Anemie in de eerstelijns verloskundigenpraktijk KNOV-standaard. M.J. Nieuwenhuijze M. Ris

Anemie in de eerstelijns verloskundigenpraktijk -------------KNOV-standaard

Auteurs: M.P. Amelink-Verburg D.O.A. Daemers M.E.B. Rijnders

Werkgroep: T. Deerenberg G.J.M. van Dijk J.C. Haaijer M.J. Nieuwenhuijze M. Ris

KNOV

TNO

Anemie in de eerstelijns verloskundigenpraktijk KNOV-standaard Wetenschappelijke onderbouwing

Auteurs: M.P. Amelink-Verburg, verloskundige-onderzoeker, TNO Preventie en Gezondheid D.O.A. Daemers, verloskundige, beleidsmedewerker KNOV M.E.B. Rijnders, verloskundige-onderzoeker, TNO Preventie en Gezondheid in nauwe samenwerking met de ‘Werkgroep Hb’, bestaande uit: T. Deerenberg, verloskundige te Weesp G.J.M. van Dijk, verloskundige te Almere J.C. Haaijer, verloskundige te Goirle M.J. Nieuwenhuijze, verloskundige, beleidsmedewerker Vroedvrouwenschool Kerkrade M. Ris, verloskundige te Oisterwijk

Deze uitgave maakt deel uit van de publicaties die de Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen uitgeeft in het kader van het programma ter bevordering van de doelmatigheid en kwaliteit van zorg door verloskundigen (PROVER). De standaard is een uitgave van de Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV) en de Nederlandse Organisatie voor toegepastnatuurwetenschappelijk onderzoek TNO Preventie en Gezondheid. Bilthoven/ Leiden, 2000. © 2000 KNOV en TNO-PG Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden vermenigvuldigd en/of openbaar gemaakt door middel van druk, fotokopie, microfilm of op welke wijze dan ook zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de KNOV. Druk: Ovimex Grafische Bedrijven Deventer ISBN 90-6743-721-2 Deze uitgave betreft de wetenschappelijke onderbouwing van de standaard Anemie in de eerstelijns verloskundige praktijk. De standaard is samengevat in een handzame versie voor de praktijk en in een praktijkkaart. Alle publicaties zijn te bestellen bij: KNOV Postbus 18 3720 AA Bilthoven

Tel: 030 2294299 Fax: 030 2294162 E-mail: [email protected]

Woord vooraf Al geruime tijd leeft onder verloskundigen de behoefte aan eigen standaarden: handleidingen, opgesteld door en voor verloskundigen, die wetenschappelijk onderbouwde richtlijnen geven voor de uitvoering van onderdelen van de verloskunde. De eerste stappen hiertoe zijn gezet door de Commissie Standaarden en protocollen die in 1994 door de toenmalige NOV (sedert 1998 KNOV) werd ingesteld. Deze commissie liet zich inspireren door de talrijke publicaties die diverse (para)medische beroepsorganisaties, wetenschappelijke verenigingen en wetenschappelijke instituten over dit onderwerp hebben gepubliceerd. Het werd duidelijk dat de procedure voor het maken van standaarden van andere beroepsgroepen niet klakkeloos kon worden overgenomen maar dat verloskundigen hun eigen methode moesten ontwikkelen om het ‘door ons, voor ons – principe’ tot zijn recht te laten komen. In het kader van het PROVER project kreeg de NOV in 1996 de gelegenheid het ingezette kwaliteitsbeleid professioneel aan te pakken en kon aan het ontwikkelen van standaarden ruim baan worden gegeven. In april 1998 installeerde het bestuur van de KNOV de Verloskundigen Adviesraad Standaarden (VAS) die als eerste opdracht kreeg: het beschrijven van een ‘methodiek voor de ontwikkeling van KNOV-standaarden’1. In januari 1999 ging de eerste werkgroep, bestaande uit verloskundigen, van start. Als onderwerp voor de eerste standaard koos de VAS voor ‘Anemie in de eerstelijns verloskundige praktijk’. Voor het ontwikkelen van de methodiek en van de eerste standaard is de KNOV een samenwerkingsverband aangegaan met TNOPG te Leiden. Standaarden zijn bedoeld als richtlijn bij het verloskundig handelen, als hulp bij het nemen van beslissingen over gewenste verloskundige zorg. Bij het ontwikkelen van de methodiek is de positie van een verloskundige standaard – en dus ook deze - als volgt gedefinieerd: KNOV-standaarden zijn bedoeld om richtlijnen te geven voor het handelen van verloskundigen, als maat en houvast in hun beroepsuitoefening. Verloskundigen gaan uit van de individuele situatie en eigen wensen en verantwoordelijkheden van hun cliënten en betrekken die bij hun beslissingen. Afweging van deze specifieke situatie, wensen en verantwoordelijkheden kan een beredeneerd afwijken van het hierna beschreven beleid rechtvaardigen. Dit laat onverlet dat de KNOV-standaarden weergeven wat de huidige stand van zaken is onder beroepsgenoten, gebaseerd op “best evidence”. Voor u ligt de wetenschappelijke onderbouwing van de eerste verloskundige standaard. Hierin worden de resultaten van het uitgebreide literatuuronderzoek beschreven alsook de praktische aanbevelingen die eruit voortvloeien. De wetenschappelijke versie is vervolgens samengevat in een handzame versie voor de praktijk 2. Deze wordt wijd verspreid onder de verloskundigen en

aanverwante beroepsgroepen. Een praktijkkaart, bedoeld als geheugensteun in de spreekkamer, vervolledigt het geheel 3. De standaard geeft de huidige kennis weer omtrent anemie in de eerstelijns verloskunde. De inhoud zal aan herziening toe zijn als wetenschappelijk onderzoek andere inzichten met zich mee zal brengen of omdat in de verloskundige praktijk andere vragen over de materie gesteld zullen worden. Actualisering van elke standaard vormt dan ook een apart hoofdstuk in de methodiek. De VAS is zeer verheugd u het eindresultaat van het eerste standaardentraject te kunnen presenteren. Standaarden vormen een belangrijk onderdeel van het kwaliteitsbeleid van de KNOV. Het formuleren van standaarden maakt tevens deel uit van het professionaliseringsproces dat de verloskundige beroepsgroep doormaakt. Deze standaard is de eerste van een reeks, ter ondersteuning en verbetering van de kwaliteit van de (eerstelijns) verloskundige zorg. Een eerste concept van de standaard is in de commentaarfase voorgelegd aan een aantal verloskundige praktijken en aan externe deskundigen. Er is dankbaar gebruik gemaakt van de commentaren die zij, ofwel vanuit hun specifieke inhoudelijke kennis ofwel als vertegenwoordiger van hun beroepsgroep, op de standaard gaven. Onze speciale dank gaat uit naar de verloskundigen van de werkgroep die veel energie en vrije tijd in deze standaard hebben geïnvesteerd, alsook naar onze TNO-partners voor de goede samenwerking. Voor de namen van de betrokkenen bij de standaard verwijzen we u naar pagina 134. De Verloskundigen Adviesraad Standaarden: Dr.H.R. Iedema (voorzitter) D.O.A. Daemers (secretaris) M.Th. van Diem M.J. Nieuwenhuijze M. Prins C.W. Simons T.J. Suk W.M. Wentink November 2000

Inhoudsopgave De inhoudsopgave is leeg, omdat geen van de alineastijlen die in het infovenster 'Document' zijn geselecteerd, in het document worden gebruikt. BIJLAGE 1 BETROKKENEN BIJ DE STANDAARD ‘ANEMIE IN DE EERSTELIJNS VERLOSKUNDIGE PRAKTIJK’

6

1

Inleiding

Een van de doelen van prenatale zorg is om door middel van anamnese, observatie en onderzoek een inschatting te maken van het risico dat een zwangere heeft op een afwijkend verloop van zwangerschap, baring of kraambed 4. In dit kader wordt het opsporen en behandelen van anemie tot het basistakenpakket van verloskundigen gerekend 5. Anemie lijkt gezien de aandacht die het krijgt in de zorg een groot probleem in de verloskunde. Wildschut e.a. ondervroegen in 1998 281 verloskundigen over het gebruik van routinematige screeningstesten. Alle verloskundigen antwoordden bij iedere zwangere het hemoglobinegehalte te (laten) bepalen, gemiddeld genomen driemaal tijdens de zwangerschap. Van de ondervraagde gynaecologen antwoordde 98% routinematig het hemoglobinegehalte te (laten) bepalen, gemiddeld tweemaal in de zwangerschap6. Ook het gebruik van ijzermedicatie in de zwangerschap suggereert dat anemie een groot probleem vormt. In het buitenland is routinematig voorschrijven van ijzer in de zwangerschap meer regel dan uitzondering, ondanks het feit dat er vele onderzoeken zijn waarin het nut hiervan ter discussie wordt gesteld 7;8. Hoewel in Nederland de routinematige ijzerverstrekking niet tot de algemene regel behoort, is het ijzergebruik ook in ons land hoog. Zo gebruikte 43% van de vrouwen in een gemiddelde populatie zwangeren in Maastricht in 1987 al voor de 30e zwangerschapsweek ijzer9. In een Gronings onderzoek uit 1991 slikte 62% van een gemiddelde populatie vrouwen ijzer tijdens de zwangerschap, voor het grootste deel op voorschrijven van de verloskundige 10. Omdat er zo vaak ijzermedicatie wordt voorgeschreven, werd in 1988 de Wet op de Uitoefening der Geneeskunst zelfs zodanig gewijzigd dat de verloskundige sindsdien bevoegd is tot “het voorschrijven van ijzerpreparaten aan zwangeren indien een lichte vorm van bloedarmoede wordt geconstateerd”5. De betekenis van anemie in de zwangerschap in de geïndustrialiseerde wereld staat echter ter discussie. Daarbij wordt gewezen op de fysiologische veranderingen in bloed en stofwisseling van zwangeren, die ertoe leiden dat het hemoglobinegehalte in de zwangerschap anders moet worden geïnterpreteerd dan buiten de zwangerschap. Daarnaast wordt aandacht gevraagd voor de risico’s van onnodig medicijngebruik en bloedtransfusies. Ook het hanteren van één algemeen geldende WHO-grens zowel voor vrouwen in de geïndustrialiseerde landen als voor vrouwen in de derde wereld wordt discutabel geacht 11. Europese data suggereren dat de prevalentie van anemie sinds de Tweede Wereldoorlog substantieel gedaald is, zowel bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd als in de zwangerschap 12. De vraag dringt zich dan op in hoeverre anemie nog een algemeen en relevant gezondheidsprobleem is dat de huidige screeningsgewoonte rechtvaardigt. Of er sprake is van anemie heeft uiteraard te maken met de gehanteerde definitie. De WHO hanteert de grens van een hemoglobinegehalte < 6.8 mmol/l waaronder sprake is van anemie. In de literatuur zijn echter vele andere 7

afkappunten te vinden; daarnaast worden vaak andere parameters dan het hemoglobinegehalte gebruikt om de diagnose anemie te stellen. Ook in Nederland is het beleid niet eenduidig. In het recente leerboek voor de verloskunde van Heineman wordt een hemoglobinegehalte van 7.0 mmol/l als ondergrens aangegeven 13. In een enquête onder 77 verloskundigen in 1999 noemde 65% van de respondenten 7.0 mmol/l als grenswaarde voor therapie, terwijl 13% 7.5 mmol/l als grens aangaf en nogmaals 13% 6.8 mmol/l 14. Hemoglobinebepaling wordt in de verloskundige praktijk voornamelijk uitgevoerd om ijzergebrek op te sporen. Ook hierover is discussie gaande. Enerzijds is er in de zwangerschap, door de fysiologische aanpassingen van het lichaam, bij het vinden van een laag hemoglobinegehalte slechts in een klein gedeelte van de gevallen sprake van een ijzergebreksanemie. Daardoor kan de vraag worden gesteld wat, in de geïndustrialiseerde landen, de klinische relevantie is van het testen van alle zwangeren 11;15. Anderzijds is er het besef dat sommige cliëntengroepen een verhoogd risico hebben op ijzergebreks- of andere vormen van anemie zoals hemoglobinopathie en dat dit gediagnosticeerd moet worden. Dit roept de vraag op hoe de diagnose het beste gesteld kan worden. Het ontwikkelen van sneltests en de opkomst van (huisartsen)laboratoria hebben de mogelijkheden van diagnostiek in de eerste lijn vergroot. Men kan zich afvragen of de wijdverbreide gewoonte om op anemie te screenen middels een hemoglobinebepaling, in de huidige tijd nog de meest geschikte methode is. Ook de behandeling van een echte of vermeende ijzergebreksanemie, de effectiviteit van klassieke en alternatieve ijzerpreparaten en het nut van voedingsadviezen, vragen om nadere onderbouwing. Op het spreekuur van de verloskundige wordt hierin immers veel tijd en energie gestoken. Al deze aspecten overziend, is het niet verwonderlijk dat de beroepsgroep van verloskundigen het onderwerp ‘anemie’ hoog op de agenda voor een standaard zette. Dit onderwerp sluit bovendien aan op de discussie die momenteel in verloskundig Nederland wordt gevoerd over ‘zin en onzin’ van prenatale screening 6;11;16. In 1998 verschenen de ‘Uitgangspunten bij het verrichten van eerstelijns verloskundige zorg’, een document dat door de beroepsgroep van verloskundigen als standpunt werd aangenomen4. Een van de basisgedachten in deze Uitgangspunten is “dat de verloskundige steeds een zorgvuldige afweging maakt bij het al dan niet verrichten van verloskundige handelingen en/of het al dan niet (laten) verrichten van onderzoeken”. De Werkgroep Hb heeft bij het schrijven van deze standaard hierbij aan willen sluiten.

8

2

Afbakening en opbouw van de standaard

In januari 1999 installeerde de VAS (Verloskundigen Adviesraad Standaarden) een werkgroep die de opdracht kreeg een standaard te ontwikkelen over het onderwerp ‘Hemoglobinebepaling en anemie in de eerstelijns verloskundige praktijk’. In een projectplan werd de keuze voor dit onderwerp toegelicht en de opdracht nader omschreven. Tevens werd een afbakening in het onderwerp aangebracht. 2.1

Afbakening onderwerp

Een hemoglobinebepaling wordt in de eerstelijns praktijk uitgevoerd om anemie op te sporen. Een te laag hemoglobinegehalte leidt dan tot actie. Ook een te hoog hemoglobinegehalte kan wijzen op pathologie (bijvoorbeeld risico op het ontwikkelen van pre-eclampsie). Bij de afbakening van het onderwerp van deze standaard stelt de VAS dat dit aspect wel beschreven dient te worden maar nadrukkelijk geen onderdeel van de standaard is. Een ander punt van afbakening vormen de andere vormen van anemie dan de ijzergebreksanemie. Door de multiculturele samenstelling van onze samenleving worden verloskundigen vaker dan vroeger geconfronteerd met andere vormen van anemie. De VAS stelt in het projectplan dat deze pathologie slechts bestudeerd wordt voor zover er een relatie bestaat met de hemoglobinebepaling als diagnostische test. De titel van de opdracht die de Werkgroep Hb kreeg impliceert eveneens een afbakening: de standaard zal betrekking hebben op de eerstelijns verloskundige praktijk. 2.2

Opbouw van de standaard

De doelstelling van deze standaard is het behandelen van de onderwerpen die in de inleiding naar voren zijn gebracht. Om hieraan te kunnen voldoen werd een grote hoeveelheid literatuur verzameld. Aan de hand van trefwoorden, gebaseerd op aanwezige basisdocumenten, werd een gestructureerde literatuursearch uitgevoerd in Medline, Cochrane en Midirs. De hierbij gevonden artikelen werden aan de hand van een beoordelingsformulier inhoudelijk en methodologisch beoordeeld op hun bruikbaarheid. Daarnaast werd literatuur gevonden met de zogenaamde sneeuwbalmethode (artikelen die als referentie in een relevant artikel gebruikt worden) en werden enkele gerenommeerde leerboeken gebruikt. De standaard bestaat uit twee delen. In het eerste deel worden de resultaten van het literatuuronderzoek samengevat en geordend. In het tweede deel wordt een vertaalslag gemaakt naar de praktijk. 9

