsonyabb amplitudójú alvási orsók kevésbé diifferenciált és kortikálisan modulált orsótevékenységre utalnak, amely ismét a thalamocorticalis rendszer
zavart müködésének EEG markereként
értelemzendő (Steriade 2003, Mölle és mtsai 2002, Bódizs és mtsai 2005).
Eme post
hoc hipotézisünket alátámasztja az az általunk végzett post hoc exploratív analízis amely arra mutat rá, hogy az az alvási orsók időtartama az életkorral és ezáltal feltételezhetően az agyi maturizációval negatívan korrelál. Azonban ez az összefüggés csak a gyors alvási orsóra volt igaz. (r = 53, p < 0.01). A klinikai csoportban detektált alvási orsók, szemben a létező szakirodalmi adatokkal (Goudbout és mtsai 2000, Limoges és mtsai 2005), nem mutattak szignifikáns gyakoriság csökkenést a kontroll csoporthoz viszonyítva egyik orsótípus tekintetében sem. Mindazonáltal statisztikailag robusztus eredmény, mely szerint a két orsótípus eltérően viselkedik a két csoportban. A lassú orsók a klinikai, míg a gyors orsók inkább az egészséges kontroll csoportban jelentkeznek nagyobb gyakorisággal. Azonban a különbség csupán a lassú orsók tekintetében közelíti meg a szignifikanciát, ahol ismét
118
a parietális régió felett jelentkezik nagyobb csoportkülönbség, ám ez alkalommal a klinikai csoport javára. Amint már a fentiekben említettük, az általunk mért alvási orsók regionális megoszlása az egészséges gyerekek és serdülők csoportjában megegyezik a irodalomban leírt mintázattal (Bódizs 2008, Bódizs és mtsai 2009), amely szerint a lassú orsók a frontális, míg a gyors orsók parietális prevalenciát mutatnak az egészséges kontroll csoportban. Adataink tükrében megállapítható, hogy az Asperger szindrómás csoport a lassú alvási orsók tekintetében a gyors alvási orsókhoz viszonyítva jóval differenciálatlanabb előfordulási mintázattal rendelkezik. Amíg a gyors alvási orsók előfordulási gyakoriságának regionális megoszlása a kontroll csoportéhoz hasonló, jelentősen nagyobb gyakorisággal jelentkezve a parietális mint a frontális régió felett, addig a lassú alvási orsók tekintetében ez a megoszlás látványosan egysíkú a két régió között, ami a parietális régió felett megjelenő tendenciaszerűen magasabb lassú orsógyakoriságnak tudható be a kontroll csoporthoz képest. Arra a kérdésre, hogy mi okozhatja a lassú orsók gyakoriságának a kontroll csoporthoz viszonyított tendenciaszerű paretális növekedését, egyértelmű választ nem adható. Egy korábbi vizsgálat szerint a frontális csúcsot mutató alvási orsók gyakorisága, melyek többnyire a lassú alvási orsóknak felelnek meg, pozitív összefüggést mutatnak a verbális memória teljesítménnyel (Clemens és mtsai 2005). Az Asperger szindrómás gyerekek igen jó verbális emlékezeti képességgel rendelkeznek (Attwood 2006). Azonban olyan vizsgálatot is ismerünk, amelyben a jobb parietális régió felett jelentkező gyors alvási orsó gyakoriság prediktora a jó teljesítményű téri-vizuális rövid-, illetve hosszú távú memóriának (Bódizs és mtsai 2008). Ez utóbbiban az Asperger szindrómás személyek általában rosszabbul teljesítenek (Attwood 2006). Felmerül a kérdés, hogy a korábbi vizsgálatoknak megfelelően, melyek a vizuálisan detektált alvási orsók gyakoriságának csökkenését találták, a jelen kutatásban, mely jóllehet eltérő orsódetekciós eljárást alkalmazott, miért nem találtunk ilyen irányú tendenciát. Úgy gondoljuk, hogy egy lehetséges válasz az alvási orsók detektálásank
módszertani
eltéréseiben
keresendő.
Ebben
az
összefüggésben
megemlítendő, hogy az alvási orsók átlagos amplitúdója kisebb, míg átlagos időtartama hosszabb a klinikai csoportban, illetve az orsók hosszabbak, azaz kevésbé
119
differenciáltak. Mindkét tényező az alvási orsók EEG háttértevékenységből történő vizuális elkülönítését nehezíti meg. Tehát eredményeink alapján az Asperger szindrómában nem beszélhetünk az alvási orsók gyakoriságának csökkenéséről, hanem inkább azok eltérő mintázatáról a kontroll csoporthoz képest, valamint a detektált alvási orsók globális amplitudó csökkenéséről, és az átlagos időtartam meghosszabodásáról. Ez az eredmény nem értelmezhető másképp, mint a cortico-corticalis, illete a thalamocorticalis kapcsolatok eltérő működésének NREM alvási EEG mutatója. Következésképpen elmondhatjuk, hogy hipotézisünknek megfelelően az Asperger szindrómás csoport az objektíven detektált alvási orsók valamennyi sajátossága terén jelentősen eltér az egszéséges kontroll csoporttól. A vizsgált alvási orsó jellegzetességek mentén kialakult csoportkülönbségekért elsősorban a lassú alvási orsók a felelősek, melyek eredetét többnyire a frontális lebenyhez kötik (Schabus és mtsai 2007), és ezek a különbségek a frontális lebeny felett a leghansúlyosabbak (leszámítva az alvási orsógyakorsiágot). Ezek alapján elmondható, hogy a módosult cortico-thalamocorticalis konnektivítás határozottan érintett Asperger szindrómában, s a neurofiziológiai érintettség a frontális agyi régió tekintetében hangsúlyos. E megállapítás összhangban van azokkal a korábbi adatokkal és elméletekkel, melyek a frontális lebenyt érintő szerkezeti és müködési rendellenességéhez kapcsolják az ASZra jellemző sajátos kognitív és viselkedéses fenotípust.
4. A NREM alvási EEG fázis koherencia sajátosságai Asperger szindrómában
A jelen kutatás legmarkánsabb eredményei a teljes éjszakai NREM alvás fázis koherencia-változókkal
kapcsolatosak.
Erre
a
függő
változóra
vonatkozó
hipotéziseinket számos korábbi kutatási eredményre alapoztuk. Ezek között egyrészt megemlítendőek a módosult agyi konnektivitásra utaló szövettani és strukturális (Redcay és Courchesne 2005, Courchesne és Pierce 2005) vizsgálatok, másrészt a csökkent agyi konnektivitásra utaló funkcionális képalkotó (Just és mtsai 2004) és neuropszichológiai (Frith és Happé 1994) kutatások. Az említett neurobiológiai adatok alapján feltételezhető, hogy ebben a klinikai populációban egyfajta neuronális kommunikációs zavar lép fel, amely hozzájárul az ASZ-specifikus kognitív és
120
viselkedéses fenotípus kialakuláshoz (Belmonte és mtsai 2004). Az említett kutatási adatok és az ezek köré strukturálódott elméletek alapján az általunk megfogalmazott hipotézisek az intra- és interhemiszférikus koherencia csökkenésére vonatkozóan értelemszerűek, figyelembe véve, hogy az EEG fázis koherencia egy olyan EEG változó, amely különös érzékenységet mutat a neuronális konnektivitásra. Abból az elvből kiindulva, hogy ami össze van kapcsolva az együtt is kerül ingerületbe (“What is wired together, fires together”), feltételezett, hogy az EEG fázis koherencia, amely elsősorban fázis korrelációra vontakozik, különböző agyi régiók szinkronizált egyidejű aktivációját tükrözi (Sauseng és Klimesch 2008). Első hipotézisünkben egy, az egészséges kontroll csoporthoz viszonyított régióspecifikus koherencia csökkenés jelenlétére utaltunk a klinikai csoportban, míg a második hipotézisünkben feltételeztük, hogy ez a csökkenés a frontális régió felett a leghangsúlyosabb. Mindkét feltételezésünk beigazolódott. Kimutattuk, hogy az intrahemiszférikus koherencia eltérő módon viselkedik a vizsgálati csoportokban. Nevezetesen megfigyelhető egy szignifikáns csökkenés a teljes frekvenciaövezet tekintetében a frontális régió, illetve a jobb félteke tekintetében az Asperger szindrómás csoportban. Ezzel szemben az interhemiszférikusz koherencia tekintetében nem mérhető szignifikáns eltérés a csoportok között. Ezek az adatok két olyan korábbi kutatási eredményt is alátámasztanak, melyek az agyi konnektivitásra érzékeny EEG markerek tekintetében hasonló tendenciát mutattak ki ASZ-ral élő gyerekeknél (Kulisek és mtsai 2008, Coben és mtsai 2008). Történetesen az egyik vizsgálat csökkent non-lineáris EEG szinkronizációt mutatott ki ebben az említett klinikai populációban (Kulisek és mtsai 2008). Azonban megemlítendő, hogy Kulisek és mtsai (2008) elsősorban az interhemiszférikus koherencia tekintetében kaptak szignifikáns csoportkülönbséget, míg a jelen kutatásban csak intrahemiszférikusan mutattunk ki koherencia csökkenést a klinikai mintában.
