Arts-assistentendag 2009 Behandeling ernstige sepsis en septische shock nummer 2 WASztweede jaargang

WASz wetenschappelijk tijdschr if t Alber t Schweit zer ziekenhuis

2010 - nummer 2 tweede jaargang

Arts-assistentendag 2009 Behandeling ernstige sepsis en septische shock 23

24

WASz wetenschappelijk tijdschr if t Alber t Schweit zer ziekenhuis

COLOFON WASz is het wetenschappelijk tijdschrift van de Wetenschapscommissie van het Albert Schweitzer ziekenhuis. Het blad verschijnt twee keer per jaar. Hoofdredactie Martine Tax, Klinische Chemie Annemarie van der Velden, SEH Redactie M. Kock, Radiologie M-D. Levin, Interne Geneeskunde I. Juliana - Stefess, Stafmedewerker Leerhuis E. van Bommel, Interne Geneeskunde A.J.M. Cleophas, Interne Geneeskunde A. Klaren, Leerhuis P. Plaisier, Chirurgie J. Prins, Klinische Chemie M. van de Ridder, adviseur Medische Vervolgopleiding S. Rombout-de Weerd, Gynaecologie N. Swarte, Gynaecologie M. Tax, Klinische Chemie P. Westenend, Pathologie L.J.P.M. van Woerkens, Cardiologie D. van Zemel, Neurologie Fotografie Alfons Jannink Redactionele begeleiding Math de Vaan Creatie en realisatie Artoos communicatiegroep B.V. Redactieadres Albert Schweitzer ziekenhuis, afdeling SEH, Postbus 444, 3300 AK Dordrecht, e-mail: [email protected]. De redactie behoudt zich het recht voor om brieven en aangeboden artikelen in te korten of niet te plaatsen. © 2010 Albert Schweitzer Ziekenhuis Overname van artikelen uitsluitend na overleg met de redactie.

2

2010 - nummer 2 eerste jaargang

IN HOUD

4

12 1 - 2 0 1 0

20

WETENSCHAP IN HET ASZ 4 De waarde van de D-dimeer PROMOTIEONDERZOEK 17 Chronische hepatitis B SPECIAL 22 Arts-assistentendag 2009 LOPENDE STUDIES 25 HERBAS-studie CONGRESBEZOEK 28 De Traumadagen WAT IS UW DIAGNOSE 30 WETENSCHAPSKALENDER 32

28

VOORWOORD

Geachte lezer,

Voor u ligt nummer 2 van de eerste jaargang van het Wetenschappelijk tijdschrift Albert Schweitzer ziekenhuis (WASz). De oplettende lezer heeft al gezien dat er een wisseling binnen de hoofdredactie heeft plaatsgevonden. Door ziekte van Janke Prins zijn haar werkzaamheden overgenomen door Annemarie van der Velden, ANIOS SEH. Wij wensen Janke vanaf deze plek veel beterschap toe! In dit nummer van het WASz besteden we speciale aandacht aan de jaarlijkse arts-assistentendag, die oktober vorig jaar gehouden werd in het World Trade Center te Rotterdam. Tijdens deze dag hebben verschillende sprekers een zeer gevarieerd aanbod aan onderwerpen besproken. Een impressie van de dag wordt gegeven door Menno Gaakeer, voormalig voorzitter van de Arts-assistentenvereniging van het ASz. In de rubriek ‘Wetenschap in het ASz’, bedoeld om eerder gepubliceerd onderzoek te belichten, wordt aandacht besteed aan twee artikelen. Claire Siemes heeft onderzoek gedaan naar de waarde van de D-dimeer-test bij patiënten met een verhoogd CRP en verdacht voor een longembolie. Menno Gaakeer heeft onderzoek gedaan naar de Nederlandse situatie op de Spoedeisende Hulp, met betrekking tot het beleid bij patiënten die zich presenteren met een ernstige sepsis of een septische shock. Beide auteurs presenteren hier hun bevindingen. In de rubriek ‘Lopend onderzoek’ doet Crista Liesting verslag van de HERBAS-studie.

Er zijn in de afgelopen periode maar liefst drie arts-assistenten gepromoveerd: Erik Buster, Corstiaan den Uil en Jasper Brugts. In dit nummer kunt u een samenvatting van hun proefschriften lezen. Sanne Vijfhuize en Tijs Jakma woonden onlangs de Traumadagen te Amsterdam bij. Zij bezochten niet alleen het congres, maar ze presenteerden ook een poster met als onderwerp “De resultaten van heupchirurgie opgeworpen als nieuwe prestatie-indicator”. Zij doen verslag van de Traumadagen in de rubriek ‘Congresbezoek’. Met een door de huisarts ingestuurde 82-jarige vrouw met pijn op de borst, hopen we u weer een uitdagende casus voor te schotelen. De diagnose die u aan deze casus verbindt kunt u staven aan de uitwerking van de casus, die verderop in dit nummer wordt gegeven. Tenslotte treft u op de achterkant van deze uitgave de Wetenschapskalender aan. Namens de wetenschapscommissie wensen we u veel leesplezier! De redactie, Martine Tax en Annemarie van der Velden

3

WETENSCHAP IN ASZ

De waarde van de D-dimeer

bij patiënten met verhoo proteïne en een vermoed Samenvatting van het onderzoek Het idee is dat een ontstekingstoestand de predictieve waarde van de D-dimeer voor longembolieën beïnvloedt. Met onze studie wilden we de relatie onderzoeken tussen verhoogde waarden van het C-reactieve proteïne (CRP) en van de D-dimeer. Tevens wilden we bestuderen of er een relatie is tussen D-dimeerwaarden en verhoogde CRP-waarden bij het voorspellen van een longembolie.

Claire Siemes is werkzaam als AIOS Interne Geneeskunde van het Erasmus MC en start in september met haar differentiatie Haematologie.

Tussen augustus 2004 en april 2007 (33 maanden) zijn serumwaarden van het C-reactief proteïne (mmol/L) en D-dimeer (mmol/L) cross-sectioneel verzameld (we hebben geen steekproefonderzoek gedaan, maar alle waarden in die tijd meegenomen). Longembolieën op CT-angiogrammen werden binnen 48 uur vastgelegd. De studie is uitgevoerd in een niet-academisch perifeer medisch centrum in Nederland, dat een verzorgingsgebied van 300.000 mensen beslaat. Bij 2108 patiënten is een correlatie-analyse uitgevoerd. Voor 273 van hen waren de resulaten van een CT-angiogram beschikbaar.

Medeauteurs P. Berendes, Klinische Chemie, F. van der Straaten, Radiologie, A.J.M. Cleophas, Interne

Eerst namen we de correlatie tussen CRP- en D-dimeerwaarden in beschouwing. Ten tweede werd het effect van de CRP-waarde op de sensitiviteit van de D-dimeer bij longembolieën onderzocht.

Geneeskunde, M-D. Levin, Interne Geneeskunde.

De CRP- en D-dimeerwaarden waren positief gecorreleerd (r = 0.37; p < 0.001), en waren allebei verhoogd bij personen met een longembolie (CRP: p = 0.02; D-dimeer: p < 0.001). 14% van de variabiliteit in de D-dimeerwaarde werd verklaard door de CRP-waarde. Gestratificeerd naar het kwartiel CRP, toonden de ROC-curven van het predictieve effect van de D-dimeer bij longembolieën een adequate AUC van rond de 0.8 tot CRP-waarden van 70 mmol/L. Boven een waarde van CRP 70 mmol/L, werd een daling van de AUC vastgesteld. Toekomstige studies zouden een prospectieve opzet moeten hebben met inclusie van de Wells criteria. Ons onderzoek leidde tot de conclusie dat CRP en de D-dimeer positief zijn gecorreleerd en dat beide predictieven zijn van pulmonale embolieën (PE). De predictieve waarde van de D-dimeer voor PE neemt af door de toename van CRP. Echter, resultaten suggereren dat dit effect vooral aanwezig is als de CRP-waarden > 70 mmol/l zijn.

4

WETENSCHAP IN ASZ

gde C-reactieve elijke longembolie Inleiding Veneuze trombo-embolieën (VTE’s), zoals diep veneuze trombose (DVT) en pulmonale embolie (PE), zijn een grote belasting voor de klinische praktijk. Daarom was er een geschikte en doeltreffende methode noodzakelijk voor de benadering van mogelijke VTE. In de jaren tussen 1990 en 2000 werd de D-dimeertest geïntroduceerd. D-dimeren zijn afbraakproducten van fibrine die worden gevormd wanneer plasmine en andere enzymen het fibrinestolsel afbreken. In tegenstelling tot andere afbraakproducten van fibrine zijn D-dimeren uniek en kenmerkend voor de afbraak van een bloedstolsel, omdat ze alleen kunnen worden waargenomen als de factor XIII (fibrine stabiliserende factor), die een kruisverbinding vormt tussen een E-element en twee D-elementen in de laatste fase van het ontstaan van een trombus, het stolsel niet langer meer stabiliseert.1 D-dimeeranalyses vertrouwen op monoklonale antilichamen die kenmerkend zijn voor verschillende D-dimeerproteïnefragmenten. Het resultaat van de D-dimeertest is uiterst nuttig bij het uitsluiten van trombo-embolische ziekten, wanneer de a priori wijziging van een VTE laag is. Verschillende scoresystemen kunnen worden gebruikt om deze a priori waarschijnlijkheid van een VTE te bepalen. De bekendste test werd geïntroduceerd door en vernoemd naar Wells.2 Een negatief testresultaat met een lage a priori waarschijnlijkheid VTE sluit trombose praktisch uit; echter, een positief testresultaat kan duiden op trombose, maar kan ook fout-positief zijn door omstandigheden als zwangerschap, maligne aandoeningen, trauma, recente operaties en ontstekingen. Hoewel eerdere studies hebben aangetoond dat verhoogde waarden C-reactieve proteïne (CRP) gekoppeld zijn aan verhoogde D-dimeerwaarden3,4, is de exacte invloed op het voorspellen van de VTE nog nader te bepalen.

Het doel van ons onderzoek was om de relatie tussen verhoogde C-reactieve proteïnewaarden en D-dimeer te onderzoeken, en te bestuderen of D-dimeerwaarden kunnen worden geïnterpreteerd in relatie tot verhoogde CRP-waarden, om zo de specificiteit te vergroten voor longembolieën, zonder dat er sprake is van een sensitiviteitsdaling Methode van onderzoek De studie is uitgevoerd in het ASz, een niet-academische perifeer medisch centrum, dat een verzorgingsgebied van 300.000 mensen beslaat. Tussen augustus 2004 en april 2007 (33 maanden) werden serumwaarden van C-reactief proteïne (mmol/L) en D-dimeer (mmol/L) cross-sectioneel verzameld.

Afbeelding 1) Selectie van de studiepopulatie 3326 personen met CRP en D-dimeer bloedmonsters op één dag in de onderzoeksperiode

22 personen < 18 jaar werden uitgesloten

3304 personen ≥ 18 jaar met CRP and D-dimeer bloedmonsters op één dag in de onderzoeksperiode

1145 personen met CRP < 5 werden uitgesloten

113 personen met D-dimeer < 0.10 of > 4.00 werden uitgesloten

DEEL 1: 2108 personen ≥ 18 jaar en vastgestelde CRP en D-dimeer waarden in de onderzoeksperiode

1835 personen zonder CT-angiogram werden uitgesloten

DEEL 2: 273 personen ≥ 18 jaar en vastgestelde CRP en D-dimeer waarden in de onderzoeksperiode bij wie een CT-angiogam werd uitgevoerd

CRP = C-reactief proteïne; een vastgestelde waarde betekent dat er geen > of
5

WETENSCHAP IN ASZ

De studiepopulatie werd onderverdeeld in twee groepen. Ten eerste alle personen van 18 jaar en ouder van wie de CRP-waarden en D-dimeerwaarden op dezelfde dag zijn verzameld. Personen met een niet-gedefinieerd CRP (< 5 mmol/L) en D-dimeer (< 0.10 of > 4.00 mmol/L) werden van de onderzoeksgroep uitgesloten, om correlatieanalyses uit te kunnen uitvoeren (deel 1 van het onderzoek). Ten tweede is een subgroep van deze personen onderzocht van wie een CT-angiogram is uitgevoerd binnen 48 uur na de bloedafname (deel 2 van het onderzoek en zie afbeelding 1). D-dimeerwaarden zijn gemeten in heparine volbloed met een CARDIAC D-dimeerapparaat (Roche, Duitsland). CARDIAC D-dimeer heeft soortgelijke hoge sensitiviteit en negatieve predictieve waarden voor de VTE als de immuno-assay analyses Tinaquant en ELISA.5,6 CRP werd gemeten in heparineplasma op een Olympus AU 640 of AU2700 (Olympus, Japan), volgens de productie-instructies. CRP-waarden > 5 mmol/L en D-dimeerwaarden > 0.5 mmol/L werden beschouwd als verhoogd. De aanwezigheid van een longembolie werd bekeken met een 64-coupe CT-angiogram. Er werd geen onderscheid gemaakt in centrale of perifere embolieën, of in de ernst van de embolie. De mate van voorkomen van embolieën op alle uitgevoerde CT-angiogrammen in de studiepopulatie was 33% en komt overeen met resultaten in andere studies.

