Az alsó genitális traktus leggyakoribb fertőzéseinek prevalenciája és kockázati tényezői serdülőkben és fiatal nőkben

Az alsó genitális traktus leggyakoribb fertőzéseinek prevalenciája és kockázati tényezői serdülőkben és fiatal nőkben Doktori értekezés

Dr. Ujházy András Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola

Témavezető: Dr. Kárpáti Sarolta egyetemi tanár, az MTA doktora Hivatalos bírálók: Dr. Gardó Sándor egyetemi tanár, az MTA doktora Dr. Melczer Zsolt egyetemi adjunktus, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Rozgonyi Ferenc egyetemi tanár, az MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Várkonyi Viktória klinikai főorvos, az orvostudományok kandidátusa Dr. Hortoványi Eszter, Ph.D.

Budapest 2008

Tartalomjegyzék Rövidítések jegyzéke

6

1. Bevezetés

7

1.1. Alsó genitális traktus élettani védekező mechanizmusai

7

1.1.1. Nem specifikus védekező mechanizmusok

7

1.1.2. Humoralis immunitás

8

1.1.3. Cellularis immunitás

9

1.1.4. Normál hüvelyflóra

10

1.2. Miért népegészségügyi kérdés a genitális Chlamydia trachomatis fertőzés? 13 1.3. Mikrobiológiai alapok és a diagnosztika

16

1.4. Chlamydia trachomatis fertőzés gyakorisága Magyarországon – a 20. század utolsó két évtizedének hazai szakirodalmában

17

1.5. Chlamydia trachomatis fertőzés gyakorisága évtizedünk közepén hazánkban a hüvelyváladék sajátkezű mintavétele alapján

18

1.6. Chlamydia trachomatis fertőzés és kockázati tényezői – kinél végezzünk mintavételt?

19

1.7. Mucopurulens cervicitis – hogyan értékeljük mindennapi klinikai gyakorlatunkban?

19

1.8. Kezelés (Chlamydia trachomatis okozta cervicitis)

20

1.9. A két leggyakoribb, gyakran chronicussá váló hüvelyfertőzés: bakteriális vaginosis és vulvovaginalis candidosis

20

2. Célkitűzések

22

2.1. A genitális Chlamydia trachomatis fertőzés epidemiológiája

22

2.1.1. Prevalencia

22

2.1.2. Demográfiai, kórtörténeti, és magatartásbeli kockázati tényezők

23

2.1.3. Társuló hüvelyfertőzés

24

2.1.4. Mucopurulens cervicitis

24

2.1.5. Cervix cytologiai lelet

25

2.1.6. Méhenkívüli terhesség - mint késői szövődmény – gyakoriságának alakulása hazánkban (1931-2006.) 2.1.7. Chlamydia trachomatis 60 kDa hő shock fehérje ellenes antitestek

2

25

vizsgálata méhenkívüli terhesség miatt operált betegek serumában

25

2.2. A két leggyakoribb hüvelyfertőzés témájában végzett tanulmányok

26

2.2.1. Bakteriális vaginosis prevalenciája terhességmegszakításra jelentkezők között

26

2.2.2. Chronicus recidiváló vulvovaginalis candidosis kezelése per os fluconazollal és prophylaxisa lokális bórsavval

26

3. Módszerek

27


27

3.1.1. A chlamydia fertőzés prevalenciáját, kockázati tényezőit, hüvelyi társfertőzését és mucopurulens cervicitisszel való kapcsolatát vizsgáló tanulmány módszerei

27

3.1.2. Méhenkívüli terhesség - mint késői szövődmény - gyakoriságának alakulása hazánkban (1931-2006.)

36

3.1.3. Chlamydia trachomatis 60 kDa hő shock fehérje ellenes antitestek vizsgálata méhenkívüli terhesség miatt operált betegek serumában

36


36


36


37

3.3. Statisztikai módszerek

38

4. Eredmények

40


40

4.1.1. Prevalencia

40

4.1.1.1. Teljes beteganyag

40

4.1.1.2. 16 és 20 év közöttiek alcsoportja

41


41


41


45


47


49


50

3


50


52


53


53


55

5. Megbeszélés

58


58

5.1.1. Prevalencia

58


58


58


59


60


61


63


63


64

5.1.8. Chlamydia trachomatis fertőzés gyakorisága Magyarországon: saját adataim a 20. század utolsó két évtizedének hazai epidemiológiai tanulmányai tükrében

65


68


68


69

6. Következtetések és ajánlások

72

7. Összefoglalás

75

4

8. Irodalomjegyzék

79

9. Saját publikációk jegyzéke

92

Köszönetnyilvánítás

96

5

Rövidítések jegyzéke BV

Bakteriális vaginosis

CI

Konfidencia intervallum

CIN

Cervicalis intraepithelialis neoplasia

CRVVC

Chronicus recidiváló vulvovaginális candidosis

CHT

Chlamydia trachomatis

IgG

Immunglobulin G

IgM

Immunglobulin M

MIC

Minimális gátló koncentráció

n.s.

nem szignifikáns

OR

Esélyhányados

PCR

Polimeráz láncreakció

sIgA

Secretoros Immunglobulin A

STD

Szexuális úton terjedő betegségek

VVC

Vulvovaginális candidosis

6

1. Bevezetés 1.1. Alsó genitális traktus élettani védekező mechanizmusai A szexuális úton terjedő betegségek, illetve az endogén fertőzések korai és késői szövődményei a megelőzés, illetve a kezelés lehetőségei mellett az alsó genitális traktus természetes védekező mechanizmusaira irányítják figyelmünket, melyeknek rövid tárgyalása az értekezés témaválasztása miatt megkerülhetetlen. Az élettani védekező mechanizmusok részei a nyálkahártya nem specifikus védekező faktorai, a cellularis és humoralis immunitás, valamint a hüvelyt kolonizáló lactobacillus flóra, melyek a kórokozókkal való interakció révén fejtik ki védő hatásukat. Az alsó genitális traktus - nőgyógyászati infektológiai szempontból - magába foglalja a szeméremtestet, a hüvelyt és a méhnyakat. A hüvelyváladék a méhszájban termelődő váladék, hüvelynyálkahártyáról leváló hámsejtek, a kolonizáló baktériumok által termelt produktumok és plazma transsudatio révén alakul ki. A szeméremtest legfontosabb védelme az elszarusodó laphámjának stratum corneuma, ami „köpenyt” biztosít. Egyes kórokozók - Treponema pallidum és a Herpes simplex vírus - ezen képes áthatolni, valamint a sarjadzó gombák az általuk termelt proteolyticus enzimek révén szintén képesek e rétegen átjutva fertőzést létrehozni. A nem specifikus védekező mechanizmusok általános hatásuk révén többféle speciesre hatnak, míg a specifikus védekezés (humoralis és cellularis immunitás) komponensei egy adott kórokozóra fókuszálnak. 1.1.1. Nem specifikus védekező mechanizmusok A lysozimot és a lactoferrint a hüvelyváladékból izolálták. A lysozim egyes kórokozók osmoticus lysisét okozó fehérje. A lactoferrin egy vaskötő fehérje, amely ezen mechanizmussal lassíthatja a baktériumok szaporodását. A szövődménymentes fertőzést okozó N. gonorrhoeae törzsek vasat kötő képessége a gazdaszervezettel való kompetícióban alul marad, ezzel szemben a disszeminált fertőzést okozó törzsek vasat kötő képessége fokozottabb (1). A lactoferrin koncentrációja a hüvelyváladékban változó: közvetlenül a menses után a legnagyobb, a menstruációs ciklus secretios

7

fázisában pedig hirtelen csökken (2). A lactoferrin koncentrációjának hormonális szabályozására utal az oralis kombinált fogamzásgátló tablettát alkalmazókban észlelt állandó alacsony szintje (2). A cink számos kórokozó szaporodását gátolja (CHT, Candida törzsek, Herpes simplex vírus, T. vaginalis) (3, 4, 5, 6). BV során megszaporodó baktériumok mucint bontó enzimeket (pl. mucináz és sialidáz) termelnek, mellyel a védő hatású hüvelyváladékot károsítják (7), mely újabb példa a védő faktorok és a kórokozók közötti interakcióra. BV esetén a hüvelyváladék viszkozitása alacsonyabb, mint lactobacillusok dominanciája esetén (7). A mucinázt kizárólag a BV-t okozó baktériumok termelik, a sialidázt ezek mellett a CHT, valamint sarjadzó gombák is (8). A mucináz a védő mucin réteg lysisét okozza, ezzel elősegíti a baktériumok hüvelynyálkahártyához történő adherenciáját és a következményes fertőzés létrejöttét. Az alsó genitális traktusban jellemző kevert bakteriális fertőzések esetén az egyik kórokozó által termelt mucolyticus enzim a hüvelyváladékon való áthatolást más jelenlevő kórokozók számára is megkönnyíti (8). Feltételezések szerint ezen mucolyticus enzimek – a nyakcsatornában levő nyákra kifejtett hatásuk révén - az ascendáló fertőzés pathomechanizmusában is szerepet játszanak (7, 8). 1.1.2. Humoralis immunitás Az IgA hüvelyváladékban mért koncentrációja meghaladja az IgG és az IgM koncentrációját (9). A hüvelyváladékban előforduló IgA (secretoros IgA) szerkezetében különbözik a serumban találhatóétól, így kevésbé érzékeny proteolysisre (10). Neisseria gonorrhoeae egyes törzsei IgA osztályú proteázt termelnek, ami inaktiválja az sIgA-t (11). Az sIgA az alsó genitális traktus védekező mechanizmusainak első vonalát képviseli, kórokozók (pl. N. gonorrhoeae, Gram-negatív pálcák) nyálkahártyához tapadását gátolja (10, 12), kórokozók opszonizációjával elősegíti a phagocytosist (13). Az sIgA képes baktériumok agglutinálására is, de önnállóan nincs bactericid hatása (14). A lysozimmel és a komplement rendszerrel kiegészülve bactericid hatásúak (14).

8

1.1.3. Cellularis immunitás A cellularis immunválasz következő sejtjei vesznek részt az alsó genitális traktusban a kórokozó baktériumok és vírusok elleni védekezésben: cytotoxicus T-lymphocyta, természetes killer sejt (NK sejt), makrofágok, granulocyták. Hill és mtsai tanulmánya alapján egészséges nőkben a menses során a hüvelyváladék a következő típusú fehérvérsejteket tartalmazza: főképpen az endometriumban nagy számban előforduló makrofágokat és granulocytákat, kevesebb T lymphocytát. B lymphocyták és plazmasejtek csak elvétve mutathatók ki (15). A proliferatiós fázisban észlelt kevesebb makrofág és granulocyta a menses után a hüvelyben maradt fehérvérsejtekkel magyarázható lelet. Vizsgálataik szerint egészséges nőkben (alsó genitális traktus fertőzésére utaló jel nélkül) értékelhető számú fehérvérsejt (több mint 2x104/ml) a hüvelyváladékban csak a menses során, valamint a proliferatiós szakban mutatható ki (15). Hill és mtsai szerint menses során és ovulatio körüli időben a hüvelyváladék gátló hatást fejt ki a lymphocyta proliferatióra (15). A ciklus ezen szakaszaiban a hüvelyváladék immunszuppresszív hatása a fertőzések iránti fokozott fogékonyságot eredményezheti (15). Ezzel egybehangzóan Eschenbach és mtsai Neisseria gonorrhoeae okozta

ascendáló

fertőzés

(endometritis,

salpingitis)

menses

alatti

nagyobb

gyakoriságáról számoltak be korábban (16). A lymphocyta proliferatio érzékeny az alacsony pH-ra (15). A legalacsonyabb pH értékeket a hüvelyben az ovulatio körüli időben mérték (17), tehát a savasabb hüvelyi környezet leginkább ekkor befolyásolhatja a lymphocyta funkciót. A hüvelyváladék – ciklus egyes szakaszaiban jelentkező immunszuppresszív hatása a szerves savak által fenntartott alacsony pH mellett egyéb faktoroknak is köszönhető (15). Epidemiológiai tanulmányok alapján a HIV fertőzés kockázata a menstruációs ciklus fázisaitól független (18). Hill és mtsai eredményei szerint a menstruációs ciklus egyetlen fázisában sem mutathatók ki értékelhető számban a helper T-lymphocyták (CD4) a hüvelyváladékban. Ez alapján arra a következtetésre jutott, hogy a hüvelyváladékban élettani körülmények között levő kevés HIV-1 célsejt miatt egészséges nőkben a HIV fertőzés kockázata alacsony lehet (15). A hüvelyfertőzések

9

fokozzák HIV fertőzés kockázatát (15). Ennek hátterében a célsejtek nagyobb száma, valamint a magasabb pH állhat (15). 1.1.4. Normál hüvelyflóra Régóta ismert megállapítás, hogy a hüvelyt kolonizáló normál flóra védő szerepet tölt be a fertőzést kiváltó kórokozókkal szemben, hatását több támadásponton fejti ki. A normál baktérium flóra biztosítja élettani körülmények között a sarjadzó gombák csíraszámának alacsony szinten tartását. Giraldo és mtsai vizsgálatai alapján PCR-ral panaszmentes nők 30%-ában mutatható ki sarjadzó gomba a hüvelyben (19). A lactobacillus flóra jelenléte döntő BV megelőzésében (20). Korn és mtsai vizsgálatai során endometriumból vett minta tenyésztésével gyakran sikerült baktériumot izolálni. BV esetén a leggyakrabban Gardnerella vaginalist, illetve anaerob baktériumokat tenyésztettek az endometriumból. Amennyiben a BV-t plazma sejtes endometritis is kísérte, az endometriumból nagyobb gyakorisággal lehetett kórokozókat izolálni. Negatív hüvelyváladék kenet mellett a jellemző izolátum az endometriumból is lactobacillus törzs volt (21). Ezen eredmények a BV (nem N. gonorrhoeae és C. trachomatis által okozott) kismedencei gyulladásban betöltött szerepére utalnak. Ezek alapján a kismedencei gyulladás megelőzésében fontos szerepet játszhat a hüvely élettani flórája. Klebanoff és mtsai tanulmánya szerint a hidrogén peroxid termelő lactobacillus törzsek a hidrogén peroxid virucid hatása révén HIV-1 fertőzés kialakulását is befolyásolják, a vírus replikációját a hüvelyváladékban gátolják (22). A virucid hatás azonban nem észlelhető akkor, ha a hüvelyben a domináns flórát hidrogén peroxidot nem termelő lactobacillus törzsek alkotják (22). Feltételezhetően a hidrogén peroxid termelő lactobacillus törzsek háttérbe szorulásával a HIV-1 genitális traktusban való „túlélése” fokozódik. Feltételezhetően az ösztrogén – a glikogén raktározástól függetlenül - közvetlen hatást is kifejt a hüvelyt kolonizáló flóra összetételére, illetve a baktérium csíraszámra (23). A jelentős szülészeti és nőgyógyászati szövődményekkel járó BV antibiotikum kezelése megoldott. A kórkép diagnosztizálása esetén alapos vizsgálat végzése indokolt a gyakran társuló endocervicitis irányában. Amennyiben ezen utóbbit kizártuk, a

10

gyakori recidiva megelőzésének eszköze antibiotikum kezelés után a megfelelő lactobacillus flóra kialakítása, fenntartása (24). Ezt a hüvelyben élettani körülmények között túlsúlyban levő lactobacillus törzsek segítségével célszerű helyreállítani. Ezek a következő tulajdonságokkal rendelkeznek: •

lactobacillus törzs megfelelő adherenciája a hüvely nyálkahártya sejtjeihez

•

hidrogén peroxid termelés

•

szerves savak termelése

•

bakteriocinek termelése A tartós védő hatás biztosításának alapfeltétele a lactobacillus törzs hüvely

laphámsejtjeihez való jó adherencia képessége (25). A baktériumok hüvely laphámsejtjeihez való adherencia képessége a menstruációs ciklus hormonális változásaival összefügg, a ciklus vége felé az ösztrogén szint csökkenésével a lactobacillusok adherenciája is csökken (25, 26). A kolonizáló flóra hidrogén peroxid termelése a korábban említett virucid hatáson túl fontos tényező más baktérium törzsek szaporodásának gátlásában is (27). McLean és mtsai vizsgálata szerint a Lactobacillus acidophilus (61880 és 48101) hidrogén peroxid termelése jelentős, bár e két törzs közül a hüvely laphámsejtjeihez való adherencia képessége csak az utóbbinak megfelelő (25). A lactobacillus törzsek sav termelése révén fenntartott alacsony hüvelyi pH gátolja más baktérium törzsek szaporodását (25). Tomás és mtsai igazolták, hogy a Lactobacillus acidophilus CRL 1259-es törzs tejsav termelése gátolja E. coli szaporodását (28). A lactobacillusok más kórokozókra antibakteriális hatású produktumok, bakteriocinek (lactocidin, acidolin, acidophilin, lactacin B) termelése révén is hatnak. Rosenstein és mtsai tanulmánya alapján a hidrogén peroxid termelő lactobacillus törzsek jelenlétében is kialakulhat bakteriális vaginosis (29), mely hangsúlyozza a védő flóra összetett, több támadáspontú hatását. A lactobacillus törzsek fent részletezett tulajdonságai közül egy sem kiragadható, mind szükséges a tartós védő hatás biztosításáért. Mindennapi gyakorlatunkban a természetes védekező mechanizmusok közül kizárólag a lactobacillus flóra megítélésére van módunk, ennek jelenlétét tudjuk

11

befolyásolni a hüvelyben. Nőgyógyászati fertőzések ellátását ezen szemlélettel kell végeznünk. Alsó genitális traktus fertőzésének kezelését követően tartós védő hatást biztosító kolonizáló flóra kialakítására kell törekednünk. Ez elengedhetetlen BV antibiotikum kezelése után. Ha nem a fent leírt tulajdonságokkal bíró baktérium flóra alakul ki a hüvelyben (megfelelő adherencia képesség, hidrogén peroxid termelés, szerves savak termelése, bakteriocinek termelése), akkor nagyobb BV recidivájának esélye, mellyel az ismert szövődmények kockázata is nő. Onderdonk és mtsai vizsgálatai szerint a jódot nem tartalmazó irrigáló folyadékok a hüvely baktérium csíraszámának átmeneti csökkenését okozzák, mely azonban gyorsan normalizálódik (30). Az irrigálás után 24-48 órával azonban az irrigálást megelőzőnél nagyobb baktérium csíraszámot észleltek (30). Az irrigáló folyadékok baktériumokat a hüvelyből „kimosó” hatásán túl a jódos hüvelyöblítés baktericid hatása révén a baktériumflórát oly mértékben szorítja vissza, mely a lactobacillusoknál gyorsabban szaporodó kórokozók térnyeréséhez vezethet (30). Így „visszacsapásos reakcióként” a jódos irrigálás után kialakuló magasabb csíraszámú bakteriális kolonizáció BV nagyobb kockázatát hordozza (30). Pavlova és mtsa tanulmánya megerősíti a leírtakat: a fertőtlenítő, illetve jódos hüvelyöblítés a lactobacillus törzsekkel együtt a teljes hüvelyflórát kiírthatja (31). Számos közlemény a hüvelyi irrigálás szövődményeiről is beszámol. Az irrigálás növeli kismedencei gyulladás, endometritis és méhen kívüli terhesség kockázatát. Eschenbach munkacsoportja szerint a havonkénti három vagy több irrigálás 3,6-szorosára növeli kismedencei gyulladás kockázatát és ennek prevalenciája a kórokozótól függetlenül összefüggésben áll az irrigálás gyakoriságával (32). Kendrick és mtsai tanulmánya alapján az irrigálás növeli méhen kívüli terhesség kockázatát (33). A

panaszmentes

nők

„hygiene

céljából”

végzett

irrigálása

megduplázza

a

hüvelyfertőzések kockázatát (34). Betegeink elégedetlenek lehetnek, ha az antimikróbás kezelés csupán átmeneti enyhülést hoz, a hüvelyflóra tartós, kedvező, élettani irányba történő megváltoztatása nélkül. A hüvelyi irrigálás javaslatát potenciális szövődményei ismeretében kell mérlegelnünk.

Nincs

arra

utaló

adat,

hogy

alkalmazásukkal

készítményekénél nagyobb terápiás előnyre számíthatunk.

12

más

adjuváns

1.2. Miért népegészségügyi kérdés a genitális Chlamydia trachomatis fertőzés? Nőkben a cervix primer CHT infectiójából felszálló fertőzés révén endometritis és salpingitis alakulhat ki, ami később a petevezetékek maradandó anatómiai és funkcionális károsodásához, így kürteredetű meddőség, vagy méhenkívüli terhesség fokozott kockázatához, kismedencei összenövések kialakulásához vezethet (35, 36) (1., 2., 3., 4., 5. ábra). A petevezetékek károsodásában a gyulladásos reakción kívül humorális és celluláris immunmechanizmus is szerepet játszik (37). A fel nem ismert cervicitisek mintegy 40%-a okoz endometritist és 15-20%-a salpingitist (38). Ismételt salpingitis esetén nő a petevezeték károsodás kockázata. Az endocervicitis további következménye a férfi partner fertőzése, ami urethritis és epididymitis kialakulásához vezethet (39). Terhesek chlamydia fertőzése esetén nő a koraszülés, az idő előtti burokrepedés és a post partum endometritis kialakulásának esélye (40). Fertőzött szülőcsatornán keresztül világra jött újszülöttekben zárványtestes conjunctivitis vagy atypusos pneumonia alakulhat ki (41).