2.2.1 Deel I. Resultaten literatuuronderzoek De rol van de erytrocyt en het hemoglobine in de zuurstofvoorziening van het lichaam wordt kort uiteengezet. Daarna wordt beschreven hoe het bloed zich aanpast om aan de toegenomen zuurstofbehoefte van een zwangerschap tegemoet te kunnen komen. Dit fysiologische proces wordt uitgebreid beschreven omdat het van grote betekenis blijkt te zijn bij het beoordelen van anemie. Kennis van dit proces is essentieel voor een juiste interpretatie van de bloedwaarden in de zwangerschap. In het kraambed moet het lichaam zich weer aanpassen aan de niet-zwangere situatie. Opnieuw treden ingrijpende veranderingen op in het bloed, die vaak geheel fysiologisch verklaard kunnen worden (hoofdstuk 3-5). Het doel van verloskundige zorg is het bevorderen en bewaken van de gezondheid van moeder en kind. De enige reden om anemie te willen diagnosticeren is dan ook het voorkómen van risico’s ten gevolge van anemie. Daarom is het van belang inzicht te verkrijgen in die risico’s, zowel voor de zwangere en de kraamvrouw als voor de foetus en de pasgeborene. Vanwege de impact die risico’s zouden hebben op het in deze standaard aan te bevelen beleid, is in het bestuderen van dit aspect veel tijd geïnvesteerd. In hoofdstuk 6 wordt aan de verantwoording daarvan veel ruimte toegekend. IJzer is een essentieel element in het bloed dat nodig is voor het zuurstoftransport. In hoofdstuk 7 wordt beschreven welke metamorfoses ijzer moet ondergaan om uiteindelijk zijn rol van zuurstoftransporteur te kunnen vervullen. Tevens komt in dit hoofdstuk de toegenomen behoefte aan ijzer in de zwangerschap, en de reactie van het lichaam hierop, aan de orde. Door deze informatie ontstaat een goed begrip van het mechanisme van de opname van ijzer uit de voeding, dat in hoofdstuk 8 wordt beschreven. Voor het stellen van de diagnose ‘anemie’ kunnen verschillende parameters worden gebruikt. De bruikbaarheid en betekenis van deze parameters worden in hoofdstuk 9 besproken. De belangrijkste reden van een ‘echte anemie’ in de zwangerschap is ijzergebrek. Naast de prevalentie en de diagnostiek van ijzergebreksanemie komt de behandeling aan de orde (hoofdstuk 10). Dit laatste aspect, ‘ijzersuppletie op indicatie’ vindt een vervolg in hoofdstuk 11, waar de voor- en nadelen van ‘ijzersuppletie als routine’ worden beschreven. In hoofdstuk 12 wordt tenslotte achtergrondinformatie over megaloblastaire anemie en hemoglobinopathieën gegeven. 2.2.2 Deel II. De praktijk De Werkgroep Hb heeft tijdens het wordingsproces van deze standaard in maandelijkse vergaderingen de betekenis en klinische relevantie van de gevonden onderzoeksresultaten besproken. De belangrijkste bevindingen, de discussies daarover en de conclusies die op basis van de onderzoeksresultaten getrokken werden, worden in hoofdstuk 13 samengevat. 10

Vervolgens wordt de vertaalslag naar de praktijk gemaakt. Er zijn verschillende scenario’s denkbaar voor het diagnosticeren van anemie in de eerstelijns verloskunde. In hoofdstuk 14 worden deze scenario’s beschreven, met hun voor- en nadelen. De Werkgroep Hb legt verantwoording af van de afweging en de keuze die zij maakte. In het laatste hoofdstuk van de standaard wordt het gekozen scenario verder uitgewerkt en komen andere praktische aanbevelingen aan de orde.

11

Deel I Resultaten literatuuronderzoek

12

3

Het bloed

Bloed bestaat uit een suspensie van bloedcellen in plasma. Bloedcellen kunnen worden onderverdeeld in erytrocyten (rode bloedcellen), trombocyten (bloedplaatjes) en leukocyten (witte bloedcellen). Bij bloedverlies, bij een verminderde aanmaak van erytrocyten, of bij een verhoogde afbraak, kan er anemie ontstaan: een toestand waarbij het aantal erytrocyten en/of de hemoglobineconcentratie in het bloed lager is dan normaal voor de leeftijd en het geslacht 17. In het kader van deze standaard over anemie richt de aandacht zich vooral op de erytrocyt en het hemoglobine. In dit hoofdstuk worden deze kort geïntroduceerd. In hoofdstuk 7 wordt nader ingegaan op de vorming van het hemoglobine en de erytrocyt. 3.1

De erytrocyt

De rode bloedcel, de erytrocyt, vervult een belangrijke rol bij de aanvoer van zuurstof (O2) vanuit de longen naar het milieu intérieur. Deze rol kan de erytrocyt vervullen door de aanwezigheid van het eiwit hemoglobine (Hb). De totale hoeveelheid zuurstof die aan het hemoglobine gebonden is, is enerzijds afhankelijk van de zuurstofverzadiging (percentage aanwezige hemoglobine waaraan zuurstof gebonden is) en anderzijds van de totale hoeveelheid hemoglobine. Ook bij het transport van kooldioxide (CO2) vanuit de weefsels naar de longen speelt hemoglobine een belangrijke rol: 1/3 van het CO2 wordt gebonden aan het globinedeel van het hemoglobine. De overige 2/3 van de CO2 wordt verwijderd via het enzym koolzuuranhydrase 18. 3.2

Hemoglobine

Hemoglobine (Hb) is essentieel voor het zuurstoftransport in het lichaam. Het hemoglobine bestaat uit vier globineketens die twee aan twee gelijk zijn. Elke globineketen bestaat op zijn beurt uit een keten van aminozuren en bevat op een specifieke plaats een niet-eiwitdeel: de haemgroep. De haemgroep verleent de rode kleur aan het hemoglobine en bestaat uit een protoporfyrinemolecuul met een tweewaardig ijzeratoom (Fe 2+) in het centrum. Aan dit ijzeratoom kan zuurstof zich snel en reversibel binden. Deze structuur zorgt ervoor dat elke hemoglobinemolecule 4 moleculen zuurstof kan binden. Door middel van hemoglobine kan bloed ongeveer honderdmaal meer zuurstof vervoeren dan wanneer dit uitsluitend fysisch was opgelost in plasma 17. 3.3

Hematocriet

De hematocriet (Ht) geeft de verhouding weer tussen het volume dat de erytrocyten innemen en het totale volume van het bloed. De hematocriet werd vroeger bepaald met de centrifugemethode. Daarbij blijft een geringe

13

hoeveelheid plasma (1-2%) aan de erytrocyten zitten (‘trapped plasma’) dat dus bij het erytrocytenvolume wordt opgeteld. Tegenwoordig worden de erytrocyten meestal elektronisch geteld. Door het ontbreken van het ‘trapped plasma’ valt de elektronische Ht-meting, die packed cell volume (pcv) wordt genoemd, iets lager uit dan de centrifugeer-Ht 17;19. 3.4

Celconstanten

Uit de drie bovenstaande parameters kunnen celconstanten worden afgeleid: cijfermatige gegevens over grootte en inhoud van de erytrocyt. De meest gebruikte celconstanten zijn MCV (Mean Corpuscular Volume): het gemiddelde volume van de erytrocyten. Het MCV wordt berekend door de hematocriet te delen door het aantal erytrocyten per liter. MCH (Mean Corpuscular Hemoglobin): de gemiddelde hoeveelheid hemoglobine per erytrocyt. De MCH wordt berekend door de hemoglobineconcentratie per liter bloed te delen door het aantal erytrocyten per liter bloed. MCHC (Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration): de gemiddelde hemoglobineconcentratie per erytrocyt. De MCHC wordt berekend door de hemoglobineconcentratie per liter bloed te delen door het hematocrietgetal. 3.5

Verschillen zwart/blank

De hoogte van het hemoglobinegehalte wordt, behalve door de fysiologie en de ijzerstatus van het lichaam, ook beïnvloed door andere factoren. Zo veroorzaakt roken een verhoging van het Hb met gemiddeld 0.3 mmol/l, hebben mannen een hoger Hb dan vrouwen en hebben mensen die meer dan 1000 m boven de zeespiegel leven een hoger Hb dan mensen op zeeniveau 20;21. Uiteraard zijn deze twee laatste feiten voor deze standaard niet van belang. Wel van belang is de invloed van het ras op het hemoglobinegehalte. Verschillende studies doen verslag van een verschil in hemoglobine- en hematocrietgehaltes tussen het blanke en het negroïde ras, waarbij negroïden lagere waarden hebben. Dit verschil bestaat zowel bij kinderen als bij volwassenen. Garn vond in 1975 in de Verenigde Staten een systematisch en significant verschil in Hb tussen zwart en blank bij beide seksen in alle leeftijdsgroepen 22. Hij analyseerde gegevens uit tien staten, van een algemene populatie van 30.000 mensen uit de lage- en middeninkomensklasse. Na matching voor inkomen, en ook na correctie voor geografische omstandigheden, blijft er een verschil van bijna 0.62 mmol/l bestaan. Ook de hematocriet verschilt tussen beide groepen. Uit andere bloedwaarden blijkt dat dit verschil niet een gevolg is van de ijzerintake en het ijzerverbruik. Wel is de ascorbinezuur- en riboflavineuitscheiding in de urine lager bij negroïden; dit zou kunnen duiden op een andere keuze en bereiding van voeding. 14

Zes jaar later vergeleek Garn de gegevens van 3321 negroïden met die van evenveel blanken van dezelfde leeftijd. Het betreft een algemene populatie uit een lage inkomensklasse. Na correctie voor inkomen, andere socio-economische variabelen en ijzerstatus blijkt het Hb bij negroïden gemiddeld 0.4 mmol/l lager te liggen 23. Schwartz spreekt onder verwijzing naar andere onderzoekers over een verschil van 0.5 mmol/l tussen Afro-Amerikaanse vrouwen en blanke vrouwen, na correctie voor factoren als voedingstoestand en indicatoren van de ijzerstatus24. In de zwangerschap blijft het verschil bestaan. In een groep van 17.825 zwangeren vond Garn dat het Hb bij negroïden gemiddeld 0.7 mmol/l lager was dan in een vergelijkbare blanke groep zwangeren. Na correctie voor sociaaleconomische status was dit verschil 0.5 mmol/l 23. De auteur pleit op grond hiervan voor ras-specifieke normaalwaarden. Blankson vond in een groep van 17.149 zwangeren (70% zwart, 30% blank, allen lagere sociaal-economische klasse, allen ijzer- en foliumgesuppleerd) bij de negroïden een hematocriet die 1.5% lager was dan bij de blanke vrouwen. Dit verschil was statistisch significant 25. Klebanoff stelde in twee studies vast dat de gemiddelde Ht in het tweede en derde trimester bij zwarte vrouwen 0.02 lager was dan bij de Aziatische, blanke en Mexicaanse vrouwen in zijn onderzoeksgroep. In de ene studie werd gecorrigeerd voor opleiding, in de andere werd niet voor sociaal-economische status gecorrigeerd 26;27. Ook anderen vonden verschil tussen rassen 11;28;29. Mahomed suggereert op basis van zijn systematische review om voor negroïde vrouwen de grens waarbij men van anemie spreekt met 0.6 mmol/l te verlagen 30. 3.6 Samenvatting • De erytrocyt kan de rol van zuurstof-transporteur vervullen dankzij de aanwezigheid van hemoglobine. • Hemoglobine is daarom essentieel voor het zuurstoftransport in het lichaam. • De hematocriet is de verhouding tussen het volume dat de erytrocyten innemen en het totale volume van het bloed (wordt gegeven in liter per liter l/l). • Celconstanten kunnen uit Hb, Ht en aantal erytrocyten berekend worden: MCV = Ht /ery’s (in fL, femtoliter) MCH = Hb/ery’s ( in fmol, femtomol) MCHC = Hb/Ht (in mmol/l). • Het hemoglobinegehalte van gezonde negroïden (kinderen en volwassenen) ligt gemiddeld 0.4-0.6 mmol/l lager dan bij blanken. In de zwangerschap blijft dit verschil bestaan, ook wanneer gecorrigeerd wordt voor sociaaleconomische status.

15

4

Fysiologische aanpassing in de zwangerschap

Een zwangerschap stelt eisen aan het lichaam. Om daaraan tegemoet te komen moet het zich op vele manieren aanpassen. Dat wordt ook zichtbaar in het bloed. In dit hoofdstuk wordt de fysiologische aanpassing van het lichaam op een zwangerschap besproken. 4.1

Plasma

In de zwangerschap neemt het volume van het plasma toe. Dat is nodig om het vaatbed te vullen, waardoor de bloeddruk na de vasodilatatie op peil wordt gehouden en om te voldoen aan de sterk toegenomen doorstroming van lichaamsdelen zoals hart en nieren 30;31. Het extra plasma wordt ook gebruikt om de toegenomen vascularisatie in de zwangere uterus op te vangen, staat afgifte van warmte toe en voorziet in reserves in geval van stase van bloed. Door de toename van het plasma vermindert de viscositeit van het bloed waardoor de weerstand in de vaten vermindert en het hart minder inspanning hoeft te verrichten om het bloed door het lichaam te pompen. Bij niet-zwangere vrouwen is de hoeveelheid plasma normaliter 2600 ml. In de zwangerschap komt daar bijna 50% (circa 1250 ml) bij 24;32. Hoewel onderzoekers elkaar over het start- en eindpunt van de plasmatoename enigszins tegenspreken, lijkt deze al vroeg in het eerste trimester te beginnen; volgens Cabaniss zelfs al bij 6 weken amenorroe 33. De stijging van het plasmavolume loopt door tot ongeveer 30-34 weken amenorroe 21;33;34. Er is een duidelijke relatie tussen de grootte van het kind, het aantal kinderen, de pariteit en de toename van het plasmavolume: meer plasmatoename bij meerlingen, bij hoger geboortegewicht en bij multigravidae 31. Uit vele studies blijkt dat de mate van plasmatoename correleert met het geboortegewicht van de baby en met goede zwangerschapsuitkomsten, terwijl een verminderde toename van het plasmavolume wordt geassocieerd met diverse zwangerschapscomplicaties zoals preëclampsie en foetale groeivertraging 21. 4.2

Erytrocyten

Ook de hoeveelheid erytrocyten in de zwangerschap neemt toe, als antwoord op de toegenomen zuurstofbehoefte van ongeveer 16%. De toename van de hoeveelheid erytrocyten begint echter later dan de toename van het plasma 26. In een normale zwangerschap stijgt het erytrocytenvolume met circa 17%, van 1400 ml naar 1640 ml. Bij ijzersuppletie, die de erytrocytentoename beïnvloedt, stijgt het erytrocytenvolume met 24 – 30% 24;31-33. Er is weinig bekend over de invloed van leeftijd, pariteit en andere maternale karakteristieken op de toename van het aantal erytrocyten 32;33. Maar net als bij de plasmatoename is de erytrocytentoename waarschijnlijk gerelateerd aan de 16

grootte van de foetus en leidt in ieder geval een meerlingzwangerschap tot een grote toename van erytrocyten 24;31;32. 4.3

Hemodilutie

Omdat de procentuele stijging van het plasmavolume veel groter is dan de procentuele stijging van de totale hoeveelheid erytrocyten 35 is er sprake van bloedverdunning, hemodilutie. Dit is een essentieel gegeven in het interpreteren en diagnosticeren van anemie in de zwangerschap. De grootste toename van het plasmavolume vindt plaats vóór het derde trimester, waarna het plasmavolume min of meer stabiel blijft. De rode bloedcellenmassa neemt echter geleidelijk toe tot à terme 24;32. Dit betekent dat de hemodilutie het sterkst is vóór het derde trimester. Dat uit zich bijvoorbeeld in een lager Hb of Ht dan in niet-zwangere toestand, en daarnaast in een (lichte) stijging van deze waarden in de loop van het derde trimester van de zwangerschap. Een abnormaal laag Hb/Ht staat voor een ongewoon grote expansie van het plasmavolume of voor het niet (genoeg) toenemen van de rode bloedcellenmassa. Door de hemodilutie treedt naast een daling van Hb en Ht ook een daling op van de ijzer- en foliumzuurconcentratie. Ondanks de daling van het hemoglobinegehalte is er echter een absolute stijging van de totale hoeveelheid hemoglobine en dus ook een stijging van het vermogen tot zuurstoftransport 31. 4.4

Twee onafhankelijke systemen

Het aantal rode bloedcellen enerzijds en het plasmavolume anderzijds worden door twee verschillende mechanismen aangestuurd: de rode bloedcellen door de behoefte aan zuurstoftransport (stijgt op grotere hoogte en bij conditietraining en daalt bij bedlegerigheid), het plasmavolume op basis van vaatbedvulling en het reguleren van de bloeddruk (stijgt bij perifere vasodilatatie, bijvoorbeeld bij warm weer, en daalt bij lagere temperaturen, in de winter). Zwangerschap is waarschijnlijk één van de perioden in het leven waarbij deze twee mechanismen het meest onafhankelijk van elkaar optreden. De mechanismen die ten grondslag liggen aan de plasmaveranderingen in de zwangerschap zijn nog steeds niet duidelijk maar hebben waarschijnlijk te maken met hormonale veranderingen en een algemene relaxatie van de perifere vaten. Indices zoals het hemoglobinegehalte, die o.a. afhangen van het erytrocytenvolume en het plasmavolume, kunnen niet geïnterpreteerd worden zonder goede achtergrondkennis over hun respectievelijke aansturingmechanismen.