Tabel 1: Basislijn kenmerken Kenmerk Leeftijd (gemiddeld ± SD) Mannelijke geslacht (%) CRP (mediaan; bereik) D-dimeer (mediaan; bereik)

Statistische analyse Er werden Mann-Whitney-toetsen gebruikt om niet-parametrische gemiddelden te vergelijken en de CHI-kwadraat tests van Pearson om de verhoudingen voor de basiskenmerken te vergelijken. Analyse voor deel 1 van het onderzoek Vanwege de asymmetrische verdeling van zowel de CRP-waarden als de D-dimeerwaarden werd een natuurlijke logaritmische transformatie toegepast voor de correlatie-analyses. Om negatieve waarden uit te sluiten, werden de D-dimeerwaarden met tien vermenigvuldigd voor de transformatie. Pearson-correlatiecoëfficiënten tussen getransformeerde CRP-waarden en D-dimeerwaarden werden bestudeerd. Uit powerberekeningen bleek dat met een studiepopulatie van 2000 personen, met een α van 0.05 en een β van 0.80, correlatiecoëfficiënten van 0.06 en hoger kunnen worden waargenomen. Boxplots werden voor niet-getransformeerde CRP-kwartielen en D-dimeerwaarden gemaakt. Een Kruskal-Wallis test werd uitgevoerd om de significante verschillen tussen de CRP-kwartielen vast te stellen. Analyse voor deel 2 van het onderzoek Het aantal CT-angiogrammen dat werd gemaakt en het percentage positieve scans per oplopende D-dimeergroepen of CRP-kwartiel werd vastgesteld. Verschillen in groepen zijn berekend op basis van Kruskal-Wallis statistieken. De mediane D-dimeerwaarden per CRP-kwartiel werd berekend en

Deel 1 57.8 (18.9) 37.6 56.6 (5-630) 1.0 (0.1-4.0)

Deel 2 Niet-PE 57.3 (19.1) 28.0 56.1 (5-349) 1.1 (0.1-4.0)

PE 54.9 (16.5) 41.9 71.9 (5-450) 1.9 (0.2-4.0)

p 0.36 0.47 0.02 < 0,001

Mann-Whitney-toets om niet-parametrische methoden te vergelijken, CHI-kwadraat test van Pearson om verhoudingen te vergelijken.

6

WETENSCHAP IN ASZ

De resultaten Afbeelding 1 toont de selectie van de studiepopulatie. CRP-waarden en D-dimeerwaarden waren beschikbaar voor 3326 personen. Na exclusie van personen < 18 jaar (N = 22) en personen met een niet-gedefinieerde CRP (N = 1145) en/of D-dimeerwaarde (N = 113), werden 2108 personen opgenomen in deel 1 van het onderzoek. Dit betekent dat er 62 personen zijn met niet-gedefinieerdewaarden van de beide serummetingen. Voor deel 2 van het onderzoek bleven 273 personen over bij wie een CT-angiogram is gemaakt (zie afbeelding 1). De gemiddelde leeftijd van de studiepopulatie van deel 1 was 58 jaar (+ 19 SD). Achtendertig procent van deze populatie was van het mannelijk geslacht. Gestratificeerd naar PE-status bij de personen in deel 2, waren personen zonder een PE niet-significant ouder (57 jaar versus 55 jaar, p = 0.36) en waren niet-significant minder vaak van het mannelijk geslacht (28% versus 42%, p = 0.47) vergeleken met die in de PE-groep. Mediane CRP-waarden (56.1 versus 71.9 mmol/L, p = 0.02) en D-dimeerwaarden (1,1 versus 1,9 mmol/L; p < 0.001) waren beide significant verhoogd in de PE-groep (zie tabel 1). Resultaten voor deel 1 van het onderzoek Verhoogde D-dimeerwaarden waren positief gecorre-

Figuur 2: Correlatie tussen CRP en D-dimeer a.

LnCRP mmol/L

r = 0.37 p < 0.001

Ln(D-dimeer x 10) mmol/L

Pearson-correlatiecoëfficiënten werden gebruikt om de correlaties en percentage in variabiliteit in D-dimeer verklaard door de CRP-waarde te onderzoeken b.

D-dimeer mmol/L

gestratificeerd naar PE-status. Mann-Whitney-toetsen werden gebruikt om medianen te vergelijken. Logistische regressie goodness-of-fit modellen werden gebruikt om vast te stellen of de interactie tussen CRP-waarde en D-dimeerwaarde belangrijker is dan de invloed van elk van de twee variabelen afzonderlijk. Interactietermen werden gebruikt om effectmodificatie te bestuderen. Receiver Operating Characteristic curves (ROC-curven) werden gebruikt voor de specificiteit en sensiviteit van de associatie tussen een verhoogde D-dimeer en een PE op CT-angiogram, gestratificeerd naar CRP-kwartiel. P-waarden onder de conventionele waarde (p < 0.05) werden beschouwd als statistisch significant. Alle statistische analyses zijn uitgevoerd met SPSS software (versie 15.0.1; SPSS Inc., Chicago, VS).

CRP mmol/L in kwartielen

Kruskal-Wallis test uitgevoerd om de significante verschillen in de D-dimeer waarden tussen de CRP-kwartielen vast te stellen.

leerd met verhoogde CRP-waarden (r = 0.37; p < 0.001) (zie figuur 2a). Uit deze correlatiecoëfficiënt kan worden geconcludeerd dat er over het algemeen een variatie is van 14% van de D-dimeerwaarde, veroorzaakt door de variatie in CRP-waarde. Significante verschillen in D-dimeerwaarden werden waargenomen bij alle CRP-kwartielen wanneer deze

7

WETENSCHAP IN ASZ

afzonderlijk werden vergeleken (p < 0.001) (zie figuur 2b). Beide analyses toonden vergelijkbare resultaten bij een stratificatie naar geslacht of leeftijdskwartielen (gegevens niet weergegeven). Resultaten voor deel 2 van het onderzoek Zowel het aantal uitgevoerde CT-angiogrammen, als het percentage positieve scans nam toe bij toenemende D-dimeerdecielen (p < 0.001) en bij toenemende CRP-kwartielen (p=0.003) (gegevens niet weergegeven). Mediane D-dimeerwaarden namen significant toe met hogere CRP-kwartielen bij personen zonder een PE (mediane D-dimeerwaarde bij CRP-kwartiel 1, 0.53 mmol/L versus mediane D-dimeerwaarde bij CRP-kwartiel 4, 1.30 mmol/L; p < 0.001 =) (zie figuur 3). Daarentegen is bij personen met een vastgestelde PE geen verhoging van de D-dimeerwaarde geconstateerd door een toename van CRP-kwartielen (alle p-waarden tussen groepen CRP-kwartiel > 0.05). Bij personen met een vastgestelde PE waren de gemiddelde D-dimeerwaarden per CRP-kwartiel hoger dan bij patiënten zonder een PE (mediane D-dimeerwaardegroep zonder PE 0.82 (bereik 3.9) mmol/L versus mediane D-dimeerwaardegroep met PE 1.80 (bereik 3.8); p < 0.001). Wanneer de goodness-of-fit modellen naar de voorspellende waarde voor een PE werden bekeken, droegen

zowel de leeftijd als de D-dimeerwaarde significant bij aan het verbeteren van het model (p = 0.004 en 0.001 respectievelijk). De CRP-waarde van het model was op de grens van het statistisch significante (p = 0.07). Wanneer we de interactieterm van de CRP-waarde en D-dimeerwaarde toevoegden, resulteerde dit in de hoogste R2 van Nagelkerke (0.25 versus 0.23 van de modellen met CRP-waarde en/of D-dimeerwaarde). Echter, de afzonderlijke interactieparameter in het model was niet significant bijdragend (p = 0.125). Niettemin, gestratificeerd naar CRP-kwartiel nam de accuraatheid van het goodness-of-fit model af bij hogere CRP-kwartielen (gegevens niet weergegeven). ROC-curven gestratificeerd naar CRP-kwartiel, toonden een afname van de AUC van de D-dimeerwaarde, met name wanneer de CRP-waarden boven 70 mmol/L de stegen (zie figuur 4). Discussie Dit cross-sectionele onderzoek naar de effecten van de C-reactieve proteïnewaarde op de predictieve waarde van D-dimeerwaarde voor longembolieën, toonde een licht effect van de ontstekingstoestand. In overeenstemming met eerdere onderzoeken was de CRP-waarde positief gecorreleerd met de D-dimeer-

D-dimeer mmol/L

Figuur 3: Mediane (bereik) D-dimeer waarden op basis van CRP-kwartielen en PE

CRP mmol/L in kwartielen

CRP mmol/L in kwartielen

Mann-Whitney-toetsen werd gebruikt om medianen te vergelijken.

8

WETENSCHAP IN ASZ

Figuur 4: ROC-curven voor de D-dimeer waarde op een PE op basis van CRP-kwartielen Totale groep CRP-Kwartiel 2 (10-22 mmol/L)

AUC - .757

CRP-Kwartiel 1 (5-9 mmol/L)

AUC - .876

waarde.3,4 Berekeningen lieten een variabiliteit van 14% in de D-dimeerwaarde als gevolg van verschillen in CRP-waarden zien. Zowel de gemiddelde CRPwaarde als de gemiddelde D-dimeerwaarde waren toegenomen bij personen met een longembolie. Hoe hoger beide waarden, hoe waarschijnlijker de aanwezigheid van longembolieën op het CT-angiogram. Uit meerdere eerdere onderzoeken bleek al dat CRP-waarden een predictieve waarde hebben op de aanwezigheid van een longembolie. 9-13 Echter, een meer gedifferentieerde benadering kan nodig zijn omdat we hebben aangetoond dat de invloed van de CRP-waarde op de PE in aanwezigheid van een hogere D-dimeerwaarde, wellicht minder belangrijk is bij de groep van personen met een longembolie. Het zou

AUC - .794

CRP-Kwartiel 3 (23-70 mmol/L)

CRP-Kwartiel 4 (71-630 mmol/L)

AUC - .753

AUC - .636

kunnen zijn dat verhoogde CRP-waarden alleen beslissend zijn wanneer de D-dimeerwaarden lager zijn. Daarnaast, zoals door Steeghs et al. is genoemd, moeten clinici beseffen dat een CRP-waarde > 5 mmol/L niet betekent dat er een PE aanwezig is, alleen dat er sprake is van een ontstekingstoestand.9 Hoewel de interactieterm van de CRP-waarde en de D-dimeerwaarde in ons onderzoek niet significant was, nam de specificiteit van de D-dimeer als predictieve waarde voor een PE af bij toenemende CRP-kwartielen, vergelijkbaar met resultaten uit een eerder onderzoek.14 Dit suggereert dat de variabiliteit (dit wil zeggen 1-specificiteit) van de D-dimeer toeneemt wanneer de CRP-waarde toeneemt. Onbewust

9

WETENSCHAP IN ASZ

verwacht men een grotere variabiliteit van de biomarkerfunctie van D-dimeer wanneer de CRPwaarden toenemen, omdat hogere CRP-waarden de waarschijnlijkheid van andere storende factoren vergroten, zoals infectie, zwangerschap, maligne aandoeningen en andere ontstekingsoorzaken. Tegenwoordig wordt een CRP-waarde > 5 mmol/L samen met een verhoogde D-dimeerwaarde vaak beschouwd als een reden om het resultaat van de D-dimeerbiomarker niet te gebruiken. Uit de ROC-curven kan worden geconcludeerd dat er een hogere vastgestelde CRP-grens is waardoor de specificiteit van de D-dimeer voor de PE afneemt. De meeste onderzoeken naar de predictieve waarden volgens de criteria van Wells, gebruiken een vereiste minimum AUC-waarde van 0.74.15 De eerste drie ROC-curven uit ons onderzoek die een CRP-waarde tussen 5-70 mmol/L weergeven, hebben een AUC van > 0.74. Dit kan betekenen dat verhoogde D-dimeerwaarden veilig kunnen worden gebruikt bij het voorspellen van een PE zolang de bijbehorende CRP-waarden < 70 mmol/L zijn. Niettemin moet dit in de toekomst in grote prospectieve studies verder bestudeerd worden. Bij personen met een verhoogde CRP-waarde zal de effectiviteit van de criteria van Wells en verhoogde waarden van de D-dimeer bekeken moet worden. Bovendien is het moeilijk te geloven dat een duidelijk verhoogde D-dimeerwaarde (bijvoorbeeld 4 mmol/L) samen met een lage, doch verhoogde CRP-waarde (bijvoorbeeld 7 mmol/L) geen informatie geeft. Enkele eerdere onderzoeken toonden inderdaad een relatie aan tussen de D-dimeerwaarde en de ernst van een PE.16 Daarom is het raadzaam om in toekomstige onderzoeken te focussen op het effect van de CRP-waarde op verschillende D-dimeerwaarden. Zoals bij elk observationeel onderzoek dient er rekening gehouden te worden met vertekening ten gevolge van selectie, verkeerde informatieverzameling of verstorende factoren. Onze studiepopulatie bestond uit ambulante en opgenomen patiënten. Van opgenomen patiënten is bekend dat zij hogere D-dimeerwaar-

