AUTIZMUS, SKIZOFRÉNIA spektrumbetegségek

A viselkedés neurobiológiája és farmakológiája

AUTIZMUS, SKIZOFRÉNIA spektrumbetegségek

Demeter Kornél, PhD 2016. 04. 28.

AUTIZMUS • a zavarban érintett viselkedés/érzelem biológiai funkciói • a zavar rövid, DSM-V szerinti ismertetése • a zavar kialakulásának modellezése, laboratóriumi módszerek • jelenlegi gyógyítási eljárások

Koncentráció ↔ kommunikáció

Vernon L. Smith Nobel-díj 2002 Andy Warhol

David Helfgott Daryl Hannah

Wolfgang Amadeus Mozart Temple Grandin

Alan Turing Albert Einstein Bartók Béla Friedrich Nietzsche Michelangelo -

Autizmus (autism spectrum disorder, ASD) A szociális, kommunikációs, kognitív készségek minőségi fejlődési zavara, amely az egész életen át tartó fogyatékos állapotot eredményez. Prevalencia: 60/10 000=0,6% Mo. kb. 60 000 beteg; kb. 25 éve diagnosztizálják Magyarországon minimum minden századik ember autista. Az előfordulás gyakorisága nő. A növekedés okai: 1. A diagnosztika változásai Az autizmus mint spektrumzavar megjelenése, a spektrum szélesedése, a diagnosztikai eszközök, vizsgáló eljárások finomodása és a diagnosztikus tudás, illetve gyakorlat földrajzi terjedése

2. A gyógypedagógiai és egyéb fejlesztő szolgáltatások terjedése 3. A szülők, gondozók laikus ismereteinek gyarapodása, a szülőiszervezetek fokozódó aktivitása

Április 2: Autizmus Világnapja

Autizmus besorolásai Diagnózis: Nincs egységes, általánosan elfogadott kritérium-rendszer (spektrum betegség) American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-IV 1994: i.) Autistic disorder, ii.) Asperger’s disorder, iii.) Childhood disintegrative disorder (CDD), iv.) Pervasive developmental disorder - Not otherwise specified (PDD-NOS), DSM-5 2013: ASD különböző súlyosságú tünetekkel

WHO: ICD 10 (International Classification of Diseases) BNO 10 (Betegségek Nemzetközi Osztályozása)

1908: Theodor Heller: dementia infantilis 1910: Bleuler: öncsodálat, autós (αὐτός) 1943: Kanner: korai infantilis autizmus Theodor Heller

1944: Asperger: autisztikus pszichopátia -> Lorna Wing 1981

Paul Eugen Bleuler

Leo Kanner

Hans Asperger

Az autizmus típusai Kanner-szindróma: súlyos mértékű autizmus, kognitív hiányosságok is Asperger-szindrómában érintett emberekre jellemző a normális ütemű nyelvi fejlődés, valamint az átlagos vagy annál magasabb intelligenciaszint. CDD (Heller szindróma): igen ritka az előfordulása, későn kialakuló nyelvi fejlődés, szociális funkció, és motoros készségek PDD-NOS: a társadalmi interakció, a kommunikáció és a viselkedés zavara

Az autizmus tünetei Szociális tünetek (kölcsönösséget igényel):

• • • • •

nem reagál a nevére, nem hallja, ha hozzá szólnak szegényes szemkontaktus ellenáll a simogatásnak mások érzéseit nem fogja fel egyedül szeret játszani (gyerek), nehezen barátkozik

Nyelvi tünetek:

• • • • •

2 éves kor után kezd beszélni elveszti korábbi nyelvi képességeit abnormális hangon vagy ritmusban beszél nem tud társalgást kezdeményezni vagy fenntartani szavakat ismételget

Magatartás:

• ismétlődő viselkedésminták (ringatózás, forgás stb.)- sztereotíp, repetitív • speciális rutinokat fejleszt ki, túlságosan függ ezektől és nehezen tűri, ha ezektől eltérés van • állandóan mozog • elmélyül egy tárgy bizonyos részletében • fényre, hangra vagy érintésre érzékeny (fáj)

Az autizmus modellezése „Approach to familiar and new conspecifics, reciprocal social interactions, ultrasonic vocalizations, communal nesting, sexual and parenting behaviors, territorial scent marking, and aggressive behaviors.” Translational animal models of autism, Jacqueline N. Crawley, 2012. Dialogues Clin Neurosci. 2012 Sep;14(3):293-305. Általában rágcsálókon (egér, patkány) végzett kísérletek FMR1 KO egér-> Fragile-x szindróma, autizmus leggyakoribb ismert oka (Xq27.3, 38bp ), tanulási nehézségek, lokális dendrit túlburjánzás Neuroligin-4 KO egér: Jamain et al.: Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 5;105(5):1710-5. m-opioid receptor KO egér (Oprm-/-): Becker et al.: Neuropsychopharmacology. 2014 Aug;39(9):2049-60. Csökkent szociális interakció, megnövekedett agresszív viselkedés rezidens-intruder tesztben, defenzív szorongás nő, novelty supressed feeding latencia nő, c-Fos a CeA-ban nő, VTA-ban csökken…-> mGluR4 Allosteric Modulator VU0155041 Zebra pinty: Panaitof, S. C 2012, Disease markers 33 (5): 241–249. Tanult vokális kommunikáció: FOXP2 (Forkhead box P2) és a CNTNAP2 (contactin-associated protein like 2, neurexin, sejt-sejt kommunikáció, neuron-glia), időben és térben akkor expresszálódnak, ahol és amikor a nyelvtanulásban fontos, szenzori-motoros folyamatokat befolyásolják.