1. ábra Méhenkívüli terhesség képe (laparoscopia, a szerző saját felvétele)

13

2. ábra Méhenkívüli terhesség képe (laparoscopia, a szerző saját felvétele)

3. ábra Kismedencei összenövés képe (laparoscopia, a szerző saját felvétele)

14

4. ábra Kismedencei összenövés oldásának felvétele (laparoscopia, a szerző saját felvétele)

5. ábra Kismedencei összenövés oldásának felvétele (laparoscopia, a szerző saját felvétele)

15

1.3. Mikrobiológiai alapok és a diagnosztika A CHT a Chlamydia genus humán patogén tagja. Obligát intracellularis parazita, melyből hiányzik a cytochrom rendszer, az önálló ATP szintézis képessége, ezért a gazdasejtre van utalva. A fertőzés során bifázisos fejlődési ciklusa zajlik. A chlamydia fertőző formája a gazdasejten kívüli, metabolikusan inaktív, 300 nm nagyságú elemi test. Ez fehérje természetű adhezinjei révén tapad a célsejt receptoraihoz, majd endocytosis révén kerül a sejtbe. Az elemi test a hengerhámot képes fertőzni, mivel ennek sejtjei rendelkeznek azokkal a receptorokkal, melyekhez a chlamydia kötődni tud. Az alsó genitális traktus területén az endocervixet, a Bartholin mirigy kivezető csövét és az urethrát képes fertőzni (42, 43). A sejten belül meggátolja a gazdasejt membránjával körülvett vacuolum fúzióját a lysosomákkal. Az elemi test 8-12 óra alatt reticularis testté alakul, mely hasadással osztódik. Ehhez a gazdasejt biztosítja az ATP-t. Az osztódás útján szaporodott - vacuolumban levő - reticularis testek kitöltik a sejt citoplazmáját, inklúziós testeket képezve. A reticularis testekből 1-3 nap alatt új elemi testek jönnek létre, melyek a sejt lízise után kiszabadulnak, újabb sejteket képesek fertőzni, a leírt ciklus kezdődik előlről. A szaporodási ciklus végén a gazdasejtből kiszabaduló elemi testek nem kerülnek a véráramba, hanem a környező hengerhám sejteket fertőzik. Így a chlamydia sejtről sejtre terjedve hozza létre az ascendáló infectiót, így érheti el az endometriumot, majd a petevezetéket (44, 45). A hosszú osztódási ciklus a magyarázata a jellemzően tünetszegényen, vagy tünetmentesen zajló fertőzésnek. Az infectio humorális és celluláris immunválaszt is kivált. A CHT egyik biovariánsa a TRIC (Trachoma-Inclusion Conjunctivitis) csoport. Ezen biovariáns D-től K-ig terjedő szerotípusai okozzák az értekezés témáját képező genitalis fertőzéseket. Szerotípus specifikus külső membránfehérjékkel rendelkeznek. Az elmúlt évtizedekben a kórokozó kimutatásához használható laboratóriumi módszerek széles skáláját fejlesztették ki. Tekintettel arra, hogy a chlamydia intracellularis kórokozó, ezért tenyésztése mesterséges táptalajon nem lehetséges. A sejtkultúrán történő tenyésztés ma már nem használatos a klinikai gyakorlatban, pedig egy évtizede még a chlamydia fertőzés kimutatásában a laboratóriumi diagnosztika „gold-standard”-jának számított. Az antigén-antitest reakción alapuló diagnosztikus módszerek (direkt immunofluoreszcens festés, enzim immunoassay) specificitása és

16

szenzitivitása a sejtkultúrán történő tenyésztéséhez hasonló. A nem amplifikált nukleinsav hibridizáció esetén a keletkezett DNS/RNS hibrideket ELISA reakcióval mutatták ki. A nukleinsav amplifikációs eljárások mind a szenzitivitás, mind a specificitás tekintetében előrelépést jelentettek az előbb említett laboratóriumi módszerekhez képest, és ezért ma mind az epidemiológiai vizsgálatok esetében, mind a mindennapi klinikai gyakorlatban a javasolt diagnosztikus módszerekké váltak. 1.4. Chlamydia trachomatis fertőzés gyakorisága Magyarországon – a 20. század utolsó két évtizedének hazai szakirodalmában Nőgyógyászati rendelésen jelentkező nőkben először Sziller és mtsai tanulmányozták a cervix CHT fertőzésének gyakoriságát Magyarországon direkt immunfluoreszcens eljárással kisebb beteganyagon (46). Ezt követően 1986. és 1989. között végzett tanulmányukban 940 fős populációban a chlamydia fertőzés prevalenciája 15,9% volt tenyésztéssel és direkt immunfluoreszcens eljárással. Ezen belül a panaszmentes, éves rákszűrésen jelentkező nőkben 2,7%, a nem fertőzésre utaló nőgyógyászati panasszal jelentkező betegekben 6,4%, az alsó genitális traktus fertőzésére utaló panasz miatt jelentkezők között pedig 24,8% prevalenciát állapítottak meg (47, 48). A chlamydia fertőzés gyakorisága tanulmányuk szerint szoros összefüggést mutatott a fertőzésre utaló panasszal, a vizsgáltak életkorával, valamint a családi állapottal (47, 48). Bardóczy és mtsai 1996-ban serdülőkori nőgyógyászati rendelésen alsó genitális traktus fertőzésére jellemző panasz miatt vizsgálatot kérők között 15,6%-os CHT gyakoriságot találtak nukleinsav hibridizációs eljárással (49). Terhesekben végzett hazai felmérések alapján a fertőzés gyakorisága széles határok között szóródott. Nagy és mtsai terhességmegszakításra jelentkező, 25 éves átlagos életkorú nőkben 15% chlamydia gyakoriságot találtak ELISA módszerrel (50). A prevalencia 25% volt a 25 év alatti betegcsoportban, és mindössze 8% a 35 évesnél idősebbekben. Hazánkban az eddigi legnagyobb – összesen hét szülészeti intézetben 1994. és 1995. között végzett – felmérésben a méhnyak CHT fertőzésének prevalenciája nem amplifikált nukleinsav hibridizációval országos átlagban 5,74% volt (40). A többközpontú tanulmányban a legalacsonyabb gyakoriság 1,6%, a legmagasabb 9,7% volt. Hazai szerzők közül a legnagyobb gyakoriságot – a cervixváladék ELISA

17

vizsgálatával – Rappai és mtsai észlelték (41). Rossz szociális helyzetű fővárosi terhesekben 22%, szülőnőkben 40%, az újszülöttek szemváladékában 20% gyakoriságot állapítottak meg. A fertőzöttek túlnyomó többsége (86%) 30 évnél fiatalabb volt. 1.5. Chlamydia trachomatis fertőzés gyakorisága évtizedünk közepén hazánkban a hüvelyváladék sajátkezű mintavétele alapján Ebben a tanulmányunkban a hazai médiumokban hirdetésekkel megszólított lakosokban az egyszerű, otthoni, orvosi közreműködés nélkül végezhető mintavételen alapuló chlamydia diagnosztika tapasztalatait foglaltuk össze. Elsődleges célunk a genitális CHT fertőzés prevalenciájának meghatározása volt Magyarországon. A résztvevők bakteriológiai

vizsgálata

önkéntes

kezdeményezésre,

saját

költségen

vásárolt

diagnosztikummal, a hüvelyből vattatamponnal - orvosi közreműködés nélkül - vett váladék minták laboratóriumi feldolgozásával történt. A chlamydia fertőzés gyakoriságát 2004. május 1. és 2005. április 30. között a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Kémiai Laboratóriumában feldolgozott mintákban vizsgáltuk.

A

transzportcsőben

érkezett

hüvelyváladék

feldolgozása

COBAS

(Comprehensive Bio-Analytical System) AMPLICOR PCR automatával (Roche Diagnostica, Rotkreuz, Switzerland) történt. A felmérés időszakában összesen 1050 betegtől származó hüvelyváladékot vizsgáltunk. A CHT fertőzés gyakorisága a teljes vizsgált betegcsoportban 4,2% (44/1050) volt. Igazolt chlamydia fertőzés esetén a vizsgálatot kérő személy írásos leletet kapott postai úton, ami egyúttal nőgyógyász szakorvosi konzílium igénybe vételét is javasolta a kezelés megkezdése céljából. A tanulmány értékelése szempontjából fontos körülménynek tartjuk, hogy a vizsgálat elvégzése nem volt ingyenes. A diagnosztikai eljárás költsége a minimálbér 14%-nak megfelelő összeg volt, ami nyilvánvalóan akadálya volt annak, hogy a vizsgálat lehetőségét minden érdeklődő igénybe vegye.

18

1.6. Chlamydia trachomatis fertőzés és kockázati tényezői – kinél végezzünk mintavételt? Az ascendáló fertőzés mellett ismert potenciális késői szövődményekkel járó CHT fertőzés korai felismerésének és kezelésének népegészségügyi jelentősége van. A téma fontosságát mind a fertőzés gyakorisága (51), mind a szövődmények súlyossága (52) hangsúlyozza. A méhnyak CHT fertőzésének mielőbbi felismerése teszi lehetővé a késői következmények (petevezeték elzáródás, méhen kívüli terhesség, chronicus kismedencei

fájdalom)

megelőzését.

A

cervicitis

az

érintettek

többségében

tünetmentesen (53) és jellegzetes klinikai kép nélkül zajlik. Tekintettel a gyakori panaszmentességre, illetve az általában negatív colposcopos vizsgálati leletre, a kórokozó kimutatást célzó mintavételt a chlamydia fertőzés kockázati tényezői indikálhatják. A fiatal életkor a kórkép ismert kockázati tényezője. A CHT fertőzés gyakorisága 20 éves kor előtt a legnagyobb, mely az életkor előrehaladtával csökken (54). 1.7.

Mucopurulens

cervicitis

–

hogyan

értékeljük

mindennapi

klinikai

gyakorlatunkban? Brunham és mtsai foglalkoztak először mucopurulens cervicitis klinikai képe és chlamydia fertőzés közötti kapcsolat vizsgálatával 1984-ben publikált közleményükben. Adataik szerint az endocervixből vett minta kenetének mikroszkópos értékelése kapcsán 1000x nagyítás mellett látóterenként 10-nél több polymorphonuclearis fehérvérsejt jelenléte szoros összefüggést mutatott endocervicalis CHT fertőzéssel (55). Ezt követően számos munkacsoport vizsgálta a kérdést, gyakran egymásnak ellentmondó következtetésre jutva. Az endocervicitis kórokában a két szexuális úton terjedő baktérium (CHT, N. gonorrhoeae) domináló szerepét senki nem vitatja, mégis mucopurulens cervicitis klinikai, illetve mikroszkópos képe esetén sok esetben egyik fenti kórokozó sem mutatható ki a magas szenzitivitású diagnosztikus tesztek ellenére.

19

1.8. Kezelés (Chlamydia trachomatis okozta cervicitis) (CDC STD Treatment Guidelines 2006. alapján) •

•

Ajánlott, választandó kezelés: Azithromycin

1 g egyszeri dózis, vagy

Doxycyclin

2 x 100 mg 7 napig

Alternatív kezelés: Erythromycin

4 x 500 mg 7 napig, vagy

Ofloxacin

2 x 300 mg 7 napig, vagy

Levofloxacin

1 x 500 mg 7 napig

1.9. A két leggyakoribb, gyakran chronicussá váló hüvelyfertőzés: bakteriális vaginosis és vulvovaginalis candidosis A leggyakoribb hüvelyfertőzés a jellemzően tünetmentesen, tünetszegényen zajló BV, melynek jelentőségét mind a nőgyógyászati, mind a szülészeti klinikai gyakorlatban fellépő szövődményei adják (56). A dysbacteriosis potenciális nőgyógyászati szövődménye lehet az ascendáló fertőzés, mely kismedencei gyulladáshoz vezet, valamint a hüvelyi, vagy a hüvely megnyitásával járó műtéteket követő postoperatív infectio. Szülészeti szövődménye lehet a spontán vetélés, koraszülés (idő előtti burokrepedés, idő előtti fájástevékenység), az intrauterin infekció, valamint a postpartum endometritis (56). BV tünete a homogén, fehér, vízszerű, kellemetlen illatú hüvelyváladékozás, melyet nem kísér szeméremtestre lokalizálódó égő érzés, viszketés, irritáció. Az anamnesis felvétel során jellemző, hogy amennyiben a kórkép nem tünetmentesen zajlik, a panaszok általában a menses után jelentkeznek. A kórkép számos kockázati tényezőjét leírták, a recidiva megelőzésének kulcsa azonban BV kezelése után a megfelelő lactobacillus kolonizáló flóra kialakítása a hüvelyben (lásd a normál hüvelyflóra részben leírtakat). A hüvelyfertőzések nem tartoznak a bejelentendő fertőzések közé, ezért ezek pontos incidenciáját nem ismerjük. A szakirodalom alapján a VVC a második

20

leggyakoribb

hüvelyfertőzés

BV

után

(57),

melyet

saját

–

CHT

fertőzés

epidemiológiáját és hüvelyi társfertőzéseit vizsgáló - tanulmányom is megerősít. Ha egy év alatt legalább négy igazolt VVC fertőzés fordul elő, akkor chronicus recidiváló vulvovaginalis candidosisról beszélünk, melyre a VVC esetek 5-9 %-ában számíthatunk (58, 19, 59). A hüvelyfertőzések közül a VVC-re jellemző leginkább a recidiváló akut epizódok fellépte, melyek akár minden menstruációs ciklusban, típusosan a menses előtt okozzák a legkifejezettebb panaszokat. Giraldo és mtsai vizsgálatai alapján PCR-ral panaszmentes nők 30 %-ában mutatható ki sarjadzó gomba a hüvelyben (19). A jelenleg rendelkezésünkre álló antifungális készítmények fungistaticus hatásúak, nem pedig fungicidek, tehát gátolják a sarjadzó gombák szaporodását, de nem irtják ki azokat az alsó genitális traktusból. Ezen tények alapján érthető, hogy amennyiben CRVVC-t diagnosztizálunk, a kezelés mindig két részből kell, hogy álljon: az akut fertőzés megszüntetéséből, majd ezt követően legalább 12 hónapig tartó prophylaxisból, mely utóbbinak célja a panaszmentesség biztosítása, a recidivák megelőzése, illetve számuk csökkentése.

21

2. Célkitűzések 2.1. A genitális Chlamydia trachomatis fertőzés epidemiológiája A Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. számú Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján végzett tanulmányban a méhnyak CHT fertőzésének polimeráz

láncreakcióval

történő

kimutatását,

ennek

a

leggyakoribb

hüvelyfertőzésekkel, mucopurulens cervicitis mikroszkópos diagnózisával, cervix cytologiai lelettel, valamint életmódbeli, magatartásbeli, kórtörténeti tényezőkkel való kapcsolatát vizsgáltam. A kórokozó költséges - polimeráz láncreakcióval történő – kimutatása, az endocervicitis tünetmentes, illetve tünetszegény lefolyása, valamint a gyakran negatív colposcopos vizsgálati lelet miatt a meghatározott kockázati tényezők alapján kell kiválasztanunk azon szexuálisan aktív serdülőket és fiatal nőket, akiknél gondolnunk kell erre a leggyakoribb bakteriális szexuális úton terjedő fertőzésre és kimutatásához mintát kell vennünk mikrobiológiai vizsgálat céljából. 2.1.1. Prevalencia A tanulmány elsődleges célja Klinikánk Nőgyógyászati Ambulanciáján illetve Serdülőkori Nőgyógyászati Rendelésén beválogatott teljes beteganyagban a méhnyak chlamydia fertőzésének felmérése, a gyakoriság meghatározása volt. A CHT fertőzés gyakorisága a szakirodalom alapján 20 éves kor alatt a legnagyobb (54), ezért további célom volt az összes résztvevőn belül a 16 és 20 év közöttiek alcsoportjában is meghatározni a chlamydia prevalenciát. Ennek megállapításán túl a CHT prevalenciát összehasonlítottam két alcsoportban: a panaszmentes és a nőgyógyászati fertőzésre utaló panasz miatt jelentkező betegek csoportjában, vizsgálva, hogy az alsó genitális traktus fertőzésére utaló tünet összefügg-e a jellemzően tünetmentes méhnyakgyulladás fennállásával.

22

2.1.2. Demográfiai, kórtörténeti és magatartásbeli kockázati tényezők Arra kerestem a választ, hogy meghatározhatóak-e olyan, a mindennapi nőgyógyászati járóbeteg-ellátásban

kérdőíven

felmérhető

demográfiai,

anamnesticus,

illetve

életmódbeli hajlamosító tényezők, melyek szoros összefüggésben állnak az endocervix CHT fertőzésével (I. táblázat). Igazolt kórtörténeti és magatartásbeli kockázati faktorok az ambuláns ellátást végző szakorvos munkáját segíthetik, megkönnyítve azon páciensek kiválasztását, akik esetében chlamydia kimutatás végzése indikált. Tekintettel arra, hogy a nőgyógyászati ellátás alapját és jelentős szeletét képező járóbetegellátásban a jelentkezések leggyakoribb oka a különböző fertőzések, így ennek a problémakörnek a megfelelő megoldása megkerülhetetlen. Fenti hajlamosító tényezők teljes beteganyagban történő vizsgálatán túl további célom volt a 16 és 20 év közöttiek alcsoportjában is meghatározni ezeket, felvetve azt a kérdést, hogy a serdülők és a 20 év alattiak között igazolhatóak-e egyéb, a teljes beteganyagban találttól eltérő kockázati tényezők. I. táblázat Chlamydia fertőzéssel összefüggésben - kérdőív segítségével - vizsgált demográfiai, anamnesticus adatok, életmódbeli, magatartási szokások •

iskolai végzettség

•

családi állapot

•

volt-e korábbi terhesség

•

menarche ideje

•

coitarche ideje

•

eddigi szexuális partnerek száma

•

elmúlt 3 hónapban levő szexuális partnerek száma

•

elmúlt 3 hónapban volt-e új szexuális partner

•

alkalmazott fogamzásgátló módszer

•

legutóbbi együttlét alatt volt-e óvszer használat

•

STD megelőzést célzó óvszer használat gyakorisága

•

volt-e korábban lezajlott STD

•

volt-e a partnernek korábban STD-je

23

•

van-e a partnernek fennálló STD-re utaló tünete

•

dohányzás

2.1.3. Társuló hüvelyfertőzés A méhnyak- és hüvelyfertőzések egyidejű vizsgálata lehetőséget adott arra a kérdésfeltevésre, hogy a vizsgált korosztályban van-e olyan hüvelyfertőzés, melynek diagnosztizálása kapcsán a háttérben gyakrabban áll fenn a méhnyak chlamydia fertőzése? Ilyen irányú igazolható összefüggés esetén a magatartásbeli kockázati tényezők mellett biológiai markert is (egyidejű, társuló hüvelyfertőzés) igénybe vehetünk a cervix chlamydia fertőzésének előrejelzésére, illetve további ezirányú vizsgálat indikációjának felállítására. A tanulmány további célja annak vizsgálata volt, hogy a hüvely- és a méhnyakfertőzés közötti összefüggést befolyásolják-e a fennálló klinikai tünetek? 2.1.4. Mucopurulens cervicitis A tanulmány keretén belül arra kerestem a választ, hogy mucopurulens cervicitis mikroszkópos képének milyen a gyakorisága, valamint összefüggésben áll-e chlamydia jelenlétével. Értékeltem, hogy mucopurulens cervicitis mikroszkópos képe a beteganyagunkban talált CHT prevalencia mellett vajon alkalmas-e az utóbbi kórokozó jelenlétének előrejelzésére. Emellett a pozitív endocervicalis mikroszkópos kép és bakteriális vaginosis közötti esetleges összefüggést is vizsgáltam. Tekintettel arra, hogy mucopurulens cervicitis colposcopos képének megítélése (mucopurulens endocervicalis fluor, mintavételt követően vérzékeny, lobos, oedemás ectropium) kétségtelenül magában foglal a vizsgáló oldaláról nem elhanyagolható szubjektív tényezőt, ezért tanulmányomban kizárólag a nyakcsatornából vett kenet jobban standardizálható mikroszkópos értékelésének eredményét vetettem össze chlamydia jelenlétével. Vizsgálati tervemet alátámasztotta Moscicki és mtsai – többségében panaszmenteseken végzett – tanulmánya, mely szerint a mucopurulens endocervicalis fluor, vérzékeny, lobos, oedemás ectropium nem jelezte előre CHT jelenlétét (60).

24

2.1.5. Cervix cytologiai lelet Bár a humán papillomavírus az ectocervix laphámjának, a chlamydia pedig az endocervix hengerhámjának fertőzését okozza, de közös bennük, hogy mindkét esetben STD-ről van szó, így az eddigi szexuális partnerek száma befolyásolja az infectio esélyét. Ezen tényből kiindulva vizsgáltam, hogy a chlamydia pozitívok és negatívok csoportjában milyen arányban fordult elő kóros cervix cytologiai lelet. 2.1.6. Méhenkívüli terhesség - mint késői szövődmény - gyakoriságának alakulása hazánkban (1931-2006.) Az endocervicitis nem tartozik a bejelentendő szexuális úton terjedő fertőzések közé, a kórkép gyakran tünetmentes lefolyása miatt pedig sokszor elmarad a szakorvosi vizsgálat, így érthető, hogy a méhnyak CHT fertőzésének prevalenciájáról, valamint ennek az elmúlt évtizedek során történt esetleges változásáról nem áll rendelkezésünkre hazai adat a statisztikai nyilvántartásokban. Az endocervicitis és az ascendáló fertőzés késői szövődményeként fellépő – és a szülészeti statisztikákban évtizedek óta vizsgált méhenkívüli terhesség incidenciájának és a többi szülészeti eseményhez viszonyított arányának változásából indirekt módon következtethetünk az előbbi fertőzések prevalenciájának változására. A közzétett szülészeti statisztikai adatok alapján célkitűzésünk volt, hogy vizsgáljuk a méhenkívüli terhességek évenkénti számát, az élveszületésekhez és az összes szülészeti eseményhez viszonyított gyakoriságát. 2.1.7. Chlamydia trachomatis 60 kDa hő shock fehérje ellenes antitestek vizsgálata méhenkívüli terhesség miatt operált betegek serumában Munkacsoportunk korábbi tanulmányának célkitűzése a méhen kívüli terhességhez vezető petevezeték károsodás patomechanizmusában a CHT 60 kDa hő shock fehérjére adott immunválasz szerepének vizsgálata volt. A 60 kDa hő shock fehérje aminosav szekvenciája az evolúció során nagyrészt változatlan maradt, mely a chlamydia és a humán hő shock fehérjére adott immunválaszban keresztreakciót eredményez, szerepet játszva a CHT fertőzést követő késői szövődmények kialakulásában.