17

4.5

Verloop Hb-gehalte in de zwangerschap

Zoals uit het bovenstaande duidelijk wordt, heeft de hemodilutie een sterke invloed op het hemoglobinegehalte. Naar het verloop van het hemoglobinegehalte in de zwangerschap zijn diverse onderzoeken gedaan. Recent werd een grote Nederlandse studie uitgevoerd door Heringa, die de resultaten van 26.487 Hb-metingen van 6780 zwangerschappen verwerkte in een percentielverdeling van het Hb in relatie tot de zwangerschapsduur 11. Het resultaat is een U-vormige curve (zie figuur 1) met de laagste waarden bij 26 tot 33 à 34 weken; daarna vertonen de percentielen weer een stijgende lijn. Deze curve bestaat uit waarden van vrouwen met en zonder gebruik van ijzersuppletie. Voor de zwangerschappen geëindigd na 1991 is bovendien onderscheid gemaakt in zwangerschappen met en zonder ijzersuppletie. Van deze twee groepen is een aparte percentielverdeling gemaakt. Daaruit is te zien dat de percentielen in beide groepen een dalend verloop tonen tot ongeveer 26 weken. De percentiellijnen van de groep zonder ijzersuppletie vertonen daarna een nauwelijks stijgend verloop, terwijl de percentiellijnen van de gesuppleerde groep een duidelijker stijging vertonen. Het is logisch dat de percentielverdeling van de gesuppleerde vrouwen lager ligt dan de percentielverdeling van de nietgesuppleerde, aangezien in deze studie sprake is van suppletie op indicatie van anemie. De U-vorm van de curves die uit het onderzoek van Heringa naar voren komt wordt door andere onderzoeken bevestigd, al liggen de dieptepunten soms bij een andere zwangerschapsduur of andere waarden (zie figuur 1). Paintin bestudeerde in een trial de Hb-waarden bij 170 nulliparae. Groep A kreeg een placebo, groep B 12 mg en groep C 115 mg ijzersuppletie per dag 36. Bij Hb-metingen bij 20, 30 en 36 zwangerschapsweken was het verloop bij groep A gemiddeld 7.3 - 6.5 - 6.6 mmol/l , bij groep B gemiddeld 7.1 - 6.5 - 6.7 mmol/l en bij groep C 7.2 - 7.0 - 7.5 mmol/l. (Een Hb < 6.2 mmol/l bij de intake gold als exclusiecriterium.) Zonder suppletie is er dus een sterkere daling tot 30 weken waarna het Hb ongeveer hetzelfde blijft; bij ijzersuppletie is er tussen 20 en 30 weken slechts een lichte daling en daarna een stijging. In een gerandomiseerde trial onder 2912 ongeselecteerde zwangeren gaf Hemminki groep A routinematig 100 mg ijzersuppletie per dag; groep B kreeg ijzer op indicatie (Hb 2x achtereenvolgend < 6.2 mmol/l)7. In de loop van de zwangerschap werd het Ht in groep B lager dan in groep A. In groep B daalde het Ht tot 28 weken; in groep A stopte de daling bij 20 weken. Opmerkelijk is dat hoe hoger het Ht aanvankelijk was, des te dieper (in beide groepen) de daling. Yip combineerde data van vier Europese studies onder gezonde, ijzergesuppleerde zwangeren 37. De periode van meest sterke hemodilutie ligt

18

hier tussen de 16 en 28 weken met een P5 van 6.5 mmol/l. In het eerste en derde trimester ligt de P5 bij 6.8 mmol/l. In een kleine Nederlandse studie van Van Eijk onder 30 zwangeren, waarvan 15 wel en 15 geen ijzersuppletie kregen, daalde het Hb in beide groepen tot 28 weken 38. De groep met ijzer daalde gemiddeld tot 7.2 en steeg vervolgens weer tot 8.2 mmol/l; de groep zonder ijzer daalde gemiddeld tot 6.8 en steeg weer tot 7.0 mmol/l . Andere onderzoekers vonden onder ijzergesuppleerde zwangeren een stijging van het gemiddelde Ht vanaf 26 weken tot aan het einde van de zwangerschap 27;34. Het gemiddelde Ht onder vrouwen die geen supplementen kregen nam niet toe. Opgemerkt moet worden dat, waar in de vermelde onderzoeken sprake is van ‘ijzersuppletie op indicatie’, vaak niet duidelijk is vanaf welke zwangerschapsduur deze suppletie gegeven werd. Dat bemoeilijkt in zekere zin het interpreteren van het verloop van het Hb-gehalte in de zwangerschap. Zeer recent publiceerde Steegers gegevens die, hoewel verzameld met een andere vraagstelling, een beeld geven van het verloop van klinisch-chemische parameters in de zwangerschap en het kraambed 39. De database waaruit hij putte bevat longitudinale gegevens van 563 zwangeren, hetgeen talrijke gegevens oplevert over fysiologische veranderingen in de zwangerschap en het kraambed. Het betreft een zeer geselecteerde populatie: uitgesloten werden multiparae, zwangeren met RR > 90, partus < 37 wkn of > 42 wkn, SGA < p 2.3, LGA > p 97.7. Door deze selectie bleven 158 vrouwen over voor analyse: gezonde nulliparae met een ongestoorde zwangerschap. Een deel van de vrouwen kreeg ijzermedicatie, onbekend is hoeveel en vanaf welke waarde/zwangerschapsduur. Op basis van de bloedwaarden van deze zwangeren kon Steegers een tabel samenstellen waarin per week de 5e, 50e en 95e percentiel wordt aangegeven. De auteur stelt dat de gepresenteerde gegevens feitelijk alleen kunnen worden toegepast op een groep zwangeren die overeenkomt met de referentiepopulatie. De referentiewaarden van Steegers zijn opgenomen in figuur 1, samen met de curves die uit de andere bovenbeschreven onderzoeksresultaten te destilleren waren (Heringa en Paintin). Het betreft hier mediane waarden (50e percentiel). Wat betreft de stijging van het Hb in het derde trimester, na de maximale hemodilutie, is het verschil tussen vrouwen met en zonder (routinematige) ijzersuppletie opmerkelijk.

Figuur 1. Verloop hemoglobinegehalte in de zwangerschap, mediane waarden (p50)

19

Ook in figuur 2 worden de referentiewaarden van Steegers weergegeven, samen met de gegevens van Heringa. Hier worden de 50e en de 5e percentiel samen in beeld gebracht. De curve van Heringa is door de auteurs gemaakt op basis van een database van 2901 zwangerschappen en 13.744 metingen in de periode 1992 tot 1996.

Figuur 2. Verloop hemoglobinegehalte in de zwangerschap, 5e en 50e percentiel

Hoewel de data van Steegers en Heringa gebaseerd zijn op verschillende populaties, wordt de invloed van de hemodilutie op het Hb-verloop door beiden goed gevisualiseerd. De gegevens tonen duidelijk dat ‘normaalwaarden’ in de zwangerschap, door de fysiologische veranderingen in het bloed, kunnen dalen tot onder de waarde die traditioneel als grens voor ‘anemie’ wordt aangehouden. Bovendien blijkt uit de dynamiek van deze veranderingen dat het afkappunt voor anemie in de zwangerschap niet vast ligt, maar varieert per zwangerschapsduur. 4.6 Samenvatting • In de zwangerschap neemt het volume van plasma en erytrocyten toe. Omdat de toename van plasma veel groter is dan de toename van rode bloedcellen ontstaat er in de zwangerschap een bloedverdunning, hemodilutie. • Door de hemodilutie treedt een daling op van Hb en Ht en van ijzer- en foliumzuurconcentraties. • Door de absolute stijging van de totale hoeveelheid hemoglobine stijgt het vermogen tot zuurstoftransport. • Bij zwangeren met routinematige ijzersuppletie daalt het Hb gemiddeld met 0.5 mmol/l om na 28 weken te gaan stijgen tot 0.5 mmol/l boven de uitgangswaarde (bij de intake)36;37. • Bij niet-ijzergesuppleerde vrouwen daalt het Hb gemiddeld met 0.5 tot 0.8 mmol/l tot 30 weken, om daarna ongeveer gelijk te blijven of licht te stijgen tot à terme. Het uiteindelijke Hb ligt 0.5–1 mmol/l onder de uitgangswaarde 11;36. • Bij ijzersuppletie op indicatie is een Hb van gemiddeld 7.5 mmol/l in het eerste trimester, bij 24 weken meer dan 0.5 mmol/l gedaald om vervolgens nog licht te dalen of gelijk te blijven. Na 28-30 weken stijgt het met ongeveer 0.5 mmol/l en komt zo weer iets onder de uitgangswaarde uit 11. • Bij routinematige ijzersuppletie geeft het Hb-verloop dus een U-vormige curve te zien; wanneer er op indicatie, of geen ijzer gesuppleerd wordt, is de rechterpoot van de U minder uitgesproken of afwezig. 20

• •

‘Normaalwaarden’ in de zwangerschap kunnen, door de fysiologische veranderingen in het bloed, dalen tot onder de waarde die traditioneel als grens voor ‘anemie’ wordt aangehouden. Gedurende de zwangerschap geldt niet één afkappunt maar gelden een aantal afkappunten, afhankelijk van de zwangerschapsduur.

21

5

Fysiologische aanpassing in het kraambed

Het hemoglobinegehalte in het kraambed wordt door diverse factoren beïnvloed. De meest belangrijke daarbij zijn het erytrocyten- en plasmavolume en het bloedverlies durante partu. Daarnaast spelen diverse andere factoren een rol zoals ijzersuppletie, mobilisatie van interstitieel vocht en hydratietoestand van de vrouw. In dit hoofdstuk worden deze aspecten verder onder de loep genomen. 5.1

Plasma, erytrocyten en bloedverlies

Door de geboorte van het kind en de placenta wordt de moederlijke circulatie gereduceerd. Daardoor ontstaat er een ‘overschot’ aan plasmavolume en aan erytrocyten. Gedeeltelijk verlaat dit ‘overschot’ het lichaam via het bloedverlies postpartum. Na een vaginale bevalling van een eenling is het bloedverlies gemiddeld iets meer dan 500 ml 40;41. Bij een normale toename van het plasmavolume in de zwangerschap kan het lichaam van de moeder ongeveer 1000 ml bloedverlies durante partu opvangen. Bij een niet-zwangere zou als reactie op zo’n hoeveelheid bloedverlies een daling van het bloedvolume en vasoconstrictie optreden. Het plasmavolume zou binnen een paar dagen weer tot normale waarden toenemen. Omdat het aantal bloedcellen verminderd is, is het Ht dan echter behoorlijk gedaald, in proportie met de hoeveelheid bloedverlies. Bij een zwangere gebeuren er tijdens en kort na de geboorte van kind en placenta twee zaken tegelijk: enerzijds verkleint de circulatie van de moeder en ontstaat er een overschot aan bloedvolume, anderzijds verliest zij een hoeveelheid bloed. Netto blijft de situatie relatief stabiel tenzij het bloedverlies meer is dan 25% van het totale volume. Binnen fysiologische grenzen van bloedverlies is er postpartum, in tegenstelling tot de niet-zwangere toestand, geen toename vast te stellen van het bloedvolume ter compensatie van dat bloedverlies 41. Het eventueel nog resterende overschot aan plasmavolume zal het lichaam in de eerste dagen van het kraambed via diurese verlaten. De eerste dagen postpartum kunnen individuele fluctuaties in het plasma waargenomen worden als respons op de opname van interstitieel vocht in de bloedbaan, op de hydratietoestand van de moeder durante en postpartum, op eventuele vochttoediening via infuus durante partu en op overmatig of snelverlopend bloedverlies 42-44. Vooral de opname van interstitieel vocht in de bloedbaan kan aanleiding geven tot het vinden van een laag Hb dat niet zomaar te interpreteren is als anemie. Het eventueel nog bestaande teveel aan erytrocyten zal afnemen via ‘natuurlijk verloop’ doordat de cellen aan het eind van hun leven komen 41. Bovendien wordt de afgifte van erytropoëtine onderdrukt 42. Daardoor neemt de eerste 22

week postpartum het aantal reticulocyten (jonge erytrocyten) af, tot een minimum bij 4-5 weken postpartum, waarna het gehalte weer traag stijgt 45. 5.2

IJzersuppletie

IJzersuppletie in de zwangerschap heeft geen invloed op het verloop van het hemoglobinegehalte in het kraambed. Wel wordt de hoogte van het Hb door ijzersuppletie beïnvloed: vergeleken met zwangeren die geen ijzersuppletie namen, hebben vrouwen met routinematige ijzersuppletie in de zwangerschap gemiddeld een hoger hemoglobinegehalte antepartum en ook een hoger hemoglobinegehalte in het kraambed 38;43;46(zie ook hoofdstuk 6.4.1). Ook door het innemen van ijzer in het kraambed stijgt het hemoglobinegehalte uiteraard. Op langere termijn is het effect van ijzersuppletie in de zwangerschap op het Hb-gehalte in het kraambed niet meer zichtbaar. Van Eijk bepaalde in een kleine Nederlandse studie het hemoglobinegehalte 3 en 4 maanden postpartum. Er bleek geen verschil te zijn tussen de groep vrouwen die in de zwangerschap routinematig ijzer hadden genomen en de groep zonder ijzersuppletie 38. Taylor vond in een kleine studie dat er 6 maanden postpartum geen verschil in Hb-gehalte meer was tussen vrouwen zonder en met routinematige ijzersuppletie in de zwangerschap. Bij eerdere metingen (in het kraambed en 6 weken postpartum) was het Hb bij vrouwen met ijzersuppletie hoger dan bij vrouwen zonder ijzersuppletie. Een studie onder 45 vrouwen van de hand van dezelfde auteur toonde dezelfde bevindingen 34;43. 5.3

Verloop Hb-gehalte in het kraambed

Over normaalwaarden van het hemoglobinegehalte in het kraambed is weinig bekend. Wel wordt duidelijk dat het hemoglobinegehalte de eerste dagen van het kraambed aan vele, ook individueel bepaalde, veranderingen onderhevig is. Dit verklaart de fluctuaties in het Hb de eerste dagen postpartum. Taylor bestudeerde in twee kleine onderzoeken (n= 33 en n=45) het verloop van het hemoglobinegehalte postpartum (zie ook 5.2). In de onderzoeken is te zien dat het hemoglobinegehalte de eerste dag postpartum toeneemt ten opzichte van de antepartumwaarde. Daarna daalt het Hb tot de 4e-5e dag, waarna het weer stijgt. Ongeveer 1 week postpartum benadert het hemoglobinegehalte de antepartumwaarde. Daarna stijgt het Hb-gehalte verder tot niet-zwangere waarden. Omdat er geen waarden van voor de zwangerschap bekend zijn, is uit de onderzoeken niet af te leiden wanneer de vrouwen de niet-zwangere waarden bereikt hadden 34;43;46. Wel vielen de gemiddelde Hb-waarden bij de meting 6 maanden postpartum binnen de normaalwaarden geldend voor (niet-zwangere) vrouwen. Dit gold zowel voor de ijzergesuppleerde vrouwen als voor de vrouwen die geen ijzersuppletie innamen. 23

