1
ARTÉRIÁK BETEGSÉGEI Az alsó végtagi revaszkularizációs szindrómáról Írta: DR. ARATÓ ENDRE, DR. KOLLÁR LAJOS, DR. KÜRTHY MÁRIA, DR. JANCSÓ GÁBOR, DR. RİTH ERZSÉBET, DR. MERKLI HAJNALKA, DR. PÁL ENDRE, DR. LITTER ILONA
Bevezetés Az érsebészeti osztályok tevékenységében mindennapos kihívás az akut verıérelzáródás miatti keringéshelyreállítás. A fenyegetı végtagiszkémia hátterében zömmel embolizáció, akut artériás trombózis áll, vagy kis százalékban érsérülés is felelıs lehet a heveny keringészavarért. Az embolektomiákat, illetve az akut rekonstrukciókat követıen a gyógyulás mind funkcionálisan, mind morfológiailag rendszerint teljes. Az esetek mintegy két-három százalékában (fıleg az elırehaladott iszkémiák esetében) a sikeres rekanalizáció ellenére az egész szervezetet érintı "crush syndroma"-szerő tünetegyüttes alakul ki. Utóbbit az érsebészeti irodalomban elıször Henry Haimovici 1960-ban írta le és "revaszkularizúciós szindrómaként" ismert. Az elnevezés szinonimájaként az angol irodalomban gyakran használatos a "myonephropatic-metabolic syndrome", amely tömören utal a revaszkularizációt követı patológiai történésekre (1). A klinikai tünetek pregnánsak: • • •
súlyos végtagfájdalom extrém ödémával, szöveti iszkémia, izomrigiditás.
A fentiekhez metabolikus acidozis, hyperkalaemia, myoglobinaemia, myoglobinuria, tubularis nephropathia, ARDS társul. Az egész folyamat középpontjában a harántcsíkolt izomzat destrukciója áll. Klinikai megfigyelés, hogy minél nagyobb izomtömeget érint az iszkémia, annál nagyobb a valószínősége a revaszkularizációs szindróma kialakulásának. Amikor a szövet vérellátása megszakad, biokémiai folyamatok sorozata indul el, amely celluláris diszfunkcióhoz, celluláris és szöveti ödémához, reverzibilis, majd irreverzibilis károsodáshoz vezet. Az iszkémiás sérülés lényege, hogy csökken az ionhomeosztázis fenntartásához szükséges energia, károsodnak a membránfunkciók és az enzimrendszer zavara végül sejthalálhoz vezet. A mikrocirkuláció és a homeosztázis finom egyensúlya megbomlik. Az iszkémia következtében anaerob folyamatok indulnak el az izomszövetben, amelyek következtében savanyú metabolitok szaporodnak fel, acidozis alakul ki. A membránfunkciók sérülésének következtében többek között a Na-Pumpa mőködése is zavart szenved. Ennek következményeként Na áramlik a sejtbe, amely vizet visz magával, ezzel egyidejúleg a K felé áramlik. A Na és a víz intracelluláris duzzadáshoz vezet. A végtagi zárt fasciarekeszekben a nyomás megnövekszik (nagyobb lesz, mint 40 Hgmm), és ez szekunder artériás kompresszióhoz vezet. Így tehát a szabaddá tett érpálya ellenére az oxigéntranszport továbbra is zavart. Számos esetben elıfordult, hogy sikeres embolektomiát követıen, nyitott érpálya mellett a súlyos, generalizált, életet veszélyeztetı tünetek miatt amputációra kényszerültünk (2, 3, 4). Beteganyag, módszer
2 Osztályunkon (Pécsi Tudományegyetem OEC, ÁOK Sebészeti Tanszék, Baranya Megyei Kórház) 1998-2004 között 378 mőtéti beavatkozás történt akut verıérbetegség következtében. 195 esetben tiszta embólia miatt Fogarty szerinti embolektomiát végeztünk. A fennmaradó esetekben az akut verıérelzáródás oka artériás trombózis volt. Utóbbi esetben a betegek egy részében konzervatív terápia hatására volt idı hagyományos angiográfia elvégzésére; amelyet aztán követett a definitív érrekonstrukció. A betegek másik csoportjában azonnali mőtétre kényszerültünk. Itt nagy segítségünkre van az intraoperatív angiográfiás lehetıség (DSA), amelynek birtokában nem csupán a trombektomia végezhetı el, hanem végleges rekonstruktív ellátást nyújthatunk. A mőtéti eredményeket befolyásoló tényezık: • •
• •
az elzáródás idıtartama, az iszkémia súlyossága, azaz 1. enyhe (Vollmar-féle "felfér iszkémia), 2. súlyos ("kék" iszkémia, az izomzat érzékeny, érzés-, mozgászavar), 3. irreverzibilis elváltozás (izomrigiditás, bullák, gangré na), az érrendszer állapota, az iszkémiás terület nagysága.