Ezek a különbségek
eredhetnek a két kutatás módszertani eltéréseiből is. Nevezetesen abból, hogy míg a saját klinikai populációban neurológiai és pszichiátriai komorbiditástól mentes gyógyszeres terápiában nem részesülő Asperger szindrómás gyerekek és serdülők alvását hasonlítottuk össze életkorban és intelligenciában megfeleltetett egészséges személyekével, addig Kulisek és mtsai (2008) fiatalabb, többynire értelmi fogyatékos és
121
számos esetben epilepsziás EEG mintázatot mutató autisztikus szeméyek alvását hasonlította szenzoros hallássérült gyererekével. A másik vizsgálat egy csukott szemű nyugodt ébrenléti állapot-függő csökkent fázis koherencia csökkenést mutatott ki a delta és théta frekvenciatartományokban (Coben és mtsai 2008). Coben és mtsai (2008) eredményeivel szemben mi nem találtunk szignifikáns különbséget az interhemiszférikus koherencia tekintetében, ami részben magyarázható az alvás és ébrenlét között fennálló eltérő neurofiziológiai mechanizmusokkal is. A fenti vizsgálattal kapcsolatos további hasonlóságot képvisel az a tény, hogy a koherencia viszonylatában a szignifikáns csoportkülönbségek száma merőben magasabb volt, mint a spektrális mutatók esetében. E jelenség arra enged következtetni, hogy az agyi konnektivitási zavar elsődleges jelenséget képvisel ezen személyek EEG mintázatában és feltételezhetően klinikai fenotípusában is (Coben és mtsai 2008). A jelen dolgozat legátütőbb eredménye, nevezetesen a kétoldali fronto-centrális (F3-C3, F4-C4) régió felett mutatott intrahemiszférikus koherenciacsökkenés a klinikai csoportban arra utal, hogy az agyi neuronális konnektivitás zavara az azonos féltekei frontális agyi területek működését érinti a legerőteljesebben Asperger szindrómás gyerekek és serdülők esetében. Ez az eredmény összhangban áll azokkal a szövettani és strukturális képalkotó vizsgálatokkal, amelyek alapján a frontális lebenyben a rövidtávú neuronális kapcsolatok mentén egy lokális konnektivitás fokozódás, valamint a hosszabb távú fronto-poszterior kapcsolatok mentén pedig egy konnektivitás csökkenés hipotézise fogalmazódott meg (Courchesne és Pierce 2005). Jóllehet a jelen kutatásban használt EEG technológia nem engedte meg a frontális lebenyen belüli rövidtávú kapcsolatok
funkcionális
sajátosságainak
vizsgálatát
–
egyrészt
a
használt
elektródaszámhoz kötött alacsony térbeli felbontás, másrészt a tömegvezetés miatt (Grieve és mtsai 2003) –, a frontális lebenyhez kötött hosszú távú neuronális kapcsolatok konnektivítási rendellenességének alvási EEG bizonyítéka a jelen adatok tükrében kézenfekvő. Eredményeink továbbá összhangban állnak azokkal a funkcionális képalkotó vizsgálati eredményekkel, melyek a fronto-posterior tengely mentén csökkent agyi konnektivitást írtak le autisztikus személyekben különböző, a végrehajtó funkciókat (Just és mtsai 2007; Koshino és mtsai 2008), a szociális kogniciót (Kana és mtsai 2008)
122
és a vizuo-motoros (Villalobos és mtsai 2005) teljesítményt vizsgáló feladatvégzés, vagy a nyugodt ébrenléti állapot során (Cherkassky és mtsai 2006). Végül, eredményeink átfedést mutatnak azokkal a neurobiológiai (Belmonte és mtsai 2004), illetve neuropszichológiai elképzelésekkel (Frith és Happé 1994), melyek az információáramlás olyan jellegű gyökeres módosulását feltételezik ASZ-ral élő személyekben, amely során a „jel-zaj” arány csökkenésével a kompex információk, mint például a szociális helyzetek, megfelelő feldolgozása szenved sérülést. Egy kezelésmentes skizofrén betegeken végzett nappali EEG vizsgálat során ugyancsak a fronto-centrális (F4-C4) régió felett jelentős intrahemiszférikus koherenciacsökkenést figyeltek meg a gamma frekvenciatartományban (Yeragani és mtsai 2006). A szerzők szerint a megnövekedett neuronális „zaj”, azaz csökkent koherencia, az adott régió agyi konnektivitási rendellenességét tükrözi, amely viszont a skizofréniában jellemzően zavart végrehajtó működés neurobiológiai korrelátumát képezheti (Winterer és mtsai 2004). Figyelembe véve, hogy a skizofrénia és az ASZ bizonyos szociális és végrehajtó tünetek mentén hasonlóságot mutatnak egymással, így az
EEG
tekintetében
jelentkező
hasonlóságok,
melyek
az
rendellenességek terén átfedésre utalnak, egyáltalán nem meglepőek.
agyi
működési
Továbbá ez az
agyi régió öleli fel az utánzásban jelentős szerepet játszó tükörneuronok agyi felületét is, amelynek működése autisztikus személyeknél bizonyítottan rendellenes (Oberman és mtsai 2005, Hadjikhani és mtsai 2006). Másrészt a fokozott jobboldali intrahemiszférikus koherenciacsökkenés
arra
utal, hogy az agyi konnektivitási rendellenesség, mint feltételezett elsődleges autizmusspecifikus agyi diszfunkció erőteljesen lateralizált, valamint összhangban van azokkal a korábbi eredményekkel és elképzelésekkel, melyek szerint az Asperger szindróma, elsődlegesen egy jobb féltekei zavar (Ellis és mtsai 1994), amely a jobb féltekei működés alapját képező fehér állomány rendellenes működésével áll kapcsolatban (Gunter és
mtsai 2002). Gunter és mstai (2002) egy interhemiszférikus
információátviteli rendellenesség jelenlétét feltételezik Asperger szindrómában, ami elméletileg konzisztens az ASZ-ban leírt corpus callosum csökkenésére vonatkozó egyes vizsgálati adatokkal (Vidal és mtsai 2006), az általunk vizsgált klinikai populációban nem találunk erre utaló jelet, sőt az interhemiszférikus koherencia ellentétes, azaz a kontrollhoz viszonyított enyhe növekedésre utaló tendenciát mutat.
123
A markáns intrahemiszférikus koherenciacsökkenés szemben a szignifikáns különbséget nem mutató interhemiszférikus koherencia-mintázattal megfelel olyan strukturális
képalkotási
vizsgálati
eredményeknek,
melyek
kizárólag
az
intrahemiszférikus cortico-corticalis kapcsolatokat felölelő külső elhelyezkedésű fehér állomány növekedéséről számolnak be a frontális régióban (Herbert és mtsai 2004). A szerzők úgy értelmezik ezeket az adatokat, mint a rövid és közepes hosszúságú intrahemiszférikus cortico-corticalis kapcsolatok túlnövekedését, függetlenül a normális szerkezetű és működésű cortico-subcorticalis, illetve féltekék közötti nagyobb léptékű interhemiszférikus kapcsolatoktól (Herbert és mtsai 2004).
Minshew és Williams
(2007) a létező neurobiológiai adatok tükrében értelmezve az autisztikus jelenséget arra az elméleti megfontolásra jutottak, hogy az autizmus nem más, mint egy agyi konnektivitási zavar, amely elsődlegesen intrahemiszférikus természetű és elsősorban a társitó corticalis mezők rendellenes működését okozza. Nem elhanyagolható az a megfigyelés sem a jelen kutatási eredmények kapcsán, hogy jóllehet a fronto-centrális koherencia csökkenés a teljes frekvenciaövezet tekintetében
kétoldali,
a
diszkrét
frekvenciatartományok
mentén
történő
csoportösszehasonlítások során csupán a szigma frekvenciatartomány az, amelyben mind a bal, mind pedig a jobb oldali régió érintett. Az alsó frekvenciaövezetben (delta, théta) csupán a jobboldali, míg az alfa tartományban a bal oldali fronto-centrális régió mutat szignifikáns koherencia csökkenést. Ez az eredmény az alvási orsó aktivítás cortico-corticalis és thalamocorticalis rezonanciát is érzékenyen tükröző sajátosságával magyarázható. Továbbá az univariáns koherencia analízis kapcsán figyelembe kell venni, hogy az 1-es típusú statisztikai hiba elkerülése végett igen konzervatív korrekciós eljáráshoz folyamodtunk, amelynek köszönhetően egyes gyengébb csoportközi kölönbségek eltűnhettek. Mindazonáltal ez a tény semmiben sem csorbítja azt a robusztus eredményt, mely szerint az Asperger szindrómás gyerekek és serdülők a fronto-centrális régiók mentén különböznek leginkább a NREM alvás alatti koherencia, azaz neuronális konnektivitás terén az életkorban és intelligenciában megfeleltetett kontroll csoporttól. Következésképp az általunk kapott fázis koherencia csökkenés feltételezhetően az Asperger szindrómára jellemző és a frontális lebeny működéséhez köthető kognitív
124
képességek zavart múködését okozó neuro-architekturális módosulások egyik legnyilvánvalóbb NREM alvási EEG markere.
125
VI. Következtetés Jelen kutatás a teljes éjszakai NREM alvás alatti oszcillatorikus tevékenység kiterjedt és részletes analízise révén – amely egyedülálló az eddig általunk ismert szakirodalomban – beható képet nyújt az agyi neuronális kommunikációs működés sajátosságaiba Asperger szindrómás gyerekek és serdülők körében. Adataink tükrében elmondhatjuk, hogy az ASZ a spektrális, alvási orsó és fázis koherencia mentén jelentkező csoportközi különbségek viszonylatában megfogalmazott
csökkent agyi
konnektivitás elméletét támasztják alá (Just és mtsai 2004) behatárolva
a fronto-
centrális régiót, mint a legérintettebb agyi kommunikációs rendellenességet exponáló agyi területet. Továbbá rávílágítunk arra, hogy ez az agyi kommunikációs deficit csupán a rövid intrahemiszférikus kapcsolatokat érinti, szemben a féltekék kommunikációját biztosító nagy léptékű konnektivitással, ami nem mutat eltérést a vizsgált klinikai populációban. Adataink összhangban állnak egyrészt a frontális érintettséget feltételező neuropszichológiai és neurobiológiai megközelítésekkel, valamint a jobb féltekei információfeldolgozási
rendellenességet
feltételező
elméleti
megfontolásokkal,
másrészt azokkal a feltételezésekkel, melyek szerint az autizmus spketrumzavarokban nyilvánval egy globálisan módosult agyi maturizációs, illetve egy specifikusabb, a thalamocorticalis rendszer működését érintő fejlődési rendellenesség. Az
agyi
neuronális
rendszerek
kutatása
és
modellezése
autizmus
spektrumzavarban különös jelentőséggel bír, ugyanis lehetővé teszi egy olyan közös elméleti keret létrejöttét, amely képes összekötni a tudományos megközelítés számos különböző szintjén nyert vizsgálati eredményeket, s mindezt potenciálisan a korai diagnózis és a hatékonyabb klinikai közbeavatkozás javára fordítani (Rippon és mtsai 2008).