Hetzelfde geldt voor het onderzoek Van Eijk, hier betrof het echter Hb-waarden gevonden bij 3 maanden postpartum 38. De gegevens van Steegers lijken te bevestigen dat het Hb een week postpartum gemiddeld genomen weer de antepartumwaarde bereikt. In zijn groep van 158 gezonde nulliparae (met en zonder ijzersuppletie) was na 1 week (metingen op dag 6, 7 of 8 postpartum) het gemiddelde hemoglobinegehalte 7,32 mmol/l tegen 7,44 mmol/l in week 40. Zes weken postpartum lag de p5 op 6.8 mmol/l 39. Door het ontbreken van normaalwaarden is het niet mogelijk algemeen aanvaarde afkappunten te formuleren om de diagnose ‘anemie in het kraambed’ te kunnen stellen. Dat betekent dat ook niet bekend is wat de prevalentie van anemie in het kraambed is. Ook over het juiste tijdstip waarop een kraamvrouw postpartum op anemie getest zou moeten worden is geen duidelijkheid, evenmin als over de klinische relevantie van een laag hemoglobinegehalte in het kraambed. Op dit laatste punt wordt in hoofdstuk 6.4.2 nader ingegaan. 5.4 Samenvatting • De eerste dagen van het kraambed is het Hb aan vele, ook individueel bepaalde, veranderingen onderhevig. • Een kraamvrouw die in de zwangerschap een normaal toegenomen bloedvolume had, kan vanuit het vermogen van zuurstoftransport bekeken, een bloedverlies van 1000 ml opvangen. • Er is weinig bekend over normaalwaarden van het hemoglobinegehalte in het kraambed, noch over het tijdstip waarop getest zou moeten worden. • Het is aannemelijk dat het hemoglobinegehalte bij ‘normaal’ bloedverlies postpartum, na fluctuaties in de eerste dagen, 1 week postpartum weer de waarde van voor de partus bereikt. Daarna stijgt het hemoglobinegehalte binnen zes maanden tot niet-zwangere normaalwaarden. • Door het ontbreken van normaalwaarden is het niet mogelijk om afkappunten voor de diagnose ‘anemie in het kraambed’ te formuleren. • Lage Hb-waarden in de eerste dagen van het kraambed zijn niet zonder meer te interpreteren als anemie. • Het verloop van het hemoglobinegehalte postpartum is bij vrouwen die in de zwangerschap routinematig ijzersuppletie kregen gelijk aan het verloop bij vrouwen zonder ijzersuppletie, zij het dat de tweede groep lagere uitgangswaarden heeft.

24

6

Risico’s van een laag Hb

Het diagnosticeren van anemie behoort tot het basistakenpakket van verloskundigen 5. In de eerste lijn is het gebruikelijk de diagnose te stellen door middel van een hemoglobinebepaling. Uit de vorige hoofdstukken blijkt dat een laag Hb in de zwangerschap niet altijd op een anemie hoeft te wijzen, maar in vele gevallen veroorzaakt zal zijn door hemodilutie. In de tot nu toe gehanteerde afkappunten is onvoldoende rekening gehouden met deze hemodilutie. Het is daardoor aannemelijk dat bij veel zwangeren ten onrechte de diagnose ‘anemie’ wordt gesteld en ijzermedicatie wordt voorgeschreven. Het streven is nu afkappunten te formuleren die wel rekening houden met hemodilutie maar ook voldoende sensitiviteit en specificiteit hebben voor het opsporen van anemie. Hiervoor was een literatuurstudie nodig naar de risico’s van een laag Hb voor moeder en kind. Inzicht in deze risico’s is de belangrijkste factor waarop eventueel nieuwe afkappunten gebaseerd dienen te zijn. Het blijkt dat in veel studies geen onderscheid wordt gemaakt tussen ‘laag Hb’ en ‘anemie’ en dat verschillende afkappunten worden gebruikt. Omdat dit een eenvoudige optelsom van conclusies onmogelijk maakte, is bij het bestuderen van deze onderzoeken veel aandacht aan dit aspect besteed. Uit praktische overwegingen wordt in de titels van dit hoofdstuk de term ‘laag Hb’ gebruikt – ook al werden door de betreffende onderzoekers soms andere parameters gebruikt. De achtergronden en betekenis van deze parameters komen in hoofdstuk 9 aan de orde. De betreffende artikelen vertoonden verschillen in kwaliteit van methodologie en rapportage. Hoewel deze omwille van de leesbaarheid niet steeds benoemd worden, is bij het bestuderen van de literatuur hier terdege rekening mee gehouden. 6.1

Risico’s van een laag Hb voor de zwangere

Bij de risico’s van een laag Hb voor de zwangere worden in de eerste plaats lichamelijke klachten besproken. Hierover werden in de literatuur vier onderzoeken aangetroffen (tabel 1). Land

a a n t a l soort onderzoek onderzoeker referentie zwangeren 36 G r o o t - 173 randomised controlled Paintin Brittannië trial Finland 2694 randomised controlled Hemminki 47 trial Nederland 494 dwarsdoorsnede Knottnerus 9 USA

30

prospectief observationeel Lee

48

publicatiej aar 1966 1991 1987 1999

Tabel 1. Onderzoeken naar laag Hb en klachten van de zwangere 25

In een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek gaf Paintin aan zwangeren respectievelijk een placebo, 12 mg en 115 mg ijzersuppletie 36. Bij een amenorroe van 30 weken werd gevraagd naar subjectieve klachten (vermoeidheid, kortademigheid, conditie, het omgaan met huishouden en werk) in vergelijking met de periode van voor de zwangerschap. Ondanks het feit dat de bloedwaarden in de 115 mg-groep hoger waren dan in de andere twee groepen, werden er geen verschillen in klachten gevonden. Er was geen correlatie tussen de antwoorden van de vrouwen en het Hb, Ht en serumijzer. Ook werd gevraagd naar het effect van de medicatie. 9% van de vrouwen in de placebogroep gaf aan dat de tabletten ervoor zorgden ‘zich beter te voelen’ of dat de tabletten 'meer energie gaven’. In de 12 mg-groep was dit 12% en in de 115 mg-groep 13%. Ruim 50% van alle zwangeren, ongeacht de suppletie, zei meer vermoeidheid of kortademigheid te ervaren dan voor de zwangerschap. In een gerandomiseerd onderzoek vergeleek Hemminki een groep zwangeren die routinematig een ijzerpreparaat innamen met een groep die ijzer kreeg op indicatie (Ht < 0,31% of Hb < 6.5 mmol/l) 47. Een van de uitkomstmaten in deze studie was het welbevinden van de zwangere. De rapportage over deze uitkomstmaat is in het betreffende artikel echter te onduidelijk om gefundeerde uitspraken te kunnen doen. Voor beide groepen gold wel dat vrouwen hun eigen gezondheid minder goed ervoeren naarmate het Ht lager was. Knottnerus e.a. onderzochten de relatie tussen het hemoglobinegehalte en klachten van de vrouw bij een amenorroe van 30 weken 9. Er werd een indrukwekkende hoeveelheid klachten gerapporteerd: moeheid (voorkomend bij 67% van de zwangeren), kuitkrampen (49%), kortademigheid (38%), duizeligheid (20%), hoofdpijn (14%), hartkloppingen (13%), concentratiemoeilijkheden (12%), prikkelbaarheid (43%), matig of slecht slapen (60%) en neerslachtigheid (20%). Slechts 4% van de zwangeren had geen enkele van de bestudeerde klachten. Bij een Hb ≤ 6,9 mmol/l werden alleen moeheid, hartkloppingen en duizeligheid significant vaker gevonden. Bij een Hb ≤ 6,4 mmol/l was er alleen nog een significante associatie met kuitkrampen en moeheid ‘erger dan voor de zwangerschap’. Uit berekeningen bleek dat een zwangere met de klachten ‘moeheid erger dan voor de zwangerschap’ en ‘hartkloppingen’ 64% kans had op een Hb ≤ 6,9 mmol/l en/of een Ht ≤ 32%. Een zwangere die beide klachten niet had, had nog een kans van 27% op een Hb/Ht onder deze normen. Volgens de onderzoekers blijkt hieruit dat de bestudeerde klachten een beperkte voorspellende waarde hebben ten aanzien van een laag Hb: veel vrouwen met een laag Hb hadden niet de klachten die men zou verwachten en klachten kwamen ook vaak voor bij vrouwen met een ‘normaal’ Hb. IJzersuppletie zal dan ook niet altijd tot verbetering van de klachten leiden. Het toedienen van ijzertabletten louter op basis van klachten, dus zonder diagnostiek, is niet gerechtvaardigd gezien het geringe onderscheidend vermogen van de klachten. 26

Wel kunnen klachten volgens Knottnerus aanleiding zijn voor een extra bloedcontrole. Lee deed een prospectief onderzoek naar energie voor, tijdens en na de zwangerschap in relatie tot factoren als leeftijd, pariteit, slaappatroon, schildklierfunctie en ijzertekort 48. Alle deelnemers behoorden tot de betere sociale klasse en allen hadden een ongecompliceerde zwangerschap en kraambed. De zwangeren werden intensief gevolgd door het bepalen van Hb, Ht, serumijzer, ferritine, vitamine B12, foliumzuur en schildklierfuncties. Daarnaast werd het slaappatroon met een home-monitor vastgelegd en de energie met verschillende schalen gemeten. Alle bepalingen werden verricht in de folliculaire en luteale fase van de menstruatiecyclus, in elk zwangerschapstrimester en 1 en 3 maanden postpartum. In het eerste trimester was vermoeidheid significant gecorreleerd met lagere leeftijd, een lager hemoglobine- en ferritinegehalte vóór de zwangerschap (gemiddeld 8.5 mmol/l resp. 42,7 ng/ml), een lager hemoglobinegehalte in het eerste trimester (gemiddeld 8.0 mmol/l) en onderbroken slaap. Deze factoren verklaren gezamenlijk 70% van de vermoeidheid in het eerste trimester. In het derde trimester was vermoeidheid niet gecorreleerd met hemoglobine- of ferritinegehalte. De auteurs doen geen uitspraak over vermoeidheid en energie in het tweede trimester. Hun data tonen aan dat in dit trimester vermoeidheid vermindert en energie toeneemt, terwijl de verschillende parameters van de ijzerstatus van de vrouw afnemen. Dit bevestigt het vermoeden dat vermoeidheid in de zwangerschap zijn eigen fysiologie kent en niet noodzakelijk gelieerd is aan het Hb. Een ander risico van anemie voor de zwangere is het ontstaan van circulatoire veranderingen, met hartfalen als gevolg. In de literatuur wordt deze situatie beschreven bij zeer ernstige vormen van anemie, bijna uitsluitend voorkomend in de ontwikkelingslanden. Hiervoor worden grenzen genoemd van 2.5 – 3.1 mmol/l 49;50. Samenvattend • Veel zwangeren ervaren klachten, die theoretisch gelieerd zijn aan anemie. • De voorspellende waarde van deze klachten ten aanzien van een laag Hb is echter gering. • Vermoeidheid in de zwangerschap is niet gerelateerd aan het Hb. • Er is vaak ook geen relatie tussen andere klachten van zwangeren in het derde trimester en een laag Hb/Ht. • Klachten van zwangeren zijn geen aanleiding om zonder diagnostiek ijzersuppletie voor te schrijven. • Klachten van zwangeren kunnen wel aanleiding zijn voor diagnostiek. • Het gebruik van ijzermedicatie lijkt geen invloed te hebben op het ervaren van klachten. Zwangeren melden zowel van een placebo als van ijzermedicatie een positief effect. • De grens van het Hb waaronder circulatoire problematiek te verwachten is, is uitgesproken laag. 27

6.2

Risico’s van een laag Hb in de zwangerschap voor de foetus

Er werden 13 onderzoeken gevonden die een uitspraak doen over risico’s van een laag maternaal Hb voor de foetus en/of pasgeborene (tabel 2). Een aantal van deze onderzoeken houdt geen rekening met de toenemende fysiologische hemodilutie zoals beschreven in hoofdstuk 4.3. Omdat het vaak veel geciteerde onderzoeken betreft, worden deze wel genoemd, maar mèt hun beperkingen. Met het oog op de praktische aanbevelingen voor de beroepsgroep zullen de risico’s voor de foetus per zwangerschaptrimester besproken worden. Land

aantal soort onderzoek onderzoeker referentie publicatiezwangeren jaar 21 Groot-Brittannië 44.316 r e t r o s p e c t i e f Murphy 1986 cohort 7 en 47 Finland 2.694 r a n d o m i s e d Hemminki 1991 controlled trial Noorwegen 3.074 r e t r o s p e c t i e f Rasmussen 51 1993 cohort 27 Verenigde Staten 26.901 case-control Klebanoff 1991 Verenigde Staten 17.149 Verenigde Staten 779 Verenigde Staten 17.149 Verenigde Staten 50.000 Groot-Brittannië 153.602 Verenigde Staten 35.423 Nederland Nederland

796 6.780

Verenigde Staten 12.718

r e t r o s p e c t i e f Lu cohort p r o s p e c t i e f Scholl observationeel r e t r o s p e c t i e f Blankson cohort r e t r o s p e c t i e f Garn cohort r e t r o s p e c t i e f Steer cohort r e t r o s p e c t i e f Klebanoff cohort prospectief Knottnerus

52

1991

28

1992

25

1993

53

1981

29

1995

26

1989

54

1990

r e t r o s p e c t i e f Heringa cohort r e t r o s p e c t i e f Liebermann cohort

