Pøehledné èlánky
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 11 2007 ÈÍSLO 4
DÌTSKÝ AUTIZMUS V POHLEDU GENETIKY A VÝVOJOVÉ NEUROBIOLOGIE CHILDHOOD AUTISM FROM THE PERSPECTIVE OF GENETICS AND DEVELOPMENTAL NEUROBIOLOGY LYDIE FIALOVÁ University of Edinburgh Univerzita Karlova, 3. lékaøská fakulta 2004-2005 Dìtská psychiatrická klinika, FN Motol*
SOUHRN Dìtský autizmus je komplexní neuropsychiatrické onemocnìní øadící se mezi pervazivní vývojové poruchy; postihuje èastìji chlapce než dívky a jeho incidence se udává 6–60/10 000. Poruchy autistického spektra se klinicky manifestují narušením reciproèních sociálních interakcí, poruchami vývoje øeèi a komunikace a preferencí stereotypního chování. Na rozvoj onemocnìní zøejmì spolupùsobí pøíèiny vnitøního i vnìjšího prostøedí. V následujícím textu budou ve svìtle souèasných teorií a hypotéz nastínìny nìkteré aspekty možných interakcí spolupùsobích faktorù zejména s ohledem na regulaci vývoje nervového systému, roli homeotických genù, nervových rùstových faktorù a neurotransmiterù, promítnutí jejich vlivu do struktury a funkce CNS, a jejich souvislost s nálezy u autizmu. Klíèová slova: dìtský autizmus, genetika, vývojová neurobiologie, homeotické geny, neurotrofiny, rùst mozku
SUMMARY Childhood autism is complex neuropsychiatric disorder belonging to the group of pervasive developmental disorders (PDD), with estimated incidence of 6-60/10 000, affecting more often males than females. The clinical manifestation of autistic spectrum disorders (ASD) consists of deficits in social interaction, abnormalities in language development and communication skills and preference of stereotyped and repetitive behaviour. Both genetic and environmental factors have been implicated in the development of autism, but their respective role is not entirely clear. This article presents overview of current research on CNS development and its regulation in relation to abnormalities found in autism, with special focus on the role of homeotic genes, neurotrophins and neurotransmiters and their possible interactions, as reflected in the morphology and neurophysiology of brain. Key words: childhood autism, genetics, developmental neurobiology, homeotic genes, neurotrophins, brain growth Fialová L. Dìtský autizmus v pohledu genetiky a vývojové neurobiologie. Psychiatrie 2007;11(4): 220–225
Úvod Dìtský autizmus je komplexní neuropsychiatrické onemocnìní øadící se mezi pervazivní vývojové poruchy. Klinicky se manifestuje v raném dìtském vìku (obvykle pøed 3. rokem vìku), a to narušením reciproèních sociálních interakcí, poruchami vývoje øeèi a komunikace a preferencí stereotypního, repetitivního chování; v nìkterých pøípadech jde o tzv. regresi, tedy ztrátu døíve nabytých schopností. Spolu s Aspergerovým a Rettovým syndromem, atypickým autizmem a dalšími desintegrativními poruchami dìtského vìku tvoøí poruchy tzv. autistického spektra (ASD), jejichž epidemiologický výskyt se udává v rozmezí 6–60/10 000. S výjimkou Rettova syndromu postihujícího výhradnì dívky je pomìr výskytu u chlapcù a dívek 3–4:1. Nejèastìjšími pøidruženými onemocnìní je mentální retardace (až u 75 % dìtí), epilepsie a další neurolo-
gická onemocnìní. Ve vývoji onemocnìní se zøejmì kombinují pøíèiny vnitøního i vnìjšího prostøedí (Rodier, 2004), pøièemž na základì údajù ohlednì výskytu autizmu mezi sourozenci a pøíbuznými lze usoudit, že toto onemocnìní má obrovskou dìdiènou komponentu (heredita se uvádí až 90 %) (Volkmar et al., 2004; Jamain et al., 2003; Muhle, 2004). Vztah autizmu a mentální retardace není zcela jasný. U významné mentální retardace totiž dochází k povšechnému nerozvinutí èi úpadku nìkterých psychických funkcí, v nichž je zahrnuta rovnìž tato triáda pøíznakù poèítaných k autizmu. Zøejmì tedy bude nutné odlišit dìti, u nichž se autizmus vyskytuje sám o sobì a které svou inteligencí spadají do spektra mentální retardace (nízkofunkèní autizmus), a dìti mentálnì retardované, u nichž se vyskytují mimo jiné i pøíznaky zahrnuté pod poruchy autistického spektra. Etiologie onemocnìní tìchto dvou skupin mùže být odlišná.
* V rámci postgraduálního studia Lékaøské psychologie a psychopatologie na 1. LF UK, školitel prof. MUDr. Michal Hrdlièka, CSc.