A sikeres helyreállító mőtéteket követıen az összhalálozás 14%-os volt. A bifurcatio vagy biiliacalis embolektomiákat követıen a mortalitás megközelítette az 50%-ot! 13 betegünknél alakult ki súlyos revaszkularizációs szindróma, amelynek következtében intenzív kezelés ellenére is 7 beteget elvesztettünk. Az iszkémia-reperfúzió hagyományos monitorizálási lehetıségei 1. A vérnyomás regisztrálása helyreállítás után: Minél nagyobb az iszkémiás terület reperfúziója, annál valószínőbb a vérnyomásesés, shock kialakulása (tourniquet shock, declamping phenomen). Kialakulásában szerepet játszik a metabolikus acidozis, hypovolémia, csökkent perifériás rezisztencia, a hypoxiás szövetekbı1 felszabaduló vazodilatátor anyagok. 2. A szérum kálium-szint változásai: A hyperkalaemia közvetlen életet veszélyeztetı állapot (ingerületvezetési zavarok, myokardium kontraktilitás csökkenése). A laboratóriumi meghatározásnál is gyorsabban jelzi a se-K emelkedését az EKG-görbe. Acidozis, hypoxia potenciálja a K intoxikációt. A 7 maeq/l feletti K-szint életveszélyes állapot. 3. Az artériás vér ph-változás regisztrálása a helyreállítás alatt: A keringés helyreállítását követıen a mért ph szignifikánsan csökken. A metabolikus acidozis önmagában is káros, de a ph-csökkenés számos életfontosságú enzim mőködését gyengíti. 4. Vesemőködési zavarok regisztrálása:
3 • •
vizelet mennyiségének mérése, CN, se-kreatinin emelkedés a helyreállítás után, - myoglobinuria.
A szérum myoglobin-szint változását osztályunkon AxSym készülékkel, MEIA módszerrel végezzük. A vesemőködési zavarért a helyreállítást követıen kialakuló vérnyomásesés és az esetleges myoglobin kicsapódás felelıs (5). 5. Szérum enzim-változások követése: Az iszkémiás sejtmembránkárosodás vagy sejtpusztulás következtében az enzimkészlet kilép az extracelluláris térbe, megjelenik a keringésben és mérhetıvé válik. A CK, GOT, GPT már az iszkémiás periódusban is emelkednek. Az LDH-szint emelkedése csak a rekanalizációt követıen volt megfigyelhetı (6). 6. Pulmonális mikroembolizáció: Reperfúziót követıen jön létre károsodott keringés mellett. A RES és a fibrinolyticus rendszer diszfunkciója miatt az embolusok eliminációja csökken. A kialakult revaszkularizációs szindrómában a terápia komplex: • • • • •
a hyperkalaemia elleni küzdelem (glucose + inzulin adása, ioncserélı gyanta adása), a metabolikus acidozis megszüntetése (bicarbonat, TRIS puffer adása stb.), akut urémia esetén peritonealis, illetve haemodialízis), - ARDS esetén gépi lélegeztetés, fasciotomia (késıi vagy elkésett rekanalizációt követıen), végtagamputáció a tünetek progressziója esetén.