126
VII. Limitációk és kitekintés Jóllehet a jelen vizsgálat úttörő jelentőségű a gyermekpszichiátriai zavarok neurobiológiai
háttérmechanizmusainak
alváselektrofiziológiai
feltárása
terén,
fontosnak találjuk bemutatni a jelen kutatás korlátait, valamint ezek mentén további kuatásokra irányuló javaslatokat megfogalmazni. Habár a bemutatott vizsgálat viszonylag szigorúan kontrollált kutatási protokollt követett mind az alanyok, mind pedig az alkalmazott módszerek és eljárások tekintetében, amelynek megfelelően a minta nagysága érdemben elfogadható a humán alváselektrofiziológiai vizsgálatok körében, mégsem mondható kiemelkedőnek. A minta nagyságának legitimitása a klinikai kategória több sajátosságával is igazolható, nevezetesen azzal, hogy egy ritka kórképről van szó, mely különösen nehezen alkalmazkodik olyan összetett vizsgálati helyzetekhez, mint amelyet a két éjszakás poliszomnográfiás alvásvizsgálat feltételez. Ehhez még hozzáadódik az alkalmazott elektródák
száma,
mely jelentősen
nagyobb
a
hasonló
populáción
végzett
alvásvizsgálatokban használtaknál, gyógyszermentesség és az egyéb komorbidítások hiánya. Mindezen tényezők feltehetően hozzájárulnak ahhoz, hogy viszonylag kevés alváselektrofiziológiai tanulmány születik ezen a területen. Mindazonáltal ajánlott volna a kutatás kiterjesztése még nagyobb populációra, különös módon figyelve arra, hogy valamennyi alany ugyanazon alváslaboratórium keretén belül kerüljön vizsgálatra. Továbbá ha ez nem megvalósítható, ajánlott, hogy a különböző laboratóriumok azonos referenciával, illetve mintavételi frekvenciával dolgozzanak, valamint ajánlott az EEG erősítők kalibrálása is, mely feltételek teljesítése ezáltal lehetővé teszi a különböző kutatópontokon rögzített regisztrátumok közös feldolgozását és értelmezését. A jelen kutatásban nem rögzítettünk az alvás ébrenléti ritmussal kapcsolatos részletes információkat (alvásnapló, alváskérdőívek, aktigráfia) melyek érdemben gazdagíthatnák a kvantitatív EEG által nyújtott értelmezési lehetőségeket. Továbbá nem rögzítettük az alvás alatti légzési mintázatot, valamint a lábmozgást, mely értékes információt nyújthat az általunk is kimutatott hosszabb éjszakai ébrenlét esetleges okának felderítéséhez ASZ-ban. Későbbi vizsgálatokban a lehetőségeknek megfelelően erre fokozottabb hangsúlyt ajánlott fekteteni.
127
A jövőben ajánlott volna az előbbiekben említett „külső” alvás-ébrenléti ritmus mellett a belső cirkadián ritmust is vizsgálni az alváskutatás kapcsán. Jóllehet a folyamatos vérvizsgálat lehetősége szinte kizárható, a nyálminta alapján történő melatonin vagy kortizol ritmus az alvásmegvonás vagy az erőltetett deszinkronizációs kutatási protokoll hiányában is betekintés nyújthat a belső óra működésébe. Jelen dolgozatban nem kerültek feldolgozásra azon neuropszichológiai adatok, melyek felvétele több esetben nem a két egymást követő éjszaka közötti nappalon történt. A későbbiekben ajánlott a neuropszichológiai adatok feldolgozása és a legjentősebb csoportközi különbséget mutató változókkal történő hipotézisorinetált korrelációanalízise. Továbbá későbbi kutatásokban ajánlott a kognitív koherenciát valamint az első és másodrendű tudatelméleti képességeket is vizsgálni. Végül megemlítendő az a tény, hogy a két vizsgálati csoport nem fedte egymást tökéletesen az életkori mutató szempontjából, jóllehet a különbség nem volt szignifikáns, illetve ezt a különbséget is kontrolláltuk életkori kovanriancianalízissel. Mindazonáltal a jövőben a lehetőségekhez mérten ajánlott szoros megefeleltetésre törekedni az életkori változót illetően.
128
VII. Öszefoglalás Az autizmus spektrumzavarral élő személyek agyi fejlődési mintázata számos megbízható empirikus adat tükrében jelentős eltérést mutat a tipikusan fejlődő személyekétől, amely egy régióspecifikusan módosult agyi konnektivitás és/vagy egy globális agyi maturizációs késés formájában ölt testet. A NREM alvás alatti elektromos agyi
aktivitás
a
cortico-corticalis,
illetve
thalamocorticalis
neuronhálozatok
konnektivitásában, valamint az agyi maturizációban jelentkező egyéni különbségek érzékeny mutatója. Jelen kutatás célja a teljes éjszakai alvási szerkezet, illetve a NREM alvásfüggő agyi elektromos tevékenység akkurátus EEG módszertani eljárással kvantifikált, széles frekvencia övezetet (0-45Hz) felölelő spektrális és fázis koherencia mutatóinak, valamint alvási orsómintázatának összehasonlító vizsgálata autizmus spektrumzavarral élő, illetve egészséges gyerekek és serdülők körében. Tizennyolc Asperger szindrómás és 14 nemben, életkorban és non-verbális intelligenciában megfeleltett egészséges kontroll személy (életkori övezet: 7.5–21.5) két egymást követő éjszakai alvását poliszomnográfiásan rögzítettük. Az alvási látencia, illetve az elalvást követő ébrenléti időszak hosszabb volt az Asperger szindrómás csoportban. A klinikai csoport a relatív delta (0.5-4 Hz) frekvenciatartományban szignifikánsan emelkedett, míg a magasabb (8-45 Hz) frekvenciaövezet abszolút teljesítményspektruma tekintetében csökkent spektrális tevékenységet exponált a kontrollhoz képest. Az egyéni frekvencia és amplitúdó-kritériumok alapján beazonosított alvási orsók a klinikai csoportban szignifikánsan kisebb átlagos amplitúdóval és hosszabb időtartammal rendelkeznek, valamint ezek a különbségek a frontális lebeny, illetve a lassú alvási orsók tekintében hangsúlyosak. A jelen kutatás legjelentősebb eredményeként a frontocentrális intrahemiszférikus koherencia jelentős csökkenését írjuk le a klinikai csoportban a kontrollhoz viszonyítva. Jelen kutatás a létező szakirodalom legátfogóbb elemzését nyújtja a NREM alvás alatti agyi elektromos tevékenység mintázatainak mind az ASZ-ral élő, mind az egészséges gyerekek és serdülők körében.
Eredményeink alátámasztják az ASZ
viszonylatában megfogalmazott csökkent agyi konnektivitás, illetve
frontális
diszfunkció hipotéziseit.
129
Summary Autism spectrum disorder (ASD) exhibits a significantly altered brain development pattern compared to the tipicaly developing subjects, characterized by a region specific bias in brain connectivity and/or by a delay in brain maturation. NREM dependent brain oscillatory acivity (EEG) is considered a sensitive indicator of individual differences in the cortico-cortical and thalamo-cortical neural connectivity as well as brain maturation. The aim of the present study was to investigate whether sleep macro- and microstructure based on an the accurate quantitative analyses of the NREM dependent EEG power spectral density in a large frequency band (0.5-45 Hz), sleep spindle activity and phase coherence are different in Asperger syndrome (AS) compared to typically developing children and adolescents. Standard all night EEG sleep parameters were obtained from 18 un-medicated subjects with AS and 14 controls (age range: 7.5– 21.5 years) after one adaptation night. Sleep latency and wake after sleep onset were increased in AS. The AS group exhibited a significant increase in the relative delta (0.54 Hz) band and significant decrease in the absolute power sepctrum density (PSD) of the higher frequency ranges (8-45 Hz) and in all 10 EEG derivations. Relative PSD showed a significant increase in delta and a decrease in the sigma band for frontal, and in beta for centro-temporal derivations. Sleep spindles detected on the basis of individually adjusted frequency and amplitude criteria exhibited significantly lower average amplitude and longer length compared to the control group. This difference was more emphasized over the frontal region and with respect to slow sleep spindles. Intrahemispheric coherence measures were markedly lower in AS in the frontal areas and the right hemisphere over all EEG channels. The most prominent reduction in intrahemispheric coherence was observed over the fronto-central areas in delta, theta, alpha and sigma EEG frequency bands. The present study provides the most exhausting analyses of the NREM sleep dependent EEG activity in subjects with autism spectrum disorders. Our results support the decreased brain connnecivity and the frontal dysfunction hypotheses of autism spectrum disorders.
130
VIII. Irodalomjegyzék Adolphs R, Tranel D, Damasio H, Damasio A. (1994) Impaired recognition of emotion in facial expressions following bilateral damage to the human amygdala. Nature, 372: 669-72. Achenbach T. Manual of the child behavioral checklist. Department of Psychiatry University of Vermont, Burlington VT, 1991.
Aihara R, Hashimoto T. (1986) Sleep polygraphic and neuroendocrinological studies on autistic children. Brainstem Telencephalon Behav, 29-43.
Allik H, Larsson JO, Smedje H. (2006) Sleep patterns of school-age children with Asperger syndrome or high-functioning autism. J Autism Dev Disord, 36: 585-95.
Allik H, Larsson JO, Smedje H. (2006) Insomnia in school-age children with Asperger syndrome or high-functioning autism. BMC Psychiatry, 6: 18.
American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Washington, DC: APA; 2000.
Aschoff J, Fatranská M, Giedke H, Doerr P, Stamm D, Wisser H. (1971) Human circadian rhythms in continuous darkness: entrainment by social cues. Science, 171: 213-5.
Attwood, T. The complete guide to Asperger’s syndrome. Jessica Kingsley Publishers, London, 2006.
Balazs J, Biro A, Dalnoki D, Lefkoics E, Tamas Z, Nagy P, Gadoros J. (2004) The Hungarian Adaptation of the M.I.N.I. KID. Psychiatr Hung, 19: 358-364.
131
Baron-Cohen S, Leslie AM, Frith U. (1985) Does the autistic child have a “theory of mind’’? Cognition 21: 37– 46.
Baron-Cohen S. (1989) Are autistic children „behaviorists”? An examination of their mental-physical and appearance-reality distinctions. J Autism Dev Disord, 19: 579-600.
Baron-Cohen S, Baldwin DA, Crowson M. (1997) Do children with autism use the speaker's direction of gaze strategy to crack the code of language? Child Dev, 68(1):4857.
Baron-Cohen S, O’Riordan M, Stone V, Jones R, Plaisted K. (1999) Recognition of faux pas by normally developing children and children with Asperger syndrome or high-functioning autism. J Autism Dev Disord, 29: 407-18.
Baron-Cohen és Patrick Bolton. Autizmus. Budapest, Osiris kiadó, 2000
Baron-Cohen S. (2002) The extreme male brain theory of autism. Trends Cogn Sci, 6: 248-254.
Baron-Cohen, Jennifer Richler, Dheraj Bisarya, Nhishanth Gurunathan and Sally Wheelwright. (2003) The systemizing quotient: an investigation of adults with Asperger syndrome or high-functioning autism, and normal sex differences. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B, 358: 361–374
Baron-Cohen S and Wheelwright S. (2004) The Empathy Quotient: An Investigation of Adults with Asperger Syndrome or High Functioning Autism, and Normal Sex Differences. J Autism Dev Disord, 34: 163-75.
Bailey A, Luthert P, Dean A, Harding B, Janota I, Montgomery M, Rutter M, Lantos P. (1998) A clinicopathological study of autism. Brain, 121: 889-905.
132
Bailey A, Le Couteur A, Gottesman I, Bolton P, Simonoff E, Yuzda E, Rutter M. (1995) Autism as a strongly genetic disorder: evidence from a British twin study. Psychol Med, 25: 63-77.
Baird G, Simonoff E, Pickles A, Chandler S, Loucas T, Meldrum D, Charman T. (2006) Prevalence of disorders of the autism spectrum in a population cohort of children in South Thames: the Special Needs and Autism Project (SNAP). Lancet, 368: 210-5.
