Anestesi, Ref: Schunack, Mayer, Haake, Arzneistoffe
prof. aza
prof. aza
Anestesi • Rasa sakit dapat ditekan dengan pemberian anestesi umum (narkotika), analgetika dan lokal anestesi. • Anestesi umum selain memberikan efek analgesi juga menghilangkan kesadaran. • Lokal anestesi memblokir rasa sakit melalui serangan perifer pada saraf sensoris.
prof. aza
Anestesi inhalasi
• Anestesi umum berdasarkan cara pemakaiannya dibagi atas inhalasi dan injeksi anestesi. • Inhalasi anestesi pada temperatur kamar dalam bentuk gas atau cairan yang mudah menguap. • Inhalasi anestesi : N2O, Dietileter, eter dihahalogenasi, alkil halida (halothan), hidrokarbon rendah (etilen, siklopropan dan asetilen), gas mulia (Xenon). • Tujuan pemberian narkosa adalah untuk secara reversible menghilangkan rasa sakit, kesadaran, reflek penolakan dan ketegangan otot. prof. aza
prof. aza
Stadium narkosa 1. Stadium anagesi, penekanan fungsi korteks otak
menimbulkan efek analgesi, pelan2 berkurangnya kesadaran. 2. Stadium eksitasi, karena hambatan sentra yang lebih tinggi mengakibatkan peningkatan aktivitas otak tengah, yg berakibat hiperrefleksi (muntah), peningkatan sekresi kelenjar, peningkatan tonus otot. Hilangnya kesadaran. 3. Stadium toleransi, sentra ssp yang lebih dalam (batang otak, sumsum tulang belakang) dilumpuhkan. Rangsangan refleks dan sekresi kelenjar masih ada, tonus otot rangka menurun (efek muskel relaksan), pernafasan spontan dipertahankan. Operasi dilaksanakan pada stadium ini. 4. Stadium aspiksi, dengan hambatan sentra vegetativ yang esensial pada medula oblongata mengakibatkan prof. aza penghentian pernafasan denyut jantung.
Farmakologi
• Masing2 anestesi dibedakan atas lebar narkosa, yakni perbedaan konsentrasi yang dibutuhkan antara stadium toleransi dan aspiksi, kemudahan pengenalan ciri tiap stadium, dan pencapaian kedalaman narkosa. • Pada N2O, efek analgesi baik, tetapi lebar narkosa sempit. • Dietil eter memberikan efek muskel relaksan prof. aza
Efek samping • Dietileter merangsang selaput lendir • Alkil halida hepatotoksis dan sensibilisasi jantung terhadap catechol amin. • Untuk mengurangi bahaya digunakan kombinasi anestesi : halothan/N2O, halothan dalam konsentrasi rendah menunjukkan potensi narkosa yang kuat dan efek yang cepat. prof. aza
Premedikasi narkosa • Analgetika, untuk mengurangi rasa sakit. • Sedativa dan neuroleptika untuk mengurangi ketegangan psikhis. • Parasimpatolitika untuk menhindari reflek penghentian denyut jantung dan menghambat sekresi ludah/kelenjar. • Antihistamin untuk mencegah rangsangan muntah dan histamin yang dibebaskan. prof. aza
Sifat fisika
• Tekanan uap dan koofisien patisi penting bagi farmakokinetik anestesi inhalasi. • Anestesi gas (N2O, siklopropan) mempunyai kelarutan yang jelek dalam air dan darah dibanding anestesi cair. Dengan demikian tekanan parsialnya dalam udara yang dihirup harus cukup tinggi. (80%N2O/20%O2). • Penjenuhan darah cepat, efek cepat, penghentian efek juga cepat. • Meyer dan Overton (1899/1901): Terdapat korelasi yang positif antara koofisien partisi minyak/air dengan aktivitas narkosa. prof. aza
Eter dapat mengalami otooksidasi menjadi polimer eterperoksid yang eksplosif, stabilisator propilgalat. prof. aza
Sifat kimia dan reaksi
• Dietil eter, siklopropan dan hidrokarbon rendah mudah terbakar, • Chloroform dengan cahaya dan oksigen akan berubah menjadi fosgen yang toksis. Etanol dapat merubah fosgen yang terbentuk jadi karbonat.