A szabadgyökök szerepe a reperfúziós károsodásban A hypoxiás és reoxigenált szövetekben keletkezı károsodások különböznek a tartós iszkémia okozta sejtkárosodástól. Az iszkémia alatt az idı függvényében károsodott szövetekben a reperfúzió során heveny sejtduzzadást, kontrakciós sávok megjelenését és fokozott intracelluláris Ca2+ ionbeáramlást tapasztaltak, amelyek végül sejtnekrózishoz vezettek. Az iszkémia alatt károsodott harántcsíkolt izom reperfúziót követıen funkcionális zavarokat mutat, mint az úgynevezett átmeneti kontrakciós zavar (stunning). Így a hypoxiás szövetek keringésének helyreállítása kétélő fegyver a kezünkben: bár a véráramlás helyreállítása védelmet nyújt a további irreverzibilis iszkémiás károsodástól, az ugyanakkor kialakuló reperfúziós károsodások sokszorosíthatják a fatális szövıdmények kialakulását. A reperfúziós károsodás (reperfusion injury) alapvetı oka az, hogy a korai reperfúzió alatt keletkezı oxigén szabadgyökök mennyisége meghaladja az endogén antioxidáns rendszer (szuperoxiddizmutáz, kataláz, glutation peroxidáz, scavangerek) kapacitását, és kialakul az oxidatív stressz. Ennek ismert celluláris következményei: a membrán lipid-peroxidáció fokozódása, membrán fehérje szerkezeti elváltozások, különbözı ioncsatornák és receptorok károsodása, valamint DNS denaturáció. Mindezen patológiás elváltozások az intracelluláris ion homeosztázis megváltozásához, a sejtmembrán permeabilitás fokozódásához, a kálciumion kontrollálatlan intracelluláris
4 beáramlásához és sejthalálhoz vezetnek. A szuperoxid anion a fiziológiás respiráció során a felhasznált oxigén legalább 0,44%-ából keletkezı, igen rövid élető szabadgyök. Legnagyobb mennyiségben mégis a fehérvérsejtek aktiválódása során kerül az extracelluláris térbe, a NADPH oxidáz enzim mőködése révén. A teljes vérben lévı fehérvérsejtek szabadgyök termelését luminometriás módszerrel vizsgáltuk (Chrono-Log lumino-aggregometer). A szuperoxid anion képzıdést phorboll2-myristil-13 acetáttal (PMA), a hatékony PKC és NADPH oxidáz aktiváló vegyülettel serkentettük. A keletkezett szabadgyököt luminol hozzáadásával tettük mérhetıvé. A szabadgyök méréssel párhuzamosan az antioxidáns védelmi rendszer tagjai közül a szuperoxid dizmutáz (SOD) aktivitását és a redukált glutathion (GSH) mennyiségét mértük. A lipidperoxidáció mértékét a malondialdehid (MDA) mennyiségével jellemeztük. A szuperoxid anion mennyisége már a mőtét elıtt levett mintákban is duplája volt az egységnyi fehérvérsejt-számra vonatkoztatott normálértéknek (10-50 AU 104 sejtre), és ez az érték az egyhetes megfigyelési idı alatt sem érte el a fiziológiás értéket. Ez a jelenség részben a megemelkedett fehérvérsejt-számmal magyarázható, másfelıl azonban a megnövekedett szabadgyök produkcióban a fehérvérsejtek aktivitásának fokozódása is szerepet játszik, hiszen a fehérvérsejtek száma csak kis mértékő emelkedést mutat. Ezt támasztja alá az a tény is, hogy a szabadgyök termelés indukációja (PMA hozzáadása) és a szuperoxid produkció megindulása között eltelt idı ("lag time") már az általunk vizsgált perifériás érbetegek mőtét elıtt levett mintáiban is rövidebb volt, mint az egészséges személyeken mért normál érték (150200 sec). A reperfúzió során a kiindulási értékhez képest további csökkenést tapasztaltunk. A mőtét másnapján visszaállt a mőtét elıtti érték (1. ábra).
