3-5-2013
Septische shock: pathofysiologie dr. F. Jans
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: vrouw, 46 jaar Medische voorgeschiedenis: nefrolithiasis • Laatste dagen opnieuw meer last van nierkolieken. • Nu (zaterdag) echter ook aanhoudende, knagende pijn in rechter flank en wat “grieperig”. • Via huisarts van wacht naar spoedgevallen o.w.v. vermoeden pyelonefritis. • Diagnose wordt bevestigd op CT (nefrolithiasis met pyelonefritis) en via urineanalyse.
• • • • •
Normaal bewustzijn. Saturatie 99% Temperatuur 38,1°C Sinusritme, 103 bpm Bloeddruk: 94/58 mmHg
Opname in ziekenhuis: Start IV antibiotica Planning URS (maandag)
1
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Definities Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) (vb. na ernstig VKO, uitgebreide heelkunde, brandwonden, pancreatitis,……)
Sepsis = vermoedelijke of bewezen invasieve* infectie met SIRS (≥ 2 criteria) * Invasie door micro-organismen of hun toxines, dus bacteriëmie is geen absolute voorwaarde voor sepsis
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Sepsis • Laatste dagen opnieuw meer last van nierkolieken. • Nu (zatetdag) echter ook aanhoudende, knagende pijn in rechter flank en wat “grieperig”. • Via huisarts van wacht naar spoedgevallen o.w.v. vermoeden pyelonefritis. • Diagnose wordt bevestigd op CT (nefrolithiasis met pyelonefritis) en via urineanalyse.
• • • • •
Normaal bewustzijn. Saturatie 99% Temperatuur 38,1°C Sinusritme, 103 bpm Bloeddruk: 94/58 mmHg
Opname in ziekenhuis: Start IV antibiotica Planning URS (maandag)
2
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: vrouw, 46 jaar • Tijdens de nacht is patiënte “onrustig”. • ‘s ochtends is patiënte suf. • Ze klaagt van algemene malaise en kortademigheid.
• • • • • •
Gedaald bewustzijn Saturatie 92% Temperatuur 37,4°C Sinusritme, 124 bpm Bloeddruk: 78/34 mmHg Klam, koude extremiteiten
Operatie (URS) met verwijderen niersteen wordt op zondagvoormiddag uitgevoerd. Post-op opname op IZ.
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Definities Sepsis = vermoedelijke of bewezen invasieve* infectie met SIRS (≥ 2 criteria) Ernstige sepsis = sepsis met één of meer tekens van orgaanfalen: - hypotensie - hypoxemie - oligurie - metabole acidose - thrombocytopenie - bewustzijnsdaling
3
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Ernstige sepsis • Tijdens de nacht is patiënte “onrustig”. • ‘s ochtends is patiënte suf. • Ze klaagt van algemene malaise en kortademigheid.
• • • • • •
Gedaald bewustzijn Saturatie 92% Temperatuur 37,4°C Sinusritme, 124 bpm Bloeddruk: 78/34 mmHg Klam, koude extremiteiten
Operatie (URS) met verwijderen niersteen wordt op zondagvoormiddag uitgevoerd. Post-op opname op IZ.
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: vrouw, 46 jaar • Patiënte blijft beademd o.w.v. hoge O2-nood (Rx thorax: bilaterale vlokkige verdichtingen) • Nood aan vasoconstrictoren en IV vulling om BD > 90 mmHg systolisch te behouden • Urine-productie < 0,5 ml/kg/uur • Metabole acidose
4
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Definities Septische shock = ernstige sepsis met persisterende hypotensie (BDsyst < 90 mmHg) ondanks adequate vocht-resuscitatie Cruciale factor in diagnose en pathofysiologie: persisterende arteriële hypotensie Septische shock = “sepsis waarbij een neerwaartse spiraal van orgaanfalen ontstaat”
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Septische shock • Patiënte blijft beademd o.w.v. hoge O2-nood (Rx thorax: bilaterale vlokkige verdichtingen) • Nood aan vasoconstrictoren en IV vulling om BD > 90 mmHg systolisch te behouden • Urine-productie < 0,5 ml/kg/uur • Metabole acidose
5
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: vrouw, 46 jaar • Start dialyse • Start vasopressine • Overschakeling van conventionele naar highfrequency beademing
Dinsdagochtend: patiënte overlijdt op Intensieve Zorgen.
Hoge mortaliteit: ± 3000 overlijdens/jaar in België (vermijdbaar ?)
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
(bacteriën > gisten >parasieten > virussen)
Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
6
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Infectie door micro-organismen Gram-negatieve bacteriën: Endotoxine = een product van de outer membrane = zeer krachtige stimulus van de immuunrespons Bijv. Lipopolysaccharide (LPS) van enteric gram-negative bacteria Bijv. Lipooligosaccharide van N. Meningitidis
Via TLR 4 activatie van o.a. NF-ᵏB
productie van cytokines…
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Peptidoglycanen (celwand) en exotoxines = stimului van de immuunrespons Via TLR 2 activatie van o.a. NF-ᵏB
productie van cytokines…
7
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Infectie door micro-organismen Virussen, gisten en parasieten: Bijv. coxsackie B virus (gastro-enteritis), H1N1,…: o.a. via TLR3 Bijv. Aspergillus fumigatis (hematooncologie): o.a. via TLR2 en 4 Bijv. Plasmodium falciparum (co-infectie?)