10

den hebben in vergelijking met ambulante patiënten, en dat de diagnostische nauwkeurigheid van een PE laag is.17 Hoewel we geen selectie hebben toepast, zou het voor een toekomstig onderzoek interessant kunnen zijn om beide groepen apart te onderzoeken. Naar alle waarschijnlijkheid is de variabiliteit van de D-dimeerwaarde en het gevolg hiervan op de predictieve waarde op een PE (en andere VTE’s) het duidelijkst bij de opgenomen groep van patiënten met hogere CRPwaarden. Wanneer de vertekening ten gevolge van de informatieverzameling in ogenschouw wordt genomen leidt dit tot een discussie omtrent het gebruikte bloedtestapparaat. Er zijn diverse D-dimeertesten beschikbaar (CARDIAC, VIDAS/ELISA, Tinaquant, SimplyRED, en anderen) met elk hun eigen sensitiviteit en specificiteit. Hoewel de CARDIAC D-dimeertest die we hebben gebruikt dezelfde sensiviteit en specificiteit heeft als Tinaquant en ELISA immuniteitstesten, kunnen er verschillende resultaten zijn, afhankelijk van het type apparaat dat er is gebruikt. Bovendien werd duidelijk uit ons onderzoek dat enkele patiënten met een verhoogd risico die volgens de criteria van Wells alleen een CT-angiogram hadden moeten laten maken, ook een positief D-dimeerresultaat hadden. Niettemin is het aantal personen met een lage D-dimeerwaarde en een positieve scan erg laag en heeft daarom zeer waarschijnlijk geen groot effect op onze resultaten gehad. De analyses werden voor leeftijd Er blijft echter altijd kans op (nog niet te definiëren) verstorende factoren. Niettemin, zoals we uit eerdere onderzoeken weten, wordt de D-dimeer hoofdzakelijk beïnvloedt door leeftijd en ontstekingstoestand. Hoewel er een groot aantal biomarkers bestaat die het resultaat van de D-dimeer en de VTE mogelijk beïnvloeden, zijn deze waarschijnlijk verschillende markers voor dezelfde ontstekingstoestand. Bovendien accepteren we tegenwoordig dat C-reactieve proteïne een van de sterkste biomarkers voor deze ontstekingstoestand is en daarom alle andere inflammatoire biomarkers activiteit omvat. Concluderend zijn CRP en D-dimeer positief gecorreleerd. Beide biomarkers zijn voorspellend voor

WETENSCHAP IN ASZ

een PE met een voorkeur voor de D-dimeerwaarde. 14% van de variatie van de D-dimeerwaarde kan worden verklaard door de CRP-waarde. De predictieve waarde van de D-dimeer voor PE neemt af door de toename van CRP, hoewel deze voor een groter bereik van CRP-waarden (5-70 mmol/L) betrouwbaar lijkt te zijn dan eerder gedacht werd.

Verwijzingen 1.

Constantinescu AA, Berendes PB, Levin MD.

Schnyder P, Bisschof-Delaloye A, Cornuz J. Exclusion of

Disseminated intravascular coagulation and a negative

pulmonary embolisms using C-reactive protein and

D-dimer test. Neth J Med 2007;65(10):398-400.

D-dimer. A prospective comparison. Thromb Haemost

2. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, Forgie M, Kearon C, Dreyer J, et al. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of

Mitchelmore AE, Goddard PR, Wallington TB, and Hartog M. Laboratory investigation in the diagnosis of

markers, hemostatic, and lipid factors in postinfarction

predictive value of C-reactive protein testing. J Nucl Med. 1994;35:189-190. 13. Nordenholz KE, Mitchell AM, Kline JA. Direct

inflammation, lipid and hemostatic factors in patients

comparison of the diagnostic accuracy of fifty protein

with stable angina. Thromb Res 2007;120(1):53-9.

biological markers of pulmonary embolism for use in the

Dempfle CE. D-dimer assays: The current status and

emergency department. Acad Emerg Med

Freyburger G, Labrouche S. Comparability of D-dimer

2008;15(9):795-9. 14. Brotman DJ, Segal JB, Jani JT, Petty BG, Kickler TS.

assays in clinical samples. Semin Vasc Med 2005;5:328-

Limitations of D-dimer testing in unselected in patients

39.

with suspected venous thromboembolism. Am J Med

Miles S, Rogers KM, Thomas P, Soans B, Attia J, Abel C, et al. A Comparison of SPECT Lung Scintigraphy and

8.

83:369-379. 12. Franco JA, Gozalez-Mangers E, and butler TT. Negative

Sagastagoitia JD, Saez Y, Vacas M, Narvaez I, Saez de

new assay technologies. Thromb Res 2006;118:569-71.

7.

pulmonary thrombo-embolism. Quart J Med. 1992;

patients. Am J Cardiol 2003;91(9):1120-3. Lafuente JP, Molinero E, et al. Association between

6.

11. Cooper TJ, Prothero DL, Gillett MG, Pallister CJ,

2003;349(13):1227-35. Marder VJ, et al. Association between inflammatory

5.

2003;90:1198-1203.

suspected deep-vein thrombosis. N Engl J Med 3. Harb TS, Zareba W, Moss AJ, Ridker PM, Rifai N,

4.

10. Aujesky D, Hayoz D, Yersin B, Perrier A, Barghouth G,

2003 Mar;114(4):276-282. 15. Gibson NS, Sohne M, Kruip MJ, Tick LW, Gerdes VE,

CTPA For the Diagnosis of Pulmonary Embolism. Chest

Bossuyt PM, et al. Further validation and simplification

2009. Jun 12 (ahead of print) .

of the Wells clinical decision rule in pulmonary

Carrier M, Righini M, Djurabi RK, Huisman MV, Perrier A, Wells PS, et al. VIDAS D-dimer in combina-

embolism. Thromb Haemost 2008;99(1):229-34. 16. Ghanima W, Abdelnoor M, Holmen LO, Nielssen BE,

tion with clinical pre-test probability to rule out

Ross S, Sandset PM. D-dimer level is associated with the

pulmonary embolism. A systematic review of manage-

extent of pulmonary embolism. Thromb Res.

ment outcome studies. Thromb Haemost 2009;101(5):886-92. 9. Steeghs N, Goekoop RJ, Niessen RW, Jonkers GJ, Dik H,

2007;120(2):281-288 17. Schrecengost JE, LeGallo RD, Boyd JC, Moons KG, Gonias SL, Rose CE, Jr., et al. Comparison of diagnostic

Huisman MV. C-reactive protein and D-dimer with

accuracies in outpatients and hospitalized patients of

clinical probability score in the exclusion of pulmonary

D-dimer testing for the evaluation of suspected

embolism. Br J Haematol 2005;130(4):614-9.

pulmonary embolism. Clin Chem 2003;49(9):1483-90.

11

WETENSCHAP IN ASZ

De huidige praktijk in Nederland

Behandeling van ernstige shock op de afdeling Spo Samenvatting van het onderzoek Ernstige sepsis en septische shock kunnen leiden tot orgaanuitval en overlijden. Een substantieel deel (ten minste 25%) van de patiënten met sepsis op de Intensive Care komen in eerste instantie terecht op de afdelingen voor spoedeisende hulp (SEH’s). Verschillende nationale en internationale initiatieven zijn ontwikkeld om de herkenning van sepsis en vroegtijdige behandeling te promoten om zo betere resultaten te krijgen. We hebben ons gericht op aspecten van de huidige praktijk ten aanzien van sepsis op Nederlandse afdelingen voor SEH. Menno Gaakeer is AIOS SEH-arts KNMG en werkzaam op de SEH van het ASz. Medeauteurs C.D. Hugelmeyer van de afdeling

Begin 2008 hebben we een observatieonderzoek uitgevoerd waarbij we vragenlijsten hebben verzonden naar 107 medisch managers van afdelingen voor SEH in Nederland. Deze vragenlijst stelde de volgende zaken aan de orde: bewustzijn ‘Surviving Sepsis Campaign’ (SSC), aspecten van de klinische praktijk, implementatie van richtlijnen en opleidingsprogramma’s ten aanzien van sepsis.

Spoedeisende hulp van het ASz, J.M. van Lieshout van de afdeling Spoedeisende hulp van het Oosterscheldeziekenhuis te Goes en A.R.H. van Zanten van de afdeling Intensive Care van het ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede. Referentiegegevens Netherlands Journal of Critical

Het responspercentage bij ons onderzoek bedroeg 61%. Er was een laag bewustzijn van de SSC (51%). Criteria voor het vaststellen van sepsis waren aanwezig op 35% van de afdelingen voor SEH. Verpleegkundigen en artsen waren opgeleid in het behandelen van sepsis in 43-51% van de afdelingen voor SEH. Bij het diagnosticeren van sepsis werd er bij 83% lactaat gemeten, kweken werden afgenomen bij 95% en antibiotica werden in 85% van de gevallen gegeven. Een volledige vroegtijdige doelgerichte behandeling werd toegepast of gestart bij 22% van de afdelingen die hebben gereageerd.

Care,Volume 13, no. 3, June 2009 128, Nederlandse Vereniging voor Intensive Care.

12

De conclusie van ons onderzoek was, dat de aanwezigheid van sepsis bij binnenkomst op een afdeling voor spoedeisende hulp veel voorkomt. Echter, Nederlandse afdelingen voor SEH lijken onvoldoende betrokken te zijn bij de vroegtijdige herkenning van sepsis en de eerste optimale behandeling. Er is ruimte voor verbetering. Daarom is het belangrijk dat er een intensieve samenwerking is tussen de beroepsbeoefenaren van de afdelingen voor SEH en de IC-afdelingen, om zo de resultaten bij sepsis te verbeteren.

WETENSCHAP IN ASZ

sepsis en septische edeisende hulp Introductie Sepsis is een voorname doodsoorzaak bij ernstig zieke patiënten in de westerse wereld. Het komt steeds vaker voor, hoofdzakelijk door de vergrijzing, een toenemend aantal mensen met hoge risico’s (immunodeficiëntie, kanker, hematologie- en HIV-patiënten), een steeds groter wordend bewustzijn van deze aandoening onder artsen, complexere chirurgie en steeds meer invasieve procedures [1]. Het sterftecijfer stijgt parallel met het continuüm van sepsis van ongeveer 10 tot 36% bij sepsis, naar 18 tot 52% bij ernstige sepsis, en van 46 tot 82% bij een septische shock [2,3]. De aanwezigheid van sepsis en het sterftecijfer door sepsis nemen toe met het stijgen van de leeftijd, wat sepsis een ouderdomsaandoening maakt [4]. De lage diagnosecijfers en de moeilijkheden bij het ontdekken van sepsis leiden in veel landen tot verbazingwekkende aantallen. Niet alleen veroorzaakt sepsis een significant sterftecijfer, maar het is ook een zeer dure ziekte. Ernstige sepsis neemt 2 tot 11% van alle ziekenhuisopnamen op de IC voor haar rekening en kost elk jaar € 7,6 miljard in Europa en € 17.4 miljard in de VS [5]. Sepsis is een complexe aandoening. Het is een ontstekingsreactie op een infectie en wordt gekenmerkt door systemische ontsteking en coagulatie. Een infectie wordt veroorzaakt door micro-organismen (meestal bacteriën) die het lichaam binnendringen. Deze infectie beperkt zich tot een bepaald gebied in het lichaam of het kan zich verspreiden in de bloedbaan (septikemie of bloedvergiftiging). Sepsis kan in vrijwel alle delen van het lichaam optreden, hoewel bepaalde delen zoals de longen, het abdomen, de urinewegen, de huid, het skelet en het centrale zenuwstelsel vaker worden geïnfecteerd. In ongeveer 20% procent van de gevallen wordt de oorsprong van de sepsis nooit ontdekt. Het aantal mensen dat per jaar in Nederland door een ernstige sepsis op een IC-afdeling wordt opgenomen, wordt geschat op ongeveer 8643 ± 929 , wat 0,054%

van de bevolking, 0,61% van de ziekenhuisopnames en 11% van de opnames op een IC-afdeling bedraagt [6]. In deze reeks kwamen de meeste patiënten met ernstige sepsis - 37% - op de IC-afdeling terecht via chirurgische afdelingen, 26% via afdelingen voor SEH en 15% via afdelingen voor interne geneeskunde. De belangrijkste oorzaak voor opname op een IC-afdeling vanwege een ernstige sepsis was een acute infectie bij 62% van de patiënten, gevolgd door acute chirurgische ingrepen in 31% van de gevallen. Omdat een aanzienlijk aantal van deze patiënten in eerste instantie via de SEH binnenkomt, speelt de spoedeisende geneeskunde een centrale rol in de overlevingsketen. Vroegtijdige, doelgerichte behandeling biedt significante voordelen aan patiënten met ernstige sepsis en septische shock. De vroege vaststelling bewerkstelligde een daling van het sterftecijfer van 46,5% naar 30,5% [7]. Deze strategie was bewezen in een setting van een afdeling voor spoedeisende hulp en onderstreept hiermee het belang van spoedeisende geneeskunde bij een community-acquired sepsis. De internationale richtlijnen van de Surviving Sepsis Campaign (SSC) zijn ontwikkeld en omgezet in een resuscitatiebundel van 6 uur en een sepsismanagementbundel van 24 uur voor patiënten met ernstige sepsis en septische shock [8]. Het invoeren van deze richtlijnen kan het sterftecijfer gunstig beïnvloeden. In Nederland is de SSC in december 2005 van start gegaan. Wij voerden een onderzoek uit waarbij informatie werd verzameld over de mate waarin SEH’s in Nederland deelnamen aan de Nederlandse Surviving Sepsis Campaign twee jaar nadat deze is gestart. Methode van onderzoek We verrichtten een observatieonderzoek bij SEH’s zonder interventies. In januari 2008 stuurden we een vragenlijst van één pagina naar alle medische managers van SEH’s in Nederland. De directeuren die hierop niet reageerden, werden ten minste eenmaal telefonisch benaderd. Het onderzoek werd uitgevoerd over een

13

WETENSCHAP IN ASZ

periode van drie maanden. De gegevensanalyse was beschrijvend en uitgevoerd met Microsoft Office Excel 2007. Er is geen statistische analyse uitgevoerd. De oorspronkelijke vragenlijst bestond uit acht dichotomische vragen gericht op de dagelijkse klinische praktijk van de behandeling van ernstige sepsis en septische shock. De vragenlijsten die we hebben ontvangen, zijn geanalyseerd door middel van de Microsoft Exceldatabase. Resultaten zijn gepresenteerd in verhouding tot de deelnemende SEH’s. Respons en resultaten Wij hebben ingevulde vragenlijsten ontvangen van 61% (65 van de 107) van de ziekenhuislocaties. De deelnemende SEH’s omvatten afdelingen van academische ziekenhuizen (n=5 van de 8 =62%) en regionale ziekenhuizen (n=60 van de 99 = 61%). In onderstaande tabel is te zien hoe de vragen zijn beantwoord.