220
Pøehledné èlánky
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 11 2007 ÈÍSLO 4
Pro tento pøedpoklad svìdèí napøíklad jiný pomìr výskytu onemocnìní u obou pohlaví, u skupiny primárnì mentálnì retardovaných dìtí je o mnoho vyšší poèet postižených dívek, než je u autizmu jako takového. Do této druhé skupiny se øadí dìti trpící i jinou organickou poruchou, pøíkladem mùže jít neléèená fenylketonurie èi tuberozní skleróza, popøípadì onemocnìní v dùsledku pùsobení teratogenù (thalidomid, valproát) (Arndt et al., 2005). Toto onemocnìní zásadnì a velmi nešśastnì zasahuje do vývoje osobnosti a vztahù pacientù trpících autizmem, a proto objasnìní etiologie a patogeneze s následnou možností pøíznivého ovlivnìní prùbìhu tohoto onemocnìní je více než žádoucí. Klinický obraz Rozsah postižení jednotlivých schopností mùže být velmi rozdílný: nìkteré dìti neprojevují vùbec zájem o ostatní, jiné mají zájem spíše bezbøehý a selhávají tak v komplexních sociálních interakcích. Stejnì tak stereotypní chování mùže spoèívat jak v jednoduchých motorických stereotypech, tak v komplexnì vypracovaných rituálech a nesnášenlivostí zmìn v okolním prostøedí. Rovnìž øeè se nemusí rozvinout vùbec, dítì pouze vydává jakési skøeky, ostatní dìti vykazují spíše jemnìjší nedostatky v jejím užívání – to se týká zejména oblasti sémantiky a pragmatiky. Pøestože autizmus je definován poruchami na úrovni chování (a proto tedy spadá do oblasti dìtské psychiatrie), vykazuje mnoho abnormalit i na úrovních dalších (genetika, molekulární biologie, neurofyziologie...) (Folstein, 2001). Jedná se o zøejmì heterogenní onemocnìní, kde více rùzných pøíèin mùže vést k podobnému klinickému obrazu, pøièemž je tøeba mít na pamìti, že právì klinický obraz je zde velmi pestrý a vodítkem pro diagnostiku je nerovnomìrnost v psychomotorickém vývoji projevující se výše zmínìnou triádou pøíznakù. V poslední dobì rovnìž pøibývá podnìtù pro rozdìlení autizmu do jednotlivých podskupin na základì odlišné míry vyjádøení jednotlivých pøíznakù (endofenotypy), které by umožnily blíže specifikovat a zamìøit výzkum daných poruch. Zamìøení výzkumu autizmu Pomineme-li epidemiologické studie zamìøené na odhad výskytu autizmu, ubírá se základní medicínský výzkum autizmu v poslední dobì nìkolika smìry. Jedním z nich je oblast genetiky a vývojové biologie, kde je pozornost vìnována molekulárnì-genetickým a vývojovým aspektùm tohoto onemocnìní (Lamb et al., 2002; Keller et al., 2003; Nicolson et al., 2003; Purcel et al., 2002). Další oblastí je neurofyziologie a biochemie, smìøující k poznání mechanizmù podmiòujících specifické poruchy na této úrovni (Lam et al., 2005; Di Mauro, 2004; Nelson et al., 2001). Velký zájem je vìnován autizmu rovnìž v oblasti tzv. kognitivních vìd, které usilují o poznání mechanizmù podmiòujících myšlení a psychiku vùbec. V budoucnosti je oèekáván pøínos zejména od spolupráce odborníkù jednotlivých zamìøení a propojování jejich poznatkù stimulujících a smìøujících další výzkum. V následujícím textu budou ve svìtle souèasných teorií a hypotéz nastínìny nìkteré aspekty možné interakce spolupùsobících faktorù na rozvoj autizmu, a to zejména s ohledem na regulaci vývoje nervového systému a jeho promítnutí do
221
struktury a funkce CNS na mikroskopické i makroskopické úrovni, a jejich souvislost s nálezy u autizmu. Nejprve tedy budou probrány nálezy v oblasti genetiky a regulace rané embryogeneze, role homeotických genù, nervových rùstových faktorù a neurotransmiterù ve vývoji mozku a následnì souvislost tìchto faktorù s rùstem mozku a nálezy na úrovni jednotlivých oblastí a center. Je tøeba mít stále na pamìti rovnìž èasovost tìchto dìjù a jejich vzájemnou provázanost. Genetické aspekty Vyjdeme-li z genetických zkoumání dìdiènosti autizmu, prvním pøesvìdèivým údajem podporujícím vysokou míru dìdiènosti jsou studie dvojèat. Monozygotická konkordance dosahovala 90 % oproti 0 % dizygotické konkordance (Nicolson et al., 2003; Jamain et al., 2003 ). Co se týèe fenotypového projevu, zasahovala nejvíce oblast vývoje øeèi a velká shoda panovala rovnìž ohlednì sociální uzavøenosti v dospìlosti. Z dalších genealogických studií výskytu psychiatrických a neurologických onemocnìní v pøíbuzenstvu vyplynula významná zjištìní týkající se zejména