Jacqueline N. Crawley, 2012. Dialogues Clin Neurosci. 2012 Sep;14(3):293-305.

Az autizmus modellezése „Approach to familiar and new conspecifics, reciprocal social interactions, ultrasonic vocalizations, communal nesting, sexual and parenting behaviors, territorial scent marking, and aggressive behaviors.” Translational animal models of autism, Jacqueline N. Crawley, 2012. Dialogues Clin Neurosci. 2012 Sep;14(3):293-305. Általában rágcsálókon (egér, patkány) végzett kísérletek FMR1 KO egér-> Fragile-x szindróma, autizmus leggyakoribb ismert oka (Xq27.3, 38bp ), tanulási nehézségek, lokális dendrit túlburjánzás Neuroligin-4 KO egér: Jamain et al.: Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 5;105(5):1710-5. m-opioid receptor KO egér (Oprm-/-): Becker et al.: Neuropsychopharmacology. 2014 Aug;39(9):2049-60. Csökkent szociális interakció, megnövekedett agresszív viselkedés rezidens-intruder tesztben, defenzív szorongás nő, novelty supressed feeding latencia nő, c-Fos a CeA-ban nő, VTA-ban csökken…-> mGluR4 Allosteric Modulator VU0155041 Zebra pinty: Panaitof, S. C 2012, Disease markers 33 (5): 241–249. Tanult vokális kommunikáció: FOXP2 (Forkhead box P2) és a CNTNAP2 (contactin-associated protein like 2, neurexin, sejt-sejt kommunikáció, neuron-glia), időben és térben akkor expresszálódnak, ahol és amikor a nyelvtanulásban fontos, szenzori-motoros folyamatokat befolyásolják.

Jamain et al.: PNAS. 2008 Feb 5;105(5):1710-5

Az autizmus modellezése „Approach to familiar and new conspecifics, reciprocal social interactions, ultrasonic vocalizations, communal nesting, sexual and parenting behaviors, territorial scent marking, and aggressive behaviors.” Translational animal models of autism, Jacqueline N. Crawley, 2012. Dialogues Clin Neurosci. 2012 Sep;14(3):293-305. Általában rágcsálókon (egér, patkány) végzett kísérletek FMR1 KO egér-> Fragile-x szindróma, autizmus leggyakoribb ismert oka (Xq27.3, 38bp ), tanulási nehézségek, lokális dendrit túlburjánzás Neuroligin-4 KO egér: Jamain et al.: Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 5;105(5):1710-5. mu opioid receptor KO egér (Oprm-/-): Becker et al.: Neuropsychopharmacology. 2014 Aug;39(9):2049-60. Csökkent szociális interakció, megnövekedett agresszív viselkedés rezidens-intruder tesztben, defenzív szorongás nő, novelty supressed feeding latencia nő, cFos a CeA-ban nő, VTA-ban csökken…-> mGluR4 Allosteric Modulator VU0155041 Zebra pinty: Panaitof, S. C 2012, Disease markers 33 (5): 241–249. Tanult vokális kommunikáció: FOXP2 (Forkhead box P2) és a CNTNAP2 (contactin-associated protein like 2, neurexin, sejt-sejt kommunikáció, neuron-glia), időben és térben akkor expresszálódnak, ahol és amikor a nyelvtanulásban fontos, szenzori-motoros folyamatokat befolyásolják.

Az autizmus kezelése ABA-terápia (Applied Behavior Analysis, alkalmazott viselkedéselemzés) Viselkedés- és beszédterápia Egyes résztünetek kezelése: alvászavar, szorongás, agresszivitás, kényszeres tünetek

Erősségek erősítése: Temple Grandin szerint 3 fő típus: • Vizuális gondolkodók: rajzol, legózik, épít, fotókat nézeget – grafikus, ékszerész, autószerelő, • Zenei és matematikai gondolkodó: mintázatokban való gondolkodás – informatikus, mérnök, zenész • Verbális logikai gondolkodók: történelem, statisztikák, sporteredmények – fordító, újságíró, pénzügyi elemző

SKIZOFRÉNIA • a zavarban érintett viselkedés/érzelem biológiai funkciói • a zavar pszichiátriájának rövid, DSM-V szerinti ismertetése • idegrendszeri mechanizmusok • laboratóriumi vizsgálat eszközei • jelenlegi gyógyítási eljárások • perspektívák