Belmonte MK, Cook EH JR, Éserson GM, Rubenstein JLR , Greenough WT , BeckelMitchener A, Courchesne E, Boulanger LM, Powell SB, Levitt PR, Perry EK, Jiang YH, DeLorey TM, Tierney E. (2004) Autism as a disorder of neural information processing: directions for research és targets for therapy. Mol Psychiatry, 9: 646–663.
Bennetto L, Pennington B, Rogers S. (1996) Intact and impaired memory functions in autism. Child Dev, 67, 1816-1835.
Berthoz S, Hill EL. (2005) The validity of using self-reports to assess emotion regulation abilities in adults with autism spectrum disorder. Eur Psychiatry, 20: 291– 298.
Bódizs R, Kis T, Lázár AS, Havrán L, Rigó P, Clemens Z, Halász P. (2005) Prediction of general mental ability based on neural oscillation measures of sleep. J Sleep Res, 14: 285-92.
Bódizs R. Megragadható-e a személyiség és az intellektus a frontális alvás-EEG finomelemzése által? In: Halász P (szerk.), A frontális lebeny mint a neurológia és a pszichiátria közös területe. Melinda, Budapest, 2005: 95-107
Bódizs R, Lázár AS, Rigó P. (2008) Correlation of visuospatial memory ability with right parietal EEG spindling during sleep. Acta Physiol Hung, 95:297-306
133
Bódizs R. Differenciálpszichológia alvásélettani megközelítésben: az egyéni EEGmintázatok jelentősége. (2008) Magyar Pszichológiai Szemle, 64: 29–50.
Bódizs R, Körmendi J, Rigó P, Lázár AS. (2009) The individual adjustment method of sleep spindle analysis: methodological improvements and roots in the fingerprint paradigm. J Neurosci Methods, 178: 205-13.
Borbély Cs és Tárnok Zs. A frontális lebeny neuropszichológiája. In: Halász P (szerk.), A frontális lebeny mint a neurológia és a pszichiátria közös területe. Melinda, Budapest, 2005: 95-107
BNO-10: A betegségek és az egészséggel kapcsolatos problémák nemzetközi statisztikai osztályozása (10. revízió), Budapest, Népjóléti Minisztérium, 1995.
Brothers L, Ring B, Kling A. (1990) Response of neurons in the macaque amygdala to complex social stimuli. Behav Brain Res, 41: 199-213.
Brown TM, Black B, Uhde TW. (1994) The sleep architecture of social phobia. Biol Psychiatry, 35: 420-421.
Bruni O, Ferri R, Vittori E, Novelli L, Vignati M, Porfirio MC, Aricò D, Bernabei P, Curatolo P. (2007) Sleep architecture and NREM alterations in children and adolescents with Asperger syndrome. Sleep, 30:1577-85.
Buxhoeveden D, Fobbs A, Roy E, Casanova M. (2002) Quantitative comparison of radial cell columns in children with Down’s syndrome és controls. J Intellect Disabil Res, 46(Pt 1):76-81. Buzsáki G, Draguhn A. (2004) Neuronal oscillations in cortical networks. Science, 304: 1926–9. Cajochen C, Foy R, Dijk DJ. (1999) Frontal predominance of a relative increase in sleep delta and theta EEG activity after sleep loss in humans. Sleep Res Online, 2: 65-9.
134
Campbell IG, Darchia N, Khaw WY, Higgins LM, Feinberg I. (2005) Sleep EEG evidence of sex differences in adolescent brain maturation. Sleep, 28:637-43.
Campbell IG, Higgins LM, Trinidad JM, Richardson P, Feinberg I. (2007) The increase in longitudinally measured sleepiness across adolescence is related to the maturational decline in low-frequency EEG power. Sleep, 30:1677-87.
Caronna EB, Milunsky JM, Tager-Flusberg H. (2008). Autism spectrum disorders: clinical and research frontiers. Arch Dis Child 93 (6): 518–23.
Carper RA, Courchesne E. (2005) Localized enlargement of the frontal lobe in autism. Biol Psychiatry;57:126-133.
Casanova MF, Buxhoeveden DP, Switala AE, Roy E. (2002) Minicolumnar pathology in autism. Neurology, 58: 428-32.
Castaldo V, Krynicki V. (1973) Sleep pattern and intelligence in functional mental retardation. J Ment Defic Res, 17: 231-5.
Castaldo V, Krynicki V. (1974) Sleep and eye movement patterns in two groups of retardates. Biol Psychiatry, 9: 231-44.
Castelli F, Frith C, Happé F, Frith U. (2002) Autism, Asperger syndrome and brain mechanisms for the attribution of mental states to animated shapes. Brain, 125: 183949.
Cherkassky VL, Kana RK, Keller TA, Just MA. (2006) Functional connectivity in a baseline resting-state network in autism. Neuroreport, 17: 1687-90.
135
Chervin RD, Archbold KH, Dillon JE, Panahi P, Pituch KJ, Dahl RE és mtsai. (2002) Inattention, hyperactivity, and symptoms of sleep-disordered breathing. Pediatrics, 109: 449-56. Chouinard S, Poulin J, Stip E, Godbout R. (2004) Sleep in untreated patients with schizophrenia: a meta-analysis. Schizophr Bull, 30: 957-67. Chugani DC, Muzik O, Behen M, Rothermel R, Janisse JJ, Lee J, Chugani HT. (1999) Developmental changes in brain serotonin synthesis capacity in autistic and nonautistic children. Ann Neurol, 45: 287-95.
Chugani DC. (2002) Role of altered brain serotonin mechanisms in autism.. Mol Psychiatry, 7: s16-7. Review.
Clemens Z, Fabo D, Halasz P. (2005) Overnight verbal memory retention correlates with the number of sleep spindles. Neuroscience, 132: 529-35.
Clemens Z, Fabó D, Halász P. (2006) Twenty-four hours retention of visuospatial memory correlates with the number of parietal sleep spindles. Neurosci Lett, 403:52-6.
Courchesne E, Pierce K. (2005) Why the frontal cortex in autism might be talking only to itself: local over-connectivity but long-distance disconnection. Current Opinion in Neurobiology, 15, 225–230.
Craig J és Baron-Cohen S. (1999) Creativity and imagination in autism and Asperger syndrome. J Autism Dev Disord, 29: 319-26.
Coben R, Clarke AR, Hudspeth W, Barry RJ. (2008) EEG power and coherence in autistic spectrum disorder. Clin Neurophysiol, 119: 1002-9.
Cook EH, Leventhal BL. (1996) The serotonin system in autism. Curr Opin Pediatr, 8: 348-54. Review.
136
Cook EH. (1990) Autism: review of neurochemical investigation. Synapse, 6: 292-308.
Csibra G, Gergely G. (1998): A mentális viselkedésmagyarázatok teleológiai gyökere: Egy fejlodéslélektani hipotézis. Magyar Pszichológiai Szemle, 54: 369378.
Gergely G, Csibra G. (2003) Teleological reasoning in infancy: the naive theory of rational action. Trends Cogn Sci, 7: 287-292.
Damasio AR, Maurer RG. (1978) A neurological model for childhood autism. Arch Neurol, 35: 777-86.
Daoust AM, Limoges E, Bolduc C, Mottron L, Godbout R. (2004) EEG Spectral analysis of wakefulness and REM sleep in high functioning autistic spectrum disorders. Clin Neurophysiol, 115: 1368-73.
Daoust AM, Lusignan FA, Braun CM, Mottron L, Godbout R. (2008) Dream content analysis in persons with an autism spectrum disorder. J Autism Dev Disord, 38: 634-43.
Decoster F, Foret J. (1979) Sleep onset and first cycle of sleep in human subjects: change with time of day. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 46: 531-7.
Demeter Gy, Csigó K, Harsényi A, Németh A, Racsmány M. (2008) A végrehajtó funkciók sérülése obszesszív-kompulzív zavarban. Psychiatr Hung, 23: 85-93.
Dijk DJ, Hayes B, Czeisler CA. (1993) Dynamics of electroencephalographic sleep spindles and slow wave activity in men: effect of sleep deprivation. Brain Res, 626: 190-9.
Diomedi M, Curatolo P, Scalise A, Placidi F, Caretto F, Gigli GL. (1999) Sleep abnormalities in mentally retarded autistic subjects: Down’s syndrome with mental retardation and normal subjects. Brain Dev, 21: 548–53.
137
Dosman CF, Brian JA, Drmic IE, Senthilselvan A, Harford MM, Smith RW, Sharieff W, Zlotkin SH, Moldofsky H, Roberts SW. (2007) Children with autism: effect of iron supplementation on sleep and ferritin. Pediatr Neurol, 36: 152-8.
Elia M, Ferri R, Musumeci SA, Candian C, Orviati S, Miano GM, Bergonzi P. (1993) Further considerations on RE, sleep in autistic subjects. Dev Brain Dysfunct, 6: 352.
Elia M, Ferri R, Musumeci SA, Del Gracco S, Bottitta M, Scuderi C, Miano G, Panerai S, Bertrand T, Grubar JC. (2000) Sleep in subjects with autistic disorder. A neurophysiological and psychological study. Brain Dev, 22: 88–92.
Ellis HD, Ellis DM, Fraser WI, Deb S. (1994) A preliminary study of right hemisphere cognitive deficits and impaired social judgments among young people with Asperger syndrome. European Child and Adolescent Psychiatry, 3: 255–266.
Espie CA, Tweedie FM. (1991) Seep patterns and sleep problems amongst people with mental handicap. J Ment Defic Res, 35: 25-36.
Espie CA, Paul A, Mcfie J, Amos P, Hamilton D, Mccoll JH és mtsai. (1998) Sleep studies of adults with severe or profound mental retardation and epilepsy. Am J Ment Retard, 103: 47-59.
Feinberg I, Braun M, Shulman E. (1969) EEG sleep patterns in mental retardation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 27: 128-41.
Feinberg I, Thode HC, Chugani HT, March JD. (1990) Gamma distribution model describes maturational curves for delta wave amplitude, cortical metabolic rate and synaptic density. Journal of Theoretical Biology, 142: 149-161.
138
Feinberg I, Higgins LM, Khaw WY, Campbell IG (2006). The adolescent decline of NREM delta, an indicator of brain maturation, is linked to age and sex but not to pubertal stage. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 291:R1724-9. Ferber R. (1996) Childhood sleep disorders. Neurologic Clinics, 14: 493–511.
Ferri R, Bruni O, Miano S, Plazzi G, Terzano MG. (2005a) All-night EEG power spectral analysis of the cyclic alternating pattern components in young adult subjects. Clin Neurophysiol, 116:2429-40.