výskytu bipolární poruchy, úzkostné poruchy, zvýšeného výskytu sebevražedného chování, a dalšího „zvláštního“ chování, z nichž mnohé by bylo možné zaøadit do poruch širšího autistického spektra (Volkmar et al., 2004). Cytogenetické studie prokázaly defekty zejména na chromozomech 7, 9, 15 a 22, a pomocí asociaèních a vazebných studií se zamìøují na jejich možnou spoluúèast na rozvoji onemocnìní (Lamb et al., 2002; Veenstra-anDerWeele et al., 2004). Vyšší výskyt autizmu u chlapcù je jedním z vodítek pro zamìøení pozornosti na geny lokalizované na pohlavních chromozomech, kdy v pøípadì X chromozomù nemùže být jejich vliv vyvážen, a proto se jejich abnormalita projeví v plné síle (pøíkladem je syndrom fragilního X), ve høe mùže být ale rovnìž odlišná regulace pùsobením pohlavních hormonù. Dalším možným vysvìtlením je spoluúèast mitochondriální genetiky, což by mohlo vysvìtlit ne zcela prùhlednou dìdiènost autizmu, která nepodléhá pøísným pravidlùm mendelovské genetiky. V tomto pøípadì jde zejména o geny proteinù úèastnících se oxidativního metabolizmu bunìk (Di Mauro et al., 2004). Vývoj nervového systému – proliferace, migrace, diferenciace, synaptogeneze Nervové buòky mají svùj základ v ektodermu. Bìhem tøetího týdne intrauterinního vývoje se ektodermové buòky pøetváøí v nervovou ploténku, která se v ose dìlení jednotlivých bunìk vychlipuje v neurální valy. Ty pozdìji splynou a utvoøí tak neurální trubici, která se okolo 27. dne uzavírá. Tato první fáze vývoje nervové soustavy plynule pøechází v další fázi kraniokaudální segmentace a diferenciace. Segmentací dochází k distribuci homeotických genù, které se v rùzné míøe exprimují v závislosti na lokalizaci pøíslušných nervových bunìk (gradient). Pøední èást nervové trubice (budoucí mozek – prosencefalon, mesencefalon a rhombencefalon) se pøetváøí a zvìtšuje mnohem rychleji a výraznìji než její zadní èást (budoucí mícha). Buòky kolem centrálního kanálu se neustále dìlí (proliferace), vycestovávají do periferie (migrace) a postupnì se diferencují. Každá z bunìk má specifické receptory pro nervové rùstové faktory, jež jsou nezbytnou podmínkou pøežívání neuronu a které rovnìž pùsobí jako
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 11 2007 ÈÍSLO 4 atraktant. Nervové rùstové faktory jsou produkovány jak nervovými buòkami (neurony i gliemi), tak i dalšími buòkami jiného pùvodu (napø. svalové buòky), avšak vždy jen v urèitou dobu vývoje. Pøi nedostatku rùstových faktorù buòky umírají apoptózou. Je dùležité si uvìdomit, že bunìèná diferenciace spoèívá právì v rùzné expresi jednotlivých genù, které mají za následek odlišnou proteinovou výbavu a tedy i metabolickou aktivitu a morfologickou charakteristiku tìchto bunìk, což se promítá do jejich odlišné fyziologické funkce. Významnou roli zde hraje naèasování jednotlivých dìjù – nejde o nehybný stav, nýbrž o neustálé promìòování. Buòky se tak postupnì rùznì profilují a zároveò spolu neustále interagují, èímž ovlivòují své okolí a v koneèném dùsledku samy sebe, a nepatrné odchýlení v této fázi mùže mít za následek mnohem významnìjší odchýlení v pozdìjších stadiích vývoje. Homeotické geny Homeobox geny jsou skupinou regulaèních genù, jejichž proteinové produkty plní úlohu jaderných transkripèních faktorù. Jde o vývojovì velmi starou skupinu genù. Homeobox oblast tìchto genù urèuje danou homeodoménu proteinu sestávajícího ze sekvence asi 60 aminokyselin, která rozpoznává a následnì se váže na specifickou sekvenci DNA a pùsobí jako transkripèní faktor tìchto genù, což mohou být rovnìž sekvence dalších regulaèních genù. Tato homeodoména se však mùže navázat i na mRNA a ve svém dùsledku blokovat translaci. Toto uspoøádání znaèí jednak významnou hierarchizaci genové exprese, jednak doposud neprobádanou mnohoznaènost jejich funkcí. Homeobox geny patøící do skupiny HOX genù jsou u èlovìka uspoøádány do ètyø genomických uskupení, z nichž každé èítá pøibližnì 100 kb a nazývají se HOXA, HOXB, HOXC, HOXD, z nichž každá kóduje nìkolik hox genù uspoøádaných do 13 homologních skupin. Tyto geny podmiòují identitu jednotlivých èástí tìla podél støední kraniokaudální osy, pøièemž èasovì døíve ve vývoji jsou exprimovány geny kraniálního konce a vývoj postupuje v èasové souslednosti kaudálním smìrem. V souvislosti s vývojem mozku stojí ve støedu zájmu zejména geny první skupiny HOXA, tedy HOX 1-4. Nálezy abnormalit homeotických genù u autizmu HOXA 1 a HOXB 1 jsou geny lokalizované na chromozomech 7 a 17 a jsou exprimovány velmi záhy bìhem vývoje organizmu, ve fázi formování neurální trubice. Výskyt alelických variant u pacientù s autizmem a jejich rodin vykazuje odlišnosti od ostatní populace zejména v kódovacích regionech (substituce a inserce) a je tedy jedním z možných podezøelých genù (Ingram et al., 2000; Boncinelli et al., 1997). Fenotypové projevy postižení jsou podobné jako pøi pùsobení thalidomidu mezi 20.