Discussie Ons doel was informatie te verzamelen over de behandeling van patiënten met ernstige sepsis of septische shock op Nederlandse afdelingen voor spoedeisende hulp. Dit was nog nooit eerder in Nederland gedaan. Het antwoordpercentage van de ziekenhuizen was relatief hoog (61%). Vroegtijdige vaststelling en start van adequate behandeling zijn essentieel voor het overleven van ernstige sepsis of septische shock [7, 8]. In schril contrast hiermee hebben we aangetoond dat bijna de helft van de SEH’s die hebben gereageerd, zich niet bewust waren van de SSC. Bovendien had meer dan de helft van de ondervraagden geen criteria voor het vaststellen van sepsis in gebruik en worden op de meeste afdelingen de medewerkers (zowel verpleegkundigen als artsen op de SEH) niet formeel getraind in de behandeling van sepsis. Volgens de managers van afdelingen voor spoedeisende hulp zijn schriftelijke richtlijnen voor het pad van een early-goal-directedtherapy (vroegtijdige doelgerichte behandeling of

Tabel 1. Vragen en antwoorden

14

Vraag

Academische ziekenhuizen (N=5) % Positieve respons

Niet-academische ziekenhuizen (N=60) % Positieve respons

Heeft u ooit gehoord van de ‘Surviving Sepsis Campaign’? Heeft uw afdeling voor Spoedeisende hulp, criteria voor het vaststellen van ernstige sepsis of septische shock? Wordt er op de afdeling voor Spoedeisende hulp lactaat gemeten als er een vermoeden is op ernstige sepsis of septische shock? Wordt er op de afdeling voor Spoedeisende hulp standaard een kweek afgenomen als er een vermoeden is op ernstige sepsis of septische shock? Wordt er op de afdeling voor Spoedeisende hulp direct antibiotica toegediend nadat er een kweek is afgenomen? Heeft uw afdeling voor Spoedeisende hulp geschreven richtlijnen voor het opstarten van het pad EGDT (vroegtijdig doelgerichte behandeling)? Wordt er scholing geboden aan de verpleegkundigen op de SEH op het gebied van de eerste behandeling bij ernstige sepsis (vroegtijdig doelgerichte behandeling of EGDT)? Wordt er scholing geboden aan de artsen op de SEH op het gebied van de eerste behandeling bij ernstige sepsis (vroegtijdig doelgerichte behandeling of EGDT)?

40%

52%

Totale respons (N=65) % Positieve respons 51%

80%

31%

35%

100%

82%

83%

100%

95%

95%

100%

84%

85%

40%

21%

22%

60%

42%

43%

80%

49%

51%

WETENSCHAP IN ASZ

EGDT) slechts in 22 procent van de gecontacteerde ziekenhuizen beschikbaar. Echter, als sepsis wordt herkend, wordt er in 83% van de gevallen lactaat gemeten, wordt er in 95% van de gevallen een kweek afgenomen en worden in 85% van de gevallen antibiotica gegeven aan patiënten van de deelnemende afdelingen voor SEH. Deze bevindingen suggereren dat, wanneer herkend, er in de meeste gevallen een adequate behandeling wordt gestart bij septische patiënten. Echter, het is waarschijnlijk dat bij patiënten bij wie sepsis onvoldoende wordt herkend, er een vertraging optreedt in een optimale behandeling. Volgens onze gegevens presteren academische ziekenhuizen beter dan niet-academische ziekenhuizen, ondanks het feit dat ze zich minder bewust zijn van de SSC. Via een onafhankelijke literatuurstudie hebben deskundigen uit het veld de recente pathogene, diagnostische en therapeutische vooruitgang onderzocht bij ernstige sepsis en septische shock bij volwassenen. In het bijzonder hebben ze gekeken naar de relevantie voor de spoedeisende praktijk. [9]. Er zijn aanbevelingen gedaan voor behandelingen, die aantoonbaar hebben geleid tot een resultaatverbetering, zoals vroegtijdige, doelgerichte behandeling, vroegtijdige en geschikte antimicrobiële stoffen, broncontrole, recombinant menselijk geactiveerd proteïne C, corticosteroïden en low tidal volume mechanical ventilation. Succesvolle programma’s die de implementatie van de richtlijnen hebben geoptimaliseerd, zijn gepubliceerd door ziekenhuizen in Spanje [10]. De onderwijsprogramma’s bestonden uit het trainen van artsen en verpleegkundig personeel van de afdelingen voor spoedeisende hulp, reguliere ziekenhuisafdelingen en de IC-afdelingen, in het definiëren, het herkennen en behandelen van ernstige sepsis en septische shock, zoals staat aangegeven in de richtlijnen. Patiënten in het post-interventiecohort hadden een lager risico op ziekenhuissterfte (44,0% versus 39,7%, P = 0,04). Het naleven van de procesvariabelen van de zorg verbeterde ook na de interventie van een sepsisresuscitatiebundel (5,3% [95%-betrouwbaarheidsinterval [CI], 4%-7%] versus 10,0% [95% CI, 8-12%]; P <.001) en de sepsismanagementbundel (10,9% [95% CI, 9%-13%] versus 15,7% [95% CI, 14%-18%]; P =.001). Andere interventies werden voorgesteld ter bevordering van de vroegtijdige herkenning van sepsis. Deze omvatten scoresystemen en scorekaarten voor het identificeren van patiënten met verstoringen van de vitale lichaamsfuncties (zie figuur) [11]. Hoge alarmscores kunnen leiden tot het onmiddellijk inzetten van een rapid response team (spoed interventieteam). Zowel

Een persoonlijke noot “Samen met anderen binnen onze groep en daarbuiten doe ik met veel plezier onderzoek naar behandeling van sepsis, toxicologie, pijnmanagement, procedurele sedatie en kwaliteitsverbetering op afdelingen spoedeisende geneeskunde in Nederland. Spoedeisende geneeskunde is een veld in beweging, dat maakt het uitdagend. In internationaal perspectief moeten wij nog een grote inhaalslag maken. Mijn motivatie is kwaliteitsverbetering van patiëntenzorg. Iedere patiënt op de SEH heeft 24/7 recht op de beste zorg. Daarnaast wordt de ‘SEH-arts KNMG’ sinds 2009 erkend als profiel in het register medisch specialisten (MSRC). Het doel hiervan is door te groeien tot specialisme. Onderzoek doen en het claimen van een eigen wetenschappelijk domein is hiervoor een voorwaarde. Iedere SEH-arts KNMG en AIOS SEH-arts KNMG, zal hierin zijn of haar verantwoordelijkheid moeten nemen.” Menno Gaakeer

vroegtijdige herkenning van achteruitgang van vitale lichaamsfuncties bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen, als optimale behandeling van sepsis zijn geselecteerd als nationale projecten om de ziekenhuissterfte te verlagen op basis van de nationale patiëntenveiligheidsprogramma’s 2008-2012 [12]. Verpleegkundigen en artsen op de afdelingen voor spoedeisende hulp kunnen samenwerken met critical careteams op basis van deze criteria. Om te bereiken dat ernstige sepsis steeds vaker vroegtijdig wordt herkend, lijkt het bovendien logisch om verpleegkundigen en artsen op de afdelingen voor spoedeisende hulp uit te nodigen te participeren in veranderteams van het ziekenhuis om zo samenwerking te bevorderen om organisatorische horden gezamenlijk te veranderen en de prestaties te beoordelen vanaf de eerste diagnose tot en met het eindresultaat. Conclusie Met een evaluatie zes jaar na de publicatie van EGDT door Rivers et al. over ernstige sepsis en septische shock en meer dan twee jaar na de start van de SSC in Nederland, vinden we dat de Nederlandse afdelingen voor spoedeisende hulpen onvoldoende betrokken zijn bij de vroegtijdige herkenning van sepsis en de eerste optimale behandeling. Omdat nationale programma’s inmiddels voor nog eens vier jaar zijn verlengd, willen we in de komende jaren de prestaties op de SEH herevalueren. Op basis van de Nederlandse epidemiologische gegevens is de rol van spoedeisende geneeskunde belangrijk bij het verbeteren van de resultaten bij sepsis, omdat de aanwezigheid hiervan bij opname op de spoedeisende hulp veel voorkomt. We denken

15

WETENSCHAP IN ASZ

dat er ruimte is voor verbetering. Verdere samenwerking van gezondheidszorgprofessionals van de SEH’s en de IC’s is gerechtvaardigd. Kanttekening bij de resultaten De resultaten van ons onderzoek moeten worden geïnterpreteerd met inachtneming van enige voorzichtigheid. Zoals het geval is met elke vragenlijst, kunnen respondenten de antwoorden geven waarvan zij denken dat de onderzoeker die wil horen. Dit maakt dat de resultaten van een vragenlijst niet volledig betrouwbaar zijn. De respons was vrij hoog, maar geen 100%. Derhalve kunnen we uit onze bevindingen niet de situatie afleiden zoals deze in Nederland is. Bovendien hebben wij de verstrekte gegevens niet onafhankelijk bevestigd. Tenslotte waren alle respondenten medisch managers van afdelingen voor spoedeisende hulp. Dit kan vooringenomenheid hebben veroorzaakt ten aanzien van de werkelijke behandeling van patiënten met sepsis. Dankbetuiging We bedanken de medische managers van de afdelingen voor spoedeisende hulp die hebben deelgenomen voor hun inspanningen. En we bedanken het personeel van de Afdeling Spoedeisende hulp in het Albert Schweitzer ziekenhuis voor hun steun.

Belangenverstrengeling Alle auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengeling is. Zij hebben geen financiële en persoonlijke relaties met andere personen of organisaties die hun werk kunnen beïnvloeden, met uitzondering van Arthur RH van Zanten, MD PhD, die momenteel internationale verbindingsfunctionaris voor de Nederlandse ‘Surviving Sepsis Campaign’ is en voorzitter van de expertgroep Sepsis van het National Patient Safety Programme.

Vitale lichaamsfuncties alarmscorekaarten en pennen om vroegtijdige identificatie van sepsispatiënten te promoten [11]

Verwijzingen 1.

epidemiology, and clinical manifestations. Crit Care 2.

goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis

Balk RA. Severe sepsis and septic shock. Definitions,

and septic shock. N Engl J Med. 2001;345(19):1368-77 8.

T, Cohen J, Gea-Banacloche J, Keh D, Marshall JC,

Salvo I, de Cian W, Musicco M, Langer M, Piadena R,

Parker MM, Ramsay G, Zimmerman JL, Vincent JL,

Wolfler A, Montani C, Magni E.The Italian SEPSIS

Levy MM; Surviving Sepsis Campaign Management

study: preliminary results on the incidence and evolution of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med. 1995;21 Suppl 2:S244-9. 3.

Pittet D, Thievent B, Wenzel RP, Li N, Auckenthaler R, Suter PM. Bedside prediction of mortality from

4.

5.

6.

Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med. 2004;32(3):858-73.

10. Nguyen HB, Rivers EP, Abrahamian FM, Moran GJ, Abraham E, Trzeciak S, Huang DT, Osborn T, Stevens D,

Am J Respir Crit Care Med. 1996 Feb;153(2):684-93.

Talan DA; Emergency Department Sepsis Education

Members of the American College of Chest Physicians/

Program and Strategies to Improve Survival (ED-SEPSIS)

Society of Critical Care Medicine Consensus Conference

Working Group. Severe sepsis and septic shock: review of

Committee. Crit Care Med 1992; 20; 864-874.

the literature and emergency department management

Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G,

guidelines. Ann Emerg Med. 2006 Jul;48(1):28-54.

Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in

11. Ferrer R, Artigas A, Levy MM, Blanco J, González-Díaz

the United States: analysis of incidence, outcome, and

G, Garnacho-Montero J, Ibáñez J, Palencia E, Quintana

associated costs of care. Crit Care Med.

M, de la Torre-Prados MV; Edusepsis Study Group.

2001;29(7):1303-10.

Improvement in process of care and outcome after a

Van Gestel A, Bakker J, Veraart CP, van Hout BA.

multicenter severe sepsis educational program in Spain.

intensive care units. Crit Care. 2004;8(4):R153-62. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, Ressler J, Muzzin A, Knoblich B, Peterson E, Tomlanovich M; Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. Early

16

Guidelines Committee. 9.

bacteremic sepsis. A dynamic analysis of ICU patients.