Ferri R, Bruni O, Miano S, Terzano MG. (2005b) Topographic mapping of the spectral components of the cyclic alternating pattern (CAP). Sleep Med, 6:29-36.
Filipek PA. (2005) Medical aspects of autism. In: Volkmar, Fred R (ed.) Handbook of autism and pervasive developmental disorders, Volume 1: Diagnosis, development, neurobiology and behavior (3rd edition). Hoboken, NJ, usa: john Wiley & Sons, incorporated, 2005: 538-543.
Finelli
LA,
Baumann
H,
Borbely
AA,
Achermann
P.
(2000)
Dual
Electroencephalogram markers of human sleep homeostasis: correlation between theta activity in waking and slow-wave activity in sleep. Neuroscience, 101: 523-9.
Fishbein W. (1971) Disruptive effects of rapid eye movement sleep deprivation on longterm memory. Physiol Behav, 6: 279-82.
Fodor JA. (1992) A theory of the child's theory of mind. Cognition, 44: 283-96.
Fogel, S. M., Smith, C. T. (2006) Learning-dependent changes in sleep spindles and Stage 2 sleep. J Sleep Res, 15: 250–255.
Fogel, S. M., Nader, R., Cote, K. A., Smith, C. T. (2007a) Sleep spindles and learning potential. Behavioral Neuroscience, 121: 1–10.
139
Fogel SM, Smith CT, Cote KA. (2007b) Dissociable learning-dependent changes in REM and non-REM sleep in declarative and procedural memory systems. Behav Brain Res, 180: 48-61.
Fombonne E. (2001) Is there an epidemic of autism? Pediatrics, 107: 411-2.
Frith U. (1991) Autizmus. A rejtély nyomában. Budapest, Kapocs könnyvkiadó, 1991
Frith U és Happé F. (1994) Autism: beyond „theory of mind”. Cognition, 50: 115-32.
Frith C. (2003) What do imaging studies tell us about the neural basis of autism? Novartis Found Symp, 251:149-66; discussion 166-76, 281-97.
Frith U. (2004) Emanuel Miller lecture: confusions and controversies about Asperger syndrome. J Child Psychol Psychiatry, 45:672-86.
Gais S, Mölle M, Helms K, Born J. (2002) Learning-dependent increases in sleep spindle density. J Neurosci, 22: 6830–6834.
Giannotti F, Cortesi F, Cerquiglini C, Bernabei P. (2006) An open-label study of controlled-release melatonin in treatment of sleep disorders in children with autism. J Autism Dev Disord, 36: 741-52.
Gigli GL, Grubar JC, Colognola RM, Amata MT, Pollicina C, Ferri R és mtsai. (1987) Butoctamide hydrogen succinate and intensive learning sessions: effects on night sleep of Down’s syndrome patients. Sleep, 10: 563-569.
Gillberg C, Coleman M. The Biology of the Autistic Syndromes. Mac Keith Pr, 3rd edition, London, 2000.
Grieve PG, Emerson RG, Fifer WP, Isler JR, Stark RI. (2003) Spatial correlation of the infant and adult electroencephalogram. Clin Neurophysiol, 114: 1594-608.
140
Godbout R, Bergeron C, Limoges E, Stip E, Mottron L. (2000) A laboratory study of sleep in Asperger’s syndrome. Neuroreport, 11: 127–30. Goldstein NA, Fatima M, Campbell TF, Rosenfeld RM. (2002) Child behavior and quality of life before and after tonsillectomy and adenoidectomy. Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 128: 770-5.
González-Hernández JA, Pita-Alcorta C, Cedeño I, Bosch-Bayard J, Galán-Garcia L, Scherbaum WA, Figueredo-Rodriguez, P. (2002) Wisconsin Card Sorting Test synchronizes the prefrontal, temporal and posterior association cortex in different frequency ranges and extensions. Human Brain Mapping, 17: 37-47.
Gopnik A. (1991) Children's Theories. Science. 254: 737-738.
Gottlieb DJ, Vezina RM, Chase C, Lesko SM, Heeren TC, Weese-Mayer DE és mtsai. (2003) Symptoms of sleep-disordered breathing in 5-year-old children are associated with sleepiness and problem behaviors. Pediatrics, 112: 870-7.
Grubar JC. (1983) Sleep and mental deficiency. Rev Electroencephalogr Neurophysiol Clin,13: 107-13.
Grubar JC (1985) Approche psychophysiologique du potentiel intellectuel. Enfance,1: 85-90.
Gunter HL, Ghaziuddin M, Ellis HD. (2002) Asperger syndrome: tests of right hemisphere functioning and interhemispheric communication. J Autism Dev Disord, 32:263-81.
Győri M, Stefanik K, Kanizsai-Nagy I, Balázs A. Naiv tudatelmelet es nyelvi pragmatika magasan funkcionalo autizmusban: reprezentacios zavar, performancia korlat, vagy kompenzacio? In: Racsmany, M., Keri, Sz., Pleh, Cs. (szerk.): Architektura és patológia a megismerésben Osiris Kiado, Budapest, 2002.
141
Hadjikhani N, Joseph RM, Snyder J, Tager-Flusberg H. (2006) Anatomical differences in the mirror neuron system and social cognition network in autism. Cereb Cortex, 16:1276-82.
Halász P és Clemens Zs. Az éjszakai NREM alvás a frontális kognitív fuunkciók helyreállítója és a memória konszolidálója? In: Halász P (szerk.), A frontális lebeny mint a neurológia és a pszichiátria közös területe. Melinda, Budapest, 2005: 95-107
Happe, F.G.E. (1994) Wechsler IQ profile and theory of mind in autism: a research note. Journal of Child Psychology & Psychiatry, 35, 1461-1471.
Happe, F.G.E. (1996) Studying weak central coherence at low levels: children with autism do not succumb to visual illusions. A research note. Journal of Child Psychology & Psychiatry, 37, 873-877.
Happe, F.G.E. (1997) Central coherence and theory of mind in autism: reading homographs in context. British Journal of Developmental Psychology, 15, 1-12.
Happe, F.G.E. Parts and wholes, meanings and minds: central coherence and its relation to theory of mind. In S. Baron-Cohen, H. Tager-Flusberg & D. Cohen (Eds), Understanding other minds: perspectives from autism and developmental cognitive neuroscience, 2nd edition. Oxford University Press, Oxford, 1999
Happe F, Booth R, Charlton R, Hughes C. (2006) Executive function
nt he
sin
autism spectrum disorders and attention-deficit/hyperactivity disorder: Examining profiles across domains and ages. Brain and Cognition, 61:25–39
Hare DJ, Jones S, Evershed K. (2006) A comparative study of circadian rhythm functioning and sleep in people with Asperger syndrome. Autism, 10: 565-75.
142
Hare DJ, Jones S, Evershed K. (2006) Objective investigation of the sleep-wake cycle in adults with intellectual disabilities and autistic spectrum disorders. J Intellect Disabil Res, 50: 701-10.
Engell AD és Haxby JV. (2007) Facial expression and gaze-direction in human superior temporal sulcus. Neuropsychologia, 45: 3234-41.
Heaton RK, Chelune GJ, Talley JL, Kay GK, Curtiss G. Wisonsin Card Sorting Test Manual, revised and expanded. PAR, USA, 1993.
Herbert MR, Ziegler DA, Makris N, Filipek PA, Kemper TL, Normandin JJ, Sanders HA, Kennedy DN, Caviness VS Jr. (2004) Localization of white matter volume increase in autism and developmental language disorder. Ann Neurol, 55:530-540.
Hering E, Epstein R, Elroy S, Iancu DR, Zelnik N. (1999) Sleep patterns in autistic children. J Autism Dev Disord, 29: 143–7.
Hermelin, B. & O’Connor, N. (1967) Remembering of words by psychotic and subnormal children. British Journal of Psychology, 58: 213-218.
Hill EL és Bird CM. (2006) Executive processes in Asperger syndrome: patterns of performance in a multiple case series. Neuropsychologia, 44: 2822–35.
Hong CC, Gillin JC, Dow BM, Wu J, Buchsbaum MS. (1995) Localized and lateralized cerebral glucose metabolism associated with eye movements during REM sleep and wakefulness: a positron emission tomography (pet) study. Sleep, 18: 570–80. Hughes C. (1996) Control of action and thought: normal development and dysfunction in autism: a research note. J Child Psychol Psychiatry, 37: 229-36.
Hiatt JF, Floyd TC, Katz PH, Feinberg I. (1985) Further evidence of abnormal nonrapid-eye-movement sleep in Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 42: 797-802.
143
Hoffman CD, Sweeney D P, Gilliam JE, Apodaca DD, Lopez-Wagner MC, Castillo MM. (2005) Sleep problems and symptomology in children with autism. Focus on autism and other developmental disabilities, Focus on Autism and Other Developmental Disabilities, 20: 194–200.
Hoffman CD, Sweeney D P, Gilliam JE, Apodaca DD, Lopez-Wagner MC. (2006) Sleep problems in children with autism and in typically developing children. Focus on Autism and Other Developmental Disabilities, 21: 146–152.
Hoshino Y, Watanabe H, Yashima Y, Kaneko M, Kumashiro H (1984) An investigation on sleep disturbance of autistic children. Folia Psychiatr Neurol Jpn, 38: 45–51.
Hrdlicka M. (2008) Structural neuroimaging in autism. Neuro Endocrinol Lett, 29: 2816. Review.
Hudson JI, Lipinski JF, Keck PE Jr, Aizley HG, Vuckovic A, Zierk KC, Pope HG Jr. (1993) Polysomnographic characteristics of Schizophrenia in comparison with mania and depression. Biol Psychiatry, 34: 191-3.
Jan JE, Freeman RD, Fast DK. (1999) Melatonin treatment of sleep-wake cycle disorders in children and adolescents. Dev Med Child Neurol, 41: 491-500.
Jenni OG, Achermann P, Carskadon MA. (2005) Homeostatic sleep regulation in adolescents. Sleep, 28: 1446-54.
Ioannides AA, Corsi-cabrera M, Fenwick PB, Del Rio Portilla Y, Laskaris NA, Khurshudyan A és mtsai. (2004) MEG tomography of human cortex and brainstem activity in waking and REM sleep saccades. Cereb Cortex, 14: 56-72.
Johnson KP, Malow BA. Sleep in children with autism spectrum disorders. (2008) Curr Neurol Neurosci Rep, 8: 155-61. Review.
144
Just MA, Cherkassky VL, Keller TA, Minshew NJ. (2004) Cortical activation and synchronization during sentence comprehension in high-functioning autism: evidence of underconnectivity. Brain, 127: 1811-21.
Just MA, Cherkassky VL, Keller TA, Kana RK, Minshew NJ. (2007) Functional and anatomical cortical underconnectivity in autism: evidence from an FMRI study of an executive function task és corpus callosum morphometry. Cereb Cortex, 17: 951-61. Epub 2006 Jun 13.