Ismeretlen szerző

Erik Baumann Vincent Van Gogh Am J Psychiatry 2002;159:519-526

Louis Wain John Forbes Nash Nobel-díj 1994

Bobby Fischer

Csontváry Kosztka Tivadar

Skizofrénia elnevezés a szkhizein (σχίζειν), „hasadás” és phrén, phren(φρήν, φρεν-), „elme” szavakból ered. 1908. április 24-én alkotta Bleuler. Dementia Praecox: Or the Group of Schizophrenias. New York: International Universities Press; 1911. Paul Eugen Bleuler and the origin of the term schizophrenia Indian J Psychiatry. 2012 Jan-Mar; 54(1): 95–96. Dr. Makkos Zoltán: http://semmelweis.hu/klinikai-pszichologia/files/2012/06/makkossch.pdf

• • • • • •

Lakosság 0,3-2,7%-át érinti Jól öröklődik (első fokú 10%; egypetéjű ikrek 50%) Prodroma (betegség bevezető szakasza) korai életszakaszokban Többnyire késői serdülőkor és a korai felnőttkor idején alakul ki Férfiak 15–25 éves kor, nők 25–35 éves kor körül 19 éves kor előtt az érintett férfiaknál 40%, nőknél 23%

Paul Eugen Bleuler

http://schizophrenia.com/ Debby Tsuang, M.D., M.Sc., University of Washington/VAPSHCS

A skizofrénia tünetei Pozitív tünetek (normálisan nincsenek): (paranoid) téveszmék hallucinációk (hangok, figyelmeztetés, buzdítás) "szétesett„ bizarr magatartás Negatív tünetek (normálisan van, itt hiányzik - kezelésre nem jól reagál): szociális visszahúzódás érzelmi élet elszegényedése motiváltság hiány személyes higiénia csökkenés Kognitív tünetek (gondolkodási zavarok - legzavaróbbak): szelektív figyelem hiánya memória zavarok értelmezési problémák döntésképtelenség

Diagnosztikai kritériumok Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5) A tüneteknek legalább 6 hónapig fenn kell állnia, és az alábbiak közül legalább két vagy több, min. egy hónapos időszakban jelentkeznie kell. WHO: International Classification of Diseases (ICD) 10 BNO (betegségek nemzetközi osztályozása)

Jellemző tünetei: •

Téveszmék - Doxazma, megingathatatlan téves gondolatok vagy hit, irracionális következtetések, gondolat implantációk Fajtái: holotím és heterotím doxazmák: a hangulati élettel színezett téves eszme (lásd a megalomán és mikromán doxazmát) megalomán: a saját személy túlhangsúlyozását célzó gondolkodás mikromán: a saját személy túlzott lekicsinylése köré szerveződő gondolatáramlás grandiózus: saját személlyel kapcsolatos nagyszabású jövőkép köré szerveződő gondolkodás erotoman: híres személyekkel való erotikus fantáziák uralta gondolkodás religiózus: vallási tartalmak köré szerveződő gondolkodás, mely túlzó, irreális, valamint az életvitelében gátolja az egyént paranoid, üldöztetéses (perzekutoros): félelmekkel és/vagy szorongással kísért gondolatszövevények jellemzik, ahol az egyén a világ fenyegető voltát, ártó szándékát éli meg befolyásoltatásos: környezetnek tulajdonított befolyásolási szándék feltételezésére épült gondolatképződmény vonatkoztatásos: az egyén tőle független eseményeket hoz kapcsolatba saját magával (például "Miattam esik az eső"), vagy egymástól független dolgok egymásra vonatkozóságát állítja (például "Abból tudom hogy megcsal a feleségem, hogy poros az üvegcserép") gondolatelvonásos: az egyén azt érzi, hogy nincsenek gondolatai, vagy ha vannak, akkor azt mások tették oda (például "Most tudom folytatni az elbeszélést, mert az UFO-k visszaadták a gondolataimat") érzelemelvonásos: az egyén azt érzi, hogy nincsenek érzései, vagy ha vannak, akkor azokat mások tették oda (például "Nem érzek semmit. Minden érzést elvittek tőlem") perlekedős (querulátoros): a személy azt hiszi, hogy perlekedni, vitatkozni akarnak vele állandóan, szándékosan bosszantják (például "Most mit fog beírni a jelentésbe? Miért azt írja be?") bűnösségi tartalmú: a személy azt hiszi egy saját cselekedetéről, mely mások számára nem túl irritábilis, hogy vele valami szörnyű bűnt követett el (például "Segítsenek rajtam, szörnyű bűnt tettem") elszegényedéses: a személy folyamatosan azt hiszi, hogy csődbe fog jutni (például "Soha nem lehet elég pénzem, muszáj dolgoznom, mert egyszer különben éhen halhatok")

• • • • • •

Hallucináció- érzékcsalódás, külső inger nélküli érzet, leggyakrabban hang Inkoherencia (összerendezetlenség) - logikátlan gondolatok Érzelemmentesség, vagy nem megfelelően kimutatott érzelmek Problémák a személyes higiéniával Ügyetlen, koordinálatlan mozgás Kataton magatartás (mozdulatlanság vagy minden ok nélkül jelentkező mozgásrohamok) • Zavaros beszéd, neologizmák (új szavak kitalálása és önkényes használata), alogia- csökkent beszédkészség • Avolition- motiváció csökkenése • Figyelmi zavar - perseveration: Szavak, cselekedetek céltalan ismételgetése "felejtés hiánya" -"overswitching": nem releváns ingerekre is reagál 2. Szociális / szakmai zavar Munkahelyi, illetve társasági helyzetekben nem megfelelő viselkedés Társasági izoláció.

