2-12-2014
Septische shock: pathofysiologie dr. F. Jans 25 november 2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
1
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Definities Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) (vb. na ernstig VKO, uitgebreide heelkunde, brandwonden, pancreatitis,……) 1. Temp. > 38°C of < 36°C 2. Tachycardie > 90/min. 3. Ademhalingsfreq. > 20/min. 4. WBCcount > 12.000 of < 4000
Sepsis = vermoedelijke of bewezen invasieve* infectie met SIRS (≥ 2 criteria) * Invasie door micro-organismen of hun toxines, dus bacteriëmie is geen absolute voorwaarde voor sepsis
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Definities Sepsis = vermoedelijke of bewezen invasieve* infectie met SIRS (≥ 2 criteria) Ernstige sepsis = sepsis met één of meer tekens van orgaanfalen: - hypotensie - hypoxemie - oligurie - metabole acidose - thrombocytopenie - bewustzijnsdaling
2
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Definities Septische shock = ernstige sepsis met persisterende hypotensie (BDsyst < 90 mmHg) ondanks adequate vocht-resuscitatie Cruciale factor in diagnose en pathofysiologie: persisterende arteriële hypotensie
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: man, 21 j.
• Blanco voorgeschiedenis • MKA-ingreep: apexresectie onder LA • Onrustig, kan niet stil blijven liggen,… • Dyspnoe, AH-frequentie > 30/min • Sinustachycardie “HYPERVENTILATIE” SIRS
3
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: man, 21 j.
• Blanco voorgeschiedenis • MKA-ingreep: apexresectie onder LA • Rillingen +++ • Temp. > 39°C stoppen van ingreep… sepsis
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: man, 21 j.
• Blanco voorgeschiedenis • MKA-ingreep: apexresectie onder LA • Bewustzijnsdaling • Hypotensie MUG: spoed Gasthuisberg… ernstige sepsis
4
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Hoge mortaliteit: ± 3000 overlijdens/jaar in België (vermijdbaar ?)
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
(bacteriën > gisten >parasieten > virussen)
Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
5
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Infectie door micro-organismen Gram-negatieve bacteriën: Endotoxines = producten van de outer membrane = zeer krachtige stimulus van de immuunrespons Bijv. Lipopolysaccharide (LPS) van enteric gram-negative bacteria Bijv. Lipooligosaccharide van N. Meningitidis
Via TLR 4 activatie van o.a. NF-ᵏB
productie van cytokines… James A. Russell N Engl J Med 2006;355:1699
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Peptidoglycanen (celwand) en exotoxines = stimului van de immuunrespons Via TLR 2 activatie van o.a. NF-ᵏB
productie van cytokines… James A. Russell N Engl J Med 2006;355:1699
6
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Infectie door micro-organismen Virussen, gisten en parasieten: Bijv. coxsackie B virus (gastro-enteritis), H1N1,…: o.a. via TLR3 Bijv. Aspergillus fumigatis (hematooncologie): o.a. via TLR2 en 4 Bijv. Plasmodium falciparum (co-infectie?)
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Bijzondere exotoxines: Bijv. TSS toxin-1 en enteroxine B van staphylococci Bijv. pyogene exotoxines van streptococcus pyogenes (GAS) Werken als een “superantigen”:
Hyper-acute septische shock (“Toxic shock syndrome”)
7
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Infectie door micro-organismen Gram-positieve bacteriën: Hyper-acute septische shock (“Toxic shock syndrome”) Plotse, hoge koorts (rechtstreeks effect van toxines op hypothalamus) Pijnloze “zonnebrand” uitslag (diffuus vlekkerig eryhtroderma), hyperemie van de mucosae, pharyngitis, diarree, braken Shock
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
8
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
De immuunrespons in sepsis
primaire mediatoren amplificatie Uit: Cohen J The immunopathognesis of sepsis Nature 2002; 420:885-891
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
De immuunrespons in sepsis
Zoals in alle fysiologische processen, is er ook een negatieve feedback ingebouwd: bijv. IL-4, IL-10, switch van T helper cellen van type 1 naar 2… In sommige omstandigheden (bijv. langdurige sepsis) kan zelfs de antiinflammatoire respons gaan domineren: “hypo-immune status” (belang = ?)