Kana RK, Keller TA, Cherkassky VL, Minshew NJ, Just MA. (2006) Sentence comprehension in autism: thinking in pictures with decreased functional connectivity. Brain, 129: 2484-93.
Kana RK, Keller TA, Minshew NJ, Just MA. (2007) Inhibitory control in highfunctioning autism: decreased activation és underconnectivity in inhibition networks. Biol Psychiatry, 62: 198-206.
Kana RK, Keller TA, Cherkassky VL, Minshew NJ, Adam Just M. (2008) Atypical frontal-posterior synchronization of Theory of Mind regions in autism during mental state attribution. Soc Neurosci, 3: 1-18.
Kanner L. (1943) Autistic disturbances of affective contact. Nerv Child, 2: 217-50.
Klinger LG és Renner P. (2000) Performance-based measures in autism: implications for diagnosis, early detection, and identification of cognitive profiles. J Clin Child Psychol, 29: 479-92. Review.
Koshino H, Kana RK, Keller TA, Cherkassky VL, Minshew NJ, Just MA. (2008) fMRI investigation of working memory for faces in autism: visual coding and underconnectivity with frontal areas. Cereb Cortex, 18: 289-300.
145
Krystal AD, Edinger JD, Wohlgemuth WK, Marsh GR. (2002) NREM sleep EEG frequency spectral correlates of sleep complaints in primary insomnia subtypes. Sleep, 25: 630-40.
Kulisek R, Hrncir Z, Hrdlicka M, Faladova L, Sterbova K, Krsek P, Vymlatilova E, Palus M, Zumrová A, Komárek V. (2008) Nonlinear analysis of the sleep EEG in children with pervasive developmental disorder. Neuro Endocrinol Lett, 29: 512-7
Lan JE, o’Donnell ME. (1996) Use of melatonin
nt he treatment of paediatric sleep
disorders. J Pineal Res, 21: 193-9. Review.
Lainhart JE. (2006) Advances in autism neuroimaging research for the clinician and geneticist. Am J Med Genet C Semin Med Genet, 142: 33-9. Review.
Latif A, Heniz P, Cook R. (2002) Iron deficiency in autism and Asperger syndrome. Autism, 6: 103-14.
Laureys S, Peigneux P, Phillips C, Fuchs S, Degueldre C, Aerts J, Del Fiore G, Petiau C, Luxen A, van der Linden M, Cleeremans A, Smith C, Maquet P. (2001) Experiencedependent changes in cerebral functional connectivity during human rapid eye movement sleep. Neuroscience, 105: 521-5. Review.
Leconte P, Bloch V. (1970) [Deficiency in retention of conditioning after deprivation of paradoxical sleep in rats] C R Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D, 271: 226-9. French.
Leconte P, Hennevin E. (1971) [Increase of the duration of paradoxical sleep due to learning in the rat] C R Acad Sci Hebd Seances Acad Sci D, 273: 86-8. French.
Lenzi GL, Pompeiano O (1970) Orthodromic Transmission of 8th nerve volleys through the vestibular nuclei during sleep. Adv Otorhinolaryngol, 17: 2-27.
146
Leslie AM. (1987) Pretense & representation: The origins of the „theory of mind”. Psychological Review, 94: 412-426.
Leslie AM és Thaiss L. (1992) Domain specificity in conceptual development: neuropsychological evidence from autism. Cognition, 43: 225-51.
Leslie AM (1994) Pretending and believing: issues in the theory of ToMM. Cognition, 50: 211-38.
Levy SE, Mandell DS, Schultz RT. (2009) Autism. Lancet, 374: 1627-38. Review
Limoges É, Mottron L, Bolduc C, Berthiaume C, Godbout R. (2005) Atypical sleep architecture and the autism phenotype. Brain, 128: 1049-61.
Liu X, Hubbard JA, Fabes RA, Adam JB. (2006) Sleep disturbances and correlates of children with autism spectrum disorders. Child Psychiatry Hum Dev, 37: 179-91.
Lombardi WJ, Andreason PJ, Sirocco KY, Rio DE, Umhau JC, Hommer and Robert D W, Gross E. (1999) Wisconsin Card Sorting Test performance following head injury: Dorsolateral frontal-striatal circuit activity predicts perseveration. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 21: 2-16. Lord C, Rutter M, Goode S, Heemsbergen J, Jordan H, Mawhood L, Schopler E. (1989) Autism diagnostic observation schedule: a standardized observation of communicative and social behavior. J Autism Dev Disord, 19: 185-212. Lord C, Rutter M, Le Couteur A. (1994) Autism Diagnostic Interview-Revised: a revised version of a diagnostic interview for caregivers of individuals with possible pervasive developmental disorders. J Autism Dev Disord, 24: 659-85.
Losh M, Childress D, Lam K, Piven J. (2008) Defining key features of the broad autism phenotype: a comparison across parents of multiple- and single-incidence autism families. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 147B: 424-33.
147
Luna B, Minshew NJ, Garver KE, Lazar NA, Thulborn KR, Eddy WF, Sweeney JA. (2002) Neocortical system abnormalities in autism: an fMRI study of spatial working memory. Neurology, 59: 834-40
Luria AR és Yudovich F. Speech and the development of mental processes in the child. Harmondsworth: Penguin Books, London, 1971
Maquet P. (2001) The role of sleep in learning and memory. Science, 294: 1048-52. Review.
Malow BA, Mcgrew SG, Harvey M, Henderson LM, Stone WL. (2006a) Impact of treating sleep apnea in a child with autism spectrum disorder. Pediatr Neurol, 34: 325-8.
Malow BA, Marzec ML, Mcgrew SG, Wang L, Henderson LM, Stone WL. (2006b) Characterizing sleep in children with autism spectrum disorders: a multidimensional approach. Sleep, 29: 1563-71.
Mcalonan GM, Cheung V, Cheung C, Suckling J, Lam GY, Tai KS, Yip L, Murphy DG, Chua SE. (2005) Mapping the brain in autism. A voxel-based MRI study of volumetric differences and intercorrelations in autism. Brain, 128: 268-76.
Mccarley RW. (2007) Neurobiology of REM and NREM sleep. Sleep Med, 8: 302-30. Review.
Mcgrath MJ, Cohen DB. (1978) REM sleep facilitation of adaptive waking behavior: a review of the literature. Psychol Bull, 85: 24-57. Review.
Meltzoff AN. (1999) Origins of theory of mind, cognition and communication. J Commun Disord, 32: 251-69. Review.
148
Miano S, Bruni O, Elia M, Trovato A, Smerieri A, Verrillo E, Roccella M, Terzano MG, Ferri R. (2007) Sleep in children with autistic spectrum disorder: a questionnaire and polysomnographic study. Sleep Med, 9: 64-70.
Minshew NJ, Sweeney J, Luna B. (2002) Autism as a selective disorder of complex information processing and underdevelopment of neocortical systems. Mol Psychiatry, 7: S14-5. Review.
Minshew NJ, Williams DL. (2007) The new neurobiology of autism: cortex, connectivity, and neuronal organization. Arch Neurol, 64: 945-50.
Miyamoto A, Oki J, Takahashi S, Okuno A. (1999) Serum melatonin kinetics and longterm melatonin treatment for sleep disorders in rett syndrome. Brain Dev, 21: 59-62.
Miyamoto, H., Katagiri, H., Hensch, T. (2003) Experience-dependent slow-wave sleep development. Nat Neurosci, 6: 553–554.
Montplaisir J, Petit D, Gauthier S, Gaudreau H, Décary A. (1998) Sleep disturbances and EEG slowing in Alzheimer's disease. Sleep Res Online, 1: 147-51.
Nader R, Smith C. (2001) Intelligence and stage 2 sleep spindles. Actas Fisiol, 7: 125.
Newschaffer CJ, Croen LA, Daniels J et al. (2007). The epidemiology of autism spectrum disorders. Annu Rev Public Health, 28: 235–58.
Nir I. (2003) Melatonin for the treatment of disorders in circadian rhythm and sleep: could it form a basis for medication? Receptors Channels, 9: 379-85. Review.
Nofzinger EA, Schwartz RM, Reynolds CF, Thase ME, Jennings JR, Frank E, Fasiczka AL, Garamoni GL, Kupfer DJ (1994) Affect intensity and phasic REM sleep in depressed men before and after treatment with cognitive-behavioral therapy. Journal of Consulting and Clinical Psychology, 62: 83-91.
149
Norman DA, Shallice T. (1980) Attention to action: Willed and automatic control of behaviour. Reprinted in M. Gazzaniga (ed) Cognitive Neuroscience: A Reader. Blackwell, Oxford, 2000.
Oberman LM, Hubbard EM, McCleery JP, Altschuler EL, Ramachandran VS, Pineda JA. (2005) EEG evidence for mirror neuron dysfunction in autism spectrum disorders. Brain Res Cogn Brain Res, 24:190-8.
Ornitz EM, Ritvo ER, Brown MB, la Franchi S, Parmelee T, Walter RD. (1969) The EEG and rapid eye movements during REM sleep in normal and autistic children. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 26: 167-75.
Ornitz EM. (1970) Vestibular dysfunction in Schizophrenia and childhood autism. Compr Psychiatry, 11: 159-73. Review.
Ornitz EM, Forsythe AB, de la Pena A. (1973) Effect of vestibular and auditory stimulation on the rems of REM sleep in autistic children. Arch Gen Psychiatry, 29: 786-91.
O'Roak BJ, State MW. (2008) Autism genetics: strategies, challenges, and opportunities. Autism Res, 1: 4-17. Review.
Oyane NM, Bjorvatn B. (2005) Sleep disturbances in adolescents and young adults with autism and Asperger syndrome. Autism, 9: 83-94.
Owens J, Opipari L, Nobile C, Spirito A. (1998) Sleep and daytime behavior in children with obstructive sleep apnea and behavioral sleep disorders. Pediatrics, 102: 1178-84. Owens JA, Spirito A, Mcguinn M (2000) The children’s sleep habits questionnaire (cshq): psychometric properties of a survey instrument for school-aged children. Sleep, 8: 1043–1051.
150
Owens JA, Opipari L, Nobile C, Spirito A. (1998) Sleep and daytime behavior in children with obstructive sleep apnea and behavioral sleep disorders. Pediatrics, 102: 1178-84.
Ozonoff S: Executive functions in autism. In Learning and Cognition in Autism. Current Issues in Autism. Edited by Schopler E, Mesibov GB. Plenum Press; 1995: 199-219. Ozonoff S, Pennington BF, Rogers SJ. (1991) Executive function deficits in highfunctioning autistic individuals: relationship to theory of mind. J Child Psychol Psychiatry, 32: 1081-105.