1. ábra. A PMA-val indukált szabadgyök produkció és a fehérvérsejtszám. Az általunk vizsgált valamennyi beteg (n=7) a mőtét elıtt megfelelı GSH- és SODszinttel rendelkezett a betegségbıl eredı megemelkedett számú és aktivitású fehérvérsejtbıl származó fokozott szabadgyök mennyiség közömbösítéséhez. A mőtét után és az azt követı napon mért szignifikáns változások egy hét múlva rendezıdtek. Az MDAszinttel jellemzett lipidperoxidáció a fiziológiás tartományban maradt az egyhetes periódus alatt (2. ábra). Vizsgálataink azt mutatták, hogy azok a betegek, akiknek az antioxidáns enzim értékei a fiziológiás tartományon belül vannak, jó eséllyel képesek a mőtéttel járó stresszhatások közömbösítésére. Azoknál a betegeknél viszont, akiknek az antioxidáns kapacitása csökkent, vagy krónikus betegség miatt kimerült, nagyobb a kockázata az antioxidáns-prooxidáns egyensúly felborulásának, következményesen a szisztémás szövıdmények - reperfúziós szindróma - kialakulásának is. Ezen veszélyeztetett betegeknél javasolt az
5 antioxidáns státusz preoperatív laboratóriumi mérése, szükség esetén terápiás támogatása.
2. ábra. A SOD, a redukált glutathion és a malondialdehid jellemzı értékei a vizsgálat során. A reperfúziós szindróma szisztémás hatásainak kialakulásában döntı szerepük van a fehérvérsejteknek. Az iszkémia-reperfúzió által érintett szövetekben aktiválódó leukociták bejutnak a keringésbe, majd különbözı szervekben (tüdı, vese) kitapadnak és gyulladásos folyamatokat generálnak (ARDS, tubuláris nefropátia, SIRS). Aktivációjuk során a fehérvérsejtek különbözı, a sejttípusra specifikus sejtfelszíni adhéziós molekulákat expresszálnak, amelyek a célszerv endothelén lévı receptoraikhoz kapcsolódnak, ezzel irányítva a sejtek kitapadását és átjutását az endothelen. Az adhéziós molekulák tanulmányozása az elmúlt években a biológiai kutatások egyik legintenzívebben vizsgált területévé vált, azonban a reperfúziós szindrómában betöltött szerepük pontos mechanizmusa máig tisztázatlan. Akut verıérelzáródás miatti revaszkularizációs mőtéten átesett betegeinknél vizsgáltuk a granulociták aktivációját jelzı CD I la és 18 sejtfelszíni adhéziós molekula expresszióját a reperfúziótól eltelt idı függvényében. Eredményeink azt mutatták, hogy a mőtét után közvetlenül lecsökken, majd fokozatosan egészen a 7. posztoperációs napig emelkedik az aktivált leukociták száma (3. ábra), amely azt mutatja, hogy a szisztémás gyulladásos folyamatok kockázata a mőtétet követıen a hetedik napig fokozódik.
6 3. ábra. Granulociták CD18 és 11a sejtfelszíni adhéziós molekulák mennyiségének változása a revaszkularizációs mőtétet követı hét napban (* = p <0,05). A Harántcsíkolt izomszövet strukturális és ultrastrukturális változásai A heveny végtagiszkémiában a végtag sorsát az izmok állapota dönti el. Az iszkémia kezdetén csak kevés elváltozás látható (a szubszarkolemmáris magvak duzzadtak, lekerekítettek). Az iszkémiás idı elırehaladtával az izomrostok egy izomkötegen belül is különbséget mutatnak. A sejtmagok duzzanatán kívül a fibrilláris állomány hasadozottsága is megfigyelhetı, másutt vakuolás degeneráció látható. Ismét másutt kiterjedt nekrózis észlelhetı. A reperfúzió során az ödéma a vezetı tünet, perikapilláris lobsejtes beszőrıdéssel, fokozott makrofág sejtszaporulattal, amely a korai reoperációra utal (10, 11). Módszerek A vizsgálati minta a m. tibialis anteriorból származik, amelyet a fasciotomia során nyerünk. Folyékony nitrogénben izopentáton keresztül gyorsfagyasztást alkalmaztunk az izomminták feldolgozásakor. Ezt követıen 10 mikronos metszeteken végeztük cl a következı festési eljárásokat: hematoxilin-eosin, PAS, oil-red, módosított Gömöri- és enzimhisztokémiai (ATP-aze, savas foszfatáz, NADH, SDH, COX) festéseket alkalmaztunk. A minta másik részét glutáraldehides fixálás és mőgyantába ágyazást követıen elektronmikroszkópos vizsgálatnak vetettük alá. Eredmények Három beteg mintája került feldolgozásra. Mindegyik esetben a fénymikroszkópos vizsgálat myopátiás elváltozásokat mutatott. Jellemzıik: közepes fokú rostméretváltozás, elszórtan atrófiás rostok, I. rost predominancia, II/b. rostarány csökkenése, helyenként mérsékelt kötıszövet szaporulat volt megfigyelhetı. Mindegyik esetben elıfordultak töredezett vörös rostok (RRF), amelyek kóros mitokondriumok felszaporodását tükrözték. Ezek száma változó, 1-5% közötti volt. A töredezett vörös rostokban a succinat dehidrogenáz (SDH) és a citokróm oxidáz (COX) aktivitás fokozott volt (4. és 5. ábra).