prof. aza
prof. aza
Anestesi injeksi • Pemberian anestesi secara iv, memberikan efek yang cepat dan kerja yang pendek. • Digunakan untuk operasi kecil dan pengantar kombinasi anestesi untuk menekan reaksi stadium eksitasi yang tidak diinginkan. • Anestesi injeksi kecuali γ-hidroksibutirat, bersifat lipofil prof. aza
Anestesi injeksi
• Pemberian anestesi secara iv, memberikan efek yang cepat dan kerja yang pendek. • Digunakan untuk operasi kecil dan pengantar kombinasi anestesi untuk menekan reaksi stadium eksitasi yang tidak diinginkan. • Kecuali γ-hidroksibutirat bersifat lipofil. • Efek yang cepat karena kecepatan pengaliran kedalam pumbuluh darah otak dan kemampuan menembus membran cns. • Cepatnya hilang efek karena penyebaran yang cepat dari otak ke otot dan lapisan lemak. • Propanidid efek singkat karena diurai secara enzimatik. • Diberikan bersamaneurolep analgesi, spt fentanil. prof. aza
prof. aza
Sintesis propanidid dari garam propilesterhomavanilat
prof. aza
Anestesi lokal turunan ester asam benzoat • Memblokir secara terbatas rangsangan pada saraf sensoris sehingga sakit tidak dirasakan. • Diawali dengan penggunaan minyak atsiri untuk menghilangkan rasa sakit. • Niemann dan Lossen (1862) mengisolasi cocain dari spesies Coca. • Koller (1884) pertamakali menggunakan cocain untuk operasi mata. • Cocain tidak lagi digunakan karena, toksisitas, ketergantungan obat, kecilnya stabilitas dalam larutan. prof. aza
continued • Sintesis anestesi permukaan, benzocain oleh Ritsert (4amino-etilester-benzoat); tidak dapat digunakan sebagai injeksi, karena kelarutan yang kecil dalam air dan reaksi asam kuat sebagai garam HCl pKa 2,5. • Einhorn dan Uhlfelder (1905) mensintesis procain, amin yang dapat digunakan secara parenteral. • Procain bertahan sebagai anestesi lokal yang penting. prof. aza
prof. aza
(-)Cocain dibangun oleh (–) Ecgonin, metanol dan asam benzoat, yang dihubungkan dengan ikatan ester.
Ecgonin, beda dengan alkaloid Belladonna, dibangun oleh tropanol (pseudotropin)
prof. aza
Farmakologi • Mekanisme kerja berdasarkan penurunan
permeabilitas membran terhadap ion natrium, pada konsentrasi tinggi, aliran kalium juga ditahan.
Penurunan permeabilitas membran menstabilisasi potensial istirahat (menghindari depolarisasi). Hantaran rangsangan akan dikurangi atau diblokir. • Efek lebih kuat terhadap syaraf sensoris yang halus dibanding syaraf motorik dengan diameter lebih besar. • Anestesi injeksi karena efek samping melebar pembuluh darah (penyebaran cepat/efek hilang) sering dikombinasi dengan vasokonstriksi seperti adrenalin/ornipresin. prof. aza
Drug Addiction • If someone takes a drug that acts as a neuromodulator (such as cocaine), which causes abnormally large amounts of neurotransmitter (dopamine in this case, Figure 02e) to remain in the synapses for long periods of time, it would generate more pleasure messages. • Such action reduces the number of receptors in the neuron. Next time a higher
dosage is required to maintain the pleasurable sensation. The result is addiction.
prof. aza
prof. aza
Pengelompokan anestesi atas penggunaan • Anestesi permukaan, bekerja melalui difusi ke ujung syaraf sensoris. Penggunaan hanya dapat untuk permukaan luka dan selaput lendir, tidak dapat mencapai epidermis. • Anestesi infiltrasi, memblokir syaraf sensoris pada jaringan tertentu, digunakan untuk operasi kecil, seperti cabut gigi. • Anestesi leitung, dengan memberikan injeksi anestesi pada percabangan syaraf tertentu, maka akan memblokade hantaran rangsangan perifer dalam daerah yang lebih luas. prof. aza
Sifat fisika Kebanyakan lokal anestesi senyawa basa dalam bentuk padat atau konsistensi minyak. Kelarutan dalam lemak terutama disebabkan oleh sisa aromatik dan oleh struktur parsial lipofil lainnya. Pada tetracain sisa n-butil meningkatkan kelipofilan. Untuk kelarutan dalam air penting pembentukan garam pada amin tersier atau sekunder yang alifatik atau alisiklik. Garam HCl mudah larut dalam air, asam yang berdisosiasi lemah dengan pKa ≈8-9.