A skizofrénia kialakulásának tényezői Combination of biological, psychological and social factors:

Bio-psycho-social (BPS) model - George L. Engel 1977 Science (196:129–136) → Three hit theory – E. Ronald de Kloet 2007 Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 3(2):168-79.

DISC1 Reelin

Daskalakis et al., Psychoneuroendocrinology 38, 1858—1873

A skizofrénia kialakulásának tényezői Genetikai hajlam

Korai negatív életesemények

Személyiség tényezők

Provokáló negatív életesemény

Skizofrénia (Depresszió, Tumor betegségek, stb.)

Comparison of a Selected Set of Relatively Well-Established Risk Factors for Schizophrenia, Focusing Mainly on Pre- and Antenatal Factors (abbreviations: CNS, central nervous system; depr, depression; Rh, Rhesus)

Sullivan PF (2005) The Genetics of Schizophrenia. PLoS Med 2(7): e212. doi:10.1371/journal.pmed.0020212 http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=info:doi/10.1371/journal.pmed.0020212

"Skizofrénia" gének chromosome 22q11- COMT (katekolamin-O-metil transzferáz) katekolamin rendszer -COMT (SAM metiltranszferáz, DA, NAdr bontás) -MAO (monoaminooxidáz)

"Skizofrénia" gének chromosome 22q11- COMT (katekolamin-O-metil transzferáz) Katekolamin rendszer -COMT (SAM metiltranszferáz, DA, NAdr bontás) Met158 SNP: COMT akt.DA jobb kognitív képességek Val158 skizofréniásokban -MAO (monoaminooxidáz) -DAT: dopamin transzporter- reuptake -DA receptor, Szerotonin, 5HT receptorok GABA, glutamate (PFC) Reelin

REELIN • • • • • •

large secreted extracellular matrix glycoprotein regulate processes of neuronal migration in the developing brain positioning in the developing brain modulates synaptic plasticity by enhancing the induction and maintenance of LTP in adult migration of neuroblasts generated in adult neurogenesis in SVZ and SGZ, affected by epigenetic modifications

Aging and Disease, 2010, Vol. 1 Issue (1) : 12-29

"Skizofrénia" gének chromosome 22q11- COMT (katekolamin-O-metil transzferáz) Katekolamin rendszer -COMT (SAM metiltranszferáz, DA, NAdr bontás) Met158 SNP: COMT akt.DA jobb kognitív képességek Val158 skizofréniásokban -MAO (monoaminooxidáz) -DAT: dopamin transzporter- reuptake -DA receptor, Szerotonin, 5HT receptor GABA, glutamate (PFC) Reelin DISC1 - Disrupted in schizophrenia 1 (chromosome 1q42.1): proliferation, differentiation, migration, neuronal axon and dendrite outgrowth, mitochondrial transport, and cell-tocell adhesion, autizmusban is szerepet játszik Cannabinoidok, Neurotróf faktorok (BDNF (Val66Met SNP), neuregulin-NRG), Sex-determining region Y-box containing gene 10 (SOX10) -oligodendroglia DNS metiltranszferáz (DNMT) -epigenetika

Dopamin (DA) hiperfunkció Érvek: amfetamin (DA felvétel gátló) pozitív tüneteket okoz D2 receptor agonisták (apomorphine, bromocriptine)

súlyosbítják a skizofrénia tüneteit D2 receptor antagonisták csökkentik a skizofrénia pozitív tüneteit Dopamin "kötés" nő (post mortem) Thalamusz, basális ggl. DA tartalma nő Ellenérvek: nő még: PFC glutamát, TH aktivitás COMT SNP; metioninlebonó enzim metilálása, fokozottabb lebontás HVA (homovanilic acid, fő DA metabolit) a CSF-ben nem változik post mortem DA hiperfunkcióra utaló jeleket nincsenek prolaktin szekréció skizofréniában nem változik Ellen-ellenérv: humán adatok főleg kezelt skizofréniásokból származnak

A dopamin szerepet játszik, de a változások nem globálisak, hanem specifikusak és inkább "imbalance", mint hiperfunkció

Szerotonin funkció zavara (hipofunkció?) Érvek: a lysergic acid diethylamide (LSD) (5-HT2 agonista) skizofrénia-szerű tüneteket okoz az atípusos neuroleptikumok egy része 5-HT2 antagonista is (DA gátlás mellett), és hat a negatív tünetekre

Az 5-HT és DA rendszerek hatnak egymásra, ezért a két elmélet nem inkompatibilis

Szerotonin funkció zavara Szerotonin (5-HT)- a boldogság hormonja 90% bél, vvt 1 5-HT neuron 500 000 másik neuronnal szinaptizál

Nem elégséges: 5-HT szintézis (enzimek, tárolás) 5-HT receptor mennyiség Túl gyors visszavétel Prekurzor hiány Facilitáló tényezők csökkenése

NMDA hipofunkció Érvek: Phencyclidin (PCP), MK-801, és más NMDA antagonisták skizofréniás tüneteket okoznak (pozitív+negatív tünetek) Ugyanezek az anyagok a dopamin-elmélettel kompatibilis változásokat idéznek elő a DA rendszerben Az elmélet szerint az elsődleges ok a glutamát hipofunkció, ez okozza a dopamin hiperfunkciót.