9
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Release of pro- and anti-inflammatory cytokines in animal dying and surviving the acute phase of polymicrobial sepsis is simultaneous and of similar magnitude.
Iskander K N et al. Physiol Rev 2013;93:1247-1288
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
De immuunrespons in sepsis
Iskander K N et al. Physiol Rev 2013;93:1247-1288
Hotchkiss RS, Karl IE (2003) NEJM 348(2):147
10
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Iskander K N et al. Physiol Rev 2013;93:1247-1288
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Iskander K N et al. Physiol Rev 2013;93:1247-1288
11
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Verstoring van de hemostase
extrinsieke + intrinsieke pathway
Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
12
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Hemostase - immuunrespons Bijv. Proteïne C
Russell JA, N Engl J Med 2006;355:1699-1713
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Verstoring van de hemostase Ontstaan van DIC: “diffuse intravasculaire coagulatie”. Gevolgen: vooral (micro-)emboli, zelden spontane bloeding
13
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant…
Russell JA, N Engl J Med 2006;355:1699-1713
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant, maar ook anti-inflammatoir: • vermindert de productie van IL-1, TNF • inhibeert de immuunrespons op LPS
Activated protein C (Xigris®) werd onderzocht bij septische shock:
14
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Drotrecogin Alfa (Activated) in Adults with Septic Shock V. Marco Ranieri et al. for the PROWESS-SHOCK Study Group N Engl J Med 2012; 366:2055-2064 Activated protein C for sepsis. Toussaint S, Gerlach H. N Engl J Med. 2009 Dec 31;361(27):2646-52 Surviving sepsis--practice guidelines, marketing campaigns, and Eli Lilly. Eichacker PQ, Natanson C, Danner RL. N Engl J Med. 2006 Oct 19;355(16):1640-2 Drotrecogin alfa (activated) for adults with severe sepsis and a low risk of death. Abraham E, et al. for the ADDRESS Study Group. N Engl J Med. 2005 Sep 29;353(13):1332-41 Activated protein C for severe sepsis. Ely EW, Bernard GR, Vincent JL. N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):1035-6 An economic evaluation of activated protein C treatment for severe sepsis. Manns BJ, Lee H, Doig CJ, Johnson D, Donaldson C. N Engl J Med. 2002 Sep 26;347(13):993-1000
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Hemostase - immuunrespons Proteïne C: niet alleen anticoagulant, maar ook anti-inflammatoir: • vermindert de productie van IL-1, TNF • Inhibeert de immuunrespons op LPS
Activated protein C (Xigris®) werd onderzocht bij septische shock: antiinflammatoir effect wordt overschaduwd door verhoogde bloedingsneiging!