25

2.2. A két leggyakoribb hüvelyfertőzés témájában végzett tanulmányok 2.2.1. Bakteriális vaginosis prevalenciája terhességmegszakításra jelentkezők között BV potenciális szülészeti szövődményeinek ismeretében tanulmányunk fő célkitűzése a terhességmegszakításra jelentkező páciensek körében a különböző hüvelyfertőzések gyakoriságának meghatározása, ezek összefüggése a gravida életkorával, valamint az esetlegesen fellépő ascendaló fertőzés következtében a műtétet követően kialakuló kismedencei gyulladás gyakoriságának vizsgálata volt. 2.2.2. Chronicus recidiváló vulvovaginalis candidosis kezelése per os fluconazollal és prophylaxisa lokális bórsavval Tanulmányomban arra kerestem a választ, hogy a CRVVC-ben szenvedő páciensek nem ritkán több éve tartó, gyakran minden ciklusban visszatérő panaszainak hosszú távú megelőzése vajon megoldható-e egy olyan lokális készítmény alkalmazásával, melynek nincsen szisztémás mellékhatása, ritka adagolással (hetente, kéthetente egyszer) is hatékony, jól tolerálható és mindezek mellett olcsó.

26

3. Módszerek 3.1. A genitális Chlamydia trachomatis fertőzés epidemiológiája 3.1.1.

A

chlamydia

fertőzés

prevalenciáját,

kockázati

tényezőit,

hüvelyi

társfertőzését és mucopurulens cervicitisszel való kapcsolatát vizsgáló tanulmány módszerei A Semmelweis Egyetem ÁOK I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Nőgyógyászati

Ambulanciáján

illetve

Serdülőkori

Nőgyógyászati

Rendelésén

vizsgálatra jelentkezett 16 és 24 év közötti szexuálisan aktív nők vettek részt tanulmányomban, akik valamennyien előzetesen beleegyező nyilatkozatot töltöttek ki. A felmérésbe bevontuk mind a szűrővizsgálatra, illetve fogamzásgátlási igény miatt jelentkező panaszmentes fiatalokat, mind a nőgyógyászati fertőzésre utaló tünet miatt vizsgálatot kérőket egyaránt. A tanulmányból kizártuk a várandósokat, valamint azokat, akik az elmúlt 4 hét során antibiotikum kezelésben részesültek. A tanulmány elvégzését a Semmelweis Egyetem Tudományos és Kutatásetikai Bizottsága engedélyezte. A vizsgálatokat 2003. január és december között végeztük. A tanulmányba történő beválogatás, a beleegyező nyilatkozat tájékoztatást követő aláírása után első lépésben minden résztvevőtől (anonym) kérdőív kitöltését kértük, ami a demográfiai és a kórtörténeti adatokon túl fogamzásgátlási, magatartási, életmódbeli szokásokat, valamint a nőgyógyászati fertőzésre utaló panaszokat rögzítette. A kérdőív foglalkozott a korábbi szexuális partnerek számával, a szexuális partner kórtörténetével, magatartási szokásaival és fertőzésre utaló panaszaival is. Anonym kérdőívet alkalmaztunk, hogy az intim zónát érintő kérdésekre adott illetve megjelölt válaszok megbízhatóak, valósak legyenek. A korábbi nőgyógyászati fertőzések, szexuális szokások, partner tárgyában nevesített kérdőívek esetén nem várhattunk volna valós válaszokat. A nőgyógyászati vizsgálat colposcopos, cytológiai és bimanuális kismedencei vizsgálatból állt, melynek eredményét adatlapon dokumentáltuk. Colposcopia

kapcsán

sejtdús

mintát

vettünk

az

endocervixből

CHT

kimutatására, amit polimeráz láncreakció (Amplicor PCR CT kit, Roche Diagnostic Systems Inc., Mississauga, Ontario, Canada) segítségével végeztünk. Ez a nukleinsav

27

amplifikációs teszt a chlamydia DNS kimutatásán alapul. A vizsgálathoz szükséges mintát dakron végű pálcával vettük, mely az „Amplicor Collection Kit” (Roche) része volt. A mintavevő pálcát eredeti transzport médiumba helyeztük. A mintavétel a következők szerint történt: 1. Az ectocervix területéről a mintavevő csomagban levő nagyobb vattapálcával eltávolítottuk a nyákot, ezt a vattapálcát ezt követően eldobtuk. 2. A dakron végű mintavevőt a nyakcsatornába vezettük úgy, hogy a mintavevő vége ne legyen már látható, majd 3-5 másodpercig forgattuk a nyakcsatornában. Ezt

követően

úgy

távolítottuk

el

a

dakron

végű

pálcát,

hogy

a

hüvelynyálkahártyához ne érjen hozzá. 3. A mintavevőt ezután a mellékelt transzport közegbe helyeztük és 15 másodpercig forgattuk a folyadékban. 4. A mintavevőből eltávolítottuk a folyadékot azt a transzport cső oldalához nyomva, majd a transzport folyadékban látható nyákot távolítottuk el a mintavevővel, melyet ezt követően a transzport közegből kivéve eldobtunk. A transzport csövet lezártuk. 5. Szobahőmérsékleten történő tárolás után szállítottuk a mintákat a meghatározást végző laboratóriumba. A laboratóriumi feldolgozás a mintavételt követő 10 napon belül megtörtént. Ezt követően ismételten az endocervixből, majd a hüvelyváladékból vettünk mintát mikroszkópos vizsgálatra. A nőgyógyászati vizsgálatot Klinikánk Nőgyógyászati Ambulanciájára illetve Serdülőkori Nőgyógyászati Rendelésére beosztott szülésznőgyógyász szakorvosok végezték. A vizsgálati leletet – a Klinikánkon rendszeresített járóbeteg dokumentáción túl - a kérdőív mellékletét képező egységes adatlapon is rögzítettük. A méhnyakból és a hüvelyboltozatból vett minta mikroszkópos vizsgálatát a tanulmány összes résztvevőjénél egymagam végeztem, mely a standardizálható feldolgozást lehetővé tette. Metilénkék festés után, 1000x nagyítás mellett látóterenként 20-nál több polymorphonuclearis fehérvérsejt jelenlétét értékeltem kórosnak a méhnyakból vett kenetben. A hüvelykenetben a hámsejtek és a fehérvérsejtek arányát, a gombaelemek, Trichomonas vaginalis, clue sejtek és a lactobacillusok előfordulását értékeltem. BV-t akkor állapítottam meg, ha a klinikai vizsgálat során homogén,

28

szürkésfehér, tapadós folyást észleltünk, a hüvelyváladék pH-ja 4,5 feletti, az amin próba pozitív volt, a mikroszkópos vizsgálat során clue sejteket láttam és fehérvérsejteket a kenet nem tartalmazott. Gombás hüvelyfertőzést akkor állapítottam meg, ha a mikroszkópos kenetben osztódó gombaelemeket és fehérvérsejteket észleltem. Trichomonas vaginitist akkor állapítottam meg, ha a festett kenetben a protozoont kimutattam. A protozoon kimutatását technikai okok miatt natív kenetben nem végeztem. Cytolyticus vaginosist akkor állapítottam meg, ha klinikailag bő, rendellenes folyás mellett a kenetben nagy mennyiségű lactobacillus mellett a hámsejtek jelentős része szétesést mutatott és a kenetben sem fehérvérsejteket, sem kórokozót (gombaelemek, Trichomonas) nem találtam. Mikrobiológiailag negatívnak ítéltem a hüvelyváladékot és klinikailag hüvelyfertőzés szempontjából fertőzésmentesnek ítéltem a résztvevőt, ha a mikroszkópos kenetben clue sejteket, gombaelemeket, vagy Trichomonas vaginalist nem észleltem és a fehérvérsejtek száma lényegesen kevesebb volt, mint a hámsejteké lactobacillus flóra jelenléte mellett (6-17. ábra, a szerző saját felvételei).

6. ábra Mucopurulens cervicitis mikroszkópos képe (metilénkék festés, 1000x nagyítás)

29

7. ábra Mucopurulens cervicitis mikroszkópos képe (metilénkék festés, 1000x nagyítás)

8. ábra Bakteriális vaginosis mikroszkópos képe (metilénkék festés, 1000x nagyítás)

30



31

11. ábra Clue sejt (bakteriális vaginosis) mikroszkópos képe (metilénkék festés, 1000x nagyítás)

12. ábra Sarjadzó gomba mikroszkópos képe (metilénkék festés, 1000x nagyítás)

32

13. ábra Sarjadzó gomba mikroszkópos képe (metilénkék festés, 1000x nagyítás)

14. ábra Trichomonas vaginitis mikroszkópos képe (metilénkék festés, 1000x nagyítás)

33

15. ábra Cytolysis mikroszkópos képe (metilénkék festés, 1000x nagyítás)

16. ábra Negatív hüvelykenet mikroszkópos képe (metilénkék festés, 1000x nagyítás)

34

17. ábra Negatív hüvelykenet mikroszkópos képe (metilénkék festés, 1000x nagyítás) Pozitív CHT lelet esetén a kérdéses résztvevőket kiértesítettük, kontrollvizsgálatra hívtuk. A beteg és partnere 1 g azithromycin kezelésben részesült, melyet a járóbetegellátást végző szakorvos rendelt el a kezelést érintő megfelelő felvilágosítás után, mely tartalmazta

a

kezelés

esetleges

elmaradásából

származó

potenciális

késői

szövődményeket is. A tanulmány keretén belül 408 serdülő és fiatal nő vizsgálatát végeztük el, de közülük mindössze 387-en töltötték ki értékelhetően a kérdőívet. Ez a 387 résztvevő képviselte az értekezésben leírt vizsgálatok, feldolgozás teljes betegcsoportját. A célkitűzésekben megfogalmazottaknak megfelelően a 16 és 20 év közöttiek alcsoportjának adatait külön is feldolgoztam. Ebben a korcsoportban – a 408 összesen beválogatott páciensen belül - 234 serdülőt és fiatal nőt soroltunk be a tanulmányba, akik közül az értékelhető kérdőívek száma: 214.

35

3.1.2. Méhenkívüli terhesség - mint késői szövődmény - gyakoriságának alakulása hazánkban (1931-2006.) Az 1931-től 2006-ig terjedő időszakban közzétett szülészeti statisztikai adatok alapján vizsgáltuk a méhenkívüli terhesség évenkénti számát, az élveszületésekhez és az összes szülészeti eseményhez viszonyított gyakoriságát. A méhenkívüli terhességek évenkénti számát a hivatalosan közzétett statisztikai forrásokból állapítottuk meg és ennek felhasználásával gyakoriságot számoltunk. Viszonyítási alapként az élveszületések számát és az összes statisztikailag nyilvántartott terhességet használtuk. A szülészeti események (szülések, spontán és művi vetélések) számát az 1931-1956. közötti időszakban a Szülészeti Rendtartás, 1957. évtől kezdődően a Központi Statisztikai Hivatal Demográfiai évkönyveiből határoztuk meg. A méhenkívüli terhességek számát 1931-1956. között a Szülészeti Rendtartás, 1957-1989. között a Központi Statisztikai Hivatal, 1990-től az Országos Szülészeti és Nőgyógyászati Intézet által közölt adatok alapján vettük figyelembe. 3.1.3. Chlamydia trachomatis 60 kDa hő shock fehérje ellenes antitestek vizsgálata méhenkívüli terhesség miatt operált betegek serumában Extrauterin graviditás miatt salpingectomián átesett betegekben tanulmányoztuk a chlamydia 60 kDa hő shock fehérje ellenes antitestek jelenlétének összefüggését a szövettani preparátumban igazolt petevezeték gyulladással, a műtét során igazolt kismedencei összenövésekkel, valamint az anamnesisben említett, korábban lezajlott kismedencei gyulladással. Vizsgáltuk továbbá a chlamydia ellenes IgG jelenlétét. A tanulmány kontroll csoportját zavartalan terhességet viselők képezték. 3.2. A két leggyakoribb hüvelyfertőzés témájában végzett tanulmányok 3.2.1. Bakteriális vaginosis prevalenciája terhességmegszakításra jelentkezők között A tanulmányban 16 és 41 év közötti, 12 hetes kornál nem előrehaladottabb terhesek vettek részt, akik a Semmelweis Egyetem I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján

36

szociális indokból kért és engedélyezett terhességmegszakítás elvégzése céljából jelentkeztek 2007. január 1. és május 31. között. A tanulmányba való beválogatást érintő kizáró kritériumot nem határoztunk meg. Vizsgálatunkban összesen 298 terhes vett részt. A résztvevőktől klinikai felvételük reggelén colposcopia során a mellső, vagy az oldalsó hüvelyboltozatból vattapálcával vettünk mintát mikroszkópos vizsgálat végzése céljából. A terhességmegszakításokat szabályos előkészítést követően rövid intravénás narcosisban, alapos jódos dezinficiálást követően vacuumaspiratiós technikával végeztük, majd az uterus üregét curette kanállal áttapintottuk. A fenti módon vett hüvelyváladék keneteket metilénkék festés után, 1000x nagyítás mellett értékeltük. Vizsgáltuk a hámsejtek és a fehérvérsejtek arányát, valamint a gombaelemek, Trichomonas vaginalis, clue sejtek és lactobacillusok előfordulását. (A mikroszkópos értékelés részletes kritériumait és leírását lásd a fejezet elején.) Intermedier flóra diagnózisát állítottuk fel, ha a kenetben csökkent csíraszámú lactobacillus flóra és BV-ra jellemző coccobacillus flóra hasonló arányban volt jelen és fehérvérsejteket a kenet nem tartalmazott. A műtétek végzését követő egy hónap alatt vizsgáltuk, hogy a tanulmányban részt vett, terhességmegszakításon átesett betegek közül ascendáló fertőzés kiváltotta kismedencei gyulladás diagnózisával került-e felvételre valaki Klinikánkra. 3.2.2. Chronicus recidiváló vulvovaginalis candidosis kezelése per os fluconazollal és prophylaxisa lokális bórsavval 2000. január és 2002. december között a Semmelweis Egyetem ÁOK I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán 35 fertilis korú, nem terhes CRVVC beteg megelőző kezelését és nyomon követését végeztem. A tanulmányba történő beválogatás kritériuma a betöltött 18. életév és az előző év alatt legalább négy, laboratóriumi módszerrel is (mikroszkópos kenet, vagy gomba tenyésztés) igazolt gombás hüvelyfertőzés volt. A terhességen kívül egyéb kizáró kritériumot nem alkalmaztam. A hüvelyfertőzés diagnózisát a klinikai kép és a beszárított, metilénkékkel festett hüvelyváladék kenet mikroszkópos vizsgálata alapján állítottam fel. A klinikai vizsgálat, colposcopia során a hüvelyváladék pH-jának tesztpapírral történő mérését,

37

illetve az amin próbát is alkalmaztam. A kórkép mikroszkópos diagnózisát az osztódó gombaelemek és fehérvérsejtek jelenlétekor mondtam ki. Gomba tenyésztés akkor történt, ha VVC klinikai képe ellenére mikroszkópos vizsgálattal sarjadzó gombát nem sikerült igazolni. Amennyiben a beteg tanulmányba történő besorolásakor is akut sarjadzó gomba fertőzés állt fenn, per os 1 x 150 mg (néhány esetben 2 x 150 mg) fluconazol kezelést alkalmaztam. A triazol készítmény bevételét követően egy héten belül javasoltam a bórsav megelőző kezelés kezdését, tájékoztatva a pácienst arról, hogy a heti egyszeri lokális kezelést úgy indítsa el, hogy a várható menstruációval ne ütközzön, amiatt a kúp felhelyezését ne kelljen elhalasztani. A magisztrális recept alapján elkészített 600 mg bórsavport tartalmazó hüvelykúpokat 3 hónapon át hetente egyszer alkalmazta a beteg esténként. Ezt követően kontrollvizsgálatot végeztem, mely colposcopos vizsgálatból, valamint mikroszkópos hüvelykenet vizsgálatból állt. Amennyiben a 3 hónap során VVC-re jellemző tünet nem lépett fel és a mikroszkópos vizsgálat sarjadzó gomba jelenlétét nem igazolta, a megelőző lokális kezelés adagolásának ritkítását javasoltam: ezt követően kéthetente egyszer használta a beteg esténként. Fluconazol rezisztencia esetén a besorolásnál diagnosztizált, vagy a prophylaxis időtartama alatt fellépő akut fertőzéskor is a megelőző kezelésre rendelt kúpot használta a beteg 5 napon keresztül esténként. A prophylaxist összesen 12 hónapig alkalmaztam. A prophylaxis klinikai és laboratóriumi eredményességét a megelőzés alatt 3 havonta a fentiek szerint ellenőriztem panaszmentesség esetében is. Az egy éves megelőző kezelés befejezését követő évben az esetlegesen jelentkező recidivák előfordulását dokumentáltam. Tanulmányoztam a fluconazol kezelés és a bórsav prophylaxis alatti mellékhatások előfordulását. 3.3. Statisztikai módszerek Statisztikai elemzés során a kategórikus változók összehasonlítására chi-négyzet próbát végeztem, szükség esetén Fisher korrekcióval. Szignifikánsnak tekintettem a különbséget akkor, ha a p értéke 0,05-nél kisebb volt. Meghatároztam az esélyhányados

38

és a 95% konfidencia intervallum értékét. T-próbát alkalmaztam a chlamydia pozitívok és negatívok csoportja között a coitarche idején levő átlagos életkor összehasonlításra.

39

4. Eredmények 4.1. A genitális Chlamydia trachomatis fertőzés epidemiológiája 4.1.1. Prevalencia 4.1.1.1. Teljes beteganyag A teljes beteganyagban a chlamydia prevalencia 7% (27/387) volt. A CHT gyakoriságot összehasonlítottam panaszmentes és nőgyógyászati fertőzésre utaló panasz miatt jelentkező betegeink csoportja között. 169 fiatal nőgyógyászati fertőzésre utaló tünet miatt kért vizsgálatot, 131 nő szűrővizsgálatra, 87 nő pedig fogamzásgátlási igény miatt jelentkezett. Nőgyógyászati fertőzésre jellemző panasszal jelentkező betegeink között 10,1%-os (17/169) chlamydia prevalenciát találtam. Panaszmentes betegek csoportjában a CHT gyakoriság 4,6% (10/218) volt. Fertőzésre utaló panasz esetén szignifikánsan gyakoribb volt a méhnyakban chlamydia előfordulása, mint panaszmentesség esetén (p=0,036; OR: 2,33; 95% CI: 0,98-5,63) (II. táblázat). II. táblázat Az alsó genitális traktus fertőzésére utaló panasz és Chlamydia trachomatis fertőzés közötti összefüggés (n=387) Vizsgált kockázati

Chlamydia pozitív

Chlamydia negatív

tényező

(n=27)

(%)

(n=360) (%)

Alsó genitális traktus

17

(63)

152

(42,2)

10

(37)

208

(57,8)

fertőzésre utaló panasz Panaszmentesek

40

p érték

0,036

4.1.1.2. 16 és 20 év közöttiek alcsoportja A 16 és 20 év közöttiek alcsoportjában a chlamydia prevalencia 7,9% (17/214) volt. A CHT gyakoriságot ebben a korcsoportban is összehasonlítottam panaszmentes és nőgyógyászati fertőzésre utaló panasz miatt jelentkező betegeink között. 89 fiatal nőgyógyászati fertőzésre utaló tünet miatt kért vizsgálatot, 58 serdülő szűrővizsgálatra, 67 serdülő pedig fogamzásgátlási igény miatt jelentkezett. Nőgyógyászati fertőzésre jellemző panasszal jelentkező betegeink között 14,6%-os (13/89) chlamydia prevalenciát találtam. Panaszmentes betegek csoportjában a CHT gyakoriság 3,2% (4/125) volt. Fertőzésre utaló panasz esetén ebben az alcsoportban is szignifikánsan gyakoribb volt a méhnyakban chlamydia előfordulása, mint panaszmentesség esetén (p=0,002; OR: 5,17; 95% CI: 1,51-22,42) (III. táblázat). III. táblázat Az alsó genitális traktus fertőzésére utaló panasz és Chlamydia trachomatis fertőzés közötti összefüggés 16 és 20 év közöttiek alcsoportjában (n=214) Vizsgált

kockázati Chlamydia pozitív

Chlamydia negatív

tényező

(n=17)

(%)

(n=197) (%)

Alsó genitális traktus

13

(76,5)

76

(38,6)

4

(23,5)

121

(61,4)

p érték

0,002

fertőzésre utaló panasz Panaszmentesek

4.1.2. Demográfiai, kórtörténeti és magatartásbeli kockázati tényezők 4.1.2.1. Teljes beteganyag A demográfiai adatok közül az iskolai végzettséget és a családi állapotot vizsgáltam, melyek nem mutattak összefüggést a chlamydia prevalenciával.