7
4. ábra. Hisztológiai kép: mGT festéssel közepes fokú rostméret-változás látható, pirosra festıdı ragged red rosttal (RRF), (negyvenszeres nagyítás).
5. ábra. Hisztológiai kép: SDH festéssel a ragged red rost sötétkékre festıdik, (negyvenszeres nagyítással). Az elektronmikroszkópos vizsgálat változó súlyosságú, nem specifikus eltéréseket mutatott. Két enyhébb esetben a miofibrillumok mérsékelt fokú károsodása mellett kifejezett szubszarkolemmáris mitokondrium és mérsékelt fokú glikogén szaporulat volt látható. Egy esetben a fibrillumok súlyos károsodása mellett extrém mennyiségő, súlyosan károsodott (duzzadt, széttöredezett krisztarendszer) mitokondriumokat láttunk, amelyet a lipidek és a glikogén szaporulata is kísért (6. és 7. ábra) (12).
8
6. ábra. Elektronmikroszkópos képen kisfokú rostkárosodás, szubszarkolemmáris mitokondrium szaporulattal, néhány helyen mitokondrium duzzanattal. (Hétezerötszás nagyítás.)
7. ábra. Elektronmikroszkópos feldolgozás során súlyos fokú fibrillum károsodás figyelhetı meg, kifejezett mitokondrium duzzadással, a kriszták csaknem teljes destrukciójával, néhány lipid vakuolummal. (Tizenötezerszeres nagyítás.) Komparment szindroma - nyomásmérés a fasciarekeszekbcn, fasciotomia A revaszkularizált végtagban reaktív hyperaemia lép fel, amely a kapillárisok és az AV-összeköttetések tágulata következtében alakul ki. Ez az anaerob
9 anyagcseretermékekkel együtt a kapilláris-permeabilitás fokozódásához és nagyfokú ödémához vezet, amelynek következtében hypovolaemia alakulhat ki. A zárt fasciarekeszben fellépı súlyos izom-ödéma elıször a kiserek, majd az átjárhatóvá tett értörzs kompressziójához és újbóli iszkémiához vezethet (13). A fasciotomia további indikációja meglehetısen individuális volt. Általában a kései rekanalizációs ödéma, izomrigiditás esetén javasolták az izomrekeszek felnyitását (8. ábra).
8. ábra. A fasciarekeszek anatómiai sémája, valamint a javasolt incíziós behatolások. Osztályunkon lehetıség van direkt rekesznyomás mérésére. Az eljárás egyszerő, tetszés szerint reprodukálható, gyakorlatilag fájdalmatlan. A készülék portábilis. A kritikus 40 hgmm-es nyomás meghaladása esetén minden esetben elvégezzük a minden rekeszre kiterjedı félig zárt fasciotomiát (9. ábra), (14).