15
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Endotheel dysfunctie IL-1 en TNF stimuleren iNOS: NO-release VASODILATATIE Expressie van adhesion molecules: diffuse activatie van leukocyten aantal leukocyten daalt leukopenie beschadiging van capillairen door ROS,… “capillary leak”: ontstaan van oedeem Expressie van TF: evolutie naar pro-coagulante status
16
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Petechiae en purpura bij meningococcemia
17
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Cardiocirculatoire dysfunctie Daling van de contractiliteit (EDV ↑, EF ↓) (IL-1 & TNF - activatie van iNOS - NO stimuleert guanylate cyclase - cGMP - verminderde Ca2+-affiniteit)
Arteriële hypotensie t.g.v. excessieve release van vasodilatatoren (o.a. NO) “Uncoupling” van de bloedflow en microcirculatoire shunting: O2-extractie daalt Capillary leak: verlies van albumine: intravasculaire hypovolemie en oedeem vorming van “third space”
18
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Vorming van oedeem: Q = K [(Pc – Pi) – σ (πc – πi)]
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Endocriene dysfunctie: cortisol
19
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Endocriene dysfunctie: cortisol Normale cortisol-spiegels vereist voor: normale bloeddruk normale vochtbalans,…
Scott WJ. The influence of the adrenal glands on resistance: the toxic effect of killed bacteria in adrenalectomized rats. J Exp Med 1924; 38:457
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Endocriene dysfunctie: cortisol • “reduced cortisol metabolism during critical illness” Boonen E (2013) NEJM 368(16): 1477-88 • extreem: Waterhouse-Friderichsen ∑ (hoge ACTH spiegels verhogen adrenale bloedflow maar tegelijk verminderen hoge CA spiegels de veneuze drainage van cortices)
• tijdens sepsis/septische shock: relatieve adrenale insufficiëntie • corticoïden-substitutie: kan overwogen worden bij septische shock die niet gunstig reageert op vulling en vasopressoren
20
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Endocriene dysfunctie: insuline Sepsis wordt gekenmerkt door hyperglycemie: “gunstige adaptatie” (verhoogde metabole nood) OF “te kort aan insuline”: insuline moduleert de immuunrespons (antiinflammatoir) hyperglycemie per se heeft ook negatieve effecten Tegenstrijdige resultaten uit klinische studies bij patiënten met septisch shock
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Uit: Reinhart K et al., Pathophysiology of sepsis and MOF.
21
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Septische shock
MOF
+ toxines, apoptosis, ROS,…
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Septische shock
MOF
CZS: desoriëntatie, agitatie → lethargie, coma Cardiocirculatoir: initieel bewaarde CO → corfalen Longen: hyperventilatie → ALI, ARDS Lever: verminderde aanmaak albumine, stollingsfactoren, cholestase,… • Maag/darm: erosies/stress-ulcera, ileus, translocatie van bacteriën, darm-ischemie,… • Nieren: progressief nierfalen • …
• • • •
22
2-12-2014
21 nov. 2014
24 nov. 2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
23
2-12-2014
Behandeling: toekomst…?
Russell J. N Engl J Med 2006;355:1699-1713
Biochem J 2014 inhibition of DDAH1 improves survival in experimental septisch shock
Opal SA et al. (2014) Crit Care Med 42(7):1714
24
2-12-2014
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: vrouw, 46 jaar Medische voorgeschiedenis: nefrolithiasis • Laatste dagen opnieuw meer last van nierkolieken. • Nu (zaterdag) echter ook aanhoudende, knagende pijn in rechter flank en wat “grieperig”. • Via huisarts van wacht naar spoedgevallen o.w.v. vermoeden pyelonefritis. • Diagnose wordt bevestigd op CT (nefrolithiasis met pyelonefritis) en via urineanalyse.
• • • • •
Normaal bewustzijn. Saturatie 99% Temperatuur 38,1°C Sinusritme, 103 bpm Bloeddruk: 94/58 mmHg
Opname in ziekenhuis: Start IV antibiotica Planning URS (maandag)
25
2-12-2014
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Sepsis • Laatste dagen opnieuw meer last van nierkolieken. • Nu (zatetdag) echter ook aanhoudende, knagende pijn in rechter flank en wat “grieperig”. • Via huisarts van wacht naar spoedgevallen o.w.v. vermoeden pyelonefritis. • Diagnose wordt bevestigd op CT (nefrolithiasis met pyelonefritis) en via urineanalyse.
• • • • •
Normaal bewustzijn. Saturatie 99% Temperatuur 38,1°C Sinusritme, 103 bpm Bloeddruk: 94/58 mmHg
Opname in ziekenhuis: Start IV antibiotica Planning URS (maandag)
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: vrouw, 46 jaar • Tijdens de nacht is patiënte “onrustig”. • ‘s ochtends is patiënte suf. • Ze klaagt van algemene malaise en kortademigheid.