–24. dnem od poèetí (postižení faciálního a sluchového nervu a pøíslušných center) – thalidomid je již po dlouhou dobu uznán jako teratogen vedoucí k rozvinutí autistického syndromu, pokud jeho pùsobení spadalo právì do takto raného stadia morfogeneze; dalším možným teratogenem pøi pùsobení v dobì uzavírání nervové trubice je valproát (Arndt et al., 2005; Rodier, 2000, 2004). Dalším významným genem ze skupiny homeotických genù, jehož porucha prokazatelnì vede k projevùm autistického spektra, je ARX gen lokalizovaný na X chromozomu (Strømme et
Pøehledné èlánky al., 2002). Jedná se o X vázanou mentální retardaci vyskytující se napøíklad u West syndromu a lisencefalie. ARX gen je bìhem intrauterinního vývoje exprimován v kortexu, striatu, pozdìji amygdale a bulbus olfactorius, tedy v oblastech, u nichž je pøedpokládána odlišnost strukturální i funkèní oproti zdravým dìtem (zvláštní zdùraznìní èichu, odlišná emocionalita i inteligence). Dalším pøíkladem objasòujícím odlišnost ve výskytu pøíznakù v závislosti na pohlaví mùže být Rettùv syndrom související s mutací MECP2 genu na X chromozomu, jehož homeodoména pùsobí jako transkripèní silencer (Pescussi et al., 2005). Je exprimován zejména v GABAergních interneuronech prefrontálního kortexu (Poirier et al., 2004; Glaze, 2004), což by mohlo èásteènì osvìtlit èastý výskyt epileptických záchvatù a køeèí u tìchto pacientù. Postiženy jsou dívky (pro chlapce, kteøí mají jen jeden X chromozom, je tato mutace letální krátce po narození, u dívek díky inaktivaci jednoho z X chromozomù je exprese MECP2 rozvrstvena náhodnì a podle míry exprese defektního genu jsou rùznì vyjádøeny pøíznaky). U atypického Rettova syndromu jde o mutaci CDKL5 genu, rovnìž lokalizovaného na X chromozomu (Evans et al., 2005). Nervové rùstové faktory Nejvýznamnìjšími rùstovými faktory pro vývoj CNS jsou NGF (Nerve growth factor), BDNF (Brain-derived neurotrophic factor), NT 3 (Neurotrophin 3), NT 4/5 (Neurotrophin 4/5) a NT 6 (Neurotrophin 6). Tyto neurotrofiny se s rùznou afinitou vážou ke specifickým receptorùm skupiny tyrozinkináz (Trk receptory a p75 NTR, pøièemž role p75 NT receptorù je hlavnì modulaèní vùèi Trk receptorùm) a následnì ovlivòují genovou expresi jednotlivých bunìk. Zmínìné rùstové faktory mají zásadní význam jak pro vývoj CNS, co se týèe samotné proliferace a diferenciace bunìk, tak i pro jeho zrání a synaptickou aktivitu a plasticitu v dalších obdobích, kdy spolupùsobí s tzv. maintenance growth factors (udržovací rùstové faktory), kam patøí neurotransmitery typu monoaminù (serotonin, dopamin, noradrenalin), a další neuropeptidy (napøíklad substance P, VIP, CGRP). Neurotrofiny jsou rovnìž významnými faktory neuroregenerace a mohou pùsobit jako protektivní faktory pøi oxidativním stresu, hypoglykemii a glutamátové toxicitì. Jednotlivé typy neurotrofinù jsou produkovány specifickými buòkami v rùzných lokalizacích a jejich úèinek je provázán se specifickými neurotransmitery. Zmìny v koncentraci neurotrofinù a jejich receptorù mohou nepøíznivì ovlivnit vývoj neuronù a jejich migraci a diferenciaci, stejnì jako i jejich interakce, produkci a uvolòování neurotransmiterù, a následnì i synaptickou aktivitu. Je známo, že urèitá úroveò aktivity je podmínkou pro vytváøení dendritických výbìžkù a synaptických propojení bunìk. V dùsledku nedostatku rùstových faktorù a neurotransmiterù mùže být snížena plasticita neuronù. Z toho pak mohou vyplývat morfologické abnormality specifických oblastí CNS, což mùže být podkladem pro defekty nìkterých mozkových funkcí, jako je vytváøení jednotlivých drah, které zøejmì mají svùj „psychologický“ korelát v uèení a pamìti (Yuen et al.,1996). Pro navázání a udržování synapsí jsou velmi dùležité i další proteiny, jako je reelin (chromozom 7) a neurolignin; u pacientù s autizmem byly nalezeny defekty tìchto genù a je zde pøedpokládaná souvislost s autistickou regresí, kdy sice dojde k synaptickému propojení jednotlivých neuronù, avšak jelikož nejsou tyto synapse dostateènì provázány, èasem se