41

Korábbi terhesség és chlamydia gyakoriság között adataim alapján nem volt összefüggés (IV. táblázat). IV. táblázat Demográfiai, kórtörténeti kockázati tényezők és Chlamydia trachomatis fertőzés (n=387) Vizsgált kockázati Chlamydia pozitív

Chlamydia negatív

tényezők

(n=360) (%)

(n=27)

(%)

p érték

Iskolai végzettség egyetem

3

általános iskola, 24

(11,1)

63

(17,5)

(88,9)

297

(82,5)

0,59

vagy gimnázium Családi állapot hajadon

23

(85,2)

332

(92,2)

férjezett

4

(14,8)

28

(7,8)

8

(29,6)

91

(25,3)

Korábbi terhesség

0,26

0,62

A kórtörténetben a menarche és a coitarche időpontját vizsgáltam. CHT pozitívok esetén az első menstruáció 13,6 éves korban, míg negatív lelet mellett 12,9 éves korban jelentkezett. Az első közösülés chlamydia pozitívoknál 16,5 éves korban, míg negatívoknál 17,2 éves korban történt (p=0,032). Az eddigi szexuális partnerek számában lényeges különbséget találtam CHT pozitívok és negatívok között. Előbbiek csoportjában az eddigi partnerek száma átlagosan 6,04, míg utóbbiak esetében 3,37 volt. A vizsgált betegek között 3, vagy több eddigi partner esetén a chlamydia prevalencia szignifikánsan nagyobb volt, mint 1, vagy 2 eddigi partner esetén (p<0,001; OR: 22,25; 95% CI: 3,56-917,47). Az elmúlt 3 hónapban lévő szexuális partnerek számában nem találtam szignifikáns eltérést pozitívok és negatívok között, bár 2, vagy több partner esetén a chlamydia gyakoriság

42

nagyobb volt, mint 0-1 partner esetén (14,3% vs 6,4%). Az elmúlt 3 hónapban lévő új szexuális partner esetén is gyakrabban találtam pozitív cervix bakteriológiai leletet azokkal összehasonlítva, akiknek ezalatt nem volt új partnere (10,6% vs 6,2%), azonban az összefüggés ezt a paramétert tekintve sem volt szignifikáns. Az

aktuálisan

használt

fogamzásgátló

módszer

és

CHT

gyakoriság

összefüggését vizsgálva a következő eredményt kaptam. Fogamzásgátlást nem végzők: 9,1%,

fogamzásgátló

tablettát

használók:

7,5%,

óvszert

alkalmazók:

5,3%,

fogamzásgátló tabletta és óvszer kombinációja (kettős fogamzásgátlás) mellett: 11,8%(!). Óvszer használat mellett kisebb a chlamydia gyakoriság fogamzásgátlás mellőzésével összevetve, azonban az összefüggés nem szignifikáns (p=0,28). A legutóbbi együttlét alatti óvszer használat és CHT prevalencia között nem találtam kapcsolatot. Hasonlóan nem találtam összefüggést STD megelőzést célzó óvszer használat gyakoriság és chlamydia prevalencia között. Korábban

lezajlott,

illetve

ismert

szexuális

úton

terjedő

betegség

tanulmányomban nem befolyásolta a cervix bakteriológiai leletét. A chlamydia pozitívok kivétel nélkül nem tudtak korábbi fertőzésről. A tanulmányban résztvevők közül 236-an nem tudták a szexuális partnerük eddigi partnereinek számát, így ezt a kérdést nem dolgoztam fel. A partner esetleges korábbi szexuális úton terjedő betegsége és a cervix bakteriológiai lelet között nem volt kapcsolat. Mindössze 17-en jeleztek partnerüknél korábban lezajlott STD-t, ők mindannyian chlamydia negatívnak bizonyultak. A szexuális partnerre vonatkozó harmadik kérdés a fennálló STD-re utaló tünet volt. A partner húgycső váladékozása esetén a résztvevők CHT fertőzése lényegesen gyakoribb volt, mint ilyen tünet nélkül (p=0,019; OR: 7,38; 95% CI: 1,11-36,77). A dohányzás adataim alapján nem befolyásolta a chlamydia prevalenciát (V. táblázat).

43

V. táblázat Életmódbeli, magatartásbeli kockázati tényezők, a partner húgycső váladékozása és Chlamydia trachomatis fertőzés közötti összefüggés (n=387) Vizsgált kockázati Chlamydia pozitív

Chlamydia negatív

tényezők

(n=27)

(n=360) (%)

Átlagéletkor az első

16,5

17,2

közösülésnél (évek)

SD*= ±1,24

SD= ±1,49

3, vagy több

26

(96,3)

194

(53,9)

1, vagy 2

1

(3,7)

166

(46,1)

4

(14,8)

24

(6,7)

23

(85,2)

336

(93,3)

7

(25,9)

59

(16,4)

0,19

3

(11,1)

6

(1,7)

0,019

19

(70,4)

235

(65,3)

0,59

16

(59,2)

188

(52,2)

0,48

(%)

p érték

0,032

Eddigi partnerek száma 0,00002

Elmúlt 3 hónapban lévő partnerek száma

0,12

2, vagy több 0–1 Új partner az elmúlt 3 hónapban Partner húgycső váladékozása Legutóbbi együttlét alatti óvszer használat Dohányzás

*SD= standard deviáció

44

4.1.2.2. 16 és 20 év közöttiek alcsoportja Ebben a korcsoportban a kórtörténetben a menarche és a coitarche időpontját vizsgáltam. CHT pozitívok és negatívok esetén hasonló átlagéletkort találtam mind a menarche, mind a coitarche tekintetében. Az első menstruáció a chlamydia pozitívok csoportjában 13,6 éves korban, míg negatív lelet mellett 13 éves korban jelentkezett. Az első közösülés chlamydia pozitívoknál 16,2 éves korban, míg negatívoknál 16,8 éves korban történt. Az eddigi szexuális partnerek számában lényeges különbséget találtam CHT pozitívok és negatívok között. A vizsgált betegek között 3, vagy több eddigi partner esetén a chlamydia prevalencia szignifikánsan nagyobb volt, mint 1, vagy 2 eddigi partner esetén (p<0,005; OR: 20,65; 95% CI: 3,06-873,6). Az elmúlt 3 hónapban lévő szexuális partnerek számában hasonlóan számottevő eltérést igazoltam pozitívok és negatívok között. A résztvevők között 2, vagy több az elmúlt 3 hónapban levő partner esetén chlamydia jelenléte jelentősen gyakoribb volt (p<0,05; OR: 5,75; 95% CI: 1,1423,41). Az elmúlt 3 hónapban lévő új szexuális partner esetén gyakrabban találtam pozitív cervix bakteriológiai leletet azokkal összehasonlítva, akiknek ezalatt nem volt új partnere (17,2% vs 6,5%), azonban az összefüggés nem volt szignifikáns (p=0,06) (VI. táblázat). Az

aktuálisan

használt

fogamzásgátló

módszer

és

CHT

gyakoriság

összefüggését vizsgálva a következő eredményt kaptam. Fogamzásgátlást nem végzők: 10,6%, fogamzásgátló tablettát használók: 10,5%, óvszert alkalmazók: 3,9%, fogamzásgátló tabletta és óvszer kombinációja (kettős fogamzásgátlás) mellett: 12,5%(!), hasonlóan a teljes beteganyagban talált eredményhez. Óvszer használat mellett kisebb a chlamydia gyakoriság fogamzásgátlás mellőzésével összevetve, azonban az összefüggés nem szignifikáns (p=0,14). A legutóbbi együttlét alatti óvszer használat és CHT prevalencia között nem találtam kapcsolatot. Hasonlóan nem találtam összefüggést STD megelőzést célzó óvszer használat gyakoriság és chlamydia prevalencia között. Korábbi terhesség és chlamydia gyakoriság között adataim alapján nem volt összefüggés (p=0,48).

45

Korábban

lezajlott,

illetve

ismert

szexuális

úton

terjedő

betegség

tanulmányomban nem befolyásolta a cervix bakteriológiai leletét. A chlamydia pozitívok egyike sem tudott korábbi fertőzésről. A tanulmányban résztvevők közül 125-en nem tudták a szexuális partnerük eddigi partnereinek számát, így ezt a kérdést nem dolgoztam fel. A partner esetleges korábbi szexuális úton terjedő betegsége és a cervix bakteriológiai lelete között nem volt kapcsolat. Mindössze 6-an jeleztek partnerüknél korábban lezajlott STD-t, ők mindannyian chlamydia negatívnak bizonyultak. A szexuális partnerre vonatkozó harmadik kérdés a fennálló STD-re utaló tünet volt. A partner húgycső váladékozása esetén a résztvevők CHT fertőzése gyakoribb volt, azonban az összefüggés nem volt szignifikáns. A dohányzás adataim alapján nem befolyásolta a chlamydia prevalenciát (p=0,22).

46

VI. táblázat Szexuális partnerek száma és Chlamydia trachomatis fertőzés közötti összefüggés 16 és 20 év közöttiek alcsoportjában (n=214) Vizsgált

kockázati Chlamydia pozitív

Chlamydia negatív

tényezők

(n=17)

(%)

(n=197) (%)

3, vagy több

16

(94,1)

86

(43,7)

1, vagy 2

1

(5,9)

111

(56,3)

2, vagy több

4

(23,5)

10

(5,1)

0–1

13

(76,5)

187

(94,9)

5

(29,4)

24

(12,2)

12

(70,6)

173

(87,8)

p érték

Eddigi partnerek száma <0,005

Elmúlt 3 hónapban lévő partnerek száma

Új partner az elmúlt

<0,05

0,06

3 hónapban Nem volt új partner az elmúlt 3 hónapban 4.1.3. Társuló hüvelyfertőzés A teljes beteganyagban 27 esetben állapítottam meg a cervix CHT fertőzését, amit az esetek 55,6%-ban egyidejű hüvelyfertőzés kísért. A chlamydiás cervicitisek egyharmadát BV, 18,5%-át gombás hüvelyfertőzés, 3,7%-át Trichomonas vaginitis kísérte. Pozitív cervix bakteriológiai lelet esetén lényegesen nagyobb volt BV gyakorisága (33,3%), mint negatív CHT bakteriológiai lelet esetén (11,6%) (p<0,005; OR: 3,79; 95% CI: 1,46-9,63). A gombás hüvelyfertőzés és a Trichomonas vaginitis a CHT pozitív és negatív nők csoportjában hasonló arányban fordult elő. Összességében a

47

cervicalis CHT fertőzésben szenvedő nők 55,6%-ban, míg a negatívok 30%-ban állapítottam meg hüvelyfertőzést (p<0,01; OR: 2,92; 95% CI: 1,24-6,9). A teljes beteganyagunkban a leggyakoribb hüvelyfertőzés a BV volt (13,2%), amit a gombás hüvelyfertőzés (11,1%), a Trichomonas vaginitis (4,4%) és a cytolyticus vaginosis (3,1%) követett. A résztvevők 68,2%-ban a hüvely bakteriológiai vizsgálata negatív volt. A hüvelyfertőzések közül a BV csoportban lényegesen magasabb volt a chlamydiás cervicitis gyakorisága (17,6%), mint negatív hüvelyváladék lelet esetén (4,5%) (p<0,005; OR: 4,5; 95% CI: 1,63-12,36). Bármilyen hüvelyfertőzés esetén a méhnyak CHT fertőzése gyakoribb volt (12,2%), mint hüvelyfertőzés nélküli esetekben (4,5%) (p<0,01; OR: 2,92; 95% CI: 1,24-6,9) (VII. táblázat). VII. táblázat A cervix és a hüvely bakteriológiai vizsgálata fiatal nőkben (n=387) Hüvelyfertőzések

Chlamydia pozitív Chlamydia negatív (n=27)


(%)

p érték

(n=360) (%)

9

(33,3)

42

(11,7)

<0,005

5

(18,5)

38

(10,6)

n.s.

1

(3,7)

16

(4,4)

n.s.

12

(3,3)

(n=51) Gombás hüvelyfertőzés (n=43) Trichomonas vaginitis (n=17) Cytolyticus vaginosis

0

(n=12) Bármilyen

15

(55,6)

108

(30)

12

(44,4)

252

(70)

hüvelyfertőzés (n=123) Nincs hüvelyfertőzés (n=264)

48

<0,01

4.1.4. Mucopurulens cervicitis Beteganyagunkban az endocervixből vett minta kenetének mikroszkópos értékelése kapcsán 1000x nagyítás mellett látóterenként 20-nál több polymorphonuclearis fehérvérsejt jelenléte összefüggést mutatott endocervicalis CHT fertőzéssel (p=0,01; OR: 2,72; 95% CI: 1,16-6,41) (VIII. táblázat). Mucopurulens cervicitis utóbb leírt mikroszkópos képének gyakorisága alsó genitális traktus fertőzésére utaló panasz miatt jelentkező és panaszmentes betegeink között összesen 30% (116/387) volt. Mucopurulens cervicitis mikroszkópos képe esetén a chlamydia gyakoriság 12,1% volt, míg az endocervicalis kenet negatív mikroszkópos lelete esetén mindössze 4,8%. Chlamydia okozta cervicitisek 48,1%-ában az endocervixből vett minta kenete negatív volt. 7%-os chlamydia prevalencia mellett mucopurulens cervicitis mikroszkópos képének szenzitivitása, specificitása és pozitív prediktív értéke CHT fertőzés előrejelzésében: 51,8%, 71,7%, és 12,1% volt. A szakirodalomban leírtak alapján vizsgáltam, hogy a méhnyakgyulladás szexuális úton terjedő, leggyakoribb kórokozója mellett a pozitív endocervicalis mikroszkópos lelet vajon mutat-e összefüggést egyéb általam vizsgált fertőzéssel, a CHT igazolt hüvelyi társfertőzésével. Mucopurulens cervicitis mikroszkópos képe és bakteriális vaginosis között adataim alapján nem igazoltam összefüggést (p=0,8). VIII. táblázat Az endocervixből vett minta kenetének mikroszkópos lelete és Chlamydia trachomatis fertőzés közötti összefüggés (n=387) Endocervicalis

Chlamydia pozitív Chlamydia negatív

kenet

(n=27)

(n=360)

pozitív (n=116)

14

102

negatív (n=271)

13

258

49

p érték

0,01

4.1.5. Cervix cytologiai lelet A chlamydia pozitívok között nem fordult elő kóros cytologiai lelet ellentétben a chlamydia negatívokkal, akiknek 2,8%-ában (10/360) a cytologia a normálistól eltért (P3, low grade squamous intraepithelial lesion; P3, high grade squamous intraepithelial lesion; vagy P4). A 10 betegből 6 esetben az ismételt cytologia negatív lett, ezért ezen utóbbi esetekben műtéti beavatkozás nem történt. Négy esetben azonban conisatiót és fractionált abrasiót végeztünk, mivel az ismételt cytologia is kóros volt (P3, high grade squamous intraepithelial lesion; vagy P4). A szövettani vizsgálat mind a négy esetben CIN III-at igazolt. Beteganyagunkban az endocervicalis CHT fertőzés és a kóros cytologiai lelet között nem volt kapcsolat. 4.1.6. Méhenkívüli terhesség - mint késői szövődmény - gyakoriságának alakulása hazánkban (1931-2006.) Az 1931-től 2006-ig terjedő időszakban közzétett szülészeti statisztikai adatok alapján vizsgáltuk a méhenkívüli terhesség évenkénti számát, az élveszületésekhez és az összes szülészeti eseményhez viszonyított gyakoriságát. A méhenkívüli terhesség 1000 élveszületésre vonatkoztatott gyakorisága 65 év alatt 3,7-ről (1931. év) 12,0-re (1995. év) emelkedett. A vizsgált időszakban lassú emelkedés jellemezte az 1931-1940. közötti évtizedet, majd meredek, 97%-os növekedés volt jellemző az 1946-1961. közötti időszakra. A gyakoriság 1961-ben érte el a legmagasabb értékét (14,4 méhenkívüli terhesség/1000 élveszületés), majd 1962-től 1974-ig folyamatos csökkenés (14,1/1000-ről 7,2/1000-re) következett be. 1975-től 1995-ig újabb, ezúttal a korábbiaknál kisebb mértékű emelkedés történt (7,6 méhenkívüli élveszületésre).

tehesség/1000 A

élveszületésről

méhenkívüli

terhesség

12

méhenkívüli

terhesség/1000

1000

élveszületésre

vonatkoztatott

gyakorisága 2006-ban 12,2 volt, a 1995-ben mért adathoz hasonló. Az átlagos méhenkívüli terhesség/élveszületési arány a vizsgált időszak első (1931-1940.) és utolsó (1996-2006.) évtizedében 1:208-ról 1:79-re változott. A méhenkívüli terhesség 1000 összes terhességhez viszonyított gyakorisága is emelkedést mutatott az elmúlt évtizedekben (18. ábra). Az 1931-ben tapasztalt 3,4

50

méhenkívüli terhesség/1000 fogamzásról 1995-re 6,5 méhenkívüli terhesség/1000 fogamzásra emelkedett. Az 1931-ben és az 1995-ben mért adatokból számítható növekedés mértéke (190%) azonban alacsonyabb, mint az 1000 élveszületésre vetített értéké (319%). A méhenkívüli terhesség összes szülészeti eseményhez viszonyított gyakorisága 2006-ra tovább nőtt: 7,5 méhenkívüli terhesség/1000 fogamzás. A vizsgált időszak első (1931-1940.) és utolsó (1996-2006.) évtizedében az átlagos ectopiás terhesség/összes szülészeti esemény arány 1:241-ről 1:140-re változott.

Méhenkívüli terhesség 1000 terhességre vonatkoztatott gyakorisága 9 8 7 6 5 4 3 2 1

20 06

20 04

20 02

20 00

19 98

19 96

19 94

19 92

19 90

19 88

19 86

19 84

19 82

19 80

19 78

19 76

19 74

19 72

0

Évek

18. ábra A méhenkívüli terhesség 1000 összes terhességhez viszonyított gyakorisága Magyarországon 35 év során (1972-2006.) a Központi Statisztikai Hivatal és az Országos Szülészeti és Nőgyógyászati Intézet adatai alapján

51

4.1.7. Chlamydia trachomatis 60 kDa hő shock fehérje ellenes antitestek vizsgálata méhenkívüli terhesség miatt operált betegek serumában Munkacsoportunk korábbi tanulmányának célkitűzése a méhen kívüli terhességhez vezető petevezeték károsodás patomechanizmusában a CHT 60 kDa hő shock fehérjére adott immunválasz szerepének vizsgálata volt. A demográfiai, kórtörténeti jellemzőket tekintve a méhenkívüli terhesség miatt operáltak között szignifikánsan gyakoribb volt az egyedülálló (22,4% vs 6,7%; p<0,04), az előzményben szereplő méhenkívüli terhesség (17,9% vs 0; p<0,04), vagy korábban lezajlott kismedencei gyulladás miatti kezelés (29,4% vs 20%; p<0,05) az egészséges terhességet viselőkkel összevetve. Az operált betegek között számottevően gyakoribb volt a korábbi chlamydia fertőzés serologiai jele a kontroll csoporthoz képest, melyet a CHT ellenes IgG jelenlétével igazoltunk (52,2% vs 26,7%; p<0,005). A vizsgált hő shock fehérje ellenes antitestek többsége szignifikánsan gyakoribb volt a méhenkívüli csoportban az egészséges terhességet viselő kontroll csoporttal összevetve. Ez az eredmény is alátámasztja a CHT fertőzés, valamint a chlamydia hő shock fehérjére adott immunválasz és az ectopiás terhesség közötti kapcsolatot. Az extrauterin terhesség miatt kezeltek csoportjában a vizsgált antitestek közül kettő mutatott összefüggést szövettanilag igazolt petevezeték gyulladással, kismedencei összenövéssel, valamint az anamnesisben említett, korábban lezajlott kismedencei gyulladással. A méhenkívüli betegek 62,7%-ában a következők valamelyike fennállt: szövettanilag igazolt petevezeték gyulladás, kismedencei összenövés, vagy az anamnesisben említett, korábban lezajlott kismedencei gyulladás. A chlamydia ellenes IgG-re, valamint hő shock fehérje ellenes antitestre is pozitív operált betegek között lényegesen gyakoribb volt a szövettanilag igazolt petevezeték gyulladás (66,7% vs 21,7%; p=0,002), a kismedencei összenövés (59,3% vs 13%; p=0,0002), vagy az anamnesisben említett, korábban lezajlott kismedencei gyulladás (55,6% vs 21,7%; p=0,01), azokkal összevetve, akik egyik antitestre sem voltak pozitívak.