11

1998

55

1988

Tabel 2. Onderzoeken naar risico’s van laag maternaal Hb voor de foetus

6.2.1 Risico’s van een laag Hb in het eerste zwangerschapstrimester Murphy keek naar de relatie tussen laag Hb en een aantal zwangerschapsuitkomsten (hypertensie, laag geboortegewicht, preterme partus en perinatale mortaliteit) 21. Hij deelde zijn onderzoeksgroep daarvoor in naar het moment van de eerste controle en maakte vervolgens een onderverdeling 28

naar de dan gevonden Hb-waarden: laag (< 6.5 mmol/l); gemiddeld (6.5 – 8.2 mmol/l) en hoog (>8.2 mmol/l). Alle bestudeerde zwangerschapsuitkomsten, behalve hypertensie, vertoonden een U-vormige verdeling waarbij zowel een ‘laag’ hemoglobinegehalte als een ‘hoog’ hemoglobinegehalte geassocieerd waren met verhoogde kans op de verschillende pathologieën. Een laag Hb was geassocieerd met het minder vaak voorkomen van hypertensie. Beperkingen van dit onderzoek zijn het ontbreken van correctie voor potentiële confounders en het feit dat niet duidelijk is in welke mate de uitkomstmaat ‘laag geboortegewicht’ vertekend wordt door het verhoogde aantal preterme partus. Rasmussen onderzocht de relatie tussen het Hb in het eerste/tweede trimester en de zwangerschapsduur en het geboortegewicht 51. Vrouwen met een Hb van < 6.8 mmol/l hadden significant meer kans op een (spontane) preterme partus dan vrouwen met een Hb tussen 6.8 en 8.7 mmol/l. Het aantal SGA-kinderen (< 2,5 percentiel) was ook significant hoger bij moeders met een Hb < 6.8 mmol/l dan bij moeders met een Hb van 6.8 – 8.7 mmol/l in het eerste trimester. Het geboortegewicht verschilde gemiddeld echter niet significant tussen de moeders met een ‘hoog’ en een ‘laag’ Hb. Beperking van deze studie is dat vrouwen die zich na het eerste trimester aanmeldden niet in het onderzoek zijn opgenomen. Mogelijk is met dit exclusiecriterium een gedeelte van een risicogroep uitgesloten in dit onderzoek. Rasmussen geeft aan dat de verklarende waarde van het lage Hb, ten aanzien van de door hem onderzochte zwangerschapsuitkomsten, laag is: de gevonden associaties tussen een ‘laag’ Hb in het eerste trimester en slechte zwangerschapsuitkomsten hebben waarschijnlijk weinig met causaliteit te maken. Dit vermoeden wordt door meerdere onderzoekers uitgesproken 21;27. Het vinden van een laag Hb (met name in het eerste trimester) kan een signaal zijn dat betreffende cliënte een hoger risico heeft op minder goede zwangerschapsuitkomsten. Samenvattend • Er is een associatie tussen een ‘laag’ Hb in het eerste trimester (gedefinieerd als < 6.5 of < 6.8 mmol/l) en minder goede uitkomsten wat betreft preterme partus, SGA en perinatale mortaliteit. Er is echter weinig causaal verband tussen het Hb en de zwangerschapsuitkomsten. • Een laag Hb in het eerste trimester kan een indicator zijn van risicofactoren voor minder goede zwangerschapsuitkomsten. • Ten aanzien van hypertensie geldt: hoe lager het Hb in het eerste trimester, des te minder kans op hypertensie. 6.2.2 Risico’s van een laag Hb in het tweede zwangerschapstrimester Het onderzoek van Murphy is reeds hierboven beschreven 21. Bij de vrouwen waarbij de intake plaatsvond in het tweede trimester (30% van de totale groep) gaven alle bestudeerde zwangerschapsuitkomsten, behalve hypertensie, een Uvormige verdeling te zien. Dat betekent dat zowel een laag Hb als een hoog Hb geassocieerd waren met verhoogde kans op pathologie. Een laag Hb was 29

overigens geassocieerd met een verlaagd voorkomen van hypertensie. Absoluut gezien nam de frequentie van perinatale mortaliteit, laag geboortegewicht en preterme partus toe naarmate de vrouwen later kwamen voor de intake. De auteurs geven als gedeeltelijke verklaring hiervoor de aanwezigheid van epidemiologische factoren (lage sociale klasse, oude of jonge zwangeren, roken).Voor deze potentiële confounders werd echter niet gecorrigeerd. Klebanoff bestudeerde de associatie tussen anemie in het tweede trimester en het optreden van een spontane preterme partus 27. Anemie werd daarbij gedefinieerd als Hb-waarde < 10e percentiel, per etnische groep en per zwangerschapsweek apart berekend. Voor negroïde vrouwen golden Hbgrenswaarden tussen 5.9 en 6.5 mmol/l, voor niet-negroïde vrouwen lagen deze tussen 6.5 en 6.8 mmol/l. Anemie bleek geassocieerd met preterme partus (OR 1.9; 95% BI [1.2-3.0]) Er werd niet gecorrigeerd voor ‘bloedverlies in het begin van de zwangerschap’, een factor die uit ander onderzoek een potentiële confounder blijkt te zijn 12. Vergeleken met blanke vrouwen was de OR 2.0 (95% BI [1.6-2.4]) voor AfroAmerikaanse vrouwen, 1.2 (95% BI [0.9-1.6]) voor Aziatische vrouwen en 1.2 (95% BI [1-1.5]) voor Mexicaanse vrouwen (de laatste twee niet significant). Wanneer gecorrigeerd werd voor ‘anemie’ veranderden de etnische verschillen met betrekking tot preterme partus nauwelijks. De auteur concludeert dan ook dat er weliswaar een bescheiden relatie bestaat tussen spontane preterme partus en ‘anemie’ tijdens het tweede trimester maar dat dit niet de etnische verschillen verklaart. Anemie is volgens hem waarschijnlijk meer een aanduiding van sociale en maatschappelijke problematiek dan een reden voor een preterme partus. De populatie in het onderzoek van Lu bestond voor 70% uit negroïde vrouwen en voor 30% uit blanke vrouwen52. Allen kregen routinematig ijzer en foliumzuur voorgeschreven. Er werd onderzocht of er een relatie bestond tussen de maternale Ht en het voorkomen van preterme partus en foetale groeiretardatie (< p 10). Bij een Ht tussen 30 en 36%, gemeten bij < 20 weken, kwam significant vaker een preterme partus voor dan bij een Ht tussen de 37 – 39%. Na correctie voor confounders (o.a. ras) verviel dit verschil echter. Er werden geen andere relaties gevonden tussen laag Ht en zwangerschapsuitkomsten. De zwangeren in de studie van Scholl waren merendeels afkomstig uit minderheidsgroepen en hadden een laag inkomen 12. Anemie werd gedefinieerd als Hb < 6.8 mmol/l in het eerste en derde trimester en < 6.5 mmol/l in het tweede trimester. IJzergebreksanemie werd gedefinieerd als laag Hb + serumferritine < 12µg/l. Bij de intake had 27,9% van de vrouwen anemie doch slechts 3,5% voldeden aan de criteria voor ijzergebreksanemie. De anemie-groep werd opgesplitst in zwangeren zònder en zwangeren mèt ijzergebreksanemie. In de laatste groep kwam 2.6 keer vaker preterme partus voor en werd 3.1 keer vaker laag geboortegewicht gevonden dan in de groep vrouwen die geen ijzergebrek hadden. De kans op SGA was echter niet verhoogd. Bij de anemische zwangeren die niet ijzerdeficiënt waren was de

30

kans op preterme partus, laag geboortegewicht en SGA niet significant verhoogd. In dit onderzoek werd ook aangetoond dat bloedverlies in het eerste trimester een verstorende variabele is in de relatie tussen anemie en preterme partus. IJzerdeficiënte vrouwen die bloedden hadden een OR voor preterme partus van 4.98 (95% BI [2.92-8.48]); voor anemische vrouwen zonder ijzerdeficiëntie met bloedverlies was de OR 2.17 (95% BI [1.19-3.94]). Volgens de onderzoeker is het aandeel van het ijzergebrek in de oorzaak van preterme partus echter slechts gering: het attributieve risico is 5.5% in totaal en 11.1% voor niet-blanken. Ook Blankson deed onderzoek naar de relatie tussen hematologische waarden, het voorkomen van intra-uteriene groeiretardatie en preterme partus, en verschillen tussen blanken en negroïden 25. Zij gebruikte daarvoor hetzelfde cohort als Lu 52. Wat betreft het onderwerp van de onderhavige paragraaf voegen haar bevindingen niets toe aan die van Lu. Rasmussen, wiens onderzoek al in hoofdstuk 6.2 is beschreven, vond dat het geboortegewicht lager is naarmate het Hb in het tweede trimester hoger is 51. In deze periode is een Hb < 6.2 mmol/l niet meer significant geassocieerd met SGA, daarentegen wel met LGA (> p 97,5). Ook zijn er geen verschillen te constateren wat betreft zwangerschapsduur. Garn bestudeerde de relatie tussen zwangerschapsuitkomsten en de laagste Htof Hb-waarde in de zwangerschap 53. Door het laagste Hb/Ht, ongeacht de zwangerschapsduur, als onafhankelijke variabele te gebruiken wordt geen rekening gehouden met de fysiologische hemodilutie. Dit is een duidelijke beperking van deze studie, evenals het ontbreken van informatie over ijzersuppletie. Lage en hoge Ht-waarden (< 0.29 resp. > 0,39%) waren geassocieerd met een verhoogde kans op laag geboortegewicht, preterme partus en foetale sterfte. Eenzelfde associatie was er met lage en hoge Hb-waarden (<5.6 resp. >8.1 mmol/l). De laagste Ht (≤ 0,25) ging bij blanken gepaard met een twee- tot drievoudige toename van complicaties; bij negroïden gold alleen voor foetale sterfte een verdubbeling. Garn presenteert op basis van zijn data een U-vormige relatie tussen bloedwaarden en het voorkomen van negatieve zwangerschapsuitkomsten zoals prematuriteit, laag geboortegewicht, foetale nood (apgar <3) en foetale sterfte. Het ontbreken van een multivariate analyse om te corrigeren voor de wederzijdse beïnvloeding tussen deze factoren is een derde beperking van deze studie. Ook Steer bestudeerde de relatie tussen zwangerschapsuitkomsten en de laagste Ht- of Hb-waarde in de zwangerschap29. De beperkingen van de bovenvermelde studie van Garn gelden ook voor dit onderzoek. De algemene conclusie van dit onderzoek is dat het gemiddelde geboortegewicht stijgt naarmate het laagst gemeten Hb in de zwangerschap daalt. Dit gaat niet meer op voor Hb waarden < 5.3 mmol/l. Zowel de variabele ‘SGA’ als de variabele ‘preterme partus’31

vertonen een U-vormige curve waarbij het laagste risico voor beiden ligt in de Hb-klasse 6 - 6,5 mmol/l. Bij een Hb < 5,3 en > 8,4 mmol/l stijgen de risico’s op beide pathologieën behoorlijk. Steer ontdekte dat bij de etnische minderheden in zijn databestand vaker een laag hemoglobinegehalte voorkwam. Bij logistische regressie bleek dat dit Hb niet de verklaring was voor de ook verhoogde incidenties van laag geboortegewicht en preterme partus. Op basis van bovenstaande gegevens concluderen de auteurs dat een daling van het Hb-gehalte in de zwangerschap tot ongeveer 5,9 - 6,2 mmol/l niet alleen minder schadelijk is dan men altijd gedacht heeft maar, ten aanzien van geboortegewicht en preventie van prematuriteit, zelfs optimaal lijkt. Wanneer het laagst gemeten hemoglobinegehalte gedurende de zwangerschap hoog bleef (> 8,4 mmol/l ) was dit geassocieerd met een vijf- tot zevenvoudige stijging van de incidentie van laag geboortegewicht en preterme geboorte. Ook in de Hbklassen 7,1–7,8 mmol/l was er al een verhoging van de incidentie van de bestudeerde pathologieën. Uit de Cochranereview van Mahomed uit 1998, die de vergelijking tussen routinematige ijzersuppletie en suppletie op indicatie of geen suppletie behandelt, komen geen wezenlijke verschillen in uitkomsten voor8. Dit suggereert dat een eventueel ijzergebrek een beperkte invloed heeft op de zwangerschapsuitkomsten. Daarbij moet men zich echter realiseren dat ijzergebrek in de ontwikkelde wereld relatief weinig voorkomt waardoor eventuele negatieve resultaten ook moeilijk tot uiting kunnen komen. Samenvattend • Er is niet of nauwelijks een relatie tussen een laag Hb/Ht, vastgesteld bij vervolgcontroles in het tweede trimester, en de uitkomstmaten preterme geboorte en SGA. • Er is waarschijnlijk zelfs een negatieve correlatie tussen een laag Hb/Ht in het tweede zwangerschapstrimester en foetale groei: hoe lager het Hb, hoe zwaarder het kind (dit geldt niet meer voor Hb-waarden < 5,6 mmol/l). • Zwangeren die pas in het tweede trimester voor de intake komen en een laag Hb hebben, hebben wel een verhoogd risico op preterme partus en perinatale mortaliteit. Daarbij is niet het Hb, maar de late intake en de daarmee geassocieerde risicofactoren de ‘risicofactor’. • De incidentie van laag geboortegewicht en preterme partus verschilt tussen etnische groepen. Dit wordt niet beïnvloed of veroorzaakt door verschillen in hemoglobinegehalte. • In de meeste besproken onderzoeken kregen de zwangeren ijzersuppletie, hetgeen aannemelijk maakt dat de bestudeerde lage bloedwaarden vooral veroorzaakt werden door hemodilutie. Wat de invloed van ijzergebrek is op de zwangerschapsuitkomsten, kan dus niet uit deze onderzoeken worden opgemaakt. • Een laag Hb vermindert de kans op hypertensie. • Een gelijk blijvend, of stijgend, Hb kan een signaal van pathologie zijn. 32

6.2.3 Risico’s van een laag Hb in het derde zwangerschapstrimester Klebanoff bestudeerde het effect van anemie in het derde trimester op een (spontane) preterme partus bij zwarte en blanke vrouwen 26. Zwarte vrouwen hadden met een Ht < 0,34% bij 25/26 weken zwangerschap een zeer licht verhoogde kans op preterme partus, blanke vrouwen bij 27/28 weken (OR 1.3, BI 1.1-1.5). Bij een later vastgestelde anemie werd deze associatie niet meer gezien. Het aandeel van anemie als oorzaak van de hogere incidentie preterme partus bij zwarte vrouwen is verwaarloosbaar: de kans op preterme partus als gevolg van etniciteit geeft een OR van 2.2 bij zwarte vrouwen, na correctie voor anemie was dat 2.1. Knottnerus vond bij zwangeren van 31/32 weken vooral een relatie tussen hoge bloedwaarden (Hb > 8.0 mmol/l, Ht > 38%) en laag geboortegewicht en preterme baring. Er werd geen significant effect van lage bloedwaarden op laag geboortegewicht en preterme partus aangetoond. Volgens de auteurs was dit te wijten aan het kleine aantal vrouwen met extreem-lage waarden, waarschijnlijk vooral door het veelvuldige Fe-gebruik. Er werd geen relatie gevonden tussen MCV-waarden en zwangerschapsuitkomst. Hemminki vond, in haar al eerder genoemde onderzoek, dat hoe lager de Ht was, des te zwaarder en langer het kind 7. Bovendien vond zij dat in de groep die ijzer op indicatie kreeg de daling van de Ht groter was dan in de groep die routinematig ijzer kreeg, maar dat desondanks de uitkomsten in beide groepen gelijk waren. Lu vond bij een zwangerschapsduur van 31 à 34 weken geen statistisch significante relaties tussen een laag Ht (< 30%) enerzijds en preterme partus en foetale groeiretardatie anderzijds 52. Heringa onderzocht de voorspellende waarde van het hemoglobinegehalte ten aanzien van SGA (< p10). Een Hb van 5.6 - 6.8 mmol/l bij circa 30 weken was, na correctie voor zwangerschapsduur, pariteit en geslacht, niet geassocieerd met een lager gemiddeld geboortegewicht of een hogere frequentie van SGA. Vergeleken met hogere of lagere waarden is in die Hb-range de kans op een SGA-kind zelfs het kleinst. Bij slechts 4% van de zwangeren uit dit onderzoek werd een Hb lager dan 5.6 of hoger dan 8.1 mmol/l gevonden. Slechts 10% van de SGA kinderen werd geboren na een zwangerschap met dergelijke lage of hoge waarden. In dit verband wordt ook een onderzoek van Liebermann vaak geciteerd 55. Liebermann gaat echter volledig voorbij aan het gegeven van de fysiologische hemodilutie (zie hoofdstuk 4), waardoor zijn studie op methodologische gronden niet voor deze standaard gebruikt wordt. Samenvattend 33

• • • •

Een laag Hb/Ht (maar wel ≥ 5,6 mmol/l), vastgesteld in het derde trimester, leidt niet tot een verhoogde kans op preterme partus of foetale groeiretardatie. Een laag Hb/Ht (maar wel ≥ 5,6 mmol/l) blijkt zelfs een beschermende werking te hebben ten aanzien van deze zwangerschapsuitkomsten. Een hoog Hb/Ht in het derde trimester wordt daarentegen geassocieerd met laag geboortegewicht en preterme baring. Het aandeel van een laag Hb als oorzaak van de hogere incidentie preterme partus bij zwarte vrouwen t.o.v. blanke vrouwen is verwaarloosbaar.

6.3 Risico’s van een laag Hb in de zwangerschap voor het kind Het literatuuronderzoek leverde vijf studies op (zie tabel 3). Vier daarvan zijn gericht op een relatie tussen de ijzerstatus van de zwangere en die van haar kind. De vijfde studie onderzoekt de relatie tussen de ijzerstatus van de zwangere en de gezondheid van haar pasgeborene.