222
Pøehledné èlánky rozvolní a dojde tak ke ztrátì døívìjších schopností (Rogers, 2004; Azmitia, 2001; Bale, 2002; Glaze, 2004). Zmìny koncentrací nervových rùstových faktorù u autizmu Hladiny neurotrofinù není ze zøejmých dùvodù možno urèit in vivo, obzvláštì v období prenatálního vývoje, kdy mají na utváøení nervového systému nejvìtší vliv. Prvním možným zpùsobem získání obrazu o jejich rozložení je odbìr neonatální krve. I zde však narážíme na metodologické obtíže: otázka jejich prostupu hematoencefalickou bariérou a dále nejasnosti ohlednì toho, které všechny buòky nejen v CNS ale i v ostatních tkáních mají schopnost tyto neurotrofiny produkovat (jednoznaènì prokázaná je napøíklad jejich produkce nìkterými buòkami imunitního systému). Ve studii, která porovnávala nálezy hladin neurotrofinù a neuropeptidù v neonatální krvi u ètyø skupin dìtí pozdìji diagnostikovaných s autizmem, mentální retardací, dìtskou mozkovou obrnou a kontrolní skupinu zdravých dìtí, se prokázalo velmi významné zvýšení hladin neurotrofinù BDNF, NT 4/5 a neuropeptidù VIP a CGRP u dìtí s autizmem a mentální retardací (99 %, resp. 97 % dìtí s autizmem a mentální retardací vykazovalo významnì zvýšenou hladinu alespoò jednoho z nich oproti kontrolní skupinì zdravých dìtí) (Nelson et al., 2001). Tento nález by mohl poskytnout vodítko pro další výzkum. Jedná se zejména o otázky související s èasovou sousledností produkce, resp. nadprodukce tìchto faktorù, urèení zdroje pùvodu, objasnìní, zda se jedná o poruchu na úrovni genu pro tyto faktory èi genù regulujících jejich expresi, o poruchu na úrovni receptorù (porucha receptoru, down-regulace jejich poètu), synaptické defekty, možné kombinace i jiná možná vysvìtlení. Pro zøejmou souvislost se serotoninovým a GABAergním signalizaèním systémem by mohla objasnìní tìchto otázek vrhnout svìtlo na další související neurobiologické aspekty. Rùst mozku u autizmu Rùst mozkového objemu vykazuje odlišnosti u poruch autistického spektra oproti ostatním dìtem, zrychlení rùstu v prvních letech života (které se odráží v prokazatelnì vìtším obvodu hlavy) je pozdìji následováno zpomalením, takže koncem období dospívání se tyto nerovnomìrnosti víceménì vyrovnají (Courchesne et al., 2004). Podstatným faktorem je, že v první fázi jde o nárùst poètu neuronù, kdežto druhá fáze je charakterizována spíše tvorbou a vyzráváním synapsí, což je podmínka nutná pro diferenciaci a plasticitu CNS. Makrocefalie je pomìrnì èastým nálezem u autizmu. Dosavadní studie nepøinesly zcela konzistentní výsledky co se týèe rozsahu a naèasování tìchto rozdílù, ani co se týèe neuroanatomické podstaty. Èasto je nacházeno rozšíøení komorového systému, rozdílný pomìr bílé a šedé mozkové hmoty, který se však mìní s vìkem. Zatímco za normálních okolností objem kortikální bílé hmoty narùstá lineárnì s vìkem, tento nárùst však bývá u autizmu obvykle menší. Objem šedé hmoty rovnìž narùstá s vìkem, u autizmu dochází mezi 2. a 9. rokem ke stagnaci rùstu nebo dokonce k jeho úbytku. Zmìny v objemu mozkové hmoty se týkají zejména frontálního, temporálního a parietálního kortexu. Zajímavý je také nález nepøímé úmìry mezi velikostí frontálního kortexu a velikostí mozeèkové vermis u dìtí s autizmem mezi 3. a 9. rokem. Jednou z hypotéz je
223