Larutan garam anestesi injeksi pH 4-6, penyabunan lambat. Procain HCl sterilisasi pemanasan terurai hanya 1%. Cocain tidak stabil karena tidak ada gugus amino pada posisi para, karena +efek meta, meningkatkan stabilitas ikatanprof. ester. aza
SAR-anestesi lokal
• Menurut Löfgren (1948) struktur lokal anestesi dibangun oleh : Sisa lipofil dan sisa hidrofil yang dihubungkan oleh rantai antara. • Bagian lipofil biasanya aromatik, bagian hidrofil suatu basa, rantai antara mempunyai gugus elektonegatif yang polar. • Sebagai aromatik bisa benzen, heteroaromat (tiofen, chinolin). • Adanya gugus donor elektron pada posisi-2 atau -4, meningkatkan stabilitas anestesi turunan esterbenzoat. • Anestesi Mentol, klorbutanol, fenol tidak memenuhi struktur Löfgren, ketepatan faktor kimia-fisika, sperti kebasaan, koff partisi, difusisitas, tegangan permukaan menentukan aktivitas sebagai suatu anestesi lokal. prof. aza
SAR, continued
• Disamping meningkatkan stabilitas ester, substitusi posisi -2 dan -4 juga meningkatkan kerapatan elektron pada oksigen-karbonil, sehingga akan meningkatkan ikatan anestesi pada membran. • Gugus polar pada rantai antara juga juga dapat diganti, penggantian ester dengan amid, keto atau eter, akan memperpajang efek anestesi. • Peningkatan kelipofilan seperti, perpanjangan, percabangan rantai antara atau substitusi sisa alkil lebih besar pada hetero atom meningkatkan aktivitas dan toksisitas. • Amin sekunder atau tersier tidak berpengaruh terhadap efek (benzocain tidak punya), tetapi akan meningkatkan potensi melalui kemungkinan membentuk garam yang larut dalam air. prof. aza
prof. aza
prof. aza
Kesetimbangan protolisis • Kesetimbangan protolisis penting untuk adanya efek anestesi, bentuk basa anestesi yang tidak bermuatan diperlukan untuk menembus fasa lipoid dari sel syaraf, sedangkan efek besar kemungkinan diberikan oleh anestesi bentuk protonasi. • Kesetimbangan protolisis dipengaruhi oleh pKa anestesi dan pH lingkungan. • Sebagian besar anestesi, bentuk basanya pada jaringan sehat (pH 7,4) adalah 3-20%, dengan meningkat kebasaan anestesi, persentase bentuk basa akan meningkat. • Anestesi pKa >9 seperti garam am.kuartener tidak aktif pada pH 7,4. • Pada jaringan meradang (pH 6) bagian anestesi bentuk basa sangat kecil, aktivitas anestesi juga menurun drastis. prof. aza
Biotransformasi: Kecuali cocain, anestesi lokal ester hanya sejumlah kecil diurai dalam hati, sebagian besar dihidrolisis dalam jaringan dan plasma darah. Procain oleh cholinesterase tidak spesifik diurai 4-aminobenzoat dan 2-dietilaminoetanol. Eliminasi 4-amino benzoat terjadi setelah konyugasi dengan glycin. Dalam jumlah kecil procain juga mengalami N-desalkilasi.
prof. aza
Sintesis anestesi lokal ester benzoat.
prof. aza
Analitik : Benzocain dan procain HCL, sebagai amin primer dapat didentifikasi dengan pembentukan basa Schiff (senyawa azometin) dan dengan reaksi kopel diazotasi.
Penetapan kadar dapat dengan nitrimetris (NaNO2) dan bromometris dengan KBr/KBrO3, terjadi brominasi posisi-3 dan -5. Tetracain : Acetilasi amin aromatik, ditambahkan HgAc, kemudian dititrasi dengan HClO4/asam asetat.
prof. aza
Lokal anestesi turunan anilid Löfgren (1948) mengsintesis lidocain, 2dietilamino-N-(2,6-dimetil-fenil)-acetamid. Ester yang tidak stabil diganti dengan amida
prof. aza
prof. aza
prof. aza
prof. aza
Farmakologi dan SAR
• Lokal anestesi turunan anilid efek cepat, potensi kuat. • Lidocain 4x procain, toksitas 2x procain. • Lama efek tergantung substitusi pada aromat, penggantian metil yang stabil (pada lidocain) dengan ester (tolicain), akan memperpendek aktivitas.
prof. aza
Farmakologi dan SAR, continued • Struktur anestesi turunan anilid memenuhi prinsip Löfgren. • Dibanding anestesi ester benzoat, hanya dibutuhkan sedikit vasokntriksi, bahkan pada mepivacain tidak dibutuhkan. • Bupivacain long term aestesi lokal • Lidocain punya efek antiaritmia. prof. aza
Sifat kimia anestesi anilid • Anestesi tipe anilid lebih stabil terhadap hidrolisis dalam larutan dan terhadap hidrolisis enzimatis dijaringan, dibanding turunan ester. • Penambahan gugus yang volumineous pada posisi 2 dan 5 juga akan meningkatkan stabilitas ikatan amida. prof. aza
Biotransformasi Beda dengan turunan ester benzoat, anestesi turunan anilid mengalami biotransformasi dihati dengan bantuan enzim monoksigenase, NDesalkilasi oksidatif dan hidroksilasi aromat.
prof. aza
Anestesi lokal berbagai struktur • Carticain, derivat tiofen, terutama digunakan sebagai infiltrasi anestesi. • Fomocain, suatu fenil eter dari benzilalkohol yang disubstitusi basa. Terutama digunakan untuk anestesi permukaan dan pruritus. • Polidocanol, poliglikoleter dari dodesilalkohol, anestesi yang tidak mengandung nitrogen.
prof. aza
SAR-anestesi berbagai struktur • Carticain memiliki struktur parsial tiofen yang merupakan bioisosteric dengan anestesi turunan anilid. • Carticain memenuhi prinsip Löfgren. • Polidocanol dengan sisa dodesil yang lipofil, dengan rantai antara poli eter yang polar dan gugus hidroksil yang polar juga dapat dikatakan memenuhi prinsip Löfgren prof. aza
prof. aza
Operasi tanpa anestesi (Wiliam Hogarth, 1697-1764) prof. aza