10 9. ábra. Nyomásmérés a musculus tibialis anterior fasciarekeszben KODIAG mérımőszerrel. Összefoglalás A revaszkularizációs szindróma igen súlyos, nagy mortalitással járó elváltozás, ezért mielıbbi felismerése és megfelelı kezelése rendkívül fontos. A korai rekanalizáció változatlanul a legfontosabb a tünetek kialakulásának meggátlásában. A folyamatos biokémiai és képalkotó monitorizálás és az anyagcsere elváltozások korrekciója elengedhetetlen. Emelkedett rekesznyomás esetén fasciotomia végzendı. A kialakult revaszkulációs szindrómában terápiás eredménytelenség esetén az amputációval késlekedni nem szabad. Munkánkban a klasszikus metabolikus elváltozások regisztrálása és analizálása mellett a harántcsíkolt izomszövetben létrejövı strukturális és ultrastrukturális elváltozásokat is vizsgáltuk. A szabadgyök-reakciók hatásának vizsgálata, az antioxidáns védekezı mechanizmusok követése és befolyásolása reményeink szerint közelebb visz a reperfúzió során létrejövı öngerjesztı, paradox reakciók megértéséhez. Irodalom 1. Haimovici, H.: Myopathic-nephrotic-metabolic syndrome and massive acute arterial occlusions. Arch. Surg. 1973., 106:628. 2. Blaisdell, F. W.: The pathophysiology of skeletal muscle ischemia and the reperfusion syndrome: a review. Cardiovasc. Surg. 2002. december, 10(6):620-630. 3. Engledow, A. H., Crinnion, J. N.: Acute lower limb ischemia. Hosp. Med. 2002. július, 63(7):412-415. 4. Haimovici, H.: Arterial embolism with acute massive ischaemic myopathy and myoglobinuria. Surgery 1960., 47:739747. 5. Morsey, H., Aslam, M., Standfield, N.: Patients with critical ischemia of the lower limb are at risk of developing kidney dysfunction. Am. J. Surg. 2003. április, 185(4):360363. 6. Mondek, P., Sefranek, V., Tonika, J., Pechan, 1., Silvanova, E., Nosal, R., Slysko, R.: Regional biochemical and hematologic changes in patients after revascularization of the lower extremities in ischemia of the extremities. Rozhl. Chir. 2002. május, 81(5):265-270. 7. Kloner, R. A., Pryzyklenk, K., Whittaker, P.: Deleterious effects of oxygen free radicals in ischemia reperfusion. Circulation 1989., 80:1115-1127. 8. Stevens, J. B. et al.: Induction of superoxide dismutase by oxygen in neonatal rat lung. J. Biol. Chem. 1977., 252:3509.
11 9. Richter, H. E., Loewen, P. E. et al.: Induction of catalase in Escherichia coli by ascorbic acid involves hydruge pero xide. Biochem.-Biophys. Res. Commun. 1981., 100:10391046. 10. Hayashi, M., Hirose, H., Sasaki, E., Senga, S., Murakawa, S., Mori, Y., Furusawa, Y., Banodo, M.: Evaluation of ischemic damage in the skeletal muscle with the use of electrical properties. J. Surg. Res. 1998. december, 80(2):266271. 11. Rácz 1. B., Illyés G., Sarkadi L., Hamar J.: The functional and morphological damage of ischemic reperfused skeletal muscle. Eur. Surg. Res. 1997., 29:254-263. 12. Santavirta, S., Luoma, A., Arstila, A. U.: Ultrastructural changes in striated muscle after experimental tourniquet ischemia and short reflow. Eur. Surg. Res. 1978., 10:415424. 13. Tiwari, A., Haq, A. I., Myint, F., Hamilton, G.: Acute compartment syndromes. Br. J. Surg. 2002., 89:397-412. 14. Whitesides Jr., T. E., Haney, T. C., Morimoto, K., Harada, H.: Tissue pressure measurements as a determinant for the need of fasciotomy. Clin. Orthop. 1975., 113:43-51. Dr. Arató Endre Pécsi Tudományegyetem OEC, ÁOK Sebészeti Tanszék, Baranya Megyei Kórház, 7623 Pécs, Rákóczi út 2.
Érbetegségek: 2004/4.