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 11 2007 ÈÍSLO 4 zvýšená excitace cerebello-frontálních drah vedoucí k nárùstu frontálního kortexu. Tato excitace by pak mohla být pøímým dùsledkem snížené inhibice Purkynìho bunìk v hlubokých mozeèkových jádrech (èastý výskyt snížení poètu i vìtvení Purkynìho bunìk je v této souvislosti jedním z prvních a konzistentních histologických nálezù u autizmu) (Fatemi et al., 2002). Strukturální a funkèní odlišnosti mozkové kùry Odlišnosti ve struktuøe a funkci CNS jsou u autizmu patrné jak na mikroskopické, tak na makroskopické úrovni. Základním pøedpokladem všech hypotéz je však to, že o „nemocném“ mozku toho nevíme o mnoho více než o „zdravém“. Ne vždy je tedy z odlišné struktury možné vyvodit, o èem tato odlišnost vlastnì vypovídá. Mozková kùra je uspoøádána do tzv. microcolumns, tvoøených vždy asi 60–100 neurony, které jsou základní funkèní jednotkou zpracování pøicházejících podnìtù – integrace aferentních, eferentních a centrálních procesù. Anatomicky microcolumns sjednocují napøíè neurony II-VI vrstvy kùry, jsou vymezeny vlákny myelinizovaných i nemyelinizovaných axonù a apikálních dendritù, tedy oblastmi bohatými na synaptická propojení. Jednotlivá microcolumns jsou oddìlena astrocyty. Microcolumns se následnì sdružují do macrocolumns (po 60–80), které jsou základem jednotlivých mozkových drah. U autizmu jsou popisovány odlišnosti ve struktuøe microcolumns, jejich poètu a denzitì (Casanova et al., 2003). Tyto microcolumns jsou jednak zúžené a jednak poèetnìjší, což je ovšem vyváženo sníženou denzitou konstituujících neuronù; dendritická vìtvení a synapse jsou ochuzeny. Zúžení je nejvíce patrné v periferní oblasti, která sestává z nemyelinizovaných projekcí interneuronù zodpovìdných za inhibièní signály (GABAergní systém). Tento nález je v souladu s hypotézou o nerovnováze excitace/inhibice u autizmu ve smyslu deficitu v inhibici; a objasòuje zvýšený výskyt køeèí, zlepšení mnohých pøíznakù pøi antikonvulzní terapii a paradoxní reakci na benzodiazepiny. Pøi narušení této rovnováhy se systém jeví jako ménì stabilní, což je následnì pøíèinou snížené funkèní diferenciace, která mùže být považována za možné vysvìtlení mnohých symptomù nejen autizmu, ale i dalších vývojových neuropsychiatrických onemocnìní (Rubenstein et al., 2003). Nálezy na úrovni macrocolumns se týkají zejména jejich axonálních výstupù tvoøících jednotlivé dráhy, a to jak ve smyslu jejich abnormality, tak i ve smyslu oslabení jednotlivých drah. V této souvislosti je tøeba zmínit snížení poètu vláken v corpus callosum (vlákna z vrstvy III) a dalších drah propojujících obì hemisféry, což mùže mít zásadní vliv na lateralizaci hemisfér. Pøekvapivost tohoto nálezu je zøejmá, vycházíme-li z pøedpokladu makrocefalie a tedy oèekávatelného proporèního nárùstu propojujících drah. Morfologie a mozková centra Studie týkající se morfologie mozku u autizmu jsou jednak klinicko-patologické (Bailey et al., 1998), v poslední dobì však stále více užívanými jsou zobrazovací metody, zejména magnetická rezonance, funkèní magnetická rezonance a pozitronová emisní tomografie (Hrdlicka et al., 2005; Acosta et al., 2004). Nálezy ve studiích užívajících tìchto metod nejsou
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 11 2007 ÈÍSLO 4 ani zdaleka konzistentní, obvykle však v centru pozornosti stojí následující mozkové struktury: frontální, temporální a parietální kortex, bazální ganglia (zejména ncl. caudatus), hippocampus, amygdala, thalamus a mozeèek. Narušení tìchto center odpovídá pøíznakùm pozorovaným u autizmu: narušení kognice, øeèi, emotivity, pamìti a pohybu. Abnormality v tìchto oblastech jsou tedy jak ve smyslu nárùstu, tak snížení velikosti jednotlivých center. Konzistentní jsou nálezy zvìtšené amygdaly, pøièemž pomìrné zvìtšení odpovídá závažnosti pøíznakù autizmu zejména v oblasti emotivity a socializace. Ménì konzistentní jsou nálezy u hippocampu, kde se udává jak zvìtšení, tak i zmenšení a rovnìž snížení èi zvýšení denzity neuronù; hippocampus souvisí s pamìtí, a proto tyto nálezy mohou celkem dobøe korelovat s klinickým obrazem: ne u všech pacientù je pamìś postižena stejnì (geniální pamìś nìkterých dìtí s autizmem na èísla, zvuky...). Nálezy v pøedním cingulárním gyru odpovídají pøedpokladu, že zde dochází ke zpracovávání informací z jednotlivých smyslových center a dešifrování jejich emocionálního náboje. Z oblasti bazálních ganglií je nejvýznamnìjším nálezem zvìtšení/zmenšení ncl. caudatus, kde je popisována pozitivní korelace s komplexními repetitivními motorickými vzorci a naopak negativní korelace s kompulzivitou a ritualizací jednotlivých pohybù a rovnìž špatné snášenlivosti zmìn ve vnìjším prostøedí. Zmìny ve frontálním kortexu jsou dávány do souvislosti s poruchou exekutivních funkcí a dále rozpracovány v teorii mysli a teorii slabé centrální koherence (Baron-Cohen, 2004).