GABA hipofunkció Érvek: postmortem GABA deficit: kortex, CA2, CA3, GAD1 (67) és GAD2 (65) aktivitás alacsonyabb skizofréniásokban reelin (elsősorban GABAerg sejtekben) alacsonyabb skizofréniásokban DNMT magasabbmetilációaktivitás csökkenés (epigenetika)

Az elmélet szerint az elsődleges ok a GABA hipofunkció, ez okozza a dopamin hiperfunkciót.

Acetilkolin érzőműködések, plasztikusság Ach zavarcsökkent memória (Alzheimer kór) cigaretta (nikotin)javítja kognitív tüneteket skizofréniások "selfmedication" alfa7nAchR agonisták preklinikai modellekben hatékonyak

Cannabinoidok A cannabinoidok skizofréniaszerű tüneteket okoznak Cannabis használat növeli későbbi skizofrénia valószínűségét A DA rendszerben sok cannabinoid receptor van Egy cannabinoid antagonista (SR171416) skizofrénia-ellenes szerként tesztelték

Membrán hipotézis Foszfolipid metabolizmus zavara

http://docs.abcam.com/pdf/chromatin/epigenetic-modifications.pdf

Epigenetikai módosulások Molecule

Gene involved

Epigenetic mechanism

Consequence

Dopamine

COMT

hypomethylation

Dopamine level 

Serotonin

5HT2A receptor

hypomethylation

5HT2A signalling 

Glutamate

NMDA receptor

hypermethylation

down regulation

VGLUT1

hypermethylation

down regulation

VGLUT2

hypomethylation

up regulation

GLS2

hypermethylation

increased expression

GABA

GAD1

hypermethylation

GABA level 

Reelin

RELN

hypermethylation

reelin level 

hypermethylation

expression and protein

BDNF

D. Zelena, Co-regulation and epigenetic dysregulation in schizophrenia andbipolar disorder, in: J. Minarovits, H.H. Niller (Eds.), Patho-Epigenetics of Disease, Springer Science+Business Media, 2012, pp. 281–347.

Demeter, Török et al. Behav Brain Res. 2016. 300:123-34

Általános következtetés: a skizofrénia oka valószínűleg a DA hiperfunkció; ennek előidézésében, fenntartásában esetleg súlyosbításában részt vesz a szerotonerg, glutamáterg, kolinerg, cannabinoid stb. rendszer.

Neuronális háttér Neurokémia lsd előbb (MI?) Anatómia (HOL?): „Brain connectivity studies in schizophrenic patients indicate complex alterations in brain functioning and circuitry.” Front Hum Neurosci. 2016 Feb 3;10:20.

elsődleges és másodlagos érzőkéreg  hallucinációk frontális lebeny- EEG hipofrontalitás temporális lebeny atrófia hippocampus- memória, neurogenezis limbikus rendszer elemei- érzelmek

Schizofrénia "előidézése" Farmakológiai: DA felvétel gátló amfetamin - pozitív tünetek NMDA antagonisták- PCP, MK-801, ketamin LSD (0,16mg/kg, 3 hó)

Kóros idegrendszeri fejlődés: neonatális ventrális hippocampális, amygdala, ventral thalamus, és mediodorsal thalamus lézió (Glu-PFC) anya állat diabetesz, preeclampsia, korai hipoxia, infekció, stressz korai anyai szeparáció Genetikai modellek: spontán mutáció"circling rats"; ZIC2 variant; LRRTM1 (Leucine rich repeat transmembrane neuronal 1) KO; blind-drunk (Bdr) mouse, synaptosomalassociated protein (Snap)-25 exocytotic disruption; Ach-KO; GABAB KO vazopresszin-hiányos Brattleboro