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Bijzondere exotoxines: Bijv. TSS toxin-1 en enteroxine B van staphylococci Bijv. pyogene exotoxines van streptococcus pyogenes Werken als een “superantigen”:
Hyper-acute septische shock (“Toxic shock syndrome”)
8
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Hyper-acute septische shock (“Toxic shock syndrome”) Plotse, hoge koorts (rechtstreeks effect van toxines op hypothalamus) Pijnloze “zonnebrand” uitslag (diffuse eryhtroderma, hyperemie van de mucosae, pharyngitis, diarree, braken) Septische shock
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
9
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
De immuunrespons in sepsis
primaire mediatoren amplificatie Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Russell JA, N Engl J Med 2006;355:1699-1713
10
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
De immuunrespons in sepsis
Zoals in alle fysiologische processen, is er ook een negatieve feedback ingebouwd: bijv. IL-4, IL-10, switch van T helper cellen van type 1 naar 2… In sommige omstandigheden (bijv. langdurige sepsis) kan zelfs de antiinflammatoire respons gaan domineren: “hypo-immune status” (Belang = ?)
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
evolutie naar hypo-immune status
Hotchkiss RS, Karl IE (2003) NEJM 348(2):147
11
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Verstoring van de hemostase
extrinsieke + intrinsieke pathway
Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
12
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Russell JA, N Engl J Med 2006;355:1699-1713
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Verstoring van de hemostase Ontstaan van DIC: “diffuse intravasculaire coagulatie”. Gevolgen: vooral (micro-)emboli, zelden spontane bloeding
13
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant, maar ook anti-inflammatoir: • vermindert de productie van IL-1, TNF • Inhibeert de immuunrespons op LPS
Activated protein C (Xigris®) werd onderzocht bij septische shock:
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Activated protein C for sepsis. Toussaint S, Gerlach H. N Engl J Med. 2009 Dec 31;361(27):2646-52. Review. No abstract available. PMID: 20042756 Surviving sepsis--practice guidelines, marketing campaigns, and Eli Lilly. Eichacker PQ, Natanson C, Danner RL. N Engl J Med. 2006 Oct 19;355(16):1640-2. No abstract available. PMID: 17050887 Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. Abraham E, Laterre PF, Garg R, Levy H, Talwar D, Trzaskoma BL, François B, Guy JS, Brückmann M, Rea-Neto A, Rossaint R, Perrotin D, Sablotzki A, Arkins N, Utterback BG, Macias WL; Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Study Group. N Engl J Med. 2005 Sep 29;353(13):1332-41.PMID: 16192478 Activated protein C for severe sepsis. Ely EW, Bernard GR, Vincent JL. N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):1035-6. No abstract available. PMID: 12324564 An economic evaluation of activated protein C treatment for severe sepsis. Manns BJ, Lee H, Doig CJ, Johnson D, Donaldson C. N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):993-1000.PMID: 12324556
14
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant, maar ook anti-inflammatoir: • vermindert de productie van IL-1, TNF • Inhibeert de immuunrespons op LPS
Activated protein C (Xigris®) werd onderzocht bij septische shock: antiinflammatoir effect wordt overschaduwd door verhoogde bloedingsneiging!
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
15
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Endotheel dysfunctie IL-1 en TNF stimuleren iNOS: NO-release VASODILATATIE Expressie van adhesion molecules: diffuse activatie van leukocyten aantal leukocyten daalt leukopenie beschadiging van capillairen door ROS,… “capillary leak”: ontstaan van oedeem Expressie van TF: evolutie naar pro-coagulante status
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
16
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Petechiae en purpura bij meningococcemia
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
17
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Cardiocirculatoire dysfunctie Daling van de contractiliteit (IL-1 & TNF - activatie van iNOS - NO stimuleert guanylate cyclase - cGMP - verminderde Ca2+-affiniteit)
Arteriële hypotensie t.g.v. excessieve release van vasodilatatoren (o.a. NO) “Uncoupling” van de bloedflow en microcirculatoire shunting: O2-extractie daalt Capillary leak: verlies van albumine: intravasculaire hypovolemie en oedeem vorming van “third space”
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Vorming van oedeem: Q = K [(Pc – Pi) – σ (πc – πi)]
18
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Endocriene dysfunctie: cortisol
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Endocriene dysfunctie: cortisol Normale cortisol-spiegels vereist voor: normale bloeddruk normale vochtbalans,…
Scott WJ. The influence of the adrenal glands on resistance: the toxic effect of killed bacteria in adrenalectomized rats. J Exp Med 1924; 38:457
19
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Endocriene dysfunctie: cortisol • Tijdens sepsis/septische shock: “relatieve adrenale insufficiëntie”. • Extreem: Waterhouse-Friderichsen ∑ • Recent: afname van het cortisol metabolisme Boonen E,…, Van den Berghe G (2013) Reduced cortisol metabolism during critical illness. NEJM 368(16): 1477-88)
• “corticoïden-substitutie”: kan overwogen worden bij septische shock die niet gunstig reageert op vulling en vasopressoren
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Endocriene dysfunctie: insuline Sepsis wordt gekenmerkt door hyperglycemie: “gunstige adaptatie” (verhoogde metabole nood) OF “te kort aan insuline”: insuline moduleert de immuunrespons (antiinflammatoir) hyperglycemie per se heeft ook negatieve effecten Tegenstrijdige resultaten uit klinische studies bij patiënten met septisch shock
20
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Septische shock
MOF
+ toxines, apoptosis, ROS,…
21
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Multiple Organ Failure • • • •
CZS: gedaald bewustzijn Cardiocirculatoir falen Longen: longoedeem, ARDS Lever: verminderde aanmaak albumine, stollingsfactoren,… • Maag/darm: stress-ulcera, translocatie van bacteriën, darm-ischemie,… • Nieren: progressief nierfalen • …
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
22
3-5-2013
Behandeling: toekomst…
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Russell J. N Engl J Med 2006;355:1699-1713
Russell JA (2006) NEJM 355(16):1700
23
3-5-2013
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
24