52

4.2. A két leggyakoribb hüvelyfertőzés témájában végzett tanulmányok 4.2.1. Bakteriális vaginosis prevalenciája terhességmegszakításra jelentkezők között Kétszázkilencvennyolc, 12 hetes kornál nem előrehaladottabb terhestől vettünk mintát a klinikai felvétel reggelén. Technikailag az összes kenet értékelhető volt. A 298 kenet közül 26,2%-ban (78/298) a mikroszkópos vizsgálat lelete negatív volt. BV előfordulása 22,8% (68/298), intermedier flóra gyakorisága pedig 23,5% volt (70/298). VVC az esetek 18,1%-ban (54/298) fordult elő betegeink között. Cytolyticus vaginosis gyakorisága 2,3% volt (7/298). BV és a hüvely sarjadzó gomba fertőzése párhuzamosan igen ritkán észlelhető, beteganyagunkban ez 1%-ban fordult elő (3/298). Abban az esetben, ha a fenti diagnózisok egyikébe sem lehetett a kenetet besorolni, a hüvelykenetek értékelésére a hüvely tisztasági fok szerinti régi klasszifikációját alkalmaztuk, ennek megfelelően III. fokú kenetet 6%-ban (18/298) diagnosztizáltunk (IX. táblázat). Az egyes hüvelyfertőzések csoportjaiban vizsgáltuk az átlagos életkort, mely 27 és 29 év között volt. A 25 évnél fiatalabb résztvevők között azonban BV prevalenciája szignifikánsan nagyobb volt (30,6%), mint a 25 éves, vagy ennél idősebb résztvevők között (18,2%) (p=0,01; OR: 1,99; 95% CI: 1,11-3,57) (X. táblázat). A műtéteket követő nyomonkövetési időszak (1 hónap) alatt a tanulmányunkba besorolt, terhességmegszakításon átesett betegek között kismedencei gyulladás diagnózisát összesen négy esetben állítottuk fel, mely az összes beteg 1,3%-ának felelt meg (4/298), ebből egy esetben került sor ismételt klinikai felvételre. Ebben az esetben retentio post abortum arteficialis gyanúja miatt abrasiora került sor, a szövettani lelet azonban retentiót nem, hanem subacut endometritist igazolt. A másik három esetben per os antibiotikum kezelés hatására a betegek panaszmentessé váltak. A kismedencei gyulladásra jellemző panaszokkal jelentkező betegek egyike sem tartozott a BV csoportba.

53

IX. táblázat A hüvely flóra eltéréseinek prevalenciája terhességmegszakításra jelentkezők körében (n=298) Hüvely flóra eltérései

Prevalencia (n=298)

(%)


68

(22,8)

Sarjadzó gomba

54

(18,1)

Intermedier flóra

70

(23,5)

III. fok

18

(6)

Cytolyticus vaginosis

7

(2,3)

Bakteriális vaginosis és sarjadzó gomba

3

(1)

Normál flóra

78

(26,2)

54

X. táblázat Terhességmegszakításra jelentkezők között előforduló hüvely flóra eltérések korcsoport szerinti megoszlása (n=298) Hüvely flóra eltérései

Prevalencia 25 éves

Prevalencia 25 éves

kor alatt

korban és afelett

p érték

(n=111)

(%)

(n=187)

(%)


34

(30,6)

34

(18,2)

0,01

Sarjadzó gomba

17

(15,3)

37

(19,8)

n.s.

Intermedier flóra

27

(24,3)

43

(23,0)

n.s.

III. fok

6

(5,4)

12

(6,4)

n.s.

Cytolyticus vaginosis

1

(0,9)

6

(3,2)

n.s.

Bakteriális vaginosis és sarjadzó gomba

0

3

(1,6)

Normál flóra

26

52

(27,8)

(23,4)

n.s.

4.2.2. Chronicus recidiváló vulvovaginalis candidosis kezelése per os fluconazollal és prophylaxisa lokális bórsavval A tanulmányban résztvevő betegek életkorát, a prophylaxis ideje alatti akut VVC epizódok előfordulását, az alsó genitális traktus egyéb felismert fertőzéseit, valamint a prophylaxis befejezését követő egy év során recidiva jelentkezését a XI. táblázat mutatja be. A 35 beteg közül 4 idő előtt abbahagyta a lokális prophylaxist, ezért eredményeiket nem értékeltük (a megelőzés felfüggesztése után mind a négy betegnél akut sarjadzó gomba fertőzés alakult ki). A kúrát befejező 31 beteg közül 26 (83,9%)

55

volt recidivamentes a prophylaxis egy éve alatt, 5 betegnél - mindössze egy alkalommal - alakult ki akut VVC fertőzés. Tehát a CRVVC-re jellemző gyakran visszatérő fertőzést a lokális bórsav prophylaxis az összes páciens esetében megelőzte. A 12 hónapos megelőző kezelés abbahagyása után egy évig követtük nyomon a tanulmányban résztvevőket, dokumentáltuk, hogy kialakul-e VVC fertőzés. A 31 résztvevő közül 20 (64,5%) beteg recidivamentes maradt a megelőzés abbahagyása után, 11 (35,5%) páciensnél jelentkezett akut fertőzés. Utóbbi betegeknek a megelőző kezelés ismételt elkezdését javasoltam. A kezelés (fluconazol) és a megelőzés (lokális bórsav) alatt mellékhatás nem fordult elő. A tanulmányba történő beválogatás kapcsán, vagy a 12 hónapos megelőző kezelés alatti 3 havonként végzett kontrollvizsgálatok alkalmával 9 betegben diagnosztizáltunk STD-t (endocervicitis, condyloma acuminatum, herpes genitalis). A 24 beteg közül két beteg virgo volt. A bórsav hosszútávon ritka (kéthetente mindössze egy hüvelykúp) adagolása miatt a betegek együttműködése megfelelő tájékoztatás adása után jó volt. A felvilágosítás során ki kell térnünk a készítmény fungistaticus hatására, melynek a beteg általi megértése javítja az együttműködést.

56

XI. táblázat Chronicus recidiváló vulvovag. candidosisban szenvedő betegek megelőző kezelése és nyomonkövetése (n=31) Életkor (év)

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31.

29 30 24 43 25 27 31 27 24 27 20 21 27 25 24 31 19 24 27 25 25 26 23 25 20 30 28 22 19 24 31

Akut VVC epizódok száma a prophylaxis alatt

Egyéb diagnosztizált nőgyógyászati fertőzés

Cervicitis BV Condyloma acuminatum

Cervicitis 1x Cervicitis 1x 1x

Condyloma acuminatum BV

Cervicitis, BV Cervicitis, Herpes genitalis

1x Cervicitis 1x Herpes genitalis

57

Prophylaxis utáni egy évi nyomonkövetés Panaszmentes Recidiva Panaszmentes Panaszmentes Panaszmentes Recidiva Panaszmentes Panaszmentes Recidiva Panaszmentes Panaszmentes Recidiva Panaszmentes Panaszmentes Recidiva Recidiva Panaszmentes Panaszmentes Panaszmentes Panaszmentes Panaszmentes Recidiva Recidiva Panaszmentes Panaszmentes Panaszmentes Recidiva Panaszmentes Recidiva Panaszmentes Recidiva

5. Megbeszélés 5.1. A genitális Chlamydia trachomatis fertőzés epidemiológiája 5.1.1. Prevalencia Adataim alapján a CHT prevalencia hazánkban mind 16 és 24 év között, mind 20 éves kor alatt más országokból közölt gyakorisághoz hasonló (54, 61, 62). Adams és mtsai munkájában a 20 év alatti korcsoportban a chlamydia prevalencia 8,1%, 20-24 év között pedig 5,2% (54). Szintén az Egyesült Királyságban Macleod és mtsai közleményében 25 év alatti nők között a prevalencia 6,2% volt (61). Klavs és mtsai Szlovéniában 18-24 év között 4,1%-os chlamydia prevalenciát találtak (62). Kahn és mtsai USA fiatalkorúak börtöneiben 15,6%-os CHT gyakoriságot regisztráltak serdülő lányok között (63). Bár a szakirodalomban ismert a cervicitis jellemzően tünetmentes lefolyása (53), tanulmányomban a chlamydia fertőzés szignifikánsan gyakoribb volt alsó genitális traktus fertőzésére utaló panasz esetén, mint panaszmentesekben. Sipkin és mtsai ezzel egybehangzó eredményt közöltek, a jelen panasz chlamydia kockázati tényezője (64). 5.1.2. Demográfiai, kórtörténeti és magatartásbeli kockázati tényezők 5.1.2.1. Teljes beteganyag Adams és mtsai tanulmányában az életkor befolyásolta leginkább a prevalenciát (54). Macleod és mtsai közleményében az elmúlt évben 1, vagy több új partner volt CHT fő rizikófaktora (61). Klavs és mtsai szerint a kockázati tényezők: 16 éves kor előtti coitarche, az elmúlt évben védekezés nélküli együttlét, ötnél több eddigi partner (62). Sipkin és mtsai szerint a kockázati tényezők: 25 évesnél fiatalabb kor, az elmúlt évben egynél több partner, illetve az elmúlt két hónapban új partner és fennálló panaszok (64). Imai és mtsai közleményében a fiatal életkor és 4, vagy több eddigi partner volt chlamydia fertőzés kockázati tényezője (65). Eredményeim alapján a következő magatartási, életmódbeli szokások, valamint a szexuális partner panasza hajlamosít chlamydia fertőzésre. Az első közösülés (coitarche) átlagos ideje a chlamydia pozitívok csoportjában szignifikánsan korábban volt a CHT negatívokkal összevetve.

58

Az eddigi szexuális partnerek számában lényeges különbséget találtam CHT pozitívok és negatívok között. Tanulmányomban 3, vagy több eddigi partner esetén a chlamydia prevalencia szignifikánsan nagyobb volt, mint 1, vagy 2 eddigi partner esetén. A szexuális partner fennálló STD-re utaló tünetei közül húgycső váladékozás esetén a résztvevők CHT fertőzésének gyakorisága lényegesen nagyobb volt, mint ilyen tünet nélkül. A fogamzásgátló módszerek közül a kettős fogamzásgátlás - fogamzásgátló tabletta és óvszer kombinációja - alkalmazása melletti legmagasabb chlamydia prevalencia jellemzően mutatja, hogy a kérdőívekben szolgáltatott információkat megfelelő kritikával kell értékelnünk. További levonható következtetés, hogy a partnereiket gyakran váltók nem megfelelően használják az óvszert. A tanulmányomban azonosított kórtörténeti és magatartásbeli kockázati tényezők közül a koraibb coitarche, és az eddigi partnerek száma megerősíti a korábban más szerzők által közölteket (62, 65), azonban a szexuális partner megjelölt panasza (húgycső váladékozás) - mint kockázati tényező - új információ. Adataim alapján nem tudtam megerősíteni Klavs és mtsai azon közlését, miszerint a fogamzásgátlás mellőzése a méhnyak chlamydia fertőzésének kockázati tényezője (62). Míg az eddigi partnerek száma egyértelműen befolyásolja chlamydia fertőzés esélyét, tanulmányom adatai szerint az elmúlt 3 hónapban levő új partner - Macleod és Sipkin közlésével ellentétben - nincs szoros összefüggésben a méhnyak bakteriológiai leletével (61, 64). 5.1.2.2. 16 és 20 év közöttiek alcsoportja A célkitűzésekben felvetett kérdésnek megfelelően vizsgáltam, hogy a serdülők és a 20 év alattiak között igazolhatóak-e egyéb, a teljes beteganyagban találttól eltérő kockázati tényezők. Eredményeim alapján ebben a korcsoportban a következő magatartási, életmódbeli szokás hajlamosít chlamydia fertőzésre. Az eddigi szexuális partnerek számában szintén lényeges különbséget találtam CHT pozitívok és negatívok között. A teljes beteganyag feldolgozásával kapott eredménnyel összhangban a 16 és 20 év közöttiek alcsoportjában is 3, vagy több eddigi

59

partner esetén a chlamydia prevalencia szignifikánsan nagyobb volt, mint 1, vagy 2 eddigi partner esetén. Azonban ebben a korcsoportban az elmúlt 3 hónapban lévő szexuális partnerek számában is szignifikáns eltérést igazoltam. A résztvevők között a chlamydia fertőzés jelentősen gyakoribb volt 2, vagy több az elmúlt 3 hónapban levő partner esetén. A fogamzásgátló módszerek közül a 16 és 20 év közöttiek esetében is a kettős fogamzásgátlás alkalmazása mellett volt a legmagasabb a chlamydia prevalencia. 5.1.3. Társuló hüvelyfertőzés A polimeráz láncreakcióval kimutatott endocervicalis chlamydia fertőzéshez társuló hüvelyfertőzést egy széles körben hozzáférhető, olcsó laboratóriumi módszerrel, mikroszkópos diagnosztikával vizsgáltam. Nőgyógyászati fertőzésre utaló panasz miatt jelentkező beteg esetén az anamnesis, valamint a colposcopos vizsgálat kapcsán azonnal támpontot nyújtó hüvelyváladék pH meghatározás és amin próba végzés, valamint a látott klinikai kép megfelelő tapasztalat birtokában az esetek egy részében elegendő a diagnózis felállításához és így a betegek azon igényének kielégítéséhez, hogy minél hamarabb, adott esetben azonnal kapjanak kezelési javaslatot. Ezt azonban felelősséggel csak akkor tehetjük, ha a diagnózis egyértelműen felállítható. Az esetek többségében a klinikai kép alapján azonban nem tudjuk felállítani a diagnózist. A nőgyógyászati fertőzések korszerű diagnosztikájában ezért nem nélkülözhető a hüvelyváladék, illetve cervixváladék kenet mikroszkópos vizsgálata. A mintavétel hüvelyváladék vizsgálata esetén az oldalsó, vagy a mellső hüvelyboltozatból történjék, cervixváladék vizsgálatához pedig a nyakcsatornából. A kenet szárítást, majd metilénkékkel történő festést követően vizsgálható. A mikroszkópos értékeléstől a legtöbb segítséget akkor várhatjuk, ha a klinikai vizsgáló végzi a mikroszkópos értékelést is. Ennek előnye leginkább akkor kézzelfogható, ha a klinikai kép nem jellemző a mikroszkópos vizsgálattal kimutatott kórképre. Ilyen esetben ha a vizsgáló azonos volt, a megfelelő kezelés kiválasztása könnyebb. Megállapítottam, hogy a méhnyak CHT fertőzése esetén a hüvelyváladék kenetek többsége kóros volt (BV, sarjadzó gomba fertőzés, Trichomonas vaginitis),

60

melyek közül leggyakrabban a BV fordult elő. BV a méhnyak CHT fertőzése mellett szignifikánsan gyakoribb volt, mint negatív chlamydia lelet mellett. A kóros hüvelyváladék kenet gyakorisága is jelentős különbséget mutatott a CHT pozitív és negatív betegcsoportban. CHT pozitív betegek között a hüvelyváladék kenete 55,6%-ban bizonyult kórosnak, negatív chlamydia lelet esetén ez az arány mindössze 30% volt. A kóros hüvelyváladék kenet a méhnyak CHT fertőzése mellett szignifikánsan gyakoribb volt, mint negatív chlamydia lelet esetén. Kérdésként merülhet fel, hogy ez elősegítője, esetleg következménye lehet-e a méhnyak CHT fertőzésének, vagy a baktérium jelenlététől függetlenül ezen betegcsoport magatartásával függ össze? Mivel endogén hüvelyfertőzések fordultak elő nagyobb gyakorisággal chlamydia pozitivitás

mellett,

ezért

az

előbbi

feltételezés

a

valószínűbb.

Két

fenti

megállapításommal egybevágó kérdést tett fel Wiesenfeld és munkacsoportja (66). Az ok okozati összefüggés BV és STD előfordulása között nem kellően tisztázott. Igy nem egyértelmű, hogy a hüvelyfertőzés megelőzi-e a méhnyak CHT fertőzését, vagy annak következményeképpen alakul ki (66). Tanulmányomban BV esetén a méhnyak CHT fertőzésének gyakorisága 17,6% volt. Ezen adat kérdéseket vet fel a mindennapi nőgyógyászati járóbeteg-ellátás vonatkozásában. Eredményem szerint BV diagnózisa esetén a vizsgált korcsoportban minden ötödik-hatodik betegnél kell számítanunk CHT fertőzésre. BV mellett szignifikánsan gyakoribb volt a méhnyak chlamydia fertőzése a negatív hüvelyváladék kenet melletti gyakorisággal összevetve. Hasonló eredményt közöltek Wiesenfeld és mtsai, miszerint BV esetén chlamydia előfordulása 3,4x gyakoribb volt (66). Donders és mtsai szerint BV mellett a CHT fertőzés prevalenciája nagyobb (67). Martin és munkacsoportja BV esetén STD nagyobb kockázatáról számolt be (HIV-1, N. gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis fertőzés) (68). A teljes beteganyagunkban a két leggyakoribb hüvelyfertőzés (BV, sarjadzó gomba fertőzés) gyakorisága hasonló volt. 5.1.4. Mucopurulens cervicitis Paavonen és mtsai alsó genitális traktus fertőzésére utaló panaszokkal jelentkező és panaszmentes betegek vizsgálata alapján levont következtetéseik szerint mucopurulens

61

cervicitis a legszorosabb összefüggést chlamydia fertőzéssel mutatja, de összefügg egyéb kórokozókkal és kórképekkel is: Ureaplasma urealyticum, Trichomonas vaginalis, bakteriális vaginosis (69). Willmott szerint - STD ambulancián vizsgált betegek adatai alapján - mucopurulens cervicitis mikroszkópos képe összefüggésben van chlamydiával, valamint egyéb kórokozókkal és kórképekkel is: Neisseria gonorrhoeae, bakteriális vaginosis (70). Katz és mtsai STD ambulancián vizsgált betegeik adatai alapján mucopurulens cervicitis mikroszkópos képét endocervicalis chlamydia fertőzés használható szűrőmódszerének tekintik (71). Moscicki és mtsai – többségében panaszmenteseken végzett - tanulmánya szerint mucopurulens cervicitis mikroszkópos képe összefüggést mutat CHT fertőzéssel (60). 18 %-os chlamydia prevalencia mellett mucopurulens cervicitis mikroszkópos képének szenzitivitása, specificitása és pozitív prediktív értéke CHT előrejelzésében: 91%, 65%, és 36% volt (60). Sziller és mtsai alsó genitális traktus fertőzésére utaló panaszokkal jelentkező fiatal nőkön végzett tanulmányukban a cervixnyákban szignifikánsan gyakrabban észleltek látóterenként 10-nél több fehérvérsejtet pozitív endocervicalis tenyésztési lelet (CHT, vagy/és N. gonorrhoeae) esetén, mint enélkül (47, 72, 73, 74). A chlamydiás cervicitisek

89%-át

pozitív

endocervicalis

mikroszkópos

lelet

kísérte

(47).

Mucopurulens cervicitis utóbb leírt mikroszkópos képének gyakorisága betegeik között 39.1% volt (47). Pozitív endocervicalis mikroszkópos lelet esetén a chlamydia gyakoriság: 59,2% volt (47). Brunham és mtsainak STD ambulancián – genitális fertőzésre utaló panasszal, vagy fertőzés kizárása céljából – vizsgált betegeik között mucopurulens cervicitis utóbb leírt mikroszkópos képének gyakorisága 28% volt (55), melyhez hasonló arányt találtam saját beteganyagunkban. Tanulmányukban nem igazoltak a fehérvérsejtek számában a ciklus fázisától függő szignifikáns változást (55). Más munkacsoportok nem igazolták a vizsgált kapcsolatot. Nugent és mtsa vizsgálatai alapján mucopurulens cervicitis mikroszkópos képe nem megfelelő szűrőmódszere chlamydia fertőzésnek (75). Sellors és mtsai tanulmánya alapján mucopurulens cervicitis mikroszkópos képének nincs prediktív értéke chlamydia fertőzés felismerésében (76). Marrazzo és mtsai szerint mucopurulens cervicitis mikroszkópos

képe

CHT

fertőzés

előrejelzésére

nem

alkalmas,

továbbá

tanulmányukban a chlamydia okozta cervicitisek többségében az endocervixből vett minta kenetének mikroszkópos értékelése negatív eredményt adott (77). Saját

62

anyagunkban a chlamydia fertőzések közel felében az endocervixből vett minta kenete negatív volt. Manhart és mtsai szerint mucopurulens cervicitis egyik potenciális kórokozója a Mycoplasma genitalium (78). Anagrius és mtsa tanulmánya alapján M. genitalium összefüggésben van cervicitisre utaló tünetekkel (79). Mucopurulens cervicitis mikroszkópos diagnózisának prediktív értéke CHT fertőzés előrejelzésében a chlamydia prevalenciától függően változik. A prevalencia csökkenésével a mucopurulens cervicitis pozitív prediktív értéke is csökken. Ezzel magyarázható, hogy beteganyagunkban az endocervixből vett minta kenetének mikroszkópos értékelése kapcsán látóterenként 20-nál több polymorphonuclearis fehérvérsejt jelenléte összefüggést mutatott endocervicalis CHT fertőzéssel, azonban – választ adva a célkitűzésekben feltett kérdésre - a talált chlamydia prevalencia mellett mucopurulens cervicitis mikroszkópos képének pozitív prediktív értéke chlamydia fertőzés előrejelzésében csekély, szenzitivitása, specificitása alacsony. Ez összhangban van az idézett tanulmányok azon eredményeivel, miszerint mucopurulens cervicitis hátterében egyéb kórokozók is állhatnak. 5.1.5. Cervix cytologiai lelet Adataim alapján CHT endocervixből való izolálása szexuálisan aktív serdülők és fiatal nők között nem befolyásolta a kóros cervix cytologiai eredmény előfordulását. Ez az adat összhangban áll Edelman és munkatársainak közlésével, miszerint a kóros cervix cytologia és chlamydia fertőzés között nincs összefüggés (80). 5.1.6. Méhenkívüli terhesség - mint késői szövődmény - gyakoriságának alakulása hazánkban (1931-2006.) Az általunk használt mutatószámok alapján a méhenkívüli terhességek gyakorisága egyértelműen növekvő tendenciát mutat az elmúlt évtizedekben. A gyakoriság növekedésének üteme nem egyenletes, ha az élveszületésekhez viszonyított arányt vesszük figyelembe. Az összes szülészeti eseményhez viszonyított gyakoriság emelkedése ezzel szemben egyenletes, a legmagasabb értékeket az utolsó vizsgált

63

évtizedben észleltük. A méhenkívüli terhesség gyakoriságának emelkedése nem hazai sajátosság. Több epidemiológiai felmérés az ectopiás terhesség gyakoriságának folyamatos emelkedésére hívja fel a figyelmet (81, 82, 83). A gyakoriság világszerte észlelhető növekedésében három tényező tekinthető meghatározónak. 1. A szexuális úton terjedő fertőzések növekvő gyakorisága, melynek következtében az elmúlt évtizedekben jelentősen fokozódott a kismedencei gyulladások előfordulása, ami késői szövődményként a petevezetékek irreverzibilis funkcionális károsodásával járhat (81, 84), így magyarázza a méhenkívüli terhesség emelkedő incidenciáját. 2. A gyakoriság növekedéséhez egyértelműen hozzájárult a diagnosztikai módszerek fejlődése is (szérum hCG kvantitatív meghatározás, valamint a transvaginalis ultrahang képalkotás). Az érzékeny módszereknek köszönhetően ugyanis azokat a méhen kívül fogant terhességeket is felismerjük és bekerülnek a szülészeti statisztikákba, amelyeknek egy része - felismerés nélkül - spontán felszívódott volna. 3. A meddőségi kezelések, asszisztált reprodukciós eljárások emelik az ectopiás fogamzás lehetőségét (85). 5.1.7. Chlamydia trachomatis 60 kDa hő shock fehérje ellenes antitestek vizsgálata méhenkívüli terhesség miatt operált betegek serumában Adataink alapján egy CHT fertőzés lezajlása szükséges első lépésben a hő shock fehérje mediálta immunválasz miatt kialakuló későbbi petevezeték károsodáshoz. A gazdaszervezet chlamydia hő shock fehérjével történő immun szenzibilizációja felelős lehet a petevezetékben egy késői típusú túlérzékenységi reakció kiváltásáért, mely petevezeték károsodáshoz, illetve kismedencei összenövésekhez vezet. Tekintettel arra, hogy a 60 kDa hő shock fehérje aminosav szekvenciája az evolúció során részben konzerválódott, a chlamydia hő shock fehérjével történt előzetes szenzibilizáció után a petevezetékben a saját, humán 60 kDa hő shock fehérje – valamely kórokozó miatti expressziója esetén autoimmun folyamat vezet petevezeték károsodáshoz. A méhenkívüli terhesség miatt kezelt betegek 34,3%-ában sem chlamydia ellenes, sem CHT hő shock fehérje ellenes antitest nem volt kimutatható, utalva arra, hogy az ectopiás terhesség patomechanizmusában a chlamydia szerepe nem kizárólagos.