34

Land

A a n t a l soort onderzoek onderzoeker referentie publicatiedeelnemers jaar 56 Verenigde Staten 26 p r o s p e c t i e f Rios 1975 observationeel 38 Nederland 30 p r o s p e c t i e f Van Eijk 1977 observationeel 57 Finland 47 p r o s p e c t i e f Puolakka 1980 observationeel 58 Hong Kong 96 p r o s p e c t i e f Lao 1991 observationeel Finland 2.694 r a n d o m i s e d Hemminki 47 1991 controlled trial Tabel 3. Onderzoeken naar risico’s van laag maternaal Hb voor het kind

Rios nam vlak voor de bevalling moederlijk bloed af dat onderzocht werd op Hb, Ht, plasmaijzer, TIJBC en serumferritine 56. Na de bevalling werden in het navelstrengbloed dezelfde bepalingen uitgevoerd. Ook werd het bloed van de kinderen de eerste zes dagen elke dag onderzocht alsook bij 1½, 3 en 6 maanden postpartum. Op basis van de serumferritinewaarden (groter of kleiner dan 9 ng/ml) werden de moeders verdeeld in twee groepen. Er was tussen beide groepen een significant verschil in bloedwaarden, evenals in de hoeveelheid ijzersuppletie in de zwangerschap. In de groep < 9ng/ml hadden 5 van de 6 vrouwen geen ijzer ingenomen, in de andere groep 19 van de 20 vrouwen wel. De neonaten werden ingedeeld conform de groepen van hun moeders. Er bleek geen enkel significant verschil in ijzerstatus tussen beide groepen kinderen. Ook was er geen significante correlatie tussen maternaal en neonataal serumferritine. Van Eijk deelde zwangeren in twee groepen in (groep A kreeg 100 mg ijzersuppletie, groep B niet) en bepaalde vanaf 12 weken ongeveer maandelijks bloedwaarden 38. De groep met ijzer had aan het eind van de zwangerschap een gemiddeld Hb van 8.2 mmol/l; de groep zonder ijzer 7.0 mmol/l. Het serumferritine daalde sterk (in groep A van 53 naar 22 µg/l, in groep B van 47 naar 5 µg/l). Ondanks deze verschillen tussen de groepen moeders werd er in het navelstrengbloed van de kinderen uit beide groepen geen verschil in ijzerstatus gevonden. Puolakka deelde pasgeborenen in naar serumferritinewaarden van hun moeder: lager dan wel hoger dan 50 µg/l 57. Bij moeders met een laag ferritinegehalte was het gemiddelde neonatale serumferritinegehalte direct postpartum significant lager dan het ferritinegehalte van baby’s wiens moeder een hoog ferritinegehalte had. Alle neonatale ferritinegehaltes bleven echter binnen de normaalwaarden. Alle andere bloedwaarden waren gelijk. Hetzelfde gold voor de metingen bij 6 maanden postpartum. 35

Tweederde van de vrouwen had in de zwangerschap ijzersuppletie gehad. Wanneer baby’s verdeeld werden op basis van het slikken van Fe door hun moeder, verschilde het serumferritinegehalte in beide groepen kinderen zowel direct postpartum als na 6 maanden niet significant. Lao bepaalde maternale bloedwaarden bij 36 weken zwangerschap 58. Binnen 15 seconden na de geboorte werd de baby afgenaveld; uit veneus navelstrengbloed werden dezelfde parameters als bij de moeder bepaald. Afgezien van een matige maar significante correlatie tussen maternaal MCV/ MCH en neonataal serumijzer, bleek er geen correlatie te zijn tussen maternale bloedwaarden of ijzerstatus en die van de neonaat. In de al eerder beschreven trial van Hemminki bleken de zwangeren die ijzersuppletie op indicatie hadden gekregen significant vaker een Ht < 0.32% te hebben dan de vrouwen die routinematig gesuppleerd werden 47. Er was echter geen verschil in de gezondheid van de kinderen (Apgarscore 1 minuut, duur en reden verblijf in het ziekenhuis/intensive care, misvormingen en infecties). Bij het na-onderzoek van de moeder waren een aantal vragen over de kinderen ingesloten: er bleek geen verschil wat betreft gewichtstoename van het kind, ziekenhuisverblijf, huidige gezondheid, algemene gezondheidstoestand en gezondheidsproblemen. Godfrey deed twee vaak geciteerde onderzoeken naar de relatie tussen anemie bij de moeder en hoge bloeddruk bij het kind 59;60. Op methodologische en inhoudelijke gronden zijn deze onderzoeken niet in deze standaard opgenomen. Het bleek moeilijk om in de literatuur algemeen geldende normaalwaarden voor serumferritine bij baby’s te vinden. Dit heeft de interpretatie van de klinische relevantie van beschreven onderzoeken bemoeilijkt. Aanvullend op de genoemde onderzoeken moet bedacht worden dat de neonaat na de geboorte, door de gewijzigde zuurstoftransportmogelijkheden, een grote hoeveelheid overtollige erytrocyten heeft. Er vindt dus versterkte bloedafbraak plaats. Het ijzer dat daarbij vrijkomt wordt hergebruikt voor de erytropoëse. Dit relativeert het belang van het streven naar een hoge ijzerreserve (dus hoge serumferritinewaarde) voor de neonaat. * De spreiding die Rios vond in de serumferritinewaarden van de kinderen 6 maanden postpartum, doet daarnaast vermoeden dat deze waarden meer te maken hebben met de voeding en ijzerintake van de kinderen, dan met de moederlijke serumferritinewaarden in de zwangerschap. Samenvattend • Ondanks verschillen in bloedwaarden tussen moeders die wel of geen ijzersuppletie innamen in de zwangerschap, is er geen significant verschil in

* A.L.

den Ouden, kinderarts-epidemioloog, persoonlijke mededeling 36

• • •

ijzerstatus tussen hun kinderen. Dit geldt zowel direct postpartum (navelstrengbloed) als later in het eerste levensjaar. Ook is er geen verschil in ‘gezondheid’ tussen kinderen van moeders met of zonder ijzersuppletie in de zwangerschap. Er is geen significante correlatie tussen maternaal en neonataal serumferritine. Bij een lage ijzerstatus van de moeder kan een kind dus toch aan zijn ijzerbehoefte komen.

6.4

Risico’s van een laag Hb in de zwangerschap voor de kraamvrouw

In dit hoofdstuk wordt de relatie tussen een laag Hb in de zwangerschap en een laag Hb in het kraambed besproken. Ook de invloed van een laag Hb op gezondheid, klachten en conditie van kraamvrouwen komt aan de orde. Een beperking hierbij is dat de meeste gevonden artikelen matig van kwaliteit zijn. Binnen het kader van deze standaard bleek het onhaalbaar om alle aspecten voldoende uit te diepen. Met de gevonden onderzoeksresultaten (zie tabel 4) kan echter wel meer duidelijkheid worden gegeven over het nut voor de kraamvrouw van screening in de zwangerschap. Land

Nederland

A a n t a l soort onderzoek deelnemers review 6780

Hong Kong

467

Engeland

105

Engeland

1010

Nederland

1672

Zweden

693

USA

30

Finland

2.694

onderzoeker Mahomed

referentie publicatie jaar 30 1991

retrospectief cohort Heringa

11

1998

p r o s p e c t i e f Lao observationeel p r o s p e c t i e f Campbell observationeel p r o s p e c t i e f Paterson observationeel r a n d o m i s e d Herschderfer controlled trial p r o s p e c t i e f Palm observationeel p r o s p e c t i e f Lee observationeel r a n d o m i s e d Hemminki controlled trial review Henly

61

1995

62

1992

63

1994

40

submitted

64

1997

48

1999

47

1991

65 V e r e n i g d e 630 1995 Staten Tabel 4. Onderzoeken naar risico’s van laag Hb in de zwangerschap voor de kraamvrouw

6.4.1 Relatie Hb antepartum en Hb postpartum Beschermt een ‘goed’ Hb op het einde van de zwangerschap tegen een laag Hb in het kraambed?

37

Mahomed wijst er op dat hoe groter de plasmatoename is, des te minder rode bloedcellen er bij bloedverlies verloren gaan 30. Hij stelt dan ook dat er geen bewijs is dat vrouwen met een hoger Hb bloedverlies postpartum beter aankunnen. Een lager Hb bij gezonde vrouwen impliceert in het algemeen een groter circulerend volume, waardoor vrouwen met een laag Hb mogelijk zelfs beter een fluxus kunnen verdragen. Althans wanneer fluxus en Hb binnen redelijke grenzen blijven. Heringa constateert een grotere kans op een bloedtransfusie naarmate het laatste Hb voor de partus lager was 11. En bij een laag Hb voor de partus werd al bij een geringere hoeveelheid bloedverlies tot een transfusie overgegaan dan bij een Hb > 6.8 mmol/l. Heringa suggereert als verklaring dat bij zwangeren met een laag Hb voor de partus vaker postpartum een Hb-bepaling gedaan wordt waardoor deze groep ook een grotere kans heeft op ontdekking van een laag Hb. De verlaagde drempel voor transfusie bij anemie antepartum is volgens hem onterecht. Hij berekent dat de transfusiebehoefte met ruim 15% zou kunnen verminderen wanneer alle zwangeren voor de partus een Hb van ≥ 6.8 mmol/l zouden hebben. De reductie zou echter wel 60% zijn wanneer men er in zou slagen om het bloedverlies bij de partus beperkt te houden tot minder dan 1000 ml. Heringa concludeert dat het beperken van het bloedverlies durante partu een beter aangrijpingspunt is om bloedtransfusies te voorkomen dan de bijdrage van een screeningsprogramma om anemie te voorkomen. Lao onderzocht de relatie tussen een Hb van ≥ 6.2 mmol/l bij 36/38 weken zwangerschap en een Hb < 6.2 mmol/l in het kraambed (hetgeen anemie wordt genoemd) 61. Alle vrouwen kregen 90 mg ferrofumaraat in de zwangerschap. Op de 3e dag postpartum had 12% van de moeders een ‘anemie’. In deze groep kwam vijf keer vaker HPP ( > 500 ml) voor dan in de niet-anemische groep en significant meer bloedverlies tijdens de partus (444 ml versus 304 ml). Verder verschilden de vrouwen niet significant qua leeftijd, pariteit, antenatale complicaties, zwangerschapsduur, geboortegewicht en sectio’s. Ook was er geen verschil in bloedwaarden tijdens de zwangerschap. Hierdoor is het niet aannemelijk dat de postpartum anemie gerelateerd is aan ‘anemie’ in de zwangerschap. Palm vond een significante correlatie tussen het bloedverlies durante partu en het Hb de 3e dag postpartum 64. Daarbij was de hoogte van het Hb antepartum nauwelijks van betekenis. De hoeveelheid bloedverlies bleek wel significant gecorreleerd aan het verschil tussen het Hb antepartum en het Hb postpartum: hoe meer bloedverlies, des te groter het verschil. Slechts 11-14% van dit verschil bleek echter toe te schrijven aan bloedverlies. De correlatie tussen bloedverlies durante partu en het Hb bij 10 weken pp was te verwaarlozen. De auteurs concluderen hieruit dat het Hb postpartum geen goede graadmeter is voor de ijzerstatus van de kraamvrouw.

38

Campbell vroeg zich af of het zinvol is standaard de 3e dag Hb te prikken als dat antenataal goed was en het bloedverlies durante partu normaal bleef 62. Een laag Hb werd gedefinieerd als <6.8 mmol/l, HPP als > 500cc bloedverlies. Van de vrouwen met een normaal Hb antepartum en normaal bloedverlies had 12% de 3e dag pp toch een laag Hb; na een HPP was er 50% kans op een laag Hb. Van de 19 vrouwen met een laag Hb antepartum hadden 13 vrouwen na normaal bloedverlies een laag Hb; de enige vrouw met een HPP had ook een laag Hb pp. De resultaten tonen aan dat een laag Hb antepartum vaak gepaard gaat met een laag Hb postpartum en dat een normaal Hb met normaal bloedverlies toch een laag Hb kan geven. Verdere interpretatie van de resultaten is niet mogelijk omdat in Nederland een andere definitie van HPP gehanteerd wordt en er geen gegevens bekend zijn over deelnemers, wijze van bevallen, vochttoediening tijdens de baring etc. Paterson onderzocht het effect van een laag Hb (gedefinieerd als < 6.5 mmol/l in de zwangerschap en/of het kraambed) en kenmerken van zwangeren 63. Er bleek een significante relatie te bestaan tussen enerzijds een laag Hb 3 dagen postpartum en anderzijds leeftijd < 25 jaar, primipariteit, een laag Hb bij 34 weken zwangerschap, een kunstverlossing (incl. sectio), meer dan 250 ml bloedverlies en veel lochia in het kraambed. Beperking van deze studie is dat er niet gecorrigeerd is voor deze factoren onderling. Uit de resultaten blijkt echter wel dat een laag Hb in de zwangerschap niet de enige en ook niet de meest significante relatie vormt met een laag Hb 3e dag postpartum: kunstverlossing en bloedverlies gaven de hoogste significanties. Herschderfer bestudeerde in het Nederlandse LENTE-onderzoek, een gerandomiseerde trial in de eerstelijns verloskundige praktijk, het al dan niet routinematig actief leiden van het nageboortetijdperk 40. In dat kader werden ook gegevens verzameld over de relatie tussen het Hb antepartum en de 4e dag postpartum. Als het Hb antepartum laag was (< 6.0 mmol/l), was het op de 4e dag postpartum gemiddeld met meer dan 1.5 mmol/l gestegen. Deze stijging was minder naarmate het Hb antepartum hoger was. Bij een antepartum-Hb > 7.5 mmol/l werd er nauwelijks een verschil met het Hb op de 4e dag postpartum gevonden. Bij overmatig bloedverlies (>1000 cc) was het Hb de 4e dag postpartum ten opzichte van de antepartumwaarde minder gedaald bij de vrouwen met een laag Hb dan bij vrouwen met een hoger Hb antepartum. 6.4.2 Klinische relevantie van laag Hb in het kraambed Een belangrijke vraag is wat de klinische relevantie is van een laag Hb in het kraambed, wat de relatie is met het welbevinden van de vrouw in termen van factoren als psychische en fysieke gezondheid. Dit is ook van belang bij het besluiten tot een bloedtransfusie. Het onderzoek van Palm wordt hierboven al genoemd 64. Hij vroeg kraamvrouwen de derde dag postpartum naar subjectieve klachten zoals hoofdpijn, misselijkheid en duizeligheid. Pas daarna werd het Hb bepaald. Een 39

laag Hb bleek niet noodzakelijk met lichamelijke klachten gepaard te gaan: bij het afkappunt < 6.8 mmol/l had 77% van de vrouwen geen klachten, bij het afkappunt < 5.0 mmol/l had ongeveer 50% geen klachten. In het hierboven al beschreven onderzoek van Paterson werd ook de mentale en fysieke gezondheid van kraamvrouwen bestudeerd 63. In de totale groep was er tien dagen postpartum geen significante relatie tussen tekenen van depressie en het Hb op de derde dag postpartum, evenmin als bij 4 en 6 weken postpartum. Wel waren er verschillen bij de primi’s: in tegenstelling tot wat verwacht werd, werden bij hen bij een Hb > 6.5 mmol/l vaker dan bij een lager Hb tekenen van depressie gevonden. Wat betreft de lichamelijke klachten: tien dagen postpartum was een Hb < 6.5 mmol/l significant gerelateerd aan minder energie, kortademigheid, duizeligheid, pijnlijke hechtingen, tintelende vingers. Er werd echter niet gecorrigeerd voor de duur van de bevalling, kunstverlossing, primipariteit en voor effecten van klachten onderling. Op de vragenlijsten van vier en zes weken postpartum bleek er een verbetering te zijn ten aanzien van bijna alle aspecten van gezondheid. Er was geen relatie tussen Hb en methode van voeden en duur van borstvoeding. Opvallend was dat 18% van de respondenten 6 weken postpartum klaagde over ‘constante vermoeidheid’. Het onderzoek van Lee is al in hoofdstuk 6.1 beschreven. Zij bestudeerde het welbevinden van de kraamvrouw in relatie tot een aantal hematologische parameters 48. Een maand postpartum is er een relatie tussen slaapproblemen en een laag ferritinegehalte in het derde zwangerschapstrimester. Drie maanden postpartum is er een relatie tussen slecht slapen en een laag ferritine- en hemoglobinegehalte. Deze variabelen verklaren 47% van de vermoeidheid 3 maanden postpartum. De auteurs geven zelf aan factoren als temperament van het kind, mate van sociale ondersteuning, angst en/of depressie niet meegenomen te hebben. In het Nederlandse LENTE-onderzoek werd drie maanden postpartum aan de vrouwen die aan de trial deelnamen gevraagd wat de mate van vermoeidheid, energie en behoefte aan extra rusten op dat moment was en of zij al weer deel konden nemen aan het arbeidsproces40. Er bleek geen relatie te zijn tussen hun antwoorden en het Hb-gehalte op de 4e dag postpartum. Met andere woorden, de vrouwen met een hoog Hb in het kraambed waren drie maanden postpartum even vermoeid of energiek als de vrouwen met een laag Hb in het kraambed. Het percentage vrouwen dat 6 maanden postpartum nog volledig borstvoeding gaf was evenmin te relateren aan het Hb-gehalte in het kraambed. In de al eerder beschreven trial van Hemminki was postpartum in de groep die selectief ijzer kreeg toegediend een klein maar significant verschil in Ht gevonden ten opzichte van de groep die routinematig ijzer had gekregen: gemiddeld 40.8% ten opzichte van 41.4%.Tussen de groepen werden echter geen verschillen vastgesteld in leuco’s van de moeder, RR, gewicht kind, 40