Pøehledné èlánky kulární, bunìèné, tkáòové, orgánové, až po behaviorální, pøièemž pravidla a zákony jednotlivých úrovní nelze extrapolovat na úrovnì další, a rovnìž mezi tìmito úrovnìmi neexistuje pøímá kauzalita. Navíc vývoj organizmu probíhá v èase a je jej tedy tøeba vnímat jako dynamický proces, kdy záleží i na naèasování jednotlivých vnitøních i vnìjších podnìtù a událostí a kdy malé „pøesmìrování“ v èasném vývoji mùže vést k velkému posunu v pozdìjší struktuøe a funkci, a to na mnoha rùzných úrovních vývoje organizmu. Toto pøesmìrování mùže mít rovnìž velmi rùznorodé pøíèiny. Jak známo, celek je více než souhrn jeho èástí, a proto spolupùsobení jednotlivých složek mùže dát vznik zcela odlišným, neodvoditelným (a èasto neoèekávaným) fenoménùm, pøièemž o jednotlivých fenoménech nemùžeme s jistotou øíci, zda jejich souvislost je kauzální (a i zde se lehce zamìní pøíèina a dùsledek) nebo zda se jedná o korelát èi epifenomén. Nelze tedy oèekávat, že tak komplexní onemocnìní, jako je autizmus, bude možné popsat a pochopit na základì pùsobení jediného genu, signalizaèního receptoru èi psychologického nebo enviromentálního faktoru. To vše je tøeba mít na pamìti, a proto tento text shrnující dosavadní dostupné poznatky v oblasti genetiky a vývojové biologie nemùže být nièím víc než nìkolika støípky mozaiky.
Diskuze
MUDr. Lydie Fialová, MSc. 3. lékaøská fakulta UK v Praze Ruská 87 100 00 Praha 10 E-mail:
[email protected]
Výzkum a integrace jednotlivých poznatkù o etiologii a patogenezi autizmu naráží na dva základní problémy. Živé organizmy je možné zkoumat na mnoha úrovních, od mole-
Do redakce došlo: 8. 10. 2006 K publikaci pøijato: 15. 1. 2007
LITERATURA Acosta MT, Pearl PL. Imaging data in autism: from structure to malfunction. Semin Pediatr Neurol (2004) 11(3):205-13. Arndt TL, Stodgell CJ, Rodier PM. The teratology of autism. Int J Dev Neurosci (2005) 23 (2-3): 189-199. Azmitia E C: Neuronal instability: Implications for Rett´s Syndrome. Brain and Development (2001) 23(S1):1-10. Bailey A, Lughert P, Dean A, Harding B, Janota I, Montgomery M, Rutter M, Lantos P. A clinicopathological study of autism. Brain (1998) 121: 889-905.
Courchesne E. Brain development in autism. Early overgrowth followed by premature arrest of growth. MRDD Research Reviews (2004) 2:106-111. DiMauro S, Tay S, Mancuso M. Mitochondrial Encephalomyopathies. Ann N Y Acad Sci (2004) 1011: 217-231. DiMauro S. Mitochondrial diseases. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1658: 80-88. Dong WK, Greenough WT. Plasticity of nonneuronal brain tissue: Roles in developmental disorder. MRDD Research Review (2004) 2:85-90.
Bale JF. Autistic Regression: Genes, Enviroment or Both. Americal Journal of Medical Genetics (2002) 113:229-230.
Dunn HG. Neurons and neuronal systems involved in the pathophysiologies of Rett syndrome. Brain and Development (2001) 23(S): 99-100.
Baron-Cohen S. The cognitive neuroscience of autism. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry (2004) 75: 945-948. Boncinelli E. Homeobox genes and disease. Current Opinion in Genetics and Development (1997) 7: 331-337.
Evans JC, Archer HL, Colley JP, Ravn K, Nielsen JB, Kerr A, Williams E, Christodoulou J, Gecz J, Jardine PE, Wright MJ, Pilz DT, Lazarou L, Cooper DN, Sampson JR, Butler R, Whatley SD, Clarke AJ. Early onset seizures and Rett-like features associated with mutations in CDKL5. European Journal of Human Genetics (2005) 13(10):1113-20.
Casanova MF, Buxhoeveden D, Gomez J. Disruption in the inhibitory architecture of the cell minicolumn: implications for autism. The Neuroscientist (2003) 6: 469-507.
Fatemi SH, Halt AR, Realmuto G, Earle J, Kist DA, Thuras P, Merz A. Purkinje cell size is reduced in cerebellum of patients with autism. Cellular and Molecular Neurobiology (2002), 22 (2):171-5.
Cody H, Pelphrey K, Piven J. Structural and functional magnetic resonance imaging of autism. Int J Devl Neuroscience (2002) 20: 421-438.
Folstein SE, Rosen-Sheidley B. Genetics of Autism: Complex aetiology for a heterogenous disorder. Nature Reviews – Genetics (2001) 2: 943-955.
Courchesne E, Redcay E, Kennedy DP. The autistic brain: birth through adulthood. Curr Opin Neurol (2004)17:489-486.
Glaze DG. Rett syndrome. Of girls and mice – Lessons for regression in autism. Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews (2004) 10:154-158
224
Pøehledné èlánky
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 11 2007 ÈÍSLO 4
Hrdlicka M, Dudova I, Beranova I, Lisy J, Belsan T, Neuwirth J, Komarek V, Faladova H, Havlovicova M, Sedlacek Z, Blatny M, Urbanek T. Subtypes of autism by cluster analysis based on structural MRI data. Eur Child Adolesc Psychiatry (2005) 14: 138-144.