In vitro modellek: gamma oszcilláció hippokampusz szeletben, intaoperative

Schizofrénia "mérése" Schizofrénia modell magatartási vizsgálatok I. Positive Signs/Symptoms: A. Psychomotor agitation a. Locomotor activity b. Locomotor activity in response to novelty B. Sensitivity to psychotomimetic drugs a. Augmented locomotor response to non-competitive NMDA receptor antagonists (MK-801, PCP, ketamine) b. Augmented locomotor response to amphetamine c. Increased sensitivity of other tests to psychotomimetic drugs (e.g., increased effect of MK-801, PCP, or ketamine on PPI test) II. Negative Signs/Symptoms: A. Social withdrawal a. Decreased interaction with a juvenile conspecific b. Decreased place preference for a caged peer conspecific c. Decreased preference for social novelty d. Altered social dominance on tube test e. Altered aggression behavior on resident intruder assay f. Decreased nesting behavior g. Home-cage social interaction III. Cognitive Signs/Symptoms: A. Decreased working memory a. Impaired alternation in T-maze working memory task b. Impaired performance in 8-arm radial maze working memory task B. Deficits in attention/sensorimotor gating/executive function a. Decreased sensorimotor gating (PPI deficits) b. Decreased latent inhibition c. 5-choice serial reaction time test (5-CSRTT) d. Decreased set-shifting ability C. General cognitive deficits a. Decreased spatial learning in Morris water maze b. Decreased spatial learning in 8-arm radial maze (Powell and Miyakawa, 2006)

Schizofrénia modell magatartási vizsgálatok I. Positive Signs/Symptoms: A. Psychomotor agitation a. Locomotor activity b. Locomotor activity in response to novelty B. Sensitivity to psychotomimetic drugs a. Augmented locomotor response to non-competitive NMDA receptor antagonists (MK-801, PCP, ketamine) b. Augmented locomotor response to amphetamine c. Increased sensitivity of other tests to psychotomimetic drugs (e.g., increased effect of MK-801, PCP, or ketamine on PPI test)

Katalepszia- dermedtség, merevség Rotációs magatartás- agyi asszimmetria, nigrostriatalis DA rendszer "imbalance" Amphetamin-, PCP-, MK-801, ketamin-indukálta hiperlokomóció (ambulation, stereotypy, motorcoordination)

(Powell and Miyakawa, 2006)

Schizofrénia modell magatartási vizsgálatok I. Positive Signs/Symptoms: A. Psychomotor agitation a. Locomotor activity b. Locomotor activity in response to novelty B. Sensitivity to psychotomimetic drugs a. Augmented locomotor response to non-competitive NMDA receptor antagonists (MK-801, PCP, ketamine) b. Augmented locomotor response to amphetamine c. Increased sensitivity of other tests to psychotomimetic drugs (e.g., increased effect of MK-801, PCP, or ketamine on PPI test) II. Negative Signs/Symptoms: A. Social withdrawal (social avoidance) a. Decreased interaction with a juvenile conspecific b. Decreased place preference for a caged peer conspecific c. Decreased preference for social novelty d. Altered social dominance on tube test e. Altered aggression behavior on resident intruder assay f. Decreased nesting behavior g. Home-cage social interaction

anhedóniasucrose preference (depresszió) (Powell and Miyakawa, 2006)

Schizofrénia modell magatartási vizsgálatok Prepulse inhibition test I. Positive Signs/Symptoms: A. Psychomotor agitation sensorimotor gating deficit a. Locomotor activity b. Locomotor activity in response to novelty B. Sensitivity to psychotomimetic drugs a. Augmented locomotor response to non-competitive NMDA receptor antagonists (MK-801, PCP, ketamine) b. Augmented locomotor response to amphetamine c. Increased sensitivity of other tests to psychotomimetic drugs (e.g., increased effect of MK-801, PCP, or ketamine on PPI test) II. Negative Signs/Symptoms: Schizofréniás A. Social withdrawal a. Decreased interaction with a juvenile conspecific b. Decreased place preference for a caged peer conspecific c. Decreased preference for social novelty d. Altered social dominance on tube test "overswitching" jelentős és jelentéktelen e. Altered aggression behavior on resident intruder assay inger megkülönböztetésének képtelensége f. Decreased nesting behavior g. Home-cage social interaction LI: egy korábban semleges stimulus kevésbé III. Cognitive Signs/Symptoms: vált ki választ, mint egy ismeretlen inger; A. Decreased working memory (Combined Attention Test) a. Impaired alternation in T-maze working memory task nyílt tér b. Impaired performance in 8-arm radial maze working memory task B. Deficits in attention/sensorimotor gating/executive function a. Decreased sensorimotor gating (PPI deficits) b. Decreased latent inhibition c. 5-choice serial reaction time test (5-CSRTT) d. Decreased set-shifting ability C. General cognitive deficits a. Decreased spatial learning in Morris water maze b. Decreased spatial learning in 8-arm radial maze (Powell and Miyakawa, 2006)

Brattleboro patkány, mint skizofrénia modell I. Positive Signs/Symptoms: A. Psychomotor agitation a. Locomotor activity b. Locomotor activity in response to novelty B. Sensitivity to psychotomimetic drugs a. Augmented locomotor response to non-competitive NMDA receptor antagonists (MK-801, PCP, ketamine) b. Augmented locomotor response to amphetamine c. Increased sensitivity of other tests to psychotomimetic drugs (e.g., increased effect of MK-801, PCP, or ketamine on PPI test) II. Negative Signs/Symptoms: A. Social withdrawal a. Decreased interaction with a juvenile conspecific b. Decreased place preference for a caged peer conspecific c. Decreased preference for social novelty d. Altered social dominance on tube test e. Altered aggression behavior on resident intruder assay f. Decreased nesting behavior g. Home-cage social interaction III. Cognitive Signs/Symptoms: A. Decreased working memory a. Impaired alternation in T-maze working memory task b. Impaired performance in 8-arm radial maze working memory task B. Deficits in attention/sensorimotor gating/executive function a. Decreased sensorimotor gating (PPI deficits) b. Decreased latent inhibition c. 5-choice serial reaction time test (5-CSRTT) d. Decreased set-shifting ability C. General cognitive deficits a. Decreased spatial learning in Morris water maze b. Decreased spatial learning in 8-arm radial maze