incidentie van infecties en andere ziektes. Het aantal moeders dat hun kinderen borstvoeding gaf was vergelijkbaar 7. Henly keek naar de associatie tussen anemie (Hb < 6.2 mmol/l) en het “onvoldoende melksyndroom” bij 630 primiparae 65. Het Hb werd op de dag van de bevalling of een dag later bepaald. Via vragenlijsten en telefonische contacten werd gevraagd naar borstvoedingsproblemen en naar tijdstip en reden van stoppen. Er werden tussen vrouwen met en zonder laag Hb geen significante verschillen gevonden in duur van volledige borstvoeding of leeftijd van het kind bij volledig stopzetten van de borstvoeding. In de literatuur blijkt geen consensus te bestaan over de noodzaak van een bloedtransfusie in geval van anemie. Het is evident dat bij shock onmiddellijk bloed, bloedcomponenten of bloedvervangende middelen moeten worden toegediend om de doorbloeding van vitale organen veilig te stellen. In de review van Kirckpatrick wordt gesteld dat bloedtransfusie echter niet nodig is bij hemodynamisch stabiele kraamvrouwen met “matige anemie” (4,3 - 6,2 mmol/ l) 15. Als grens voor problemen met cardiac output bij – verder gezonde vrouwen wordt de grens van 4,3 mmol/l gesteld. De voordelen van een bloedtransfusie voor de moeder moet volgens de auteur goed afgewogen worden tegenover de mogelijke nadelen (incompatibiliteitsproblemen en virusinfecties). Samenvattend • Naar de betekenis van lage bloedwaarden in de zwangerschap in relatie tot de periode na de baring is weinig onderzoek gedaan. De kwaliteit van de meeste artikelen is matig qua methodologie of rapportage. Niettemin geven zij wel enige duidelijkheid over het nut voor de kraamvrouw van screening op anemie in de zwangerschap. • Er bestaat geen duidelijke relatie tussen het Hb voor en na de partus. • De hoeveelheid bloedverlies durante partu is een belangrijke factor voor het Hb in het kraambed en de indicatiestelling voor bloedtransfusie. • Slechts een klein gedeelte van het verschil in Hb-waarden antepartum en postpartum werd echter veroorzaakt door het bloedverlies durante partu. • Dit betekent dat het Hb meer zegt over de fysiologische veranderingen in het kraambed dan over de ijzerstatus van de kraamvrouw. • Het beperken van het bloedverlies durante partu is een beter aangrijpingspunt om bloedtransfusies te voorkomen dan een screeningsprogramma om anemie te voorkomen. • Theoretisch gezien beschermt een laag Hb, veroorzaakt door hemodilutie, tegen de nadelige gevolgen van bloedverlies; vrouwen met een laag Hb kunnen dus mogelijk beter een fluxus doorstaan dan vrouwen met een hoog Hb. • Een laag Hb heeft geen relatie met op gang komen, problemen of duur van borstvoeding. • Er is geen duidelijke relatie tussen het Hb en psychische of lichamelijke klachten. 41

• •

In het kraambed en zes weken postpartum klagen veel vrouwen over vermoeidheid. Deze vermoeidheid is niet gerelateerd aan het Hb-gehalte. Dit neemt niet weg dat klachten van vrouwen aanleiding kunnen zijn voor verdere diagnostiek.

42

7 IJzer IJzer is aanwezig in alle levende cellen. Het komt in verschillende vormen voor in het lichaam, het grootste deel in de vorm van hemoglobine (zie tabel 5) 66.

43

Hemoglobine is essentieel voor het zuurstoftransport in het mg % lichaam. Deze rol kan hemoglobine 2500 67 het vervullen dankzij de voorraad 1 1000 27 aanwezigheid van ijzer. myoglobine 130 3.5 Zoals in hoofdstuk 3.2 plasma 80 2.2 beschreven bestaat het cytochromen 8 0.2 hemoglobine uit vier t r a n s p o r t i j z e r4 0.08 globineketens. Iedere (transferrine) 1 Opgeslagen in lever, milt, beenmerg en lichaamsvloei- globineketen heeft een haemgroep, een stoffen in de vorm van ferritine en hemosiderine. z o g e h e t e n protoporfyrine-ring, met Tabel 5. Verdeling van ijzer in het lichaam een ijzeratoom in het midden. Dit ijzeratoom is tweewaardig (Fe2+) hetgeen een voorwaarde is om zuurstof aan zich te kunnen binden. In de voeding komt ijzer het meeste voor als non-haem, een driewaardige ijzercomplexverbinding (Fe3+ , de ferrivorm). Haemijzer, de tweewaardige vorm (Fe 2+, ferrovorm) komt in veel mindere mate voor (zie hoofdstuk 8). Om zich te kunnen binden aan de protoporfyrine-ring en van nut te kunnen zijn voor het zuurstoftransport, ondergaat het ijzer bij de spijsvertering verschillende gedaanteverwisselingen. Voor een juiste interpretatie van de betekenis van ijzer, en voor een goed begrip van de parameters die bij de diagnostiek van anemie gebruikt zouden kunnen worden, is het van belang inzicht te hebben in het ingewikkelde ijzermetabolisme. Hieronder volgt een korte beschrijving daarvan. 7.1

IJzermetabolisme

7.1.1 In de maag Driewaardig ijzer wordt in de maag vrijgemaakt van zijn verbinding en onder invloed van zuren in de maag (zoutzuur en ascorbinezuur) gereduceerd tot tweewaardig ijzer. Onder andere door het maagzuur blijft het non-haemijzer ook in die tweewaardige vorm opgelost wanneer het voedsel terecht komt in het meer alkalische milieu van de dunne darm 17. De afbraak van haemijzer verloopt anders. Onder invloed van de spijsvertering wordt het haemgedeelte afgesplitst van het globuline-gedeelte; het tweewaardige ijzerion komt pas in de darmmucosacel vrij uit de porfyrine-ring. 7.1.2 In de darm Bij de spijsvertering wordt in normale omstandigheden ongeveer 10 procent van het aangeboden ijzer geabsorbeerd in de darm, in het bijzonder in het duodenum.

Een gedeelte van het tweewaardige ijzer wordt meteen opgenomen door het bloed; een ander deel wordt in de darmmucosacel geoxideerd tot driewaardig ijzer. Driewaardig ijzer wordt aan het eiwit apoferritine gebonden en als ferritine, voorraadijzer, in de darmmucosacellen opgeslagen. Op het moment dat de mucosacellen met ferritine verzadigd zijn neemt de ijzerabsorptie meteen af of stopt deze zelfs 67. Mucosacellen hebben een levensduur van 2 à 3 dagen; als het ferritine-ijzer in die periode niet wordt gemobiliseerd, verdwijnt het samen met de afschilferende mucosacellen met de darminhoud. 7.1.3 In het bloed Een deel van het ferritine uit de darmmucosacel gaat door naar het plasma. Omdat alleen tweewaardig ijzer de darmwand kan passeren, moeten de ijzeratomen eerst weer afgesplitst worden van het eiwit apoferritine en gereduceerd worden tot ferro-ionen, waarna zij de darmwand passeren. In het bloedplasma worden de ferro-ionen vervolgens weer omgezet tot ferri-ionen en in deze driewaardige vorm gebonden aan een specifiek plasma-eiwit (het apotransferrine). Dit ijzer-eiwitcomplex heet transferrine en kan per complex maximaal 2 ijzeratomen binden. Door de koppeling aan een eiwitmolecule wordt voorkomen dat ijzer, door filtering van het bloed in de nieren, verloren zou gaan via de urine 18. Transferrine kan, in tegenstelling tot ferritine, de celmembraan passeren. Daarbij wordt het geholpen door membraanreceptoren van de cellen (transferrinereceptoren, TfR). Het aantal receptoren bepaalt de hoeveelheid ijzer in het betreffende weefsel 67. Vanuit het plasma wordt het grootste deel (circa 80%) van het aldus circulerende ijzer getransporteerd naar het beenmerg, waar het gaat deelnemen aan de hemoglobinesynthese. De andere 20% gaat naar de lever en de milt, waar het voor het grootste deel als ferritine en voor de rest als hemosiderine wordt opgeslagen. 7.1.4 Opslag Circa 25% van het totale lichaamsijzer bevindt zich dus in een opslagplaats, voor het grootste deel in de vorm van ferritine. De levensduur van ferritine is slechts enkele dagen. De synthese van ferritine wordt gereguleerd door de concentratie driewaardig ijzer in of nabij de cel. Door de continue degeneratie en hernieuwde synthese wordt voorzien in een voortdurend aanspreekbare intracellulaire ijzeropslagplaats. Door fysiologisch verval van de cel lekt er ferritine in de circulatie dat dan serumferritine wordt genoemd. Vier procent van het ijzer in het plasma komt voor als serumferritine. Hoewel de concentratie ferritine in serum laag is, vormt deze een goede maat voor de opgeslagen ferritine in het weefsel, en dus van de ijzervoorraad. Als vuistregel kan worden gehanteerd dat 1 µg/l ferritine in serum correspondeert met 8 mg opgeslagen ijzer 19. Hemosiderine is een polymerisatieprodukt van ferritine en ontstaat doordat een verhoogde hoeveelheid ijzer irreversibel gebonden wordt aan een ander eiwit. Bij een excessief hoog aanbod zet hemosiderine zich af als korrels in de cellen 45

van lever, hart, pancreas, schildklier, huid, nier, maag, enz. Deze korrels kunnen de cellen en dus de organen beschadigen 68. 7.1.5 Erytropoëse In het beenmerg wordt het transferrine-ijzer door de voorlopers van de erytrocyten (pro-erytroblasten) opgenomen en geïncorporeerd in het hemoglobinemolecuul. Via een aantal tussenstadia ontwikkelen de proerytroblasten zich tot reticulocyten. Dit proces duurt ongeveer 5 dagen. De reticulocyt gaat vervolgens over in het perifere bloed en is als zodanig normaliter nog 24 uur herkenbaar voordat hij als normale erytrocyt de functie van zuurstoftransporterende cel gaat uitoefenen. Reticulocyten vormen ongeveer 1-2% van alle erytrocyten 17;69. De levensduur van een erytrocyt is 120 dagen. Gezien de ingewikkeldheid van de synthese is het een intrigerend gegeven dat onder normale omstandigheden bij een volwassene per minuut 150 miljoen erytrocyten worden gevormd 17. 7.2

IJzerbehoefte

Bij de afbraak van een erytrocyt komt het ijzer vrij. Dat ijzer gaat echter niet voor het organisme verloren maar wordt opnieuw voor de hemoglobinesynthese gebruikt. Toch is er niet helemaal een gesloten kringloop. Door afschilfering van cellen in het maagdarmkanaal, de huid en de slijmvliezen treedt dagelijks een verlies van 0,2 –1,3 mg ijzer op 18;66;70. Een volwassen man heeft dagelijks slechts ongeveer 5-9 mg ijzer nodig om dit verlies te compenseren. Een volwassen vrouw heeft door haar menstruatie echter extra ijzerverlies en daardoor een dagelijkse ijzerbehoefte van zo’n 10-15 mg. Ook voor kinderen geldt een grotere behoefte aan ijzer omdat de groei een toenemend aantal erytrocyten nodig maakt 18. Het lichaam heeft geen mogelijkheid de ijzereliminatie te regelen: de ijzerregulatie geschiedt uitsluitend door de ijzerabsorptie. Wat dagelijks gecompenseerd moet worden, moet via de voeding opgenomen worden. De hoeveelheid ijzer die uit het maagdarmkanaal geabsorbeerd wordt is afhankelijk van de hoeveelheid ijzer die een maaltijd bevat, de chemische vorm van het ijzer, de ijzerstatus van het individu en de samenstelling van de maaltijd (zie hoofdstuk 8). 7.3

IJzerbehoefte in de zwangerschap

De totale hoeveelheid ijzer in een volwassen niet-zwangere vrouw is ongeveer 2,2 gr. Bij een zwangere à terme neemt dit toe tot 3,2 gram 24. In de zwangerschap blijft de menstruatie uit, waardoor het normale ijzerverlies bij zwangeren op 0,8 mg/dag gesteld kan worden, gelijk aan dat van postmenopausale vrouwen 66. Tijdens de zwangerschap stijgt de behoefte aan ijzer echter. 46

In de eerste plaats komt dit door het erytrocytenvolume dat tijdens de zwangerschap toeneemt met 250-350 ml. Hiervoor is 250-350 mg ijzer nodig. Daarnaast is er extra ijzer nodig voor de foetus (270 mg) en de placenta (33-76 mg). In totaal wordt er dus 300-350 mg ijzer afgestaan aan de vrucht. Na de bevalling verdwijnt gemiddeld 250 mg ijzer door bloedverlies 50;66. Vervolgens neemt lactatie ongeveer 0,5 – 1,0 mg/dag ijzerverlies voor zijn rekening. Tijdens de zwangerschap resulteert dit in een extra ijzerbehoefte per dag van ongeveer 0.3 mg in het eerste trimester tot 2.1 mg in het derde trimester (zie tabel 6) 24;66;71;72. De extra ijzerbehoefte wordt opgevangen door een toename van de absorptie van ijzer uit de voeding en, indien dit niet voldoende is, door het aanboren van de ijzervoorraden in het lichaam. Na de bevalling wordt een eventueel overschot aan erytrocyten afgebroken waardoor dit ijzer weer vrijkomt voor het herstel van (een deel van) de lichaamsvoorraad (zie ook 5.1). 7.4

Toename van de absorptie in de zwangerschap

Een vrouw met een normale ijzerstatus absorbeert circa 10 procent van het in voedsel aangeboden elementaire ijzer. Uit diverse studies blijkt dat bij een tekort èn bij een grotere behoefte aan ijzer de absorptie toeneemt. Zo stijgt het absorptiepercentage tijdens zwangerschap en lactatie tot 20% en, wanneer er sprake is van een ijzertekort, zelfs tot 40% 24;66;72. Voorwaarde daarbij is wel dat het voedsel een juiste samenstelling heeft (zie hoofdstuk 8). Een veel aangehaald onderzoek in dit kader werd uitgevoerd door Barret 71. Om vast te stellen of verhoogde ijzerbehoefte in de zwangerschap ‘gedekt’ kan worden door de verhoogde ijzeropname uit de voeding, deed hij met behulp van isotopen uitgebreid onderzoek bij 12 gezonde, niet-rokende, niet-anemische nulliparae die geen ijzersupplementen innamen. De gemiddelde ijzerabsorptie bij 24 weken bleek gemiddeld vijf keer zo hoog als bij 12 weken en verdubbelde nogmaals in de periode tussen 24 en 36 weken zwangerschap. Bij 36 weken was de gemiddelde ijzerabsorptie ruim negen keer hoger dan de absorptie van 12 weken. Postpartum daalde de absorptie ongeveer tot de waarden van vroeg in de zwangerschap. De onderzoeker concludeert dat de verhoogde absorptie van ijzer uit de voeding een fysiologische consequentie is van een normale zwangerschap en niet (alleen) het resultaat van een zich ontwikkelende anemie. Deze stijging is groot genoeg om te voorzien in de stijgende ijzerbehoefte gedurende de zwangerschap, mits het aanbod van ijzer via de voeding adequaat is. Whittaker komt tot dezelfde conclusie maar tot andere waarden 73. Hij vond bij 9 gezonde zwangeren zonder ijzersuppletie dat de absorptie tussen 12 en 36 weken gemiddeld toenam van 7,6% naar 37.4%. Ook hij noemt echter als voorwaarde dat de voeding een goede samenstelling moet hebben om deze toename te bereiken. Deze voorwaarde blijkt echter een lastig punt, evenals intra- en inter-individuele variaties die er tussen mensen blijken te bestaan73. Dit leidt bij diverse onderzoekers tot verschillende absorptiepercentages in de zwangerschap, variërend van 14% tot 40%. 47