64

5.1.8. Chlamydia trachomatis fertőzés gyakorisága Magyarországon: saját adataim a 20. század utolsó két évtizedének hazai epidemiológiai tanulmányai tükrében Magyarországon a genitális CHT fertőzés prevalenciáját először az 1980-as évek közepén, valamint az évtized második felében vizsgálták. Felvetődik a kérdés, hogy miképpen változott a chlamydia fertőzés epidemiológiája az értekezésben elemzett tanulmányig eltelt másfél, közel két évtized alatt. Előljáróban a chlamydia prevalenciát befolyásoló legfontosabb tényezőket tekintem át. Ezalatt a rövid idő alatt jelentősen szélesedett a mikrobiológiai diagnosztikai paletta, hiszen egy évtizede még a laboratóriumi diagnosztika „gold-standard”-jának számító sejtkultúrán történő tenyésztést, valamint az antigén-antitest reakción alapuló diagnosztikus módszereket (direkt immunofluoreszcens festés, enzim immunoassay), a nukleinsav hibridizációt felváltották a nukleinsav amplifikáción alapuló eljárások, melyek mind a szenzitivitás, mind a specificitás tekintetében előrelépést jelentettek az előbb említett laboratóriumi módszerekhez képest. További, a kórkép epidemiológiáját potenciálisan érintő változás a chlamydia fertőzések esetén választható antibiotikum megjelenése: az azithromycin, mely a makrolid csoporton belül az azalidok körébe tartozik. Kiemelkedő intracellularis penetrációja és a szövetekben történő koncentrációja különbözteti meg a makrolidoktól. Orális bevételét követően gyorsan felszívódik, szérumban a csúcskoncentráció két óra múlva alakul ki. A szöveti koncentráció a gyógyszer bevételét követően 48 óra múlva lesz a legmagasabb. A szövetekben levő koncentráció a szérum koncentrációnak akár a százszorosát is elérheti (86). Gyulladt szövetekben az azithromycin további 7-10x magasabb koncentrációt ér el. A szövetekben elérhető maximális koncentráció „gyulladás függő”, azokban a szövetekben lesz nagyobb a koncentráció, ahol gyulladás zajlik, mivel a granulocyták oda szállítják az azithromycint. Más makrolidokhoz képest ritkább a gastrointestinális traktust érintő mellékhatása. CHT okozta cervicitis esetén – a CDC STD Treatment Guidelines 2006. alapján – azithromycin 1 g egyszeri dózisa egyenértékű a 7 napig tartó doxycyclin 2 x 100 mg-os kezeléssel, ugyanakkor nem igényel olyan együttműködést a páciens részéről, mint az utóbbi kezelés. Az azithromycin választásának további előnye az, hogy hatékonysági spektruma lefedi az

65

Ureaplasma urealyticum, valamint a Gram-negatív aerob baktériumok közül a Neisseria gonorrhoeae által okozott fertőzést is. A szexuális úton terjedő fertőzésekről, a barrier módszerrel végzett fogamzásgátlásról a laikusok ismerete is bővült egyrészt a szervezett keretek között zajló iskolai felvilágosító programoknak köszönhetően, valamint az elektronikus és írott sajtóban a téma korábbinál nagyobb publicitása miatt. Sziller és mtsai 1986. és 1989. között végzett tanulmányukban a Semmelweis Egyetem I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán ambuláns rendelésen jelentkező 940 fős populációban 15,9%-os chlamydia prevalenciát találtak, mely nagyobb gyakoriság volt a jelen tanulmányomban igazoltnál (7%). Az értekezésben elemzett tanulmányomhoz hasonló kizáró kritériumuk volt a vizsgálatot megelőző két hétben alkalmazott antibiotikum kezelés. A fenti chlamydia gyakoriságon belül a panaszmentes, éves rákszűrésen jelentkező nőkben 2,7%, a nem fertőzésre utaló nőgyógyászati panasszal jelentkező betegekben 6,4%, az alsó genitális traktus fertőzésére utaló panasz miatt jelentkezők között pedig 24,8% prevalenciát állapítottak meg tenyésztéssel és direkt immunfluoreszcens eljárással. Saját munkámban a panaszmentes betegek csoportjában 4.6%, míg a nőgyógyászati fertőzésre jellemző panasszal jelentkezők között 10.1%-os chlamydia prevalenciát találtam. A cervicitis kockázati faktorait kérdőívvel vizsgálták. A chlamydia fertőzés gyakorisága tanulmányuk szerint szoros összefüggést mutatott a fertőzésre utaló panasszal, a vizsgáltak életkorával, valamint a családi állapottal (47, 48). Az alsó genitális traktus fertőzésére jellemző panasz és CHT gyakoriság között saját munkámban is szignifikáns összefüggést találtam. A chlamydia fertőzés prevalenciája a 20 év alattiak alcsoportjában mindkét tanulmányban nagyobbnak bizonyult a teljes beteganyagban találthoz képest; Sziller és mtsai az 1980-as évtized második felében azonban jóval magasabb gyakoriságot igazoltak (25,9%) ebben a korcsoportban (48), összevetve a saját beteganyagommal (7,9%). Tanulmányomban a családi állapot nem mutatott összefüggést a chlamydia prevalenciával. Bardóczy és mtsai 1996-ban az I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán serdülőkori nőgyógyászati rendelésen alsó genitális traktus fertőzésére jellemző panasz miatt vizsgálatot kérő 262 szexuálisan aktív, 18 évnél fiatalabb lány között 15,6%-os CHT

gyakoriságot

találtak

nukleinsav

66

hibridizációs

eljárással

(49).

Saját

tanulmányomban a nőgyógyászati fertőzésre utaló panasszal jelentkező, szexuálisan aktív 16 és 20 év közötti részvevők esetében 14.6%-os chlamydia prevalenciát találtam. A résztvevők anamnesisét, szexuális szokásait, a fogamzásgátlás módját, a panaszokat kérdőívvel vizsgálták. Vizsgálataik szerint a chlamydia fertőzés szoros összefüggést mutatott a következőkkel: pecsételő vérzés, mucopurulens cervicitis, az eddigi szexuális partnerek száma. Mucopurulens cervicitis, illetve az eddigi partnerek száma és CHT gyakoriság között saját anyagomban is szignifikáns összefüggést találtam. Terhesekben végzett hazai tanulmányok közül az eddigi legnagyobb – összesen hét szülészeti intézetben 1994. és 1995. között történt – felmérésben a méhnyak CHT fertőzésének prevalenciája nem amplifikált nukleinsav hibridizációval országos átlagban 5,74% volt (40). A többközpontú tanulmányban a legalacsonyabb gyakoriság 1,6%, a legmagasabb 9,7% volt (40). Nyári és mtsai nem amplifikált nukleinsav hibridizációval történt vizsgálatai alapján terhesek között a legnagyobb chlamydia prevalencia 20 éves kor alatt fordult elő (16,9%) (87). Összehasonlítva az elmúlt másfél, közel két évtized alatt Magyarországon végzett jelentősebb tanulmányok eredményeit saját munkám adataival, megállapítható, hogy az alsó genitális traktus chlamydia fertőzésénék epidemiológiájában lényegi változás hazánkban nem történt annak ellenére, hogy a fertőzés kezelésére rendelkezésünkre álló antibiotikumok köre szélesedett, olyan egyszeri dózisban alkalmazható készítmény is hozzáférhető, mely az endocervicitis egyéb kórokozóira is hatékony. A szexuális úton terjedő fertőzésekről, azok megelőzési lehetőségeiről, a potenciális késői szövődményekről a társadalom tájékozottsága jelentősen javult az 1990-es évek eleje óta a szervezett iskolai felvilágosító programoknak, valamint a médiában a téma korábbinál nagyobb publicitásának köszönhetően. A kórokozó kimutatásához az ismert mikrobiológiai diagnosztikai módszerek közül az elmúlt években szenzitivitásuk és specificitásuk miatt a nukleinsav amplifikáción alapuló eljárások váltak elfogadottá a mindennapi betegellátásban is, de a jelenlegi finanszírozási szabályok mégsem teszik lehetővé ezen metodika járóbeteg-ellátásban való széles körű alkalmazását.

67

5.2. A két leggyakoribb hüvelyfertőzés témájában végzett tanulmányok 5.2.1. Bakteriális vaginosis prevalenciája terhességmegszakításra jelentkezők között Beteganyagunk adatait feldolgozva figyelemre méltó, hogy a terhességmegszakításra jelentkezők többségénél (73,8%) a hüvelyváladék mikroszkópos lelete a normálistól eltért. Tanulmányunkban BV gyakorisága a művi terhességmegszakításra Klinikánkon jelentkező betegek körében 22,8% (68/298) volt. Crowley és társai hasonló munkájában a prevalencia 29,3% (326/1111) (88), Penney munkacsoportja 17,5% (282/1613) gyakoriságot közölt (89), ugyanakkor meglepő módon Shankar és kollégái vizsgálatában csak 3,5 % (18/516) volt BV előfordulása hasonló vizsgálati kritériumok mellett (90). A vizsgált beteganyagban 23,5 %-ban intermedier hüvelyflórát találtunk, mely egy átmeneti állapotot képvisel a negatív hüvelykenet és BV között. Trichomonas vaginitist nem diagnosztizáltunk, melynek magyarázata az lehet, hogy a beszárított kenetek metilénkékkel történő értékelése ezen protozoon felismerésére nem megbízható módszer. Natív kenet értékelését tanulmányunkban nem végeztük. A különböző hüvelyfertőzések között nem találtunk értékelhető különbséget a betegek átlagos életkorát tekintve. Shankar és munkatársai eredményeihez hasonlóan (90) azonban tanulmányunkban is szignifikánsan nagyobb volt BV gyakorisága a 25 év alatti korosztályban, mint efelett. 25 évnél fiatalabb terhességmegszakításra jelentkezők 30%-ánál BV állt fenn. Ennek jelentőségét az az adat támasztja alá, miszerint ebben a korcsoportban szignifikánsan gyakoribb a méhnyak CHT fertőzése BV mellett, mint negatív

hüvelyváladék

terhességmegszakítást

kenet

követően

esetén.

A

esetlegesen

társuló kialakuló

fertőzések, felső

illetve

genitális

a

traktus

gyulladásainak késői szövődményei a későbbi fertilitást alapvetően befolyásolják, megelőzésükre, időben történő felismerésükre, kezelésükre ezért nagy hangsúlyt kell helyeznünk. Több külföldi munkacsoport vizsgálta már a művi terhességmegszakítás során használt antibiotikum prophylaxis hatását a felső genitális traktus postoperativ fertőzéseinek megelőzésére. A vetélést követően kialakult kismedencei gyulladás gyakorisága az irodalomban 5-23% (91, 92) között változik. Crowley és mtsai közleménye szerint BV esetén alkalmazott 2 g metronidazol prophylaxis után 7,6%-kal

68

alacsonyabb a műtétet követően kialakuló felső genitális traktus gyulladásának az előfordulása a placebo csoporthoz képest (88). Penney és mtsai vizsgálatai alapján költséghatékonyabb, ha a beavatkozásra jelentkező betegek rutinszerűen részesülnek antibiotikum prophylaxisban. Véleményük szerint a szűrés és a pozitív esetek kezelése és követése a költségek megduplázódásával jár (89). Shankar ugyanakkor, tekintettel a vizsgálatai alapján alacsony BV prevalenciára, nem tartotta indokoltnak a terhességbefejező műtétekre jelentkező betegek körében a prophylaxis általános alkalmazását. Saját tanulmányunkban a postoperativ kismedencei gyulladás gyakorisága perioperativ antibiotikum prophylaxis alkalmazása nélkül mindössze 1,3 % (4/298) volt, az irodalomban közöltnél alacsonyabb. Az alacsony prevalencia hátterében a körültekintő dezinficiálás, gondos műtéti eljárás állhat, de az is előfordulhat, hogy a betegek a tünetszegényen zajló kismedencei gyulladás miatt nem jelentkeztek vizsgálatra. Érdekes módon a műtét utáni nyomonkövetési időszakban kismedencei gyulladásra utaló panaszokkal jelentkező betegek között a korábbi mikroszkópos vizsgálat szerint nem fordult elő BV. 5.2.2. Chronicus recidiváló vulvovaginalis candidosis kezelése per os fluconazollal és prophylaxisa lokális bórsavval Tekintettel arra, hogy a VVC-re jellemző szubjektív panaszok más fertőzések (pl. régóta fennálló BV), illetve fertőzést utánzó elváltozások esetén is előfordulhatnak, ezért a beteg által korábban „diagnosztizált” esetek alapján nem állítható fel a CRVVC diagnózisa, csak az egy év során legalább négy alkalommal klinikai és mikroszkópos vizsgálattal igazolt hüvelyi sarjadzó gomba fertőzés esetén. A recidivák hátterében feltehetően ugyanazon kórokozó áll, melynek csíraszáma csak átmenetileg lett visszaszorítva az antifungalis kezeléssel (93), mivel a jelenleg rendelkezésünkre álló antifungalis készítmények fungistaticus hatásúak, nem pedig fungicidek. Giraldo és mtsai különböző laboratóriumi módszerekkel vizsgálták a hüvely candida

kolonizációjának

arányát

panaszmentes

CRVVC

betegekben

és

kontrollcsoportban (19). A PCR-ral végzett candida kimutatás alapján a panaszmentes CRVVC betegek között és a kontrollcsoportban azonos arányú volt a hüvelyben a

69

candida kolonizáció (30 %) (19). A kontrollcsoport többségében csak PCR segítségével lehetett sarjadzógombát kimutatni, tehát a candida kolonizáció alacsony csíraszámú (19). A panaszmentes CRVVC betegek között a PCR-ral candida pozitív esetek többségénél (66,6 %) a mikroszkópos vizsgálat és a tenyésztés is pozitív leletet adott, tehát a candida kolonizáció ezen esetekben nagyobb csíraszámú, mivel ezen utóbbi módszerekkel is kimutatható volt (19). A CRVVC kezelése két részből áll: az akut fertőzés megszüntetéséből, majd ezt követően

12

hónapig

tartó

megelőző

kezelésből,

mely

utóbbinak

célja

a

panaszmentesség biztosítása, illetve a recidivák számának csökkentése. Az akut fertőzés kezelésére nem terhes betegek esetén az oralis triazol (fluconazol, itraconazol) készítmények a legelterjedtebbek. CRVVC betegeknél néha az egyszeri adag ismétlése szükséges (94). Nyirjesy és mtsai CRVVC betegek akut fertőzéseinek különböző antifungalis készítményekkel történő kezelési eredményeit vizsgálták a tenyésztés tükrében (93). A CRVVC betegek között a non-albicans candida fertőzések aránya nő, ezek között is leggyakoribb a Candida glabrata (95, 96). C. glabrata fertőzésre utal, ha a mikroszkópos vizsgálat során csak blastosporákat látunk hifa és pseudohifa nélkül (93). C. glabrata esetén a fluconazol MIC értéke 16-szorosa a Candida albicansnál észlelt MIC értéknek (57), mely megmagyarázza a triazol készítmények fenti tanulmányban tapasztalt gyengébb hatékonyságát a non-albicans fertőzések esetén. Nyirjesy és mtsai vizsgálata alapján non-albicans candida vaginitis kezelésére a lokális bórsav a leghatékonyabb készítmény (93). A VVC lokális bórsav kezeléséről először Swate és mtsai számoltak be 1974ben (97). A bórsavat hatékonynak és biztonságosnak találták VVC kezelésére (97). Van Slyke és mtsai (1981.) 600 mg bórsav lokális adagolásával szintén jó eredményeket értek el VVC kezelésében, toxikus mellékhatások nélkül (98). Guaschino és mtsai (2001.) szerint a lokális bórsav az oralis triazol készítményekkel azonos hatékonyságú a CRVVC megelőző kezelésében (59). Mindhárom utóbbi közlemény kiemeli a bórsav alacsony árát. Van Slyke és mtsai a lokális bórsav kezelés toxicitását is vizsgálták (98). A hüvelyből a bórsav kb. 6 %-a szívódik fel, felezési ideje 10,5 óra (98). A szakirodalom alapján 200 μg/ml alatti vérszint esetén nem kell toxikus mellékhatásra számítani, napi

70

2 x 600 mg bórsav lokális alkalmazása mellett sem emelkedett 1 μg/ml fölé a vér bór szintje (98). A fenti közlemény szerzői 600 mg bórsav lokális alkalmazása mellett (7 napig naponta 1x, majd ritkábban) nem észleltek toxikus mellékhatást több mint 2000 eset után sem (98). Per os nagy dózisú bórsav bevitelnél kell toxicitásra számítani (99), az akut toxicitás tünetei: hányinger, hányás, hasmenés, hasi görcsök (100). Állatkísérletek alapján a bórsav hím reproduktív toxicitást okozhat (spermium szám csökkenése, spermiumok mozgásának károsodása) (101), valamint csontfejlődési rendellenességek fordultak elő szintén állatkísérletek során (102). Tekintettel a CRVVC betegek között a non-albicans candida fertőzések szakirodalmi adatok alapján növekvő arányára, valamint Nyirjesy és mtsai eredményeire, mely szerint a non-albicans törzsek triazol készítményekkel szembeni rezisztenciája 50-75 %, a bórsav rezisztencia pedig csak 15 %, a CRVVC megelőző kezelésére a lokális bórsav az elsőként választandó készítmény. További érv emellett, hogy Candida albicans fertőzés esetén is találkozunk triazol rezisztenciával. A lokális bórsav prophylaxis alkalmazásával szerzett tapasztalatom alapján, mely szerint az akut epizódok gyakorisága lecsökken, illetve teljesen megszűnik, chronicus vulvovaginalis candidosisban szenvedő nem terhes betegek megelőző kezelésére javaslom a módszerek részben leírt protokollt.

71

6. Következtetések és ajánlások Az elvégzett vizsgálataim alapján az alsó genitális traktus chlamydia fertőzésének prevalenciája nem változott hazánkban az elmúlt másfél, két évtizedben, eredményeim a külföldi epidemiológiai adatokkal is korrelálnak. A magyarországi népegészségügyi helyzet javítása céljából az ascendáló fertőzés kiváltotta késői szövődmények megelőzése érdekében a következők javasolhatók. 1. A chlamydia költséges - polimeráz láncreakcióval történő – kimutatása, az endocervicitis tünetmentes, illetve tünetszegény lefolyása, valamint a gyakran negatív colposcopos vizsgálati lelet miatt a mindennapi nőgyógyászati járóbeteg-ellátásban kérdőíven felmérhető, valamint a nőgyógyászati vizsgálattal megállapítható az értekezésben igazolt kockázati tényezők alapján kell kiválasztanunk azon szexuálisan aktív serdülőket és fiatal nőket, akiknél gondolnunk kell a méhnyak CHT fertőzésére. Ha az aktuális finanszírozás keretei között van rá lehetőségünk, a kórokozót nukleinsav amplifikációs eljárással kell vizsgálnunk. 2. Az értekezés alapján 25 évnél fiatalabb, hazai beteganyagban chlamydia fertőzés kockázati tényezői a következők: •

Coitarche: 16 éves korban, vagy előtte történt

•

Eddigi szexuális partnerek száma: 3, vagy több

•

Partnernek húgycső váladékozása van

•

Alsó genitális traktus fertőzésére utaló panasz

•


•

20 év alattiak korcsoportjában fentieken túl az elmúlt 3 hónapban levő partnerek száma: 2, vagy több

3. A klinikai gyakorlat szempontjából az értekezés legfontosabb, a nőgyógyászati vizsgálatot érintő üzenete, hogy bakteriális vaginosis felismerése szexuálisan aktív fiatal nőkben társuló cervicitisre hívja fel a klinikus figyelmét, és a cervix bakteriológiai vizsgálatát, chlamydia kimutatást indikál.