Demeter, Török et al. Behav Brain Res. 2016 Mar 1;300:123-34

25

Másik térfélen töltött idő (5 perc %-a)

+/+ di/di

20 15

#

10 5 0

Zelena és mtsai, 2009 Int J Dev Neurosci

**

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Kontroll

25 20 15 10

0,09

5 0

Clozapine 1mg/kg

**

**

35

Kontroll Clozapine

*

Másik állattal töltött idő (5 perc %-a)

30

Másik állattal érintkezés gyakorisága (db/5perc)

Szociális visszahúzódás Másik térfélre belépés gyakorisága (db/5perc)

Mozgékonyság

30 25 20

0,06

15 10 5

Kontroll Clozapine

0

Kontroll Clozapine

PPI

Subkrónikus haloperidol (sc 0.5mg/kg naponta 1*) helyreállította a Brattleboro állatok PPI csökkenését LE (Long Evans) kontrollokhoz képest.

Feifel, Priebe; Biol Psychiatry. 2001; 50(6):425-33.

Szociális diszkrimináció Eredeti leírás: Engelmann és Landgraf, 1994 Physiology and Behavior 55:145-149

30min sc injekció

"consolidation" "sampling" "test" 2.

1. 60 min akklimati záció

4 min kicsi1

30 min várakozás

4 min kicsi1+2

Diszkriminációs index (DI)

0 vagy negatív: nincs "memória"

=(új-régi)/(új+régi)

1: csak az új kicsivel foglalkozik

Clozapine 5mg/kg Szociális diszkrimináció (sc injekció 30 min mintavétel előtt)

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

2. +/+ di/di * *

Kontroll

Clozapine 5mg/kg

Diszkriminációs index

Mintavételezéssel töltött idő (%)

1. 0,6 0,5

0,4 0,3 0,2

#

0,1

0,0

Kontroll

Clozapine 5mg/kg

DI=(új-régi)/(új+régi)

*p<0,05 vs Kontroll, #p<0,05 vs +/+

n=4

Neuroleptikumok A skizofrénia gyógyítására felhasznált vegyszerek elnevezései: neuroleptikumok (neuroleptics) antiskizofrén anyagok (antischyzophrenics) antipszichotikumok (antipsychotics) major trankvillánsok (major tranquilizers) nem hipnotikus vagy narkotikus ↔ szedato-hipnotikus szorongásoldó, altató

Típusos, első generációs neuroleptikumok Hatás: csak pozitív tünetekre Általános hatásmechanizmus: D2 (esetleg D4) receptorok blokkolása mezolimbikus pályán keresztül antipszichotikus hatás (nigrostriatális pályán keresztül motoros hatások lsd. Parkinson; extrapyramidal-EPS) (tuberoinfundibuláris pályán keresztül prolaktin hatás)

Szerotonerg receptorok blokkolása (depresszió?) Kezdeti hatás: dopaminerg hiperfunkció Később: dopamin hipofunkció, receptorérzékenység növelése Súlyos mellékhatások: tardive dyskinesia (lassú, akaratlan, ismétlődő testmozgás) http://www.youtube.com/watch?v=R0EbgpyztCA&feature=fvwrel

Típusos neuroleptikumok Phenotiazinok: Példák: chlorpromazine, fluphenazine, trifluoperazine, thyioridazine Blokkolt receptorok: D1, D2, alfa-adrenerg, histamin, acetilkolin Mellékhatások: motoros szupresszió, szedatív, hipotenzió, hipotermia, gynecomastia, vizeletvisszatartás Thioxantinok Példák: flupenthixol, clopenthixol Blokkolt receptorok: D1, D2, alpha adrenerg Mellékhatások: motoros gátlás, nyugtalanság, prolaktin szekréció Butyrophenonok: Példa: haloperidol Blokkolt receptorok: D1, D2 Mellékhatások: motoros gátlás, prolaktin szekréció

Atípusos, második generációs neuroleptikumok Hatás a negatív tünetekre is, kevesebb mellékhatás Kedvezőbb hatások okai: kis hatás D1 receptorokon (sulpiride, pimozide) hatás D4 receptoron (clozapine) szerotonin antagonista hatás (risperidone) muscarin (acetilkolin) receptor blokkolás (thioridazine, clozapine)