Pons R, Andreu A L, Checcarelli N, Vilá M R, Engelstad K, Sue C M, Shungu D, Haggerity R, De Vivo D C, DiMauro S. Mitochondrial DNA abnormailities and autistic spectrum disorders. The Journal of Pediatrics (2004) 1: 81-85.
Ingram J L, Stodgell C J, Hyman S L, Figlewicz D A, Weitkamp L R, Rodier P M: Discovery of Allelic Variatnts of HOXA1 and HOXB1. Genetic Susceptibility to Autism Spectrum Disorders. Teratology (2000) 62: 393-405.
Purcell A E, Jeon O H, Pevsner J. The abnormal regulation of gene expression in autistic brain tissue. J Autism Dev Disord (2001) 6:545-549.
Jamain S, Betancur C, Giros B, Leboyer M, Bourgeon T. La genétique de l´autisme. Medicine/Sciences (2003) 19: 1081-90
Rodier P M. Environmental causes of central nervous system maldevelopment. Pediatrics (2004) 113 (4 Suppl) 1076-1083. Rodier PM. The early origins of autism. Sci Am 200 282 (2) 56-63.
Keller F, Persico A M. The neurobiological context of autism. Molecular Neurobiology (2003) 28(1): 1-22.
Rogers S J. Developmental regression in autism spectrum disorders. MRDD Research Reviews (2004) 10:139-143.
Lam K S L, Aman M G, Arnold L E. Neurochemical correlates of autistic disorder: A review of the literature. Research in Developmental Disabilities, In Press (2005).
Rubenstein J L R, Merzenich M M. Model of autism: increased ratio of excitation/inhibition in key neural systems. Genes, Brain and Behavior (2003) 2: 255-267.
Lamb J A, Moore J, Bailey A, Monaco A P. Autism: recent molecular genetic advances. Human Molecular Genetics (2002) 9: 861-868.
Shastry B S. Molecular genetics of autism spectrum disorders. J Hum Genet (2003) 48: 495-501.
Lang U E, Jockers-Schrübl M C, Hellweg R. State of the art of the neurotrophin hypothesis in psychiatric disorders: implications and limitations. Journal of Neural Transmission (2004) 111: 387-411.
Siegal M, Blades M. Language and auditory processing in autism. Trends in Cognitive science (2003) 9:378-380.
Muhle R, Trentacoste S V, Rapin I. The genetics of autism. Pediatrics (2004) 5:472-786. Nelson K B. Toward a biology of autism: possible role of certain neuropeptides and neurotrophins. Clinical Neuroscience Research (2001) 1:300-306. Nelson K B, Grether J K, Croen L A, Dambrosia J M, Dickens B F, Jelliffe L L, Han I, Phillips T M. Neuropeptides and neurotrophins in neonatal blood in children with autism or mental retardation. Ann Neurol. (2001) 49(5):597-606. Nicolson R, Szatmari P. Genetic and Neurodevelopmental Influences in Autistic Disorder. Can J Psychiatry (2003) 48(8):526-537. Ozaki N, Goldman D, Kaye W H, Plotnicov K, Greengerg B D, Lappalainen J, Rudnick G, Murphy D L. Serotonin transporter missense mutation associated with a complex neuropsychiatric phenotype. Molecular Psychiatry (2003) 8: 933-936. Pescussi C, Meloni I, Renieri A. Is Rett syndrome a loss-of-imprinting disorder? Nature Genetics (2005) 37: 10-11. Poirier K et al. Neuroanatomic distribution of ARX in brain and its localisation in GABAergic neurons. Molecular Brain Research (2004) 122: 35-46.
225
Strømme P, Mangelsdorf M E, Scheffer I E, Gécz J. Infantile spasm, dystonia, and other X-linked phenotypes caused by mutations in Aristaless related homeobox gene, ARX. Brain and Development (2002) 24:266-268. Tager-Flusberg H, Joseph R M. Identifying neurocognitive phenotypes in autism. Phil Trans R Soc London (2003) 358:303-314. Tessarollo L. Pleiotropic Functions of Neurotrophins in Develpmnet. Cytokine and Growth Factor Reviews (1998) 2: 125-137. Thompson R F. The Brain: A Neuroscience Primer. Worth Publishers 2000 (3rd Ed.). Veenstra-VanDerWeele J, Cook E H. Molecular genetics of autism spectrum disorder. Molecular Psychiatry (2004) 9: 819-832. Volkmar F R, Lord C, Bailey A, Schultz R T, Klin A. Autism and pervasive developmental disorders. Journal of Child Psychology and Psychiatry (2004) 45:1 135-170. Volkmar F R, Pauls D. Autism. The Lancet (2003) 362:1133-1141. Yuen E C, Howe C L, Yiwen L, Holtzman D M, Mobley W C. Nerve growth factor and the neurotrophic factor hypothesis. Brain and Development (1996) 18: 362-368. Zoghbi H Y. Postnatal neurodevelopmental disorders: meeting at the synapse? Science (2003)302: 826-830.