Paavonen EJ, Almqvist F, Tamminen T, Moilanen I, Piha J, Rasanen E, Aronen ET. (2002) Poor sleep and psychiatric symptoms at school: An epidemiological study. Eur Child Adolesc Psychiatry, 11: 10-7.
Paavonen EJ, Nieminen-von Wendt T, Vanhala R, Aronen ET, von Wendt L. (2003) Effectiveness of melatonin in the treatment of sleep disturbances in children with Asperger disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol, 13: 83-95.
Papadimitriou GN, Linkowski P. (2005) Sleep disturbances in anxiety disorders. Int Rev Psychiatry, 17: 229-36.
Parmelee AH JR, Schulte FJ, Akiyama Y, Wenner WH, Schultz MA, Stern E. (1968) Maturation of EEG activity during sleep in premature infants. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 24: 319-29.
Patzold LM, Richdale AL, Tonge BJ. (1998) An investigation into sleep characteristics of children with autism and Asperger's disorder. J Paediatr Child Health, 34: 528-33.
Peirano P, Algarín C, Garrido M, Algarín D, Lozoff B. (2007) Iron-deficiency anemia is associated with altered characteristics of sleep spindles in NREM sleep in infancy. Neurochem Res, 32: 1665–72.
151
Pennington BF, Rogers SJ, Bennetto L, Griffith EM, Reed DT, Shyu V. Validity tests of the executive dysfunction hypothesis of autism. In: J. Russell (Ed.), Autism as an executive disorder (pp. 143-178). Oxford University Press, New York, 1997: 143-178.
Perner J, Frith U, Leslie AM, Leekam SR. (1989) Exploration of the autistic child's theory of mind: knowledge, belief, and communication. Child Dev, 60: 688-700.
Peters KR, Ray L, Smith V, Smith C. (2008) Changes in the density of stage 2 sleep spindles following motor learning in young and older adults. J Sleep Res, 17: 23-33.
Peters T. Autizmus: Az elmélettől a gyakorlatig. Kapocs Kiadó, Budapest, 2005.
Petit D, Gagnon JF, Fantini ML, Ferini-Strambi L, Montplaisir J. (2004) Sleep and quantitative EEG in neurodegenerative disorders. J Psychosom Res, 56: 487-96.
Petre-Quadens O, Jouvet M. (1966) [study of sleep disorders and of oneiric activity in the mentally retarded]. Rev Neurol (Paris), 115: 530. French.
Petre-Quadens O, Jouvet M. (1967) Sleep in the mentally retarded. J Neurol Sci, 4: 3547.
Pinkham AE, Hopfinger JB, Pelphrey KA, Piven J, Penn DL. (2008) Neural bases for impaired social cognition in schizophrenia and autism spectrum disorders. Schizophr Res. 99: 164-75.
Pierce K, Courchesne E. (2001) Evidence for a cerebellar role in reduced exploration and stereotyped behavior in autism. Biol Psychiatry, 49: 655-64. Piven J, Arndt S, Bailey J, Havercamp S, Andreasen NC, Palmer P. (1995) An MRI study of brain size in autism. Am J Psychiatry, 152: 1145-9.
152
Piven J, Palmer P, Jacobi D, Childress D, Arndt S. (1997) Broader autism phenotype: evidence from a family history study of multiple-incidence autism families. Am J Psychiatry, 154: 185-90. Pompeiano O, Morrison AR. (1967) Vestibular influences during sleep. I. Abolition of the rapid eye movements of desynchronized sleep following vestibular lesions. Arch Ital Biol, 1965: 103: 569-95.
Portas CM, Bjorvatn B, Ursin R. (2000) Serotonin and the sleep/wake cycle: special emphasis on microdialysis studies. Prog Neurobiol, 60: 13-35. Review.
Poulin J, Daoust AM, Forest G, Stip E, Godbout R. (2003) Sleep architecture and its clinical correlates in first episode and neuroleptic-naive patients with Schizophrenia. Schizophr Res, 62: 147-53.
Premack D, Woodruff G. (1978) Chimpanzee problem-solving: a test for comprehension. Science, 202: 532-5.
Python.
Official
homepage.
(2009)
http://www.python.org;
Scientific
Python
homepage, http://www.scipy.org; Matplotlib homepage, http://matplotlib.sourceforge. net
Quadens O. (2003) Order and disorder in the brain function. Neuroendocrinol Lett, 24: 151-60.
Quine L. (1991) Sleep problems in children with mental handicap. J Ment Defic Res, 35: 269-90.
Redcay E és Courchesne E. (2005) When is the brain enlarged in autism? A metaanalysis of all brain size reports. Biol Psychiatry, 58: 1-9.
153
Rezai K, Andreasen N, Alliger R, Cohen G, Swayze V, O'Leary. (1993) The neuropsychology of the prefrontal cortex. Arch Neurol, 50: 636-42.
Richdale AL, Prior MR. (1995) The sleep/wake rhythm in children with autism. Eur Child Adolesc Psychiatry, 4: 175-86.
Richdale AL. (1999) Sleep problems in autism: prevalence, cause, and intervention. Dev Med Child Neurol, 411: 60-6.
Richdale A. Sleep in children with autism and asperger syndrome. In: Stores G, Wiggs L (szerk.) Sleep disturbances in children and adolescents with disorders of development: its significance and management. Mackeith Press, London, 2001: 181– 191.
Richman N. (1981) Sleep problems in young children. Arch Dis Child, 56: 491-3.
Riemann C, Berger M, Voderholzer U. (2001) Sleep and depression – results from psychobiological studies: an overview. Biol Psychol, 57: 67-103.
Rippon G, Brock J, Brown C, Boucher J. (2007) Disordered connectivity in the autistic brain: challenges for the "new psychophysiology". Int J Psychophysiol, 63164-72.
Rumsey JM. (1985) Conceptual problem-solving in highly verbal, non-retarded autistic men. J Autism Dev Disord, 15: 23-36. Russell J. How executive disorders can bring about an inadequate 'theory of mind'. In: Russell J (Ed.), Autism as an executive disorder Oxford: Oxford University Press, 1997: 256-304.
Simakajornboon N, Gozal D, Vlasic V, Mack C, Sharon D, Mcginley BM. (2003) Periodic limb movements in sleep and iron status in children. Sleep, 26: 735-8.
154
Sateia MJ, Doghramji K, Hauri PJ, Morin CM. (2000) Evaluation of chronic insomnia. An American Academy of Sleep Medicine Review. Sleep, 23: 243-308. Review.
Sauseng P, Klimesch W. (2008) What does phase information of oscillatory brain activity tell us about cognitive processes? Neurosci Biobehav Rev, 32: 1001–13. Review. Schabus M, Gruber G, Parapatics S, Sauter C, Klösch G, Anderer P, Klimesch W, Saletu B, Zeitlhofer J. (2004) Sleep spindles and their significance for declarative memory consolidation. Sleep, 27: 1479-85.
Schabus M, Hödlmoser K, Gruber G, Sauter C, Anderer P, Klösch G, Parapatics S, Saletu B, Klimesch W, Zeitlhofer J. (2006) Sleep spindle-related activity in the human EEG and its relation to general cognitive and learning abilities. Eur J Neurosci, 23: 1738-46.
Schabus M, Hoedlmoser K, Pecherstorfer T, Anderer P, Gruber G, Parapatics S, Sauter C, Kloesch G, Klimesch W, Saletu B, Zeitlhofer J. (2008) Interindividual sleep spindle differences and their relation to learning-related enhancements. Brain Res, 1191: 12735.
Schabus M, Dang-Vu TT, Albouy G, Balteau E, Boly M, Carrier J, Darsaud A, Degueldre C, Desseilles M, Gais S, Phillips C, Rauchs G, Schnakers C, Sterpenich V, Vandewalle G, Luxen A, Maquet P. (2007) Hemodynamic cerebral correlates of sleep spindles during human non-rapid eye movement sleep. Proc Natl Acad Sci U S A, 104:13164-9.
Shallice T, Burgess PW: Deficits in strategy application following frontal lobe damage in man. Brain 1991, 114: 318727-741.
Shattuck PT. (2006) The contribution of diagnostic substitution to the growing administrative prevalence of autism in US special education. Pediatrics, 117: 1028-37.
155
Sheldon SH. (2001) Insomnia in children. Curr Treat Options Neurol, 3: 37-50.
Shibagaki M, Kiyono S, Watanabe K, Hakamada S. (1982) Concurrent occurrence of rapid eye movement with spindle burst during nocturnal sleep in mentally retarded children. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 53: 27-35.
Shibagaki M, Sawata T, Tachibana T. (2004) Relation between polysomnographic measures during nocturnal sleep and a quotient of behavioral development in infants with developmental disabilities. Percept Mot Skills, 99: 429-34.
Shreck KA, Mulick JA. (2000) Parental report of sleep problems in children with autism. J Autism Dev Disord, 30: 127-35.
Shreck KA, Mulick JA, Smith AF. (2004) Sleep problems as possible predictors of intensified symptoms of autism. Res Dev Disabil, 25: 57–66.
Smith C, Macneill C. (1994) Impaired motor memory for a pursuit rotor task following stage 2 sleep loss in college students. J Sleep Res, 3: 206-213.
Spreux F, Lambert C, Chevalier B, Meriaux H, Freixa I, Baque E és mtsai. (1982) Modification des caracteritiques de sommeil paradoxal consecutif á un apprentissage chez l'homme. Cahiers Psycol Cognitive, 2: 327-334.
Ssucharewa GE, Wolff S. (1996) The first account of the syndrome Asperger described? Translation of a paper entitled "Die schizoiden Psychopathien im Kindesalter" by Dr. G.E. Ssucharewa; scientific assistant, which appeared in 1926 in the Monatsschrift für Psychiatrie und Neurologie 60:235-261. Eur Child Adolesc Psychiatry, 5: 119-32.
Stein MB, Kroft CDL, Walker JR. (1993) Sleep impairment in patients with social phobia. Psych Res, 49: 251-256.
156
Steriade M. (2003) The corticothalamic system in sleep. Front Biosci., 8:878-99.
Stickgold R, Hobson JA, Fosse R, Fosse M. (2001) Sleep, learning, and dreams: off-line memory reprocessing. Science, 294: 1052-7. Review.
Stores G. (2001) Sleep-wake function in children with neurodevelopmental and psychiatric disorders. Semin pediatr neurol, 8: 188-97. Review.
Stotz-Ingenlath G. (2000) Epistemological aspects of Eugen Bleuler’s conception of schizophrenia in 1911. Med Health Care Philos, 3: 153-9.
Szirmai I. (2004) [Report from the Meeting of the Committee of European Neurology Specialty Education]. Ideggyogy Sz, 57: 105. Tamaki M, Matsuoka T, Nittono H, Hori T. (2008) Fast sleep spindle (13-15 hz) activity correlates with sleep-dependent improvement in visuomotor performance. Sleep, 31: 204-11.