Atípusos neuroleptikumok Benzamidok: Példák: sulpiride, amisulpiride, remoxipiride Blokkolt receptorok: D2 Mellékhatások: gyengék Dyphenylbutylpiperazinok Példa: Pimozide Blokkolt receptor: D2 Mellékhatások: gyengék Dibenzodiazepinek Példa: clozapine (Leponex), olanzapine Blokkolt receptorok: D1, D2, D4, alfa-adrenerg, acetilkolin, szerotonin, hisztamin, GABAB agonista Mellékhatás: gyengék (magas vércukor sok-éves kezelés) Benzisoxasol derivátumok Példa: risperidone "qualitatively atypical" Blokkolt receptorok: 5-HT2A, 5-HT2C (testsúly), D2, alfa1-adrenerg, hisztamin Mellékhatások: leggyengébbek

Atípusos neuroleptikumok Aripriprazol (Abilify) Blokkolt receptorok: - D2 parciális agonista (hiperaktivitás esetén gátlóként (antagonistaként), míg hipoaktivitás esetén agonistaként viselkedik) - D4 receptor - 5-HT1A parciális agonista - 5-HT2A antagonista - 5-HT2C parciális agonista - 5-HT7 antagonista - hisztamin (moderate affinity) - α-adrenergic Mellékhatások: leggyengébbek akathisia (belső nyugtalanság), fejfájás, agitáció, szorongás, fáradtság, gyengeség, hányinger, bizonytalan GI panaszok, szorulás, nyáladzás, álmatlanság, álmosság, szexuális diszfunkció

Új gyógyszerek in Phase III trials: 5HT/D2 antagonista (Atípusos neuroleptikum) Asenapine (for positive/negative symptoms) Bifeprunox (positive, negative, cognitive symptoms; may also relieve side effects) Iloperidone/Zomaril (positive, negative, cognitive symptoms) -ritmuszavar Paliperidone (for treatment-refractory patients)-risperione metabolit +Antidepresszáns Lamictal (adjunct therapy; may improve positive symptoms)

Parciális NMDA agonista Seromycin/d-cycloserine (adjunct treatment, for negative symptoms) NK3 neurokinin antagonista Osanetant (for movement side-effects caused by traditional neuroleptics) Sekretin (GI peptid) RG1068 (for autistic-type symptoms in schizophrenia patients)

(schizophrenia.com)

Új gyógyszerek Schizophrenia Medications Currently in Phase II trials: 5HT/D2 antagonista (Atípusos neuroleptikum) Ocaperidone (for positive symptoms, with few side effects) COMT gátló Tolcapone (for cognitive symptoms) AMPA modulátor AMPAkines/CX-516 (to enhance the therapeutic effects of current medications) NMDA antagonista Memantine (for cognitive symptoms) NK3 neurokinin antagonista Talnetant (for movement side-effects, cognitive symptoms) Kolinerg funkciót növelő Galantamine (for cognitive/negative symptoms and learning deficits) Hipotalamikus alvás/ébrenlét központ Modafinil (for cognitive symptoms and working memory) (schizophrenia.com)

Új gyógyszerek CARIPRAZINE by Richter Gedeon, the drug received FDA approval on September 17, 2015. • D2 and D3 receptor partial agonist, high selectivity towards the D3 receptor • Approved for schizophrenia and bipolar disorder • Potential adjunct in treatment-resistant major depressive disorder

• Cariprazine has high oral bioavailability and can cross the blood brain barrier easily in humans because it is lipophilic

Kihívás Kognitív tünetek, neuroleptikumokra kevéssé reagálnak MATRICS program Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia

Cognitive domains: Speed of Processing, Attention/Vigilance, Working Memory, Verbal Learning and Memory, Visual Learning and Memory, Reasoning and Problem Solving, and Social Cognition In animals: attention/vigilance, working memory, reasoning and problem solving, processing speed, visual learning and memory, social cognition, agression TESTs: prepulse inhibition, radial arm maze, serial reversal acquisition paradigm, olfactory discrimination, object recognition, and social recognition tests, resident-intruder test

http://www.matrics.ucla.edu/matrics-recommendations.shtml

Kiegészítő (!!!) kezelések Schizophrenia Treatments that Have Shown Some Benefits in Scientific Testing Személyes terápia (pszichoszociális kezelés, CBT-cognitive behavioral therapy) Glicin- NMDA receptor??? negatív és kognitív tünetekre risperidonnal és olanzapinnal együtt ECT- Elektrokonvulzív terápia Antioxidánsok (Vitamin C, E, Alpha lipoic acid) Diéta Omega-3 halolaj Possible Schizophrenia Treatments that have shown some early positive results in studies N-metilglicin (Sarcosine) AS tartalmú ital (Tyroden) Animal-Assisted Therapy- békés kutya (nem öleb) Gluten mentes diéta TMS- transcranial magnetic stimulation Zeneterápia- hallgatás és részvétel Kínai gyógynövények Future Potential Therapies Őssejt - hol? mi? Disproven (or Unproven) & Overmarketed "Schizophrenia Treatments" "EmpowerPlus by Synergy, Inc. or Truehope Nutritional Support, Inc." Niacin Acupuncture Vitamin B6 Megavitamin Dosing Art Therapy - nincs elég adat (schizophrenia.com)

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!