Prevalence and incidence of severe sepsis in Dutch 7.

Dellinger RP, Carlet JM, Masur H, Gerlach H, Calandra

Clin. 2000;16(2):179-92.

JAMA. 2008 May 21;299(19):2294-303. 12. Van Zanten AR, Tjan DH. Early intervention in sepsis reduces mortality. Best Practices Zorg 2008 1(2):22-26. 13. National Patient Safety Programme Netherlands 2008-2012. www.vmszorg.nl.

PROMOTIEONDERZOEK

Chronic hepatitis B: individualized antiviral therapy Op 23 oktober afgelopen jaar is Erik Buster aan de Erasmus Universiteit Rotterdam gepromoveerd op een proefschrift met de titel “Chronic hepatitis B: individualized antiviral therapy”. In dit nummer van WASz schetsen we de hoofdlijnen van het onderzoek.

Zowel behandeling met PEG-IFN als nucleos(t)ideanalogen zijn effectief gebleken voor de behandeling van chronische hepatitis B. Beide behandelingen hebben hun voor- en nadelen. Het identificeren van voorspellers van respons is van belang om de optimale kandidaten voor de betreffende behandeling te selecteren. Kans op repons berekenen Erik Buster laat in zijn onderzoek zien, dat naast de bekende factoren van hoog ALAT, laag HBV-DNA en HBV-genotype, ook geslacht, leeftijd en voorgaande behandeling met IFN waren geassocieerd met respons op PEG-IFN. Op basis van deze bevindingen is een praktisch hulpmiddel opgesteld om de voorspelde kans op respons op PEG-IFN bij HBeAg-positieve patiënten te berekenen. PEG-IFN wordt aanbevolen voor genotype-A-patiënten met hoog ALAT (≥2 x ULN) of laag HBV-DNA (<9log10 kopieën/ml) en voor genotype-B of -C-patiënten met zowel hoog ALAT als laag HBV-DNA. Patiënten met genotype D hebben in het algemeen een lage kans op respons op PEG-IFN, onafhankelijk van HBV-DNA- en ALAT-concentraties. Verder bleek dat dosisreductie en vroegtijdig staken van PEG-IFN-behandeling vaker nodig waren bij patiënten met gevorderde cirrose, maar dat de responspercentages vergelijkbaar waren met die van patiënten zonder gevorderde leverziekte. Langetermijneffecten Ook werd de uitkomst op lange termijn na PEG-IFN onderzocht. Na gemiddeld drie jaar was 37% van de patiënten die behandeld waren met PEG-IFN α-2b HBeAg negatief en was 11% HBsAg-negatief. HBsAg-verlies bleek voornamelijk te zijn opgetreden bij vroege responders. Een sterke daling van de

virusconcentratie tijdens de eerste maanden van behandeling - die met name bereikt werd in patiënten met toegevoegde lamivudine - leek geassocieerd met een hogere kans op vroeg HBeAg-verlies en met HBsAg-verlies op lange termijn. Ook bleek het met de huidige antivirale behandelopties mogelijk om de virusconcentratie op lange termijn laag te houden bij gezondheidszorgwerkers met chronische hepatitis B. Dit maakt het continueren van het verrichten van invasieve ingrepen mogelijk. Rol HBV genotypes Verschillende studies gingen in op de rol van HBVgenotype. Dit bleek ook op lange termijn een sterke voorspeller van blijvende HBeAg-negativiteit en HBsAg-verlies na PEG-IFN α-2b behandeling. Daarnaast werd er een relatie gevonden tussen HBV-genotype en blijvende respons na een jaar behandeling met entecavir. Hierbij hadden met name patiënten met HBV genotype A en D een hoge kans op respons. Tussen de verschillende genotypen bleken significante verschillen te zijn in de kans op blijvende respons na PEG-IFN of entecavir. Zo hadden patiënten met genotype A of B bij een behandelduur van een jaar, een hogere kans op blijvende respons met PEG-IFN terwijl genotype-D-patiënten een hogere kans op blijvende respons met entecavir hadden.

Erik Buster is AIOS Maag-, Darm en Levergeneeskunde en werkzaam in het Albert Schweitzer ziekenhuis

Het inzicht Erik Buster verbindt aan zijn onderzoek de conclusie, dat het kiezen van de optimale behandelstrategie bij chronische hepatitis B belangrijker is, maar ook dat het complexer is geworden door de beschikbaarheid van nieuwe antivirale middelen. Omdat het HBV-genotype zo’n belangrijke invloed heeft op de keuze van behandeling, is het van belang om HBV-genotypebepaling te overwegen bij alle patiënten bij wie gestreefd wordt naar blijvende respons.

17

PROMOTIEONDERZOEK

Behandeling van patiënten hartfalen of cardiogene Op 25 november vorig jaar promoveerde Corstiaan den Uil aan het Erasmus MC in Rotterdam op een proefschrift met de titel “The microcirculation in severe heart failure and cardiogenic shock”. Hieronder geeft Corstiaan een samenvatting van zijn proefschrift.

Corstiaan den Uil is cardioloog in opleiding in het Erasmus MC te Rotterdam en momenteel

De context “Een goede functie van de microcirculatie is onontbeerlijk om alle organen en weefsels van het menselijk lichaam van bloed en zuurstof te voorzien. Bij patiënten met ernstig hartfalen of cardiogene shock (dit wil zeggen een verstoorde weefseldoorbloeding als gevolg van een falende hartfunctie), schiet de microcirculatie tekort. Tot op heden kon de microcirculatie niet direct worden onderzocht. De introductie van Sidestream Dark Field (SDF) imaging heeft het mogelijk gemaakt om de allerkleinste bloedvaatjes (capillairen) onder de tong zichtbaar te maken.”

werkzaam in het Albert Schweitzer ziekenhuis. Corstiaan verwacht dat de meetmethode uit zijn onderzoek (SDF-imaging), het in de toekomst mogelijk maakt om bij een patiënt met een cardiogene shock de toediening van medicatie zo te sturen, dat het falen van de overige organen wordt teruggedrongen en minder patiënten overlijden.

De onderzoeksvraag “Het doel van het onderzoek voor mijn proefschrift was om te onderzoeken of we door middel van microcirculatiemetingen - gemeten met SDF-imaging onder de tong - kunnen bepalen of de doorbloeding in de kleine bloedvaten in het lichaam adequaat is. Ik onderzocht onder andere of een verstoorde microcirculatie samenhangt met het ontwikkelen van orgaanfalen en ziekenhuissterfte bij patiënten met cardiogene shock. Verder onderzocht ik de hypothese, dat zowel medicatie die actief op het hart en de bloedvaten werkt (vasoactieve medicatie) als mechanische ondersteuning van de hartspier met behulp van een pomp, de microcirculatie kunnen beïnvloeden. Tegelijkertijd toetste ik of deze veranderingen zichtbaar gemaakt konden worden met SDF-imaging.” Belangrijke eerste 30 dagen “Mijn proefschrift bevat vier delen. In deel A wordt de beschikbare literatuur over de microcirculatie bij

18

ernstig zieke patiënten samengevat. In deel B behandel ik de korte- en langetermijn resultaten van op dit moment beschikbare behandelingen bij patiënten met cardiogene shock. Deze hoofdstukken bevatten enkele belangrijke boodschappen. Een van deze boodschappen is dat, hoewel de kortetermijnprognose van patiënten met een hartinfarct gecompliceerd door cardiogene shock slecht is, deze prognose de laatste jaren is verbeterd, waarschijnlijk met name door implementatie van het routinematig toepassen van een spoeddotterbehandeling. Desalniettemin is de kans om binnen 30 dagen na ziekenhuisopname te overlijden nog steeds 35-50%. Een interessante observatie hierbij is dat de langetermijnprognose van een patiënt die cardiogene shock heeft overleefd en levend het ziekenhuis verlaat, gunstig is. Dit gegeven suggereert dat er alles aan gedaan moet worden om de patiënt door de kritieke eerste 30 dagen heen te loodsen.” Mechanische ondersteuning niet voldoende “In het laatste hoofdstuk van deel B van mij proefschrift worden twee methoden van mechanische ondersteuning van het falende hart met elkaar vergeleken: de intra-aortale ballonpomp versus nieuwere, geavanceerde pompen die zelf flow genereren. Ik ontdekte dat ondersteuning van het hart met de geavanceerde pompen leidt tot een grotere verbetering van hemodynamische parameters, maar niet tot een betere 30-daagse overleving van cardiogene shockpatiënten. Nieuwe benaderingen in de behandeling van cardiogene shock-patiënten zijn daarom dringend noodzakelijk.”

PROMOTIEONDERZOEK

met ernstig shock Bestuderen van de microcirculatie “In deel C van mijn proefschrift presenteer ik de resultaten van de studies die ik heb gedaan om meer inzicht te krijgen in de microcirculatie van patiënten die een kans hebben op het ontwikkelen van orgaanfalen. Dit zijn bijvoorbeeld patiënten die openhartoperaties ondergaan en patiënten met cardiogene shock. Zo beschrijf ik dat er sprake is van een voorbijgaande, milde verslechtering in microcirculatie bij een deel van de patiënten die gecirculeerd worden door de hartlongmachine. Of deze verslechtering in microcirculatie klinisch belangrijk is en bijdraagt aan het postoperatief optreden van multipel orgaanfalen, dient te worden onderzocht in een grotere studie.” SDF-imaging “Bij de genoemde patiënten is ook gekeken of de microcirculatie van de longen alsmede longblaasjes zichtbaar gemaakt kon worden met SDF- imaging. Dit lukte goed bij kinderen, omdat het longvlies (waaronder de longblaasjes zich bevinden) bij kinderen nog dun is. Deze bevindingen banen de weg voor nieuwe studies, waarin bijvoorbeeld de reactie van de longen op mechanische ventilatie bij mensen direct zou kunnen worden bestudeerd. Tot op heden waren deze studies slechts mogelijk bij proefdieren.” Monitoren van microcirculatie “In de laatste hoofdstukken van deel C van mijn proefschrift beschrijf ik een groep van 104 patiënten met cardiogene shock, bij wie de microcirculatie is gemeten. Een opvallend resultaat was dat een verstoorde microcirculatie geassocieerd was met het optreden van orgaanfalen, en dat deze verstoringen in microcirculatie 30-daagse mortaliteit konden voorspellen. Ik concludeerde vervolgens dat daarom monitoring van de microcirculatie belangrijk is bij patiënten met cardiogene shock.”

Effecten van behandelingen “In deel D van mijn proefschrift presenteer ik de resultaten van onderzoek naar de effecten van farmacologische behandeling en van mechanische ondersteuning van cardiogene shock op de microcirculatie. Van belang was vooral of we deze veranderingen konden monitoren met behulp van SDF-imaging. Uit dit deel van het onderzoek bleek dat de microcirculatie verbeterde wanneer we patiënten met gedecompenseerd hartfalen een lage dosering, intraveneus toegediende, nitroglycerine gaven. Bij een subgroep van deze patiënten vond ik echter geen effect. Om dit fenomeen beter te onderzoeken en om te bestuderen wat de maximale respons was van de microcirculatie op nitroglycerine, besloot ik om een dose-response studie uit te voeren bij patiënten met ernstig hartfalen. Hieruit bleek dat nitroglycerine geleidelijk de microcirculatie verbeterde, wat bleek uit een toename van geperfundeerde capillaire dichtheid en een afname van de gradiënt tussen centrale en perifere lichaamstemperatuur. Het was ook mogelijk om de effecten van verschillende inotropica op de microcirculatie te bestuderen. Tenslotte bestudeerden ik de effecten van mechanische ondersteuning van de hartspier door middel van verschillende typen steunharten.” En dus? “Mijn onderzoek laat de werkzaamheid zien van de SDF-imaging techniek en de waarde van microcirculatiemetingen bij patiënten met ernstig hartfalen. Of de microcirculatie een nieuwe parameter is die een rol zou moeten spelen binnen de therapeutische benadering van de patiënt met ernstig hartfalen, zou in de nabije toekomst bij voorkeur getest moeten worden met behulp van een klinische, gerandomiseerde en gecontroleerde trial.”

19

PROMOTIEONDERZOEK

Tailored=therapy of ACE Coronary Artery Disease Op 17 februari is Jasper Brugts aan het Erasmus MC in Rotterdam cum laude gepromoveerd op een proefschrift met de titel “Tailored=therapy of ACE-inhibitors in Coronary Artery Disease”. In dit nummer van WASz een samenvatting van het onderzoek van Jasper.

Jasper Brugts is AIOS Cardiologie in het Erasmus MC te Rotterdam en momenteel werkzaam in het Albert Schweitzer ziekenhuis.