72

4. A CHT fertőzést az esetek többségében hüvelyfertőzés kíséri, így hibát követünk el, ha chlamydia pozitivitás esetén nem végzünk vizsgálatot a potenciálisan társuló hüvelyfertőzések irányában. 5. Mucopurulens cervicitis mikroszkópos képe esetén további mikrobiológiai vizsgálatok (polimeráz láncreakció) végzése szükséges a kórokozó (C. trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium) kimutatása céljából. 6. A méhenkívüli terhesség 1000 összes terhességhez viszonyított gyakorisága folyamatos növekedést mutatott az elmúlt évtizedekben, mely közvetetten igazolja, hogy a háttérben álló kismedencei gyulladás, petevezeték károsodás gyakorisága is növekszik hazánkban. Kimondhatjuk ez alapján, hogy a genitális chlamydia fertőzés kérdésében népegészségügyi szinten változás szükséges. 7. Adataink alapján egy CHT fertőzés lezajlása szükséges első lépésben a hő shock fehérje

mediálta

immunválasz

miatt

kialakuló

későbbi

petevezeték

károsodáshoz. A gazdaszervezet chlamydia hő shock fehérjével történő immun szenzibilizációja felelős lehet a petevezetékben egy késői típusú túlérzékenységi reakció kiváltásáért, mely petevezeték károsodáshoz, illetve kismedencei összenövésekhez vezet. Tekintettel arra, hogy a 60 kDa hő shock fehérje aminosav szekvenciája az evolúció során részben konzerválódott, a chlamydia hő shock fehérjével történt előzetes szenzibilizáció után a petevezetékben a saját, humán 60 kDa hő shock fehérje – valamely kórokozó miatti - expressziója esetén autoimmun folyamat vezet petevezeték károsodáshoz. A méhenkívüli terhesség miatt kezelt betegek 34,3%-ában sem chlamydia ellenes, sem CHT hő shock fehérje ellenes antitest nem volt kimutatható, utalva arra, hogy az ectopiás terhesség patomechanizmusában a chlamydia szerepe nem kizárólagos. 8. Tanulmányunkban a 25 évnél fiatalabb terhességmegszakításra jelentkezők 30%-ánál BV állt fenn. Szignifikánsan nagyobb volt BV gyakorisága a 25 év alatti korosztályban, mint efelett. Tekintettel a szexuális úton terjedő fertőzések szempontjából

magas

kockázatú

csoportra,

a

25

évnél

fiatalabb

terhességmegszakításra jelentkezők között BV diagnosztizálása esetén a cervix bakteriológiai vizsgálata javasolt.

73

9. Tanulmányunkban terhességmegszakítást követően a postoperativ kismedencei gyulladás gyakorisága mindössze 1,3 % volt, ezért a perioperativ antibiotikum prophylaxis

általános

alkalmazása

a

leírt

módszerrel

végzett

terhességmegszakítás kapcsán nem indokolt. 10. Chronicus recidiváló vulvovaginalis candidosis megelőző kezelésére a lokális bórsav az elsőként választandó készítmény nem terhes betegek esetén. A magisztrális recept alapján elkészített 600 mg bórsavport tartalmazó hüvelykúpokat 3 hónapon át hetente egyszer alkalmazza a beteg esténként. Ezt követően kontrollvizsgálat során kell dönteni a prophylaxis további heti, vagy kétheti egyszer történő adagolásáról.

74

7. Összefoglalás Az ascendáló fertőzés mellett ismert potenciális késői szövődményekkel (petevezeték elzáródás, méhen kívüli terhesség, chronicus kismedencei fájdalom) járó chlamydia fertőzés korai felismerésének és kezelésének népegészségügyi jelentősége van. A tanulmányban a méhnyak Chlamydia trachomatis fertőzésének polimeráz láncreakcióval történő kimutatását, ennek a leggyakoribb hüvelyfertőzésekkel, mucopurulens

cervicitis

mikroszkópos

diagnózisával,

valamint

életmódbeli,

magatartásbeli, kórtörténeti tényezőkkel való kapcsolatát vizsgáltam. A vizsgálatban 16-24 év közötti önként jelentkező szexuálisan aktív nők vettek részt, akik szűrővizsgálat céljából, fogamzásgátlási igény miatt, vagy nőgyógyászati fertőzésre utaló panasz miatt kértek vizsgálatot. Minden résztvevőtől (anonym) kérdőív kitöltését kértük. A nőgyógyászati vizsgálat colposcopos, cytológiai és bimanuális kismedencei vizsgálatból állt. Colposcopia kapcsán mintát vettünk az endocervixből C. trachomatis kimutatására, amit polimeráz láncreakció (Amplicor PCR CT kit, Roche Diagnostic Systems Inc.) segítségével végeztünk. Ezt követően ismételten az endocervixből, majd a hüvelyváladékból vettünk mintát mikroszkópos vizsgálatra. A tanulmány keretén belül 408 serdülő és fiatal nő vizsgálatát végeztük el, de közülük 387-en töltötték ki értékelhetően a kérdőívet. Ez a 387 résztvevő képviselte az értekezésben leírt vizsgálatok, feldolgozás teljes betegcsoportját. A teljes beteganyagban a chlamydia prevalencia 7% (27/387) volt. Fertőzésre utaló panasz esetén szignifikánsan gyakoribb volt a méhnyakban C. trachomatis előfordulása, mint panaszmentesség esetén (p=0,036; OR: 2,33; 95% CI: 0,98-5,63). A 16 és 20 év közöttiek alcsoportjában a chlamydia prevalencia 7,9% (17/214) volt. Fertőzésre utaló panasz esetén ebben a korcsoportban is szignifikánsan gyakoribb volt a méhnyakban C. trachomatis előfordulása, mint panaszmentesség esetén (p=0,002; OR: 5,17; 95% CI: 1,51-22,42). Az első közösülés chlamydia pozitívoknál 16,5 éves korban, míg negatívoknál 17,2 éves korban történt (p=0,032). A vizsgált betegek között 3, vagy több eddigi partner esetén a C. trachomatis prevalencia szignifikánsan nagyobb volt, mint 1, vagy 2 eddigi partner esetén (p<0,001; OR: 22,25; 95% CI: 3,56-917,47). A partner húgycső váladékozása esetén a résztvevők chlamydia fertőzése lényegesen gyakoribb volt, mint ilyen tünet nélkül (p=0,019; OR: 7,38; 95% CI: 1,11-36,77). 16 és

75

20 év közöttiek alcsoportjában az elmúlt 3 hónapban lévő szexuális partnerek számában is szignifikáns eltérést igazoltam chlamydia pozitívok és negatívok között. A résztvevők között 2, vagy több az elmúlt 3 hónapban levő partner esetén chlamydia jelenléte jelentősen gyakoribb volt (p<0,05; OR: 5,75; 95% CI: 1,14-23,41). Pozitív cervix bakteriológiai lelet esetén lényegesen nagyobb volt bakteriális vaginosis gyakorisága (33,3%), mint negatív C. trachomatis lelet (11,6%) esetén (p<0,005; OR: 3,79; 95% CI: 1,46-9,63). Összességében a cervicalis chlamydia fertőzésben szenvedő nők 55,6%-ban, míg a negatívok 30%-ban állapítottam meg hüvelyfertőzést (p<0,01; OR: 2,92; 95% CI: 1,24-6,9). A hüvelyfertőzések közül a bakteriális vaginosis csoportban lényegesen magasabb volt a chlamydiás cervicitis gyakorisága (17,6%), mint negatív hüvelyváladék lelet esetén (4,5%) (p<0,005; OR: 4,5; 95% CI: 1,63-12,36). 7%-os chlamydia prevalencia mellett mucopurulens cervicitis mikroszkópos képének szenzitivitása, specificitása és pozitív prediktív értéke C. trachomatis fertőzés előrejelzésében: 51,8%, 71,7%, és 12,1% volt. A chlamydia költséges - polimeráz láncreakcióval történő – kimutatása, az endocervicitis tünetmentes, illetve tünetszegény lefolyása, valamint a gyakran negatív colposcopos vizsgálati lelet miatt a mindennapi nőgyógyászati járóbeteg-ellátásban az igazolt, fent leírt kockázati tényezők segíthetnek kiválasztani azon szexuálisan aktív serdülőket és fiatal nőket, akiknél C. trachomatis kimutatás indikált. Tanulmányunkban a 25 évnél fiatalabb terhességmegszakításra jelentkezők 30%-ánál bakteriális vaginosis állt fenn, szignifikánsan nagyobb volt a kórkép gyakorisága a 25 év alatti korosztályban, mint efelett (p=0,01; OR: 1,99; 95% CI: 1,113,57). Tanulmányunkban terhességmegszakítást követően a postoperativ kismedencei gyulladás gyakorisága mindössze 1,3 % volt, ezért a perioperativ antibiotikum prophylaxis általános alkalmazása a leírt módszerrel végzett műtét kapcsán nem indokolt. Chronicus recidiváló vulvovaginalis candidosis megelőző kezelésére a lokális bórsav az elsőként választandó készítmény nem terhes betegek esetén. A magisztrális recept alapján elkészített 600 mg bórsavport tartalmazó hüvelykúpokat 3 hónapon át hetente egyszer alkalmazza a beteg esténként. Ezt követően kontrollvizsgálat során kell dönteni a prophylaxis további heti, vagy kétheti egyszer történő adagolásáról.

76

Abstract Genital Chlamydia trachomatis infection is of public health importance due to the well documented late consequences of the upper genital tract. Early diagnosis is a prerequisite for the prevention of salpingitis, tubal damage, ectopic pregnancy and chronic pelvic pain in females. My aim was to investigate the prevalence of chlamydia among a young female population in Hungary and to evaluate the association between genital chlamydial infection and behavioral, historical, demographic correlates and to determine the role of mucopurulent cervicitis in predicting Chlamydia trachomatis infection. In addition, a possible association between endocervical chlamydia infection and vaginal infection was also tested Each participant completed a self-administered and anonymous questionnaire. A total of 408 consecutive, unselected, self-referred sexually active nonpregnant women aged 16-24 years were enrolled, but only 387 patients filled out the questionnaires properly. A standardized gynecologic examination was done, including a colposcopy of the lower genital tract, oncocytology and bimanual pelvic examination. Identification of C. trachomatis was by polymerase chain reaction (Amplicor PCR CT kit, Roche Diagnostic Systems Inc.). Vaginal microbial disorder was evaluated by light microscopy. The prevalence of chlamydial infection in the study population was 7% (27/387). The prevalence of endocervical C. trachomatis infection was higher among those with as compared to those without signs and symptoms of lower genital tract infection (p=0.036; OR: 2.33; 95% CI: 0.98-5.63). The prevalence of chlamydial infection below 20 years of age was 7.9% (17/214). In this age group the prevalence of endocervical chlamydia was also higher among those with as compared to those without symptoms of vaginitis (p=0.002; OR: 5.17; 95% CI: 1.51-22.42). Mean age at first sexual intercourse (coitarche) was 16.5 years in patients infected by C. trachomatis, and 17.2 years among those not infected (p=0.032). Women who had at least three life-time partners were more likely to have C. trachomatis in the cervix compared to those who had two or less partners (p<0.001; OR: 22.25; 95% CI: 3.56-917,47). Urethral discharge in the sexual partner was associated with endocervical chlamydia being significantly

77

more common among those infected than not infected (p=0.019; OR: 7.38; 95% CI: 1.11-36.77). Below 20 years of age a significant difference was observed between the chlamydia positive and negative patients with regard to the number of sexual partners they had had in the preceding 3 months. The frequency of chlamydial cervicitis was significantly higher among adolescent females with 2 or more sexual partners during the preceding 3 months (p<0.05; OR: 5.75; 95% CI: 1.14-23.41). In patients with a positive endocervical chlamydia finding, the prevalence of bacterial vaginosis was significantly higher (33.3%) compared to those not harboring chlamydia in the cervix (11.6%) (p<0.005; OR: 3.79; 95% CI: 1.46-9.63). Overall, 55.6% of patients with C. trachomatis infection had co-existing vaginal disorder compared to 30% of the chlamydia negative patients (p<0.01; OR: 2.92; 95% CI: 1.24-6.9). Among patients with bacterial vaginosis the rate of endocervical chlamydial infection was significantly higher (17.6%) than among those without vaginal disorder (4.5%) (p<0.005; OR: 4.5; 95% CI: 1.63-12.4). Beside the 7% prevalence of chlamydia, the sensitivity, specificity and positive predictive value for microscopic diagnosis of mucopurulent cervicitis to predict the presence of C. trachomatis were: 51.8%, 71.7%, and 12.1% respectively. The above mentioned risk factors might help to select those women in whom testing for endocervical C. trachomatis infection with PCR is suggested. The prevalence of bacterial vaginosis was higher among females younger than 25 years (30.6%) compared to those above (18.2%) (p=0.01; OR: 1.99; 95% CI: 1.113.57). In the study the prevalence of the postoperative pelvic inflammatory disease after arteficial abortion was only 1.3% (4/298). According to our data the universal perioperative antibiotic prophylaxis is not necessary. Topical boric acid should be the first choice as a maintenance therapy in the prevention of relapses of recurrent vulvovaginal candidosis among non-pregnant women.

78

8. Irodalomjegyzék 1. Payne SM, Finkelstein RA. The critical role of iron in host bacterial interactions. J Clin Invest 1978;61:1428-1440. 2. Cohen MS, Britigan BE, French M, Bean K. Preliminary observations on lactoferrin secretion in human vaginal mucus: variation during the menstrual cycle, evidence of hormonal regulation, and implications for infection with Neisseria gonorrhoeae. Am J Obstet Gynecol 1987;157:1122-1125. 3. Mardh PA, Colleen S, Sylwan J. Inhibitory effect on the formation of chlamydial inclusions in McCoy cells by seminal fluid and some of its components. Invest Urol 1980;17:510-513. 4. Soll DR, Bedell GW, Brummel M. Zinc and regulation of growth and phenotype in the infectious yeast Candida albicans. Infect Immun 1981;32:1139-1147. 5. Fridlender B, Chejanovsky N, Becker Y. Selective inhibition of herpes simplex virus type I DNA polymerase by zinc ions. Virology 1978;84:551-554. 6. Krieger JN, Rein MF. Canine prostatic secretions kill Trichomonas vaginalis. Infect Immun 1982;37:77-81. 7. Olmsted SS, Meyn LA, Rohan LC, Hillier SL. Glycosidase and proteinase activity of anaerobic Gram-negative bacteria isolated from women with bacterial vaginosis. Sex Transm Dis 2003;30:257-261. 8. McGregor JA, French JI, Jones W, Milligan K, McKinney PJ, Patterson E, Pader R. Bacterial vaginosis is associated with prematurity and vaginal fluid mucinase and sialidase: results of a controlled trial of topical clindamycin cream. Am J Obstet Gynecol 1994;170:1048-1060.

79

9. Waldman RH et al. Immunoglobulin levels and antibody to Candida albicans in human cervicovaginal secretions. Clin Exp Immunol 1971;9:427. 10. Tramont EC. Inhibition of adherence of Neisseria gonorrhoeae by human genital secretions. J Clin Invest 1977;59:117-124. 11. Mulks MH, Plaut AG. IgA protease production as a characteristic distinguishing pathogenic from harmless Neisseriaceae. N Engl J Med 1978;299:973-976. 12. McChesney D, Tramont EC, Boslego JW, Ciak J, Sadoff J, Brinton CC. Genital antibody response to a parenteral gonococcal pilus vaccine. Infect Immun 1982;36:1006-1012. 13. Bisno AL, Ofek I, Beachey EH, Chandler RW, Curran JW. Human immunity to Neisseria gonorrhoeae acquired serum opsonic antibodies. J Lab Clin Med 1975;86:221-229. 14. Hill IR, Porter P. Studies of bactericidal antibody to Escherichia coli of porcine serum and colostral immunoglobulins and the role of lysozyme with secretory IgA. Immunology 1974;26:1239-1250. 15. Hill JA, Anderson DJ. Human vaginal leukocytes and the effects of vaginal fluid on lymphocyte and macrophage defense functions. Am J Obstet Gynecol 1992;166:720726. 16. Eschenbach DA, Harmish JP, Holmes KK. Pathogenesis of acute pelvic inflammatory disease: role of contraceptives and other risk factors. Am J Obstet Gynecol 1977;128:838-850. 17. Wagner G, Levin RJ. Vaginal fluid. In: Hafez ESE, Evans TW, eds. The human vagina. New York: Elsevier-North Holland, 1978:121-137.

80

18. Padian N, Marquis L, Francis DP. Male-to-female transmission of human immunodeficiency virus. JAMA 1987;258:788-790. 19. Giraldo P, von Nowaskonski A, Gomes F, Linhares I, Neves N, Witkin SS. Vaginal colonization by Candida in asymptomatic women with and without a history of recurrent vulvovaginal candidiasis. Obstet Gynecol 2000;95:413-416. 20. Rosenstein IJ. Bacterial vaginosis and the normal vaginal flora: a dynamic relationship. Clin Lab 1998;44:949-960. 21. Korn AP, Bolan G, Padian N, Ohm-Smith M, Schachter J, Canders DV. Plasma cell endometritis in women with symptomatic bacterial vaginosis. Obstet Gynecol 1995;85:387-390. 22. Klebanoff SJ, Coombs RW. Virucidal effect of Lactobacillus acidophilus on human immunodeficiency virus type-1; possible role in heterosexual transmission. J Exp Med 1991;174:289-292. 23. Gregoire AT, Kandil O, Ledger WJ. The glycogen content of the human vaginal epithelial tissue. Fertil Steril 1971;22:64-68. 24. Hillier SL, Lipinski C, Briselden AM, Eschenbach DA. Efficacy of intravaginal 0,75% metronidazole gel for the treatment of bacterial vaginosis. Obstet Gynecol 1993;81:963-967. 25. McLean NW, Rosenstein IJ. Characterisation and selection of a Lactobacillus species to re-colonise the vagina of women with recurrent bacterial vaginosis. J Med Microbiol 2000;49:543-552. 26. Keane FE, Ison CA, Taylor-Robinson D. A longitudinal study of the vaginal flora over a menstrual cycle. Int J STD AIDS 1997;8:489-494.

81

27. Eschenbach DA, Darich PR, Williams BL, Klebanoff SJ, Young-Smith K, Critchlow CM, Holmes KK. Prevalence of hydrogen peroxide-producing Lactobacillus species in normal women and women with bacterial vaginosis. J Clin Microbiol 1989;27:251-256. 28. Tomas MSJ, Ocana VS, Wrese B, Nader-Macias M. Growth and lactic acid production by vaginal Lactobacillus acidophilus CRL 1259, and inhibition of uropathogenic Escherichia coli. J Med Microbiol 2003;52:1117-1124. 29. Rosenstein IJ, Fontaine EA, Morgan DJ, Sheehan M, Lamont RF, Taylor-Robinson D. Relationship between hydrogen peroxide-producing strains of lactobacilli and vaginosis-associated bacterial species in pregnant women. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16:517-522. 30. Onderdonk AB, Delaney ML, Hinkson PL, DuBois AM. Quantitative and qualitative effects of douche preparations on vaginal microflora. Obstet Gynecol 1992;80:333-338. 31. Pavlova SI, Tao L. In vitro inhibition of commercial douche products against vaginal microflora. Infect Dis Obstet Gynecol 2000;8:99-104. 32. Wolner-Hanssen P, Eschenbach DA, Paavonen J, Stevens CE, Kiviat NB, Critchlow C, DeRouen T, Koutsky L, Holmes KK. Association between vaginal douching and acute pelvic inflammatory disease. JAMA 1990;263:1936-1941. 33. Kendrick JS, Atrash HK, Strauss LT, Gargiullo PM, Ahn YW. Vaginal douching and the risk of ectopic pregnancy among black women. Am J Obstet Gynecol 1997;176:991-997. 34. Hawes SE, Hillier SL, Benedetti J, Stevens CE, Koutsky LA, Wolner-Hanssen P, Holmes KK. Hydrogen peroxide-producing lactobacilli and acquisition of vaginal infections. J Infect Dis 1996;174:1058-1063.