Tandon R, Shipley JE, Taylor S, Greden JF, Eiser A, Dequardo J és mtsai. (1992) Electroencephalographic sleep abnormalities in Schizophrenia. Relationship to positive/negative symptoms and prior neuroleptic treatment. Arch Gen Psychiatry, 49: 185-94.
Tanguay PE, Ornitz EM, Forsythe AB, Ritvo ER. (1976) Rapid eye movement (REM) activity in normal and autistic children during REM sleep. J Autism Child Schizophr, 6: 275-88.
Tani P, Lindberg N, Nieminen-von Wendt T, von Wendt L, Alanko L, Appelberg B, Porkka-Heiskanen T. (2003) Insomnia is a frequent finding in adults with Asperger syndrome. BMC Psychiatry, 3: 12.
157
Tani P, Lindberg N, Nieminen-von Wendt T, von Wendt L, Virkkala J, Appelberg B, Porkka-Heiskanen T. (2004) Sleep in young adults with Asperger syndrome. Neuropsychobiology, 50 :147-52.
Tani P, Lindberg N, Joukamaa M, Nieminen-von Wendt T, von Wendt L, Appelberg B Rimón R, Porkka-Heiskanen T. (2004) Asperger syndrome, alexithymia and perception of sleep. Neuropsychobiology, 49: 64–70.
Tani P, Lindberg N, Nieminen-von Wendt T, von Wendt L, Alanko L, Appelberg B, Porkka-Heiskanen T. (2005) Actigraphic assessment of sleep in young adults with Asperger syndrome. Psychiatry Clin Neurosci, 59: 206-8.
Tárnok
Zs.
Gyermekkori
neuropszichiátriai
zavarok.
Sajátosságok
Tourette
szindrómában és társuló Figyelemhiányos Hiperaktivitás Zavarban. PhD Doktori értekezés. Semmelweis Egyetem Budapest, Budapest, 2008.
Thirumalai SS, Shubin RA, Robinson R. (2002) Rapid eye movement sleep behavior disorder in children with autism. J Child Neurol, 17: 173–178.
Thompson-Schill SL, D'Esposito M, Aguirre GK, Farah MJ. (1997) Role of left inferior prefrontal cortex in retrieval of semantic knowledge: a reevaluation. Proc Natl Acad Sci U S A, 94: 14792-7. Tononi G, Cirelli C. (2006) Sleep function and synaptic homeostasis. Sleep Med Rev, 10: 49-62.
Tsujino N, Nakatani Y, Seki Y, Nakasato A, Nakamura M, Sugawara M, Arita H. (2007) Abnormality of circadian rhythm accompanied by an increase in frontal cortex serotonin in animal model of autism. Neurosci Res, 57: 289-95.
158
Uhde TW. Anxiety disorders. In: Kryger M, Roth T, Dement WC (ed.) Principles and practice of sleep medicine. Third edition. WB Saunders Company, Philadelphia, 2000: 1123-1139.
Vidal CN, Nicolson R, DeVito TJ, Hayashi KM, Geaga JA, Drost DJ, Williamson PC, Rajakumar N, Sui Y, Dutton RA, Toga AW, Thompson PM. (2006) Mapping corpus callosum deficits in autism: an index of aberrant cortical connectivity. Biol Psychiatry, 60: 218-25.
Villalobos ME, Mizuno A, Dahl BC, Kemmotsu N, Müller RA. (2005) Reduced functional connectivity between V1 and inferior frontal cortex associated with visuomotor performance in autism. Neuroimage, 25: 916–925.
Varga E, Tényi T, Fekete S, Herold R. (2008) Mentalizációs deficit vizsgálata faux pas teszttel szkizofréniában. Neuropsychopharmacol Hung, 10: 75-80.
Waiter GD, Williams JH, Murray AD, Gilchrist A, Perrett DI, Whiten A. (2004) A voxel-based investigation of brain structure in male adolescents with autistic spectrum disorder. Neuroimage, 22: 619-25.
Werth E, Achermann P, Dijk D J, Borbély A A. (1997) Spindle frequency activity in the sleep EEG: individual differences and topographic distribution. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 103: 535–542.
Wever RA. Order and disorder in human circadian rhythmicity: possible relation to mental disorders. In: Kupfer DJ, Monk TH, Barchas JD (ed.) Biological rhythms and mental disorders. The Guilford Press, New York, 1988: 253–346.
Wichniak A, Geisler P, Brunner H, Tracik F, Crönlein T, Friess E, Zulley J. (2003) Spectral composition of NREM sleep in healthy subjects with moderately increased daytime sleepiness. Clinical Neurophysiology, 114: 1549–55.
159
Wiggs L, Stores G. (1996) Severe sleep disturbances and daytime challenging behaviour in children with severe learning disabilities. Journal of intellectual disability research, 40: 518–28.
Wiggs L, Stores G. (2004) Sleep patterns and sleep disorders in children with autistic spectrum disorders: insights using parent report and actigraphy. Dev Med Child Neurol, 46: 372-80.
Williams PG, Sears LL, Allard A. (2004) Sleep problems in children with autism. J Sleep Res,13: 265-8.
Wing L. The continuum of autistic characteristics. In: Schopler and Mesibov (eds), Diagnosis and Assessment. Plenum Press, New York, 1988.
Winterer G, Coppola R, Goldberg TE, Egan MF, Jones DW, Sanchez CE, Weinberger DR.(2004) Prefrontal broadband noise, working memory, and genetic risk for schizophrenia. Am J Psychiatry, 161: 490-500.
World Health Organization. The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders:
Clinical
Descriptions
and
Diagnostic
Guidelines.
World
Health
Organization, Geneva, 1992.
Yeragani VK, Cashmere D, Miewald J, Tancer M, Keshavan MS. (2006) Decreased coherence in higher frequency ranges (beta and gamma) between central and frontal EEG in patients with schizophrenia: A preliminary report. Psychiatry Res, 141:53-60.
Yirmiya N, Solomonica-Levi D, Shulman C, Pilowsky T. (1996) Theory of mind abilities in individuals with autism, Down syndrome, and mental retardation of unknown etiology: the role of age and intelligence. J Child Psychol Psychiatry, 37: 1003-14.
160
Zuckerman B, Stevenson J, Bailey V. (1987) Sleep problems in early childhood: continuities, predictive factors, and behavioral correlates. Pediatrics, 80: 664-71.
161
IX. Saját publikációk jegyzéke
A disszertációhoz kapcsolódó közlemények
Lázár AS, Lázár ZI, Bíró A, Győri M, Tárnok Z, Keszei A, Stefanik K, Prekop C, Gádoros J, Halász P, Bódizs R. (2010) Reduced fronto-cortical brain connectivity during NREM sleep in Asperger syndrome: An EEG spectral and phase coherence study. Clin Neurophysiol, Apr 28. [Epub ahead of print] Bódizs R, Körmendi J, Rigó P, Lázár AS. (2009) The individual adjustment method of sleep spindle analysis: methodological improvements, roots in the fingerprint paradigm. Journal of Neuroscience Methods. J Neurosci Methods, 178: 205-13.
Lázár AS, Bódizs R. (2008) Az alvás szerkezete és mintázatai autizmus spektrumzavarban. Psychiatr Hung, 23: 109-28.
Bódizs R, Lázár AS, Rigó P. (2008) Correlation of visuospatial memory ability with right parietal EEG spindling during sleep. Acta Physiol Hung, 95: 297-306.
Bódizs R, Lázár AS. (2006) Schizophrenia, slow wave sleep and visuospatial memory: Sleep-dependent consolidation or trait-like correlation? J Psychiatr Res, 40: 89-90.
Bódizs R, Kis T, Lázár AS, Havrán L, Rigó P, Clemens Z, Halász P. (2005) Prediction of general mental ability based on neural oscillation measures of sleep. J Sleep Res, 14: 285-92.
Egyéb közlemények Molnar MZ, Lazar AS, Lindner A, Fornadi K, Czira ME, Dunai A, Zoller R, Szentkiralyi A, Rosivall L, Shapiro CM, Novak M, Mucsi I. (2010) Sleep apnea is associated with cardiovascular risk factors among kidney transplant patients. Clin J Am Soc Nephrol, 5: 125-32.
162
Bódizs R, Sverteczki M, Lázár AS, Halász P. (2005) Human parahippocampal activity: non-REM and REM elements in wake-sleep transition. Brain Res Bull. 65: 169-76.
Könyvfejezetek
Dijk DJ, Lázár AS. The Regulation of Human Sleep and Wakefulness: Sleep Homeostasis and Circadian Rhythmicity. In: Charles M. Morin and Colin A. Espie (ed.), Oxford Handbook of Sleep and Sleep Disorders. Oxford University Press, New York, In press.
Alpár S Lázár. Utószó: A magyar alváskutatás margójára. In: Peter Spork, Az életadó alvás. Athenaeum, Budapest, 2008
163
X. Köszönetnyilvánítás Szeretnék köszönetet mondani Dr. Bódizs Róbert témavezetőmnek, a doktori tanulmányaim során nyújtott példátlan szakmai és baráti támogatásáért, és azért, hogy beavatva az alváskutatás rejtelmeibe megszerettette velem azt. Külön köszönet illeti Dr. Gádoros Júlia főorvosasszonyt a Vadaskert Gyermek-, és Ífjuságpszichiátriai Kórház és Szakambulancia vezetőjét, akinek segítsége nélkül a jelen vizsgálat nem valósulhatott volna meg, ahogy Dr. Bíró Andrea és Prekopp Csilla támogató és kitartó munkája is nélkülözhetetlen volt a kutatás megvalósuláshoz. Ezért nekik is köszönettel tartozom. Külön köszönetet szeretnék mondani
Dr. Kopp Mária professzorasszonynak, aki
kezdettől fogva támogatta a doktori iskolába való felvételemet és megmaradásomat, valamint Dr. Halász Péter professzor úrnak, aki támogatásával és tanácsaival folyamatosan jelen volt a kutatás folyamán. A továbbiakban köszönet illeti mindazokat, akik a kutatás során az adatok felvételében és/vagy az adatok elemzésében nyújtottak segítséget. Ilyen értelemben köszönetet mondok Dr. Győri Miklós, Dr. Tárnok Zsanett, Dr. Lázár Zsolt, Dr. Szentkirályi András, Dr. Keszei András, Dr. Stefanik Krisztina, Farkas Luca, Gauland Miklós, Horváth Henriett és Volovik Xénia szakmai együttműködéséért. Végül, de nem utolsósorban köszönet illeti mindazokat a gyerekeket és serdülöket, valamint családjaikat, akik lelkes résztvetele nélkül e jelen kutatás nem valósulhatott volna meg. Köszönetet mondok szerető Szüleimnek JÉZUSnak és a Boldogságos Szűzanyának LAUS DEO
164