De huidige situatie Miljoenen patiënten met stabiel coronairlijden worden behandeld met ACE-remmers volgens de internationale richtlijnen. In de EUROPA-trial was de behandeling met de ACE-remmer perindopril (8mg/dag) geassocieerd met een daling van 20% in het optreden van cardiovasculaire events (cardiovasculaire sterfte, myocardinfarct of hartstilstand) ten opzichte van placebo tijdens vier jaren van follow-up. Ook in andere patiëntenpopulaties hebben ACE-remmers een bewezen gunstig effect. Dit heeft geleid tot de aanbeveling in alle internationale richtlijnen ACEremmers voor te schrijven ter secundaire preventie van hart- en vaatziekten. ACE-remmers spelen een belangrijke rol in de dagelijkse behandeling van vele patiënten in de cardiologie. Aangezien de absolute daling van het risico op events door perindopril slechts 2% is, moeten er 200 patiënten behandeld worden gedurende vier jaar om één event te voorkomen; dat is relatief veel en men zou liever enkel die patienten behandelen die ook daadwerkelijk baat hebben bij het medicijn, in andere woorden “gericht behandelen”. Het juiste medicijn bij de juiste patiënt Om patiënten optimaal te behandelen, is het van belang vooraf te weten wie er het meeste baat heeft bij het medicijn. De ontdekking van een mogelijke heterogeniteit in het behandeleffect blijft derhalve cruciaal (wie wel of niet op het medicijn reageren). Dit staat in direct contrast met het beleid, het medicijn aan iedereen voor te schrijven. Er zijn verscheidene pogingen ondernomen om ACE-remmers te richten op alleen die patiënten die er

20

baat bij hebben. Echter via subgroepanalyses, onder meer in de EUROPA-trial, bleek dat de klinische kenmerken van patienten die onderzocht werden, zoals hoge bloeddruk of het hebben van suikerziekte, niet van waarde zijn in het gericht voorschrijven van ACE-remmers. Een nieuwe aanpak zou kunnen zijn om meer patiëntspecifieke informatie te gebruiken, bijvoorbeeld met behulp van genetica of farmacogenetica. Farmacogenetica is een nieuw onderzoeksveld gericht op het ontdekken van genetische factoren gerelateerd aan de respons op een medicijn of de bijwerkingen van het medicijn. Wanneer de response op ACE-remmers verschilt op basis van genetische verschillen tussen mensen, dan kan dat een handvat zijn om een genetisch profiel te ontwikkelen dat de respons op deze behandeling voorspelt. Idealiter voorspelt dit wie wel en wie niet reageert op het medicijn. Een farmacogenetisch profiel gerelateerd aan behandeleffect kan het onnodig behandelen van patiënten reduceren en de kosten van de gezondheidszorg drukken. Jasper Brugts bestudeerde in zijn onderzoek zowel de klinische als genetische aspecten van het gericht voorschrijven van ACE-remmers. Hij maakte hierbij gebruik van de EUROPA-trial, een gerandomiseerde placebogecontroleerde studie naar het behandeleffect van perindopril versus placebo bij 12.218 patiënten met stabiel coronairlijden. Vanuit het bloed van de deelnemers werd genetische informatie gedestilleerd en het verband met de respons op de ACE-remmer perindopril onderzocht.

PROMOTIEONDERZOEK

-inhibitors in

In zijn proefschrift beschrijft Jasper Brugts als eerste de rol van genetische variatie tussen patiënten en de respons op ACE-remmers in de cardiologie. Nieuwe voorspeller: farmacogenetica Dit eerste deel van het onderzoek van Jasper Brugts leidde tot de conclusie dat klinische kenmerken niet gebruikt kunnen worden om te voorspellen wie baat heeft bij het medicijn. Die voorspellers zijn echter wel gewenst om de effectiviteit van het medicijn te vergroten. In het proefschrift wordt daarom ook zo’n mogelijk nieuwe voorspeller bestudeerd: het gebruik van patiëntspecifiekere gegevens, het DNA van patiënten. De hypothese was dat bepaalde genetische factoren, met name in de directe farmacodynamische pathway van ACE-remmers, een effect hebben op de werking van het medicijn. Inderdaad bleken er genetische factoren in het renine-angiotensine-aldosteron-systeem en kallikreinbradykinine-systeem te bestaan, die het behandeleffect van perindopril beïnvloeden. Drie afwijkingen in het DNA van patiënten bleken gerelateerd aan het behandeleffect. Een gecombineerd risicoprofiel van deze drie afwijkingen liet een stapsgewijze afname van het behandeleffect met perindopril zien. Patiënten zonder deze genetische afwijkingen lieten een zeer uitgesproken behandeleffect zien (responders 73.5%). Echter, mensen met drie of meer van de genetische varianten bleken geen enkel behandeleffect van de behandeling met perindopril (non-responders 26.5%) gedurende de vier jaren van follow-up te ondervinden. Een dergelijk verschil in de respons op ACE-remmers is nog nooit getoond in grote clinical trials en geeft te denken over het generaliseren van resultaten naar alle patiënten. Toetsing De bevindingen uit studie binnen de EUROPA-trial werden geverifieerd in de PROGRESS-trial. Dit ontwikkelde farmacogenetisch profiel identificeert responders en non-responders ook in de tweede studie.

De genetische factoren in het renine-angiotensine- en kallikrein-bradykinine-systeem bleken ook gerelateerd aan de bloeddruk van patiënten en de bloeddrukdaling bij behandeling met ACE-remmers. Echter, de verschillen in deze bloeddrukdaling waren zo klein dat dit geen klinische effecten had. Bekend is dat het werkingsmechanisme van ACE-remmers - hetzij bloeddrukafhankelijk of bloeddrukonafhankelijk - ter discussie staat. Dit wordt versterkt door deze genetische bevindingen. Deze resultaten sporen daarom aan tot nader onderzoek naar het exacte werkingsmechanisme van ACE-remmers. De relevantie Dit proefschrift beschrijft een nieuw concept van tailored-therapy van ACE-remmers door middel van genetische informatie van patiënten. Dit concept is zeer belangrijk voor de toekomst van het beroep daar het lijnrecht tegenover de huidige praktijk van ‘groepsgeneeskunde’ staat. Een dergelijke aanpak van het optimaliseren van het behandeleffect van een medicament door middel van genetisch onderzoek valt te generaliseren naar andere medicijnen binnen de cardiologie zoals de bètablokkers, calciumantagonisten en plaatjesaggregatieremmers. Maar zeker ook de cholesterolverlagers (statines) verdienen een dergelijk aanpak om het juiste medicijn bij de juiste patiënt te krijgen. Statines zijn immers een van de meest voorgeschreven groepen medicijnen in de cardiologie en tonen net als de ACE-remmers een grote consistentie in het behandeleffect. Dit is ook door Jasper Brugts onderzocht, met name in gezonde mensen met cardiovasculaire risicofactoren. Jasper Brugts geeft in zijn proefschrift de lezer de overweging mee of een farmacogenetische aanpak standaardprocedure dient te worden in de opzet van nieuwe gerandomiseerde klinische trials.

21

SPECIAL

Arts-assistentendag 2009: The Sky is the Limit Op donderdag 8 oktober vorig jaar organiseerde de Arts-Assistenten Vereniging van het Albert Schweitzer ziekenhuis voor de 6e maal de Arts-assistentendag, met als thema ‘The Sky is the Limit’. Voor dit thema werd een toepasselijke locatie gevonden op de bovenste verdieping van het World Trade Centre Rotterdam/Beurs, met uitzicht alle kanten op over de Maasstad. Als voormalig voorzitter van de vereniging en namens het toenmalige bestuur, doet Menno Gaakeer verslag van deze bijzondere dag.

Menno Gaakeer, AIOS SEH-arts KNMG en voormalig voorzitter arts-assistentenvereniging.

De Arts-Assistenten Vereniging (AAV) verenigt en vertegenwoordigt alle assistent geneeskundigen (wel én niet in opleiding), ziekenhuisapothekers in opleiding, klinisch chemici in opleiding en klinisch psychologen in opleiding, die werkzaam zijn in het Albert Schweitzer ziekenhuis. De vereniging heeft ten doel de behartiging van de maatschappelijke en financieel economische belangen van haar leden en de belangen van de opleiding tot (medisch)specialist. De vereniging doet dit vanuit de gedachte dat opleiden en opgeleid worden in elkaars verlengde liggen en een gemeenschappelijke verantwoordelijkheid is van betrokken personen en partijen. In praktijk neemt de AAV deel aan vergaderingen van de Medisch Specialistische OpleidingsCommissie (MSOC) van het ASz, hebben bestuursleden zitting in verschillende vakgroepoverstijgende commissies en wordt regelmatig een financiële-/belastingworkshop georganiseerd. En natuurlijk wordt ook de jaarlijkse Arts-assistentendag georganiseerd. Het thema van dit jaar ‘The Sky is the Limit’, ging over mogelijkheden, verbeteringen en valkuilen in de zorg en de nieuwbouw van ons eigen ziekenhuis. The Kilimanjaro Challenge Een presentatie door Bas van de Goor en Marion Fokkert In oktober 2008 organiseerde de Bas van de Goor Foundation de Kilimanjaro Challenge. Acht mensen met diabetes type 1 gingen samen met een medisch team naar Tanzania om de top van de Kilimanjaro te bereiken. Het doel was te laten zien dat je met diabetes nog steeds ambitieuze doelen kunt nastreven, en er werd onderzoek gedaan naar de effecten van hoogte op mensen met diabetes. Bas van de Goor vertelde over de

22

voorbereidingen voor de beklimming en de ervaringen onderweg in Tanzania. Marion Fokkert is klinisch chemisch analist/onderzoeker in de Isala-klinieken en lid van het medisch team van de beklimming van de Kilimanjaro. Ze gaf uitleg over de onderzoeken die gedaan zijn. Beiden hielden een indrukwekkend verhaal, met als boodschap niet uit te gaan van beperkingen, maar van mogelijkheden en daarmee de top te bereiken. Bas van de Goor begon op 22-jarige leeftijd als professioneel volleyballer. Zijn studie aan de Academie voor Lichamelijke Opvoeding in Zwolle werd onderbroken om twaalf jaar in de nationale en internationale volleybaltop actief te zijn. Acht jaar speelde hij in de Italiaanse competitie en hij maakte twee Olympische cycli mee. Van 1992 tot 1996 behaalde het team met Joop Alberda als coach een gouden medaille en vier jaar later werd onder leiding van Toon Gerbrands een vijfde plaats behaald. Op 11 november 2003 kreeg Bas te horen dat hij diabetes type 1 heeft. Het verhinderde hem niet door te gaan met volleybal. In 2005 stopte hij vanwege een reeks blessures en trad in dienst bij volleybalclub Piet Zoomers/Dynamo als manager. Na een half jaar besloot hij om de Bas van de Goor Foundation op te richten. De stichting heeft als doel om de kwaliteit van leven van mensen met diabetes te verhogen door middel van sport. Door het organiseren van sportdagen en sportkampen voor kinderen met diabetes, deelname aan sportevenementen met andere personen met diabetes en het geven van presentaties bij informatiebijeenkomsten wil hij mensen met diabetes inspireren te gaan sporten, omdat sport een uitstekend middel is om je bloedsuikerspiegel beter onder controle te krijgen.

SPECIAL

Organiseer kwaliteitszorg zoals in de luchtvaart Een presentatie door Marck Haerkens, chirurg-vlieger Patiëntveiligheid wordt een steeds belangrijker onderwerp in de zorg. De medische wereld kan in dit kader veel leren van veiligheids- en kwaliteitsmechanismen die in de luchtvaart ontwikkeld zijn. Zowel in de kliniek als in de luchtvaart zijn veiligheid en kwaliteit afhankelijk van de effectieve samenwerking van de verschillende disciplines. Effectief teamwork speelt daarbij een centrale en beslissende rol. Aan de basis van effectief teamwork staan individuen met een optimale kennis van de instrumenten en van de standaard- en noodprocedures. Heldere protocollen en een eenduidige rolverdeling zorgen vervolgens voor een organisatorische setting, waarin een team kan presteren. Voorwaarde is wel dat de teamleden optimaal op elkaar zijn ingespeeld. De werkwijze van de luchtmacht kan hierin als voorbeeld dienen. De rolverdeling bij een militaire missie wordt expliciet besproken in de voorafgaande briefing. Na afloop van een operatie wordt er uitgebreid gedebriefd, om lering te trekken uit wat gebeurd is en om procedures eventueel bij te stellen. Dit is het inspirerende verhaal over mogelijkheden, verbeteringen en valkuilen met betrekking tot patiëntveiligheid, het werd op de Arts-assistentendag verteld door Marck Haerkens, chirurg-vlieger, directeur en oprichter Wings of Care. Marck Haerkens heeft uitgebreide ervaring in de (klinische) medische zorg en (militaire) luchtvaart en opereert regelmatig op het snijvlak van beide disciplines. Haerkens is chirurg met als aandachtsgebied Traumatologie. Als chirurg voor de Koninklijke Luchtmacht (KLu) heeft hij gewerkt in de USA en is uitgezonden geweest naar onder meer Irak en Afghanistan. In een uitzendgebied was hij medisch directeur van een veldhospitaal. Tevens heeft hij veel ervaring opgedaan bij het Nijmeegse helikopter-Mobiel Medisch Team (MMT) als MMT-arts en als manager vliegoperaties in de opstartfase van dit traumahelikopterproject. Binnen de KLu heeft hij de opleiding voor SEH/MEDEVACartsen vormgegeven. Nationaal staat Haerkens aan de basis van de invoering van teamtraining uit de luchtvaart in de zorg: Crew Resource Management (CRM). Hij is door chirurgische collegae genomineerd als Toparts 2008 (MedNet magazine). Zijn carrière bij de Koninklijke Luchtmacht is hij begonnen als vliegerarts (eerstelijns arts voor vliegers) op verschillende vliegbases. De gecombineerde functie van curatief arts en vlieger wordt militair ‘pilot-physician’ genoemd. In april 2009 heeft Haerkens het Generaal Snijders Erediploma voor

23

SPECIAL

Bijzondere Verdienste ontvangen uit handen van Generaal b.d. Berlijn, voormalig Commandant der Strijdkrachten, voor zijn bijdrage aan de Nederlandse Luchtvaart. In mei 2009 heeft hij de Koninklijke Luchtmacht verlaten als Kolonel. Now that you’re a doctor, learn to think like a lawyer Een presentatie door mr. drs. Roef van Dijk Ook arts-assistenten begaan medische missers. Zij komen dan in aanraking met klachtrecht, tuchtrecht, medisch aansprakelijkheidsrecht en strafrecht. In deze voordracht werden praktijkvoorbeelden gegeven van fouten en de mogelijke consequenties hiervan. Ook werd kort ingegaan op valkuilen. Mr. drs. Roef van Dijk voltooide in 2003 zijn studie Nederlands recht aan de Universiteit Utrecht. Hij richtte zich tijdens zijn studie voornamelijk op gezondheidsrecht. In 2005 behaalde hij zijn artsenbul, waarna hij als arts-assistent heeft gewerkt. Zijn specialismen zijn materieel gezondheidsrecht en insolventierecht. Roef van Dijk procedeert regelmatig op het gebied van medisch aansprakelijkheidsrecht en tuchtrecht. Hij treedt veel op voor artsen, dierenartsen en tandartsen. Een bijzonder onderdeel van zijn praktijk bestaat uit paardenzaken (het zogenaamde ‘equine of hippisch recht’). Daarnaast treedt hij samen met mr. Hans Hendriks veelvuldig op als curator/ bewindvoerder in faillissementen en surseances van betaling. Hij is advocaat sinds 2006.