82

35. Cates W, Wasserheit J. Genital chlamydial infections: epidemiology and reproductive sequelae. Am J Obstet Gynecol 1991;164:1771-1781. 36. Gardó S. A kismedencei gyulladás. Orv Hetil 1998;139:2115-2120. 37. Ziegert M, Witkin SS, Sziller I, Alexander H, Brylla E, Hartig W. Heat shock proteins and heat shock protein-antibody complexes in placental tissues. Inf Dis Obstet Gynecol 1999;7:180-185. 38. Sziller I. Chlamydia fertőzés és női meddőség. Magy Nőorv L 2003; 66: 16-17. 39. Nagy B, Corradi Gy, Vajda Z, Gimes R, Csömör S. The occurence of Chlamydia trachomatis in the semen of men participating in an IVF program. Hum Reprod 1989;4:54-56. 40. Deák J, Nagy E, Vereb I, Mészáros Gy, Kovács L, Nyári T, Berbik I. Prevalence of Chlamydia trachomatis infection in a low-risk population in Hungary. Sex Transm Dis 1997;24:538-542. 41. Rappai Á, Krasznai P, Molnár Gy, Závody E. Chlamydia trachomatis fertőzés előfordulása szülőnőkben, újszülöttekben és terhesekben. Orv Hetil 1995;136:19451948. 42. Dunlop EM, Harper IA, al-Hussaini MK, Gorland JA, Treharne JD, Wright DJ, Jones BR. Relation of TRIC-agent to „non-specific” genital infection. Br J Vener Dis 1966;42:77-87. 43. Davies JA et al. Isolation of Chlamydia trachomatis from Bartholin’s ducts. Br J Vener Dis 1978;54:409-

83

44. Mardh PA et al. Endometritis caused by Chlamydia trachomatis. Br J Vener Dis 1981;57:19145. Mardh PA et al. Chlamydia trachomatis infection in patients with acute salpingitis. N Engl J Med 1977;296:137746. Sziller I, Orsós M, Nász I, Dömötöri J. Női genitális chlamydiasis kimutatása fluoresceinnel jelzett monoclonalis ellenanyaggal. Orv Hetil 1986;127:2063-2067. 47. Sziller I, Orsós M, Paulin F, Csömör S, Nász I. Cervicitiszek klinikai vizsgálata, különös tekintettel a chlamydiás cervicitiszekre. Magy Nõorv L 1990;53:101-105. 48. Orsós M, Sziller I, Paulin F, Patkós P, Nász I, Csömör S. Cervikális Chlamydia trachomatis fertőzések alakulása demográfiai paraméterek tükrében. Magy Nőorv L 1990;53: 293-296. 49. Bardóczy Zs, Sziller I, Sembery K, Ujházy A, Demeter A, Papp Z. Szexuális úton terjedő fertőzések előfordulása serdülőkorú leányokon, különös tekintettel a Chlamydia trachomatisra. Magy Venerol Arch 1998;2:117-120. 50. Nagy K, Szabó L, Pusztai Z, Godó Gy. Chlamydiasis előfordulása a terhességmegszakításra jelentkezők között. Magy Nőorv L 1998;61:469-475. 51. Gotz HM, van Bergen JE, Veldhuijzen IK, Broer J, Hoebe CJ, Richardus JH. A prediction rule for selective screening of Chlamydia trachomatis infection. Sex Transm Infect. 2005;81:24-30. 52. Karinen L, Ponta A, Hartikainen AL, Bloign A, Paldanius M, Leinonen M, Saikku P, Jarvelin MR. Association between Chlamydia trachomatis antibodies and subfertility in the Northern Finland Birth Cohort 1966 (NFBC 1966), at the age of 31 years. Epidemiol Infect. 2004;132:977-984.

84

53. Jenses IP, Fogh H, Prag J. Diagnosis of Chlamydia trachomatis infections in a sexually transmitted disease clinic: evaluation of a urine sample tested by enzyme immunoassay and polymerase chain reaction in comparison with a cervical and/or a urethral swab tested by culture and polymerase chain reaction. Clin Microbiol Infect. 2003;9:194-201. 54. Adams EJ, Charlett A, Edmunds WJ, Hughes G. Chlamydia trachomatis in the United Kingdom: a systematic review and analysis of prevalence studies. Sex Transm Infect. 2004;80:354-362. 55. Brunham RC, Paavonen J, Stevens CE, Kiviat N, Kuo CC, Critchlow CW, Holmes KK. Mucopurulent cervicitis – the ignored counterpart in women of urethritis in men. N Engl J Med 1984;311:1-6. 56. Gardó S. Bacterialis vaginosis. Orv Hetil 1998;139:1403-1408. 57. Redondo-Lopez V, Lynch M, Schmitt Ch, Cook R, Sobel JD. Torulopsis glabrata vaginitis: clinical aspects and susceptibility to antifungal agents. Obstet Gynecol 1990;76:651-655.

58. Centers for Disease Control and Prevention. 1993 Sexually transmitted diseases treatment guidelines. Morbid Mortal Wkly Rep 1993;42:72-75.

59. Guaschino S, De Seta F, Sartore A, Ricci G, De Santo D, Piccoli M, Alberico S. Efficacy of maintenance therapy with topical boric acid in comparison with oral itraconazole in the treatment of recurrent vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet Gynecol 2001;184:598-602.

60. Moscicki B, Shafer MA, Millstein SG, Irwin CE Jr., Schachter J. The use and limitations of endocervical Gram stains and mucopurulent cervicitis as predictors for Chlamydia trachomatis in female adolescents. Am J Obstet Gynecol 1987;157:65-71.

85

61. Macleod J, Salisbury C, Low N, McCarthy A, Sterne JA, Holloway A, Patel R, Sanford E, Morcom A, Horner P, Davey Smith G, Skidmore S, Herring A, Caul O, Hobbs FD, Egger M. Coverage and uptake of systematic postal screening for genital Chlamydia trachomatis and prevalence of infection in the United Kingdom general population: cross sectional study. BMJ. 2005;330:940. 62. Klavs I, Rodrigues LC, Wellings K, Kese D, Hayes R. Prevalence of genital Chlamydia trachomatis infection in the general population of Slovenia: serious gaps in control. Sex Transm Infect. 2004;80:121-3. 63. Kahn RH, Mosure DJ, Blank S, Kent CK, Chow JM, Boudov MR, Brock J, Tulloch S. Jail STD Prevalence Monitoring Project. Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae prevalence and coinfection in adolescents entering selected US juvenile detention centers, 1997-2002. Sex Transm Dis. 2005:255-259. 64. Sipkin DL, Gillam A, Grady LB. Risk factors for Chlamydia trachomatis infection in a California collegiate population. J Am Coll Health. 2004;52:236. 65. Imai H, Shinohara H, Nakao H, Tsukino H, Hamasuna R, Katoh T. Prevalence and risk factors of asymptomatic chlamydial infection among students in Japan. Int J STD AIDS. 2004;15:408-14. 66. Wiesenfeld HC, Hillier SL, Krohn MA, Landers DV, Sweet RL. Bacterial vaginosis is a strong predictor of Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis infection. Clin Infect Dis. 2003;36:663-8. 67. Donders GG, van Gerven V, de Wet HG, van Straten AM, de Boer F. Rapid antigen tests for Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis are not accurate for screening women with disturbed vaginal lactobacillary flora. Scand J Inf Dis. 1996;28:559-62.

86

68. Martin HL, Richardson BA, Nyange PM, Lavreys L, Hillier SL, Chohan B, Mandaliya K, Ndinya-Achola JO, Bwayo J, Kreiss J. Vaginal lactobacilli, microbial flora, and risk of human immunodeficiency virus type 1 and sexually transmitted disease acquisition. J Infect Dis. 1999;180:1863-8. 69. Paavonen J, Critchlow CW, DeRouen T, Stevens CE, Kiviat N, Brunham RC, Stamm WE, Kuo CC, Hyde KE, Corey L. Etiology of cervical inflammation. Am J Obstet Gynecol 1986;154:556-564. 70. Willmott FE. Mucopurulent cervicitis: a clinical entity? Genitourin Med 1988;64:169-171. 71. Katz BP, Caine VA, Jones RB. Diagnosis of mucopurulent cervicitis among women at risk for Chlamydia trachomatis infection. Sex Transm Dis 1989;16:103-106. 72. Sziller I, Orsós M, Csapó Zs, Csömör S, Nász I. Chlamydia trachomatis eredetű cervicitisek kezelése doxycyclinnel. Magy Nőorv L 1989;52:175-177. 73. Orsós M, Sziller I, Pulay T, Csömör S, Nász I. Klinikai Mikrobiológiai Ambulancia szerepe a nőgyógyászati járóbeteg-ellátásban. Orv Hetil 1989;130:1259-1262. 74. Sziller I, Orsós M, Nász I, Dömötöri J. Detection of Chlamydia trachomatis in the female genital tract by fluorescein-labelled monoclonal antibody. Acta microbiol Hung 1987;34:93-96. 75. Nugent RP, Hillier SL. Mucopurulent cervicitis as a predictor of chlamydial infection and adverse pregnancy outcome. The investigators of the Johns Hopkins study of cervicitis and adverse pregnancy outcome. Sex Transm Dis 1992;19:198-202. 76. Sellors J, Howard M, Pickard L, Jang D, Mahony J, Chernesky M. Chlamydial cervicitis: testing the practice guidelines for presumptive diagnosis. Can Med Assoc J 1998;158:41-46.

87

77. Marrazzo JM, Handsfield HH, Whittington WLH. Predicting chlamydial and gonococcal cervical infection: implications for management of cervicitis. Obstet Gynecol 2002;100:579-584. 78. Manhart LE, Critchlow CW, Holmes KK, Dutro SM, Eschenbach DA, Stevens CE, Totten PA. Mucopurulent cervicitis and Mycoplasma genitalium. J Infect Dis 2003;187:650-657. 79. Anagrius C, Lore B. Chlamydia-like symptoms can have another etiology. Mycoplasma genitalium – an important and common sexually transmitted disease. Lakartidningen 2002;99:4854-4859. 80. Edelman M, Fox A, Alderman E, Neal W, Shapiro A, Silver EJ. Cervical Papanicolaou smear abnormalities and Chlamydia trachomatis in sexually active adolescent females. J Ped Adol Gyn 2000;13:65-69. 81. Coste J, Job-Spira N, Fernandez H. Risk factors for ectopic pregnancy: a casecontrol study in France, with special focus on infectious factors. Am J Epidemiol 1991;133:839-849. 82. Parazzini F, Rozzi L, Ferraroni M. Risk factors for ectopic pregnancy: an Italian case-control study. Obstet Gynecol 1992;80:821-826. 83. Skjeldestad FE, Kendrick JS, Trash HK. Increasing incidence of ectopic pregnancy in one Norwegian county - population based study, 1970-1993. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76:159-165. 84. Vasquez G, Winston RML, Brosens IA. Tubal mucosa and ectopic pregnancy. BJOG 1983;90:468-474.

88

85. Stabile I, Grudzinkas JG. Ectopic pregnancy: a review of incidence, etiology and diagnostic aspects. Obstet Gynecol Surv 1990;45:335-347. 86. Bambeke FV, Tulkens PM. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Intern J Antimicrob Agents 2001;18:517-523. 87. Nyári T, Nyári C, Woodward M, Mészáros Gy, Deák J, Nagy E, Kovács L. Screening for Chlamydia trachomatis in asymptomatic women in Hungary. An epidemiological and cost-effectiveness analysis. Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80:300-306. 88. Crowley T, Low N, Turner A, Harvey I, Bidgood K, Horner P. Antibiotic prophylaxis to prevent post-abortal upper genital tract infection in women with bacterial vaginosis: randomised controll trial. BJOG 2001;108:396-402. 89. Penney GC, Thomson M, Norman J, McKenzie H, Vale L, Smith R, Imrie M. A randomised comparisation of strategies for reducing infective complications of induced abortion. BJOG 1998;105:599-604. 90. Shankar M, Dutta R, Gkaras A, Tan B, Kadir RA, Economides D. Prevalence of Chlamydia trachomatis and bacterial vaginosis in women presenting to the early pregnancy unit. J Obstet Gynecol 2006;26:15-19. 91. Levallois P., Rioux JE. Prophylactic antibiotics for suction curettage abortion: results of a clinical controlled trial. Am J Obstet Gynecol 1988;158:100-105. 92. Heisterberg L, Gnarpe H. Preventic lymecycline therapy in women with a history of pelvic inflammatory disease undergoing first-trimster abortion. A clinical controlled trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;28:241-247. 93. Nyirjesy P, Seeney SM, Grody MH, Jordan CA, Buckley HR. Chronic fungal vaginitis: the value of cultures. Am J Obstet Gynecol 1995;173:820-823.

89

94. Sobel JD, Faro S, Force RW, Foxman B, Ledger WJ, Nyirjesy P, Reed BD, Summers PR. Vulvovaginal candidiasis: epidemiologic, diagnostic, and therapeutic considerations. Am J Obstet Gynecol 1998;178:203-211.

95. Spinillo A, Capuzzo E, Egbe TO, Baltaro F, Nicola S, Piazzi G. Torulopsis glabrata vaginitis. Obstet Gynecol 1995;85:993-998.

96. Sobel JD, Chaim W. Treatment of Candida glabrata vaginitis: a retrospective review of boric acid therapy. Clin Infect Dis 1997;24:649-652. 97. Swate TE, Weed JC. Boric acid treatment of vulvovaginal candidiasis. Obstet Gynecol 1974;43:893.

98. van Slyke KK, Pender Michel V, Rein MF. Treatment of vulvovaginal candidiasis with boric acid powder. Am J Obstet Gynecol 1981;141:145-148.

99. Hubbard SA. Comparative toxicology of borates. Biol Trace Elem Res 1998;66:343-357.

100. Linden CH, Hall AH, Kulig KW, Rumack BH. Acute ingestions of boric acid. J Toxicol Clin Toxicol 1986;24:269-279.

101. Yoshizaki H, Izumi Y, Hirayama C, Fujimoto A, Kandori H, Sugitani T, Ooshima Y. Availability of sperm examination for male reproductive toxicities in rats treated with boric acid. J Toxicol Sci 1999;24:199-208.

90

102. Chapin RE, Ku WW, Kenney MA, McCoy H. The effects of dietary boric acid on bone strength in rats. Biol Trace Elem Res 1998;66:395-399.

91

9. Saját publikációk jegyzéke Az értekezés témájában megjelent közlemények 1. Sziller I, Ujházy A, Bardóczy Zs, Demeter A. A hüvely és a cervix fertőzéseinek korai és késői szövődményei. Orvostovábbképző Szle 4 Suppl 1997;2:9-10. 2. Sziller I, Bardóczy Zs, Demeter A, Ujházy A. Az alsó genitális traktus fertőzései és fertőzést utánzó betegségei. Orvostovábbképző Szle 4 Suppl 1997;2:4-5. 3. Bardóczy Zs, Sziller I, Sembery K, Ujházy A, Demeter A, Papp Z. Szexuális úton terjedő fertőzések előfordulása serdülőkorú leányokon, különös tekintettel a Chlamydia trachomatisra. Magy Venerol Arch 1998;2:117-120. 4. Sziller I, Ujházy A, Bardóczy Zs, Szendei Gy, Papp Z. A méhen kívüli terhesség gyakoriságának és mortalitásának alakulása Magyarországon (1931-1995). Orv Hetil 1998;139:493-498. 5. Sziller I, Witkin SS, Ziegert M, Csapó Zs, Ujházy A, Papp Z. Serological responses of patients with ectopic pregnancy to epitopes of the Chlamydia trachomatis 60 kDa heat shock protein. Hum Reprod 1998;13:1088-1093. IF: 3,650 6. Ujházy A, Sziller I, Papp Z. Chronicus recidiváló vulvovaginalis candidosis kezelése per os fluconazollal és prophylaxisa lokális bórsavval. Magy Nőorv L 2002;65:437-441. 7. Ujházy A. A leggyakoribb fertőzések a nőgyógyászati járóbeteg-ellátásban. Medicus Anonymus Családorvosi Havilap 2003;11:12-16. 8. Ujházy A, Kristóf K, Sembery P, Jeney Cs, Széll A. A méhnyak Chlamydia trachomatis fertőzését kísérő hüvelyfertőzések fiatal nőkben. Magy Nőorv L 2005;68:385-390.

92

9. Ujházy A. Nőgyógyászati fertőzések terhesség alatt. In: Csalay L (szerk.), Családorvosok kézikönyve 2006. Anonymus kiadó, Budapest, 2006:481-483. 10. Ujházy A, Sembery P, Jeney Cs, Csaba Á, Máté Sz, Papp Z. A genitális Chlamydia trachomatis fertőzés prevalenciája és kockázati tényezői serdülőkben. Magy Nőorv L 2006;69:219-224. 11. Sembery K, Ujházy A, Demeter A, Máté Sz, Papp Z. A női genitális Chlamydia trachomatis fertőzés gyakorisága a hüvelyváladék sajátkezű mintavétele alapján. Magy Nőorv L 2006;69:333-337. 12. Ujházy A, Csaba Á, Rab A, Kovács E, Balogh B. Vajon a mucopurulens cervicitis mikroszkópos képe alkalmas-e a Chlamydia trachomatis fertőzés előrejelzésére? Magy Nőorv L 2007;70:241-245. 13. Sziller I, Babula O, Ujházy A, Nagy B, Hupuczi P, Papp Z, Linhares IM, Ledger WJ, Witkin SS. Chlamydia trachomatis infection, Fallopian tube damage and a mannose-binding lectin codon 54 gene polymorphism. Hum Reprod 2007;22:18611865. IF: 3,669 14. Ujházy A, Csaba Á, Máté Sz, Papp Z, Sziller I. Chlamydia prevalence and correlates among female adolescents in Hungary. J Adolescent Health 2007;41:513-515. IF: 2,71 15. Ujházy A, Csaba Á, Bőze T, Derzsy Z, Sziller I, Rigó J. Az endocervicalis Chlamydia trachomatis fertőzés fiatal nők között hazánkban. STD és Genitális Infektológia (közlésre elfogadta) Egyéb – nem az értekezés témájában megjelent – tudományos közlemények

93

16. Ujházy A, Csabay L, Papp Cs, Tóth T. Osteogenesis imperfecta. A genetikai tanácsadás és a magzati diagnosztika lehetőségei. LAM 1997;7:612-618. 17. Sziller I, Bardóczy Zs, Molnár Gy, Sembery K, Ujházy A, Papp Z. A szexuális úton terjedő fertőzések és a koraszülés. Magy Venerol Arch 1997;1:7-10. 18. Ujházy A, Sziller I, Bardóczy Zs. A gyermekágyi emlőgyulladás kóreredete, tünetei és kezelése. Orvostovábbképző Szle 5 Suppl 1998;2:7-9. 19. Sziller I, Ujházy A, Bardóczy Zs. Gyermekágyi fertőzések. Orvostovábbképző Szle 5 Suppl 1998;2:3-6. 20. Ujházy A, Csabay L, Papp Z. Képalkotó vizsgálatok szerepe a leggyakoribb letalis csontfejlődési

rendellenességek

praenatalis

diagnosztikájában.

Magy

Radiol

1998;72:149-154. 21. Ujházy A, Szabó I, Csapó Zs, Papp Z. Achondrogenesis I. típus - praenatalis diagnózis az első trimeszter végén. Gyermekgyógyászat 2000;51:48-53. 22. Ujházy A, Szabó I, Csabay L, Marton T, Papp Z. Osteogenesis imperfecta praenatalis diagnosztikája a genetikai tanácsadás két évtizede során (1977-1999). Magy Nőorv L 2001;64:235-240. 23. Ujházy A, Csabay L, Szabó I, Marton T, Papp Z. Prenatal diagnosis of osteogenesis imperfecta by ultrasound. Arch Perinat Med 2001;7:36-39. 24. Silhavy M, Ujházy A, Patkós P, Ádám Zs, Marton T, Papp Z. Oligohydramnion és magzati anomaliák I. A második trimesterben oligohydramnionhoz vezető állapotok fetopathologiai háttere. Magy Nőorv L 2001;64:457-460.

94

25. Ujházy A, Silhavy M, Patkós P, Ádám Zs, Marton T, Papp Z. Oligohydramnion és magzati anomaliák II. Az oligohydramnion által okozott magzati deformatiók. Magy Nőorv L 2002;65:17-20. 26. Máté Sz, Silló P, Wikonkál N, Csapó Zs, Sziller I, Ujházy A, Kárpáti S, Papp Z. Szeméremtesten megjelenő acne inversa sikeres kezelése radicalis vulvectomia útján. Orv Hetil 2007;148:609-612.

95

Köszönetnyilvánítás Elsőként új főnökömnek, Dr. Rigó János docens úrnak tartozom köszönettel azért, hogy támogatta fokozatszerzésem elindítását, az értekezés elkészítését pedig szigorú kritikai észrevételeivel, építő jellegű javaslataival segítette, melynek eredményeképpen a munka jelenlegi, végleges formáját elérte. Köszönettel tartozom Dr. Sziller István docens úrnak, amiért a nőgyógyászati infektológia témája iránt érdeklődésemet felkeltette, a kérdés fontosságát számomra megvilágította. A kismedencei gyulladás késői szövődményeként kialakuló méhenkívüli terhesség kezelésében ma már „gold standardnak” számító laparoscopos műtéti technikára megtanított, hogy a téma teljes vertikumával foglalkozni tudjak. Köszönöm előző főnökömnek, a Klinika volt igazgatójának, Dr. Papp Zoltán professzor úrnak, hogy lehetőséget adott számomra ebben az intézetben dolgozni, megengedte, hogy első tudományos témám – a magzati csontfejlődési rendellenességek praenatalis felismerése – helyett a nőgyógyászati fertőzésekkel foglalkozhassak tudományos

szinten,

és

ösztönzött,

hogy

ráépített

szakképesítést

szerezzek

gyermeknőgyógyászatból, mely szakterületen a fiatal páciensek leggyakoribb panasza szintén a fertőzés. Köszönöm nevek említése nélkül a Semmelweis Egyetem I. sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán dolgozó tapasztalt kollégáimnak, volt ügyeletvezetőimnek, hogy az eddig itt ledolgozott 12 évem során tudásukat, szakmai, gyakorlati ismereteiket átadták nekem, ami nélkül az értekezés témáját sem tudtam volna az azt megillető hangsúllyal kezelni. Köszönöm program- és témavezetőm, Dr. Kárpáti Sarolta professzor asszony támogatását. Hálával tartozom szüleimnek, amiért taníttatásomra nagy hangsúlyt helyeztek, mely az alapja volt annak, hogy a tudományos fokozatszerzésig eljussak. Hálás vagyok nejemnek és fiaimnak, hogy hosszú éveken keresztül megértően elfogadták,

hogy

szabad

időm

egy

részét

tudományos

munkával,

feldolgozásával, publikációk írásával és előadások összeállításával töltöm.

96

adatok

Az alsó genitális traktus leggyakoribb fertőzéseinek prevalenciája és kockázati tényezői serdülőkben és fiatal nőkben

Recommend Documents