• • • • • •
Gedaald bewustzijn Saturatie 92% Temperatuur 37,4°C Sinusritme, 124 bpm Bloeddruk: 78/34 mmHg Klam, koude extremiteiten
Operatie (URS) met verwijderen niersteen wordt op zondagvoormiddag uitgevoerd. Post-op opname op IZ.
26
2-12-2014
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Ernstige sepsis • Tijdens de nacht is patiënte “onrustig”. • ‘s ochtends is patiënte suf. • Ze klaagt van algemene malaise en kortademigheid.
• • • • • •
Gedaald bewustzijn Saturatie 92% Temperatuur 37,4°C Sinusritme, 124 bpm Bloeddruk: 78/34 mmHg Klam, koude extremiteiten
Operatie (URS) met verwijderen niersteen wordt op zondagvoormiddag uitgevoerd. Post-op opname op IZ.
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: vrouw, 46 jaar • Patiënte blijft beademd o.w.v. hoge O2-nood (Rx thorax: bilaterale vlokkige verdichtingen) • Nood aan vasoconstrictoren en IV vulling om BD > 90 mmHg systolisch te behouden • Urine-productie < 0,5 ml/kg/uur • Metabole acidose
27
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: vrouw, 46 jaar • Start dialyse • Start vasopressine • Overschakeling van conventionele naar highfrequency beademing
Dinsdagochtend: patiënte overlijdt op Intensieve Zorgen.
Hoge mortaliteit: ± 3000 overlijdens/jaar in België (vermijdbaar ?)
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Septische shock • Patiënte blijft beademd o.w.v. hoge O2-nood (Rx thorax: bilaterale vlokkige verdichtingen) • Nood aan vasoconstrictoren en IV vulling om BD > 90 mmHg systolisch te behouden • Urine-productie < 0,5 ml/kg/uur • Metabole acidose
28
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Russell JA, N Engl J Med 2006;355:1699-1713
Terminologie – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Russell JA, N Engl J Med 2006;355:1699-1713
29
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Verstoring van de hemostase Ontstaan van DIC: “diffuse intravasculaire coagulatie”. Gevolgen: vooral (micro-)emboli, zelden spontane bloeding
Behandeling: toekomst…?
Biochem J 2014 inhibition of DDAH1 improves survival in experimental septisch shock
Russell J. N Engl J Med 2006;355:1699-1713
Russell JA (2006) NEJM 355(16):1700
30
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Definities Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) (vb. na ernstig VKO, uitgebreide heelkunde, brandwonden, pancreatitis,……) 1. Temp. > 38°C of < 36°C 2. Tachycardie > 90/min. 3. Ademhalingsfreq. > 20/min. 4. WBCcount > 12.000 of < 4000
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: man, 21 j.
• Blanco voorgeschiedenis • MKA-ingreep: apexresectie onder LA • Onrustig, kan niet stil blijven liggen,… • Dyspnoe, AH-frequentie > 30/min • Sinustachycardie
31
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: man, 21 j.
• Blanco voorgeschiedenis • MKA-ingreep: apexresectie onder LA • Onrustig, kan niet stil blijven liggen,… • Dyspnoe, AH-frequentie > 30/min • Sinustachycardie “HYPERVENTILATIE”
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: man, 21 j.
• Blanco voorgeschiedenis • MKA-ingreep: apexresectie onder LA • Rillingen +++ • Temp. > 39°C stoppen van ingreep…
32
2-12-2014
Definities – micro-org – immuunresp. – hemostase – endotheel – circulatie – endocrien - MOF - behandeling
Casus: man, 21 j.
• Blanco voorgeschiedenis • MKA-ingreep: apexresectie onder LA • Bewustzijnsdaling • Hypotensie MUG: spoed Gasthuisberg…
33