24

Bouwbedrijf Asz,The Sky is the Limit Tijdens de Arts-assistentendag stond ook ons eigen ziekenhuis nog in de virtuele schijnwerpers. Op de locatie Dordwijk wordt gebouwd aan zorg met toekomst. Piet Manshanden, bouwcoördinator van het ASz nam ons mee op een virtuele reis door de nieuwbouw. Ongeveer 120 arts-assistenten, opleiders en plaatsvervangend opleiders namen deel aan dit middagsymposium, dat werd afgesloten met een borrel in het WTC en een etentje in een sushibar. Alles bij elkaar was het een geslaagde bijeenkomst! Een uitstekende gelegenheid om op een informele manier kennis met elkaar te maken buiten het ziekenhuis. Wordt vervolgd in 2010! Namens het toenmalige bestuur van de AAV: Menno Gaakeer, AIOS SEH-arts KNMG, voormalig voorzitter Paul Poyck, AIOS Heelkunde, voormalig secretaris Wouter Dinkelaar, AIOS Radiologie, thans radioloog, voormalig penningmeester Jurgen Riedl, klinisch chemicus in opleiding, penningmeester Marieke Oosterhuis, ziekenhuisapotheker in opleiding, bestuurlid Jolanda Droogendijk, AIOS Interne Geneeskunde, voormalig bestuurslid

LOPENDE STUDIES

HERBAS: HERceptin and cardiac Biomarker studie De HERBAS-studie is een lopende studie in het Albert Schweitzer ziekenhuis. Door middel van serumbiomarkers, 3D-echocardiografie, genetisch onderzoek en binnenkort de cardiale MRI wordt onderzocht of er een vroege detectie aangetoond kan worden van cardiotoxiciteit van de behandeling met HER2Neu-blokkerende middelen bij HER2Neu-positieve mammacarcinoompatiënten.

Inleiding Chemotherapie heeft ervoor gezorgd dat borstkanker een behandelbare ziekte is geworden. Hierdoor kan de morbiditeit en de mortaliteit beduidend verlaagd worden [1,2,3]. Met de komst van monoclonale antilichamen, zoals Herceptin (gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam tegen het humane epidermale groeifactor-receptor-2 eiwit (HER2)) en Lapatinib (remmer van tyrosinekinase-activiteit van zowel EGFR als HER2), kan de mortaliteit verder verlaagd worden in de subpopulatie van patiënten met mammacarcinoom die HER2Neu-positief zijn [1,4,5].

natriuretische peptiden, als maat voor myocardiale rek, kunnen als vroege indicatoren dienen van linkerventrikeldysfunctie na en/of tijdens behandeling bij oncologische patiënten [15-17]. Met betrekking tot de natriuretische peptiden wees de enige studie die de relatie tussen het niveau van NT-proBNP en de driemaanden-mortaliteit in Herceptin-behandelde patiënten onderzocht uit, dat de hogere BNP-waarden de mortaliteit voorspelden [18]. Maar het was een kleine studie en een follow-up op langere termijn met betrekking tot biomarkers en linkerventrikelfunctie werd niet gemeld.

Een bekende bijwerking van de monoclonale antilichamen, al dan niet in combinatie met chemotherapeutica, is de verhoogde kans op cardiotoxiciteit. Die toxiciteit varieert tussen <1% tot >10% in verschillende studies, waarbij de mechanismen nog onbekend zijn [1,6,7,8]. Een vroege detectie van cardiotoxiciteit kan van belang zijn om symptomatisch hartfalen te voorkomen [9]. Want ondanks de bekende risicofactoren (leeftijd, cardiale voorgeschiedenis, de cumulatieve dosis, de combinatie met andere chemotherapeutica, radiotherapie enzovoort) blijft het optreden van cardiotoxiciteit moeilijk voorspelbaar. Mede hierdoor moeten alle patiënten iedere drie maanden beeldvorming van de ejectiefractie ondergaan.

Doel van onze studie In ons klinische onderzoek wordt onderzocht wat bij patiënten met borstkanker de gevolgen zijn van de behandeling met Herceptin en/ of Lapatinib (wel of niet in combinatie met chemotherapeutica) op de cardiale functie op korte en lange termijn. We doen dit met behulp van biomarkers en 3D-echocardiografie en binnenkort ook de cardiale MRI. Met 3D-echocardiografie en cardiale MRI wordt gekeken naar de systolische functie, maar ook naar de diastolische functie en de veranderingen tijdens de follow-up.

Crista Liesting is werkzaam als AIOS Cardiologie in het Albert

Beoordeling cardiotoxiciteit Bij het gebruik van Herceptin zijn verscheidene methoden onderzocht om de cardiotoxiciteit te beoordelen. Hiertoe behoren de systolische functie van de linkerventrikel door middel van echocardiografie, de diastolische functie door middel van echocardiografie en de beoordeling door middel van biomarkers [10-14]. Troponines kunnen aanwezig zijn alvorens de verandering in de linkerventrikelfunctie verschijnt en

Schweitzer ziekenhuis Aan het onderzoek werken mee: M-D. Levin, haematoloog M.J.M. Kofflard, cardioloog J. Bakker, radioloog J.J.E.M. Kitzen, oncoloog Peter Westenend, patholoog M. Fouraux, klinisch chemicus S. Sprangers, nurse practitioner i.o. oncologie/hematologie

Materialen en Methode De HERBAS-studie is een prospectieve studie uitgevoerd in één centrum, het Albert Schweitzer ziekenhuis. De opeenvolgende HER2Neu-positieve borstkankerpatiënten, die starten met chemo-immunotherapie zullen worden geïncludeerd in de HERBAS-studie na het verkrijgen van een informed consent. Daarna worden Trastuzumab en Lapatinib voorgeschreven in combinatie met chemotherapie. Dit gebeurt in twee verschillende groepen: adjuvant en palliatief. Er vinden periodieke beoordelingen plaats van de biomarkers in combinatie met een 3D-echocardiografie en cardiale MRI. Dit gebeurt voor de start en

L. Rombout, echografiste cardiologie

25

LOPENDE STUDIES

tijdens de adjuvante of palliatieve behandeling. Er wordt zoveel mogelijk naar gestreefd dat de onderzoeken op dezelfde dag plaatsvinden. Ook worden de demografische kenmerken en de medische voorgeschiedenis tezamen met de resultaten van het lichamelijk onderzoek verzameld (X-thorax en ECG). De klinische beslissingen om de behandeling te veranderen of te stoppen zullen, onafhankelijk van studieprocedures, door de behandelaar worden gemaakt. Het besluit en de reden(en) zullen in een rapport worden geregistreerd. Tevens wordt de cumulatieve dosis radiotherapie die patiënten ondergaan gerapporteerd. De definitie van cardiotoxiciteit in deze studie is de vermindering van LVF >15% van normaalwaarde en een ejectiefractie van <45%. Statistische analyses Aan het begin van het onderzoek is er een powerberekening gemaakt om de benodigde steekproefgrootte te schatten. Hierbij werden de volgende veronderstellingen gemaakt: 1. alle patiënten die myocardiale dysfunctie ontwikkelen, zullen een significante (100%) verhoging van NT-proBNP hebben; 2. wegens biologische veranderlijkheid zal deze verandering slechts in ongeveer 50% van de tijd op dag 7 gemeten worden; 3. aan het begin van het onderzoek hebben alle patiënten normale niveaus NT-proBNP in vergelijking met de algemene bevolking. Na literatuuronderzoek namen wij als gemiddelde waarde van het NT-proBNP 65 pg/mL aan, bij

gezonde personen en veronderstelden een normale distributie. Met de veronderstelling dat het gemiddelde begin NT-proBNP = 65 (BR 65) pg/mL is en het NT-proBNP na behandeling = 130 (BR 130) is in 50% van patiënten met een correlatie (correlatiecoëfficiënt (r)= +0.5), kan de samengevoegde standaardafwijking van het verschil worden berekend volgens: √ SDprior2 + SDafter2 - 2.R.SDprior. SDafter = 85.987. De vereiste steekproefgrootte die werd uitgerekend was 55 (N= (SDafter/difference) 2 (Zα + Zβ) 2 = 55. Rekeninghoudend met een percentage van 10% aan uitvallende patiënten, besloten wij minstens 60 patiënten te moeten includeren in de studie. Door middel van een X2 kunnen wij dan betrouwbaar vaststellen of er een correlatie is tussen de incidentie van systolische dysfunctie gemeten door middel van 3D-echocardiografie en cardiale MRI en de toename van de cardiale biomarkers. Onderzoeksvragen Voor het onderzoek gelden onder andere deze vier belangrijke vraagstellingen. 1. Wat is de incidentie van diastolische dysfunctie gemeten door middel van echocardiografie en cardiale MRI en de toename van de cardiale biomarkers? 2. Wat is de voorspellende waarde van NT-proBNP en andere cardiale biomarkers in de vroege en late detecties van cardiale dysfunctie? 3. Hebben verhoogde cardiale biomarkers en verminderde ejectiefracties een voorspellende waarde voor de totale overleving? 4. Is er een relatie tussen ACE-polymorfismen en het

Criteria voor in- en exclusie

Patiënten met borstkanker Inclusie criteria Geschikt voor chemo-immunotherapie behandeling HER2Neu receptor positief ≥ 18 jaar Informed consent getekend Bekwaam voor het volgen van het studieprotocol

26

Exclusie criteria Cardiale dysfunctie tijdens eerste fase van chemotherapie met Adriamycine en Cyclophosphamide Reeds bekende cardiotoxiciteit van andere of zelfde chemo-immunotherapie Intolerantie voor Herceptin en/of Lapatinib Aanwezigheid van kleplijden of cardiale ischemie Matig tot ernstige nier- of leverfunctiestoornissen Patiënten die niet in aanmerking komen voor echocardiografie Patiënten met hypertensie behandeld met ACE-inhibitors en/of Betablokkers

LOPENDE STUDIES

risico op een toename van de cardiale biomarkers of een daling van de ejectiefractie?

paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer. NSABP B-31.

Voor de statistische analyses van deze vraagstellingen zal gebruik gemaakt worden van hoofdzakelijk parametrische testen van numerieke gegevens, zoals bijvoorbeeld de one-sample t-test of paired t-test. Als dit geen relevante uitkomsten oplevert zullen de gegevens in categorieën ingedeeld worden. Hierop wordt dan de parametrische chi-squared test uitgevoerd. Bij elke test zal een p-waarde van 0.05 of minder significant worden geacht.

J Clin Oncol 23:7811-19, 2005 8. Guarneri V, Lenihan DJ, Valero V, et al. Long-term tolerability of trastuzumab in metastatic breast cancer: the MD Anderson Cancer Centre experience. J Clin Oncol 24: 4107-15, 2006 9. Gharib MI, Burnett AK. Chemotherapy-induced cardiotoxicity: current practice and prospects of prophylaxis. Eur J Heart Fail 4:235-42, 2002 10. McGowan JH, Cleland JGF. Reliability of reporting left ventricular systolic function by echocardiography: a

Onderzoeksverloop Deze studie is eind 2008 begonnen en de inclusie van patiënten zal minstens tot 2011 gaan duren. Op dit moment zijn er ongeveer 40 patiënten geïncludeerd, het doel is om een aantal van 100 patiënten te halen. Als er ongeveer 50 patiënten in de studie zitten, zullen de eerste analyses verricht gaan worden.

systematic review of 3 methods. Am Heart J 146:388-97, 2003 11. Dahlström U. Can natriuretic peptides be used for the diagnosis of diastolic heart failure? Eur J Heart Fail 6:281-287, 2004 12. Nousiainen T, Vanninen E, Janunten E, et al. Natriuretic peptides during the development of doxorubicine-induced left ventricular diastolic dysfunction. J Intern Med

Referenties 1. Smith I, Procter M, Gelber RD, et al: 2-year follow-up of

251:228-34, 2002 13. Cardianale D, Sandri MT, Colombo A, et al. Prognostic

trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-

value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer

positive breast cancer: a randomised controlled trial.

patients undergoing high-dose chemotherapy. Circulation

Lancet 369: 29-35, 2007-02-06

109:2749-2754, 2004

2. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group

14. Meinardi MT, van Veldhuisen DJ, Gietema JA, et al.

(EBCTCG). Effects of and hormonal therapy for early

Prospective evaluation of early cardiac damage induced

breast cancer on recurrence and 15-year survival: an

by epirubicin-containing adjuvant chemotherapy and

overview of the randomised trials. Lancet 365:1687-717,

locoregional radiotherapy in breast cancer patients. J Clin

2005 3. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, et al.

Oncol 19:2746-2753 15. Lipschultz SE, Rifai N, Sallan SE, et al. Predictive value

Combination of chemotherapy as an adjuvant treatment

of cardiac troponin T in pediatric patients at risk of

in operable breast cancer. N Engl J Med 294:405-10,

myocardial injury. Circulation 96:2641-2648, 1996

1976 4. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab plus

16. Snowden JA, Hill GR, Hunt P, et al. Assessment of cardiotoxicity during haemotopoietic stem cell

adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive

transplantation with plasma brain natriuretic peptide.

breast cancer. N Engl J Med 353: 1659-1672, 2005

Bone Marrow Transplant 26:309-313, 2000

5. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al.

17. Nousiainen T, Jantunen E, Vanninen E, et al. Natriuretic

Adjuvant doxetaxel or vinorelbine with or without

peptides as markers of cardiotoxicity during doxorubicin

trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 354:809-20,

treatment for non-Hodgkin’s lymphoma. Eur J Haemtol

2006

62:135-41, 1999

6. Yeh ETH, Tong AT, Lenihan DJ, et al. Cardiovascular

18. Knobloch K, Rossner D, Lichtinghagen R, et al.

complications of cancer therapy. Diagnosis, pathogenesis,

NT-proBNP as prognostic marker of midterm mortality

and management.

during longterm immunotherapy with trastuzumab in

7. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, et al. Assessment of cardiac dysfunction in a randomised trial comparing

HER-2 positive metastatic breast cancer. Eur J Heart Fail 3:S319:79

doxorubicin and cyclophosphamide followed by

27

CONGRESBEZOEK

De Traumadagen op 5 en 6 november 2009 Eind vorig jaar gaven Tijs Jakma en Sanne Vijfhuize acte de présence op de Traumadagen in de RAI in Amsterdam, een tweedaags congres over traumatologie. Lees hieronder hun persoonlijk relaas van de dagen.

“Na een aaneengesloten file van Rotterdam tot Amsterdam, stappen we strak in het pak en met 2m2 poster onder de arm de RAI binnen. We zullen op de Traumadagen onze uitkomsten presenteren van heupfractuurchirurgie binnen het Albert Schweitzer ziekenhuis (zie de afbeelding van onze poster hieronder). Met 8% re-interventies en een 1-jaarsmortaliteit van 21% doen we het lang niet slecht. In de toekomst onderzoeken we of opereren binnen 24 uur deze cijfers beïnvloedt, omdat dit de vigerende prestatie-indicator is. Tijs Jakma is AIOS Heelkunde en differentiant Traumatologie en Sanne Vijfhuize is ANIOS Heelkunde

28

In de ochtend van de eerste dag volgen we een aantal ‘instructional courses’, gegeven door internationale experts binnen de traumatologie. Een van de onderwerpen is het gebruik van externe fixateurs, wat in andere landen op veel grotere schaal toegepast wordt en soms een prima oplossing blijkt. Ook de lezing over peri-prosthetische fracturen spreekt ons aan. Daarna wordt er vergaderd door zowel de Nederlandse Vereniging van Traumatologie en die van Orthopedi-

sche Traumatologie. We zijn daar ook bij. Ons valt op dat de term traumachirurg wordt geïntroduceerd. Zou er in de toekomst wellicht een samenwerkingsverband ontstaan?

CONGRESBEZOEK

’s Avonds wordt er geborreld, tapas gegeten en gelobbyd in Barça, een sfeervolle tent op het Heinekenplein. We bedenken ons dat er vanavond geen rampen moeten gebeuren, aangezien op dit plein de glaasjes Heineken gretig aftrek vinden ... De volgende dag staan de vrije voordrachten op het programma, dit wordt ons streven voor het volgende jaar.

Het congres wordt afgesloten met het indrukwekkende verhaal van ‘Ocean Fours’, vier jonge mannen die roeiend van New York naar Rotterdam overstaken. We vinden het een mooie metafoor voor de inventiviteit en het doorzettingsvermogen dat de Traumatologie vereist en de veelzijdigheid die het vak te bieden heeft. Eind dit jaar op 11 en 12 november zijn we er zeker weer bij in de RAI!” Tijs Jakma en Sanne Vijfhuize

29

DIAGNOSE

Wat is uw diagnose? In ieder nummer van WASz presenteren we een casus, waaraan u een diagnose kunt verbinden. De auteur van deze casus is Annemarie van der Velden, ANIOS SEH van de afdeling Spoedeisende hulp Kijk op pagina ...... voor de antwoorden en een uitwerking van de casus.

Annemarie van der Velden is ANIOS SEH en werkzaam op de SEH van het ASz

De casus Op de SEH ziet u een 82-jarige vrouw met klachten van pijn op de borst. Zij is ingestuurd door haar huisarts vanwege sinds twaalf uur bestaande pijn midsternaal. De pijn trekt door de borstkas naar de schouderbladen. Patiënte heeft hierbij geen uitstralende pijn of vagale verschijnselen. Er zijn geen palpitatieklachten en de pijn neemt niet toe bij diep doorzuchten. Wel klaagt zij over opboeren, deze klachten zijn niet nieuw, maar wel verergerd. Zij is in de afgelopen periode niet ziek geweest en heeft ook geen koorts bemerkt. Patiënte is niet geïmmobiliseerd geweest. De voorgeschiedenis vermeldt hypertensie, diabetes mellitus type 2, hypothyreoïdie en in 1985 een gemodificeerde radicale mastectomie in verband met mammacarcinoom. Haar huidige medicatie bestaat uit mirtazepine, omeprazol, hydrochloorthiazide, levothyroxine, amlodipine, levocetirizine en oxazepam. Alle vitale functies zijn normaal. Bij lichamelijk onderzoek ziet u een vitale oudere dame en, behoudens de status na GRM, geen afwijkingen. Een vervaardigd ECG toont een sinusritme met aanwijzingen voor een septaal infarct van oudere datum. Een X-thorax toont in het geheel geen afwijkingen. Laboratoriumonderzoek toont normale infectieparameters en normale cardiale markers. De diagnosevragen 1. Wat is uw beleid? a. U weet voldoende en start antipyretische behandeling. b. U stelt patiënte gerust, maar gezien de ECG-afwijkingen van oudere datum start u met acetylsalicylzuur en laat u patiënte op korte termijn terugkomen bij de cardioloog voor echo cor en fietsergometrie. c. U vindt dit onvoldoende verklaring voor de continue thoracale pijn en vraagt een D-dimeer aan.

2. Er is een D-dimeer nabepaald, deze is verhoogd met een waarde van 1.07. Naar aanleiding hiervan wordt een CT angiografie thorax verricht onder de verdenking longembolie. Wat is de diagnose? a. getromboseerd aneurysma b. longtumor c. longembolieën d. pathologische lymfeklier e. oesofaguscarcinoom

30

DIAGNOSE

De casus en de diagnose 1. Het beste antwoord op de vraag naar uw beleid is: 1c 2. De meest waarschijnlijke diagnose op grond van de CT is: 2d

Verantwoording Bij bovengenoemde patiënte is sprake van een grote massa onder de carina met voedselstase proximaal hiervan in de oesofagus op basis van extrinsieke compressie door een pathologisch vergrote lymfeklier. Bij verdere evaluatie van patiënte bleek sprake van meerdere pathologische klieren in mediastinum en para-aortaal, daarnaast was sprake van diffuse skeletmetastasering. Een primaire tumor kon niet worden gelokaliseerd. Botbiopsie toonde een adenocarcinoom met een immuunhistochemisch profiel dat het best leek te passen bij een recidief mammacarcinoom. Meest waarschijnlijk was toch sprake van een recidief van de tientallen jaren eerder gereseceerde tumor. Er werd een palliatief beleid afgesproken. Achtergrond Recidiverende thoracale pijn is een bekend klinisch probleem. Bij meer dan 50% van de patiënten die zich op de SEH presenteert met onverklaarde thoracale pijn wordt een cardiale oorzaak uitgesloten. Een mogelijke oorzaak van recidiverende thoracale pijn is pijn van oesofageale origine. Dit kan zowel oesofageale spasmen, rek als compressie betreffen. Deze compressie kan door verschillende structuren worden veroorzaakt; dysfagia aortica, compressie op basis van een thoracaal aneurysma, is hier een gevreesd voorbeeld van. Compressie op basis van pathologisch vergrote lymfeklieren komt regelmatig voor, maar wordt in de literatuur weinig beschreven als primaire uiting. Over het algemeen betreft het hier patiënten bij wie reeds oncologische problematiek bekend is. Thoracale pijn op basis van pathologisch vergrote lymfeklieren als primaire presentatie van een mammacarcinoom is infrequent.

Literatuur 1. Majumder B, Kumar A, Ranjan P, Mondal S. Dysphagia aortica. Indian Heart J. 2008 Nov-Dec;60(6):588-90. 2. Gupta R, Munoz JC, Garg P, Masri G, Nahman NS Jr, Lambiase LR. Mediastinal pancreatic pseudocyst--a case report and review of the literature. MedGenMed. 2007 Apr 11;9(2):8. 3. Kutay V, Harman M, Ekim H. Chronic pseudoaneurysm of the aortic arch: a case report. J Card Surg. 2005 Nov-Dec;20(6):542-4. 4. Samaiya A, Chumber S, Vashishth S. Oesophageal leiomyoma presenting as a mediastinal mass. Trop Gastroenterol. 2000 Oct-Dec;21(4):204-6. 5. Lee FY, Wang YT, Poh SC. Congestive heart failure due to a pancreatic pseudocyst. Cleve Clin J Med. 1994 Mar-Apr;61(2):141-3. 6. Mendez L, Friedman LS, Castell DO. Swallowing disorders in the elderly. Clin Geriatr Med. 1991 May;7(2):215-30. 7. Borow KM, Hessel SJ, Sloss LJ. Fistulous aneurysm of ductus arteriosus. Br Heart J. 1981 Apr; 45(4):467-70

31

AGENDA

Wetenschapskalender Multidisciplinaire complicatiebesprekingen 9 februari

16.30-18.30

Interne geneeskunde

Systemische klachten en auto-immuun fenomenen niet altijd een autoimmuun aandoening

zaal G159

9 maart

16.30-18.30

Gynaecologie en heelkunde

Anus carcinoma in situ; bij wie hoort ít thuis? Buikpijn in de zwangerschap

zaal G159

13 april

16.30-18.30

Diverse vakgroepen

Casuïstiek

zaal G159

11 mei

16.30-18.30

Heelkunde

8 juni

16.30-18.30

13 juli

16.30-18.30

14 september

16.30-18.30

zaal G159 zaal G159 zaal G159

Wetenschapscommissie

Terugkoppeling van vakgroepen

zaal G159

Teach the teacher-training (U kunt inschrijven via http://www.eventure-online.com/eventure/welcome.do?type=participant&congress=124_TTT10 en na afronding ontvangt u een Certificaat) 9 en 23 maart

9.00-17.00

Groep 1

Amstelwijck zaal 5

8 en 22 april

9.00-17.00

Groep 2

Amstelwijck zaal 5

19 mei en 9 juni

9.00-17.00

Groep 3

Amstelwijck zaal 6

1 en 15 juni

9.00-17.00

Groep 4

Amstelwijck zaal 6

Landelijke Thema-avonden Spoedeisende Geneeskunde 31 maart

18.30-21.30

Kapel Amstelwijck

27 oktober

18.30-21.30

Kapel Amstelwijck

Workshops 1 (Voor iedere gevolgde workshop ontvangt u een Bewijs van Deelname. Na het volgen van alle vier de workshops kunt u een schriftelijke toets afleggen, bij goed gevolg krijgt u een Certificaat) 18 februari

17.00-19.00

Zelf opzetten van diverse studieprotocollen en analyse efficacy data

zaal G159 DW

18 maart

17.00-19.00

Efficacy data en safety data en odds ratioís

zaal G159 DW

15 april

17.00-19.00

Regressieanalyses

zaal G159 DW

6 mei

17.00-19.00

Powerberekeningen voor een onderzoek

zaal G159 DW

20 mei

17.30-18.30

Toets

Zaal 4 en 5 AW

SPSS

zaal G101 DW

Workshops 2 10 juni

17.00-19.00

Albert Schweitzer ziekenhuis, afdeling SEH, Postbus 444, 3300 AK Dordrecht, e-mail: [email protected].

32