7.5

IJzerintake in de zwangerschap

Bepaling van de uiteindelijk benodigde ijzerintake in de zwangerschap is sterk afhankelijk van het absorptiepercentage dat wordt aangenomen. In de hieronder in de literatuur weergegeven aanbevelingen komt dit duidelijk tot uiting. Schwartz gaat uit van een absorptiepercentage van 10% en een aanbevolen intake van 30 mg per dag in het derde trimester, waarvan 15 mg via de voeding wordt verkregen. Zijn aanbeveling is dan ook dat zwangeren standaard gesuppleerd moeten worden om een deficiëntie in het derde trimester te voorkomen 24. Milman gaat uit van een absorptiepercentage van 14% en een aanbevolen intake van 18 mg per dag in het derde trimester. Hij stelt dat 55% van de vrouwen hier onder zit en adviseert ook ferrosuppletie 74. Barret daarentegen stelt dat de ijzerbehoefte door de toename van de absorptie door gemiddelde voeding gedekt wordt en concludeert dat een voldoende ijzerrijke voeding aan de behoefte voldoet 71. De Nederlandse Voedingsraad gaat uit van een gemiddelde absorptie van 12% in het eerste trimester en 16% in het tweede en derde trimester en in de lactatieperiode 66. In tabel 6 wordt op basis van deze percentages de ijzerbehoefte weergegeven in relatie tot het ijzerverlies. Om recht te doen aan individuele variaties wordt in de laatste kolom het berekende ‘adequate niveau van ijzerinname’ aangegeven. Hierbij is rekening gehouden met een variatiecoëfficiënt van 15% voor groei en een variatiecoëfficiënt van 20% voor de individuele variatie in ijzerverlies. De ‘adequate hoeveelheid ijzerinname’ kan dus gezien worden als de aanbevolen intake van ijzer per dag. In een onderzoek onder de Nederlandse bevolking in 1997/1998 is berekend dat een zwangere gemiddeld 10.5 mg ijzer per dag via de voeding inneemt 75. Een dagmenu waarin rekening gehouden wordt met een optimale ijzerintake levert maximaal 15.1 mg per dag op 76. Gezien de behoefte aan ijzer zal er dan met name in het derde trimester en tijdens de lactatieperiode onvoldoende ijzer uit de voeding worden opgenomen. Dit moet worden aangevuld door het aanspreken van de ijzervoorraden of door extra suppletie. normaal ijzerverlies plus benodigd zwangerschapsprodukt 1e trimester 0.8 + 0.3 = 1.1 mg e 2 trimester 0.8 + 1.4 = 2.2 mg 3e trimester 0.8 + 2.1 = 2.9 mg Lactatie 3 maanden 0.8 + 2.2 = 3.0 m g * ** ***

IJzerbehoefte, a d e q u a t e v o o r g e z i e n hoeveelheid absorptie ijzerinname *** 9 mg * 11 mg 14 mg ** 15 mg 18 mg ** 19 mg 19 mg ** 20 mg

uitgaand van absorptiepercentage 12% uitgaand van absorptiepercentage 16% rekening houdend met 20% variatie in verliezen plus 15% variatie in groei, uitgaand van absorptiepercentage 12%

48

Tabel 6. Gemiddeld ijzerverlies, ijzerbehoefte en adequaat niveau van ijzerinname in de zwangerschap, per dag

Op het eerste gezicht bevat de gemiddelde voeding van de Nederlandse zwangere dus onvoldoende ijzer. De Voedingsraad tekent bij haar eigen gegevens echter aan dat het lichaam via een aanpassing van de absorptie binnen bepaalde grenzen de behoeftevoorziening reguleert. Wanneer het voedsel weinig ijzer bevat, of wanneer er ijzergebrek of extra behoefte is, wordt het absorptiepercentage hoger. Wanneer er minder dan de geadviseerde hoeveelheid ijzer wordt ingenomen leidt dat dus niet automatisch tot tekorten in de voedingstoestand. 7.6

Foeto-maternale uitwisseling

De foetus is in staat alle benodigde ijzer tot zich te nemen, waarschijnlijk ongeacht de ijzerstatus van de moeder (zie ook hoofdstuk 6.3). Deze ijzeropname lijkt een zelfregulerend proces. Mechanismen in de placenta maken het ijzer los van het circulerende maternale transferrine. Na omzetting in foetaal ferritine wordt het ijzer vervolgens getransporteerd naar de foetus 24;57;77. De eenzijdige richting van ijzertransport is puur een gevolg van placentaire activiteit. De foetus gebruikt tweederde van het ijzer voor zijn hemoglobine; éénderde is als ferritine opgeslagen in de foetale lever 24. 7.7 Samenvatting • Hemoglobine is essentieel voor het zuurstoftransport in het lichaam. Deze rol kan het vervullen dankzij de aanwezigheid van ijzer. • IJzer dat vrijkomt bij de afbraak van een erytrocyt gaat niet voor het organisme verloren maar wordt opnieuw voor de hemoglobinesynthese gebruikt. • Niettemin treedt dagelijks een verlies van 0,2 – 1,3 mg ijzer op, bij vrouwen nog meer door menstruatie. • Tijdens de zwangerschap stijgt de behoefte aan ijzer: voor het toenemend erytrocytenvolume, voor de foetus en voor de placenta. Dit resulteert in een extra ijzerbehoefte in de zwangerschap. • De extra ijzerbehoefte wordt opgevangen door een toename van de absorptie van ijzer uit de voeding en, indien dit niet voldoende is, door het aanboren van de ijzervoorraden in het lichaam. • Bij een tekort aan ijzer in de voeding en/of bij een extra behoefte aan ijzer neemt de absorptie toe, tot mogelijk 40% in het 3e trimester. • Eenduidige onderbouwing van de hoogte van de toename van de absorptie kon niet gevonden worden. • Tijdens de zwangerschap is de foetus in staat voldoende ijzer tot zich te nemen ongeacht de ijzerstatus van de moeder.

49

8

IJzer in de voeding

IJzer komt in verschillende vormen in de voeding voor: als haemijzer en als non-haemijzer. De betekenis hiervan wordt in dit hoofdstuk uiteengezet. Volledigheidshalve zij vermeld dat in de voeding ook nog kleine hoeveelheden ferritine aanwezig zijn, door celverval van bewerkte voedingsmiddelen. Omdat de betekenis hiervan te verwaarlozen is, wordt hierop niet verder ingegaan. 8.1

Haem en non-haem

Haemijzer is een tweewaardige verbinding (Fe 2+), ook wel ferrovorm genoemd. Haemijzer is een onderdeel van het hemoglobine en myoglobine in vlees, vis en gevogelte. Rundvlees bevat het meeste haemijzer: twee maal zoveel als varkensvlees en gevogelte 78. Haemijzer heeft twee belangrijke kenmerken: het kan zuurstof binden en het wordt gemakkelijk geabsorbeerd (15 – 35%, afhankelijk van de ijzerstatus) 78-80. Haemijzer wordt namelijk als een intact ijzer-porfyrinecomplex rechtstreeks door de mucosacellen opgenomen. Pas in de mucosacel komt het ijzer uit de porfyrine-ring vrij (zie ook hoofdstuk 7.1). Daardoor wordt de absorptie van haemijzer niet beïnvloed door factoren uit het dieet of in het maagsap 81. Het grootste deel van het ijzer in de voeding (60 – 90 procent) bestaat uit nonhaemijzer. Dit is een anorganische driewaardige verbinding (Fe3+) ook wel ferrivorm genoemd. Non-haemijzer komt voor in groenten, granen, fruit en eieren, maar ook in vlees, kip en vis, en in oplosbare ijzersupplementen. Nonhaemijzer moet, om geabsorbeerd te kunnen worden, eerst van zijn driewaardige vorm omgezet worden tot een tweewaardige vorm. Alleen dan kan het door de darmmucosacel worden geabsorbeerd. De opname van non-haemijzer wordt daardoor sterk beïnvloed door andere elementen in de voeding (zie hoofdstuk 8.2). De absorptie varieert, afhankelijk daarvan, tussen 2 en 20%. De verhouding haem- en non-haemijzer is afhankelijk van de samenstelling van de voeding. In Nederlandse voeding is deze verhouding gemiddeld 1:3. Omdat de hoeveelheid non-haemijzer in de meeste maaltijden dus groter is, bestaat de ijzeropname, ondanks de slechtere absorptie, voornamelijk uit non-haemijzer. De gemiddelde Nederlandse zwangere haalt 15% van haar ijzer uit vlees 75. 8.2

Remmende en stimulerende elementen in de voeding

De mate van absorptie wordt door verschillende factoren bepaald. In hoofdstuk 7.4 is al beschreven hoe een verhoogde ijzerbehoefte (door zwangerschap of ijzergebrek) de absorptie doet toenemen. Hierboven werd aangegeven dat het soort ijzer (haem c.q. non-haem) van invloed is op de absorptie. Een derde belangrijke factor is de aanwezigheid van stimulerende of remmende andere elementen in de voeding. 50

Algemeen kan men stellen dat alle voedselbestanddelen die ervoor zorgen dat het ijzer in de tweewaardige ferrovorm opgelost blijft, de absorptie ervan bevorderen. Voedingselementen die onoplosbare verbindingen met het ijzer vormen zullen de absorptie tegengaan. Wanneer men de ijzerabsorptie uit de verschillende voedingsmiddelen of maaltijden nagaat blijkt dat de absorptie uit plantaardig voedsel minder goed is dan uit vis, vlees en bloed (hemoglobine). 8.2.1 Remmende factoren De ijzerabsorptie uit graanproducten zoals maïs, tarwe en haver is bijzonder slecht. Hiervoor zijn niet de vezels verantwoordelijk (die ook in groenten en fruit aanwezig zijn ) maar het hoge fytaatgehalte van deze producten 79. Fytaten vormen namelijk een onoplosbaar complex met non-haemijzer waardoor het niet meer geabsorbeerd kan worden 82. Door de graanproducten te laten gisten, ontkiemen of weken wordt het remmende effect afgezwakt. Fytaten hebben geen invloed op de absorptie van haem-ijzer. Phenolgroepen en phenolhoudende verbindingen vormen onoplosbare verbindingen met non-haemijzer. Phenol komt met name voor in koffie, kruiden (oregano), thee, cacao en (slechte) rode wijn. Phenol als looizuur in zwarte thee is de grootste remmer van ijzerabsorptie. De absorptie van ijzer verkregen uit een hamburgermaaltijd wordt door koffie met 35-40% en door thee met 60-64% verminderd 83;84. Witte wijn heeft geen remmende werking. Phenol in groenten (spinazie) heeft een sterk remmende werking op de absorptie 79. Oxaalzuur vermindert eveneens de absorptie, evenals calcium. Oxaalzuur vormt met calcium echter een onoplosbare verbinding. Doordat deze twee zich aan elkaar en dus niet aan het ijzer binden, wordt het remmende effect op de ijzerabsorptie verminderd. In ijzerrijke voeding zoals spinazie, postelein, boerenkool, snijbiet en rabarber zit oxaalzuur wat een remmend effect heeft op de absorptie van het ijzer. Spinazie en boerenkool zijn echter ook rijk aan calcium. Het remmende effect van oxaalzuur c.q. calcium op de ijzerabsorptie is dan, door de verbinding die ze met elkaar aangaan, uiteindelijk veel minder. De mate waarin calcium de ijzerabsorptie remt is afhankelijk van de hoeveelheid ingenomen calcium in relatie tot de variatie en grootte van de rest van de maaltijd. Zo heeft een glas melk nauwelijks of geen effect op de ijzerabsorptie bij een gevarieerde maaltijd waarin voldoende ijzer en absorptiestimulerende elementen aanwezig zijn. Daarentegen blijkt dezelfde hoeveelheid melk wel een remmend effect op de ijzerabsorptie te hebben bij een eenzijdig samengestelde maaltijd 79;82. Tijdens de spijsvertering worden proteïnes omgevormd tot peptides die ijzer kunnen binden en de absorptie kunnen beïnvloeden, zowel positief als negatief, afhankelijk van hun eigenschappen. Proteïne van soja, ei, en caseïne zijn belangrijke remmende factoren. 51

Veel zwangeren gebruiken maagzuurremmers, zoals Regla-pH of Rennies. Deze middelen verminderen de absorptie van ijzer echter aanzienlijk 81. Het verdient aanbeveling de zwangere bij het voorschrijven van een maagzuurremmer te wijzen op deze interactie en op het advies op de bijsluiters om de maagzuurremmer één uur na de maaltijd in te nemen. Gelijktijdige inname van maagzuurremmer en ijzersuppletie is om deze reden gecontraïndiceerd. 8.2.2 Stimulerende factoren Cysteïne-houdende eiwitten in (spier)vlees kunnen non-haemijzer omzetten in oplosbaar haemijzer en verhogen zo de ijzerabsorptie. Ascorbinezuur (vitamine C) is de meest bekende en grootste versterker van absorptie van non-haemijzer. Ascorbinezuur vormt met non-haemijzer een verbinding die ervoor zorgt dat het ijzer in tweewaardige vorm opgelost blijft, ook wanneer het de zure maagomgeving verlaat en in de hogere pH van het duodenum terechtkomt 82. Ascorbinezuur komt voor in vers fruit en groenten. Tussen de 25 en 1000 mg is het effect dosis- gerelateerd: hoe meer ascorbinezuur, des te beter de absorptie. In hoge doses kan het de remmende werking van fytaten in graan en soja teniet doen en gedeeltelijk de remmende werking van phenol in thee. Volgens de Nederlandse Voedingsraad is het absorptiepercentage van nonhaemijzer bij een westerse vleesbevattende maaltijd 10-15%, bij een vleesloze maaltijd met een laag vitamine C- gehalte 2%, bij een maaltijd met zuurkool 45% en bij een ontbijt afhankelijk van thee versus sinaasappelsap gebruik 3-16%. De Voedingsraad stelt dan ook dat in de gemiddelde Nederlandse voeding het absorptiepercentage van non-haemijzer 8% is en van haemijzer 23%. Dit resulteert in een totaal absorptiepercentage van 12% (bij een verhouding haem:non-haem = 1:3) en bij vleesloze voeding van 8% 66. (NB: in de zwangerschap gelden hogere absorptiepercentages, zie hoofdstuk 7.) 8.3

Voedingsadvies

Het Nederlandse Voedingscentrum deelt in de Voedingswijzer voedsel in vier groepen in: 1. brood, graanproducten, aardappelen, rijst, pasta en peulvruchten 2. groente en fruit 3. melk, melkproducten, kaas, vlees, vis, kip, ei, sojaproducten 4. halvarine en margarine. Als algemeen advies voor een goede en gevarieerde voeding wordt aanbevolen bij elke maaltijd één product te gebruiken uit alle groepen en per dag 1½ liter te drinken. In zijn advies over ‘ijzerrijke voeding’ stelt het Centrum dat het opnemen van ijzer uit de voeding een ingewikkeld proces is gezien de absorptie-bevorderende en –remmende elementen die op elkaar inwerken. Met een goede en gevarieerde

52

voeding krijgt men echter voldoende ijzer binnen. Gezien de bewezen stimulerende rol van ascorbinezuur op de absorptie van ijzer, wordt aanbevolen bij elke maaltijd een vitamine C-bron te gebruiken (bijvoorbeeld groente, fruit, sinaasappel- of grapefruitsap) 85. 8.4

Vegetarische voeding

Zoals hierboven beschreven, is het absorptiepercentage van ijzer bij een vleesloze voeding ongeveer 8%, tegenover 12% bij voeding met vlees (bij deze percentages is nog geen rekening gehouden met de extra absorptie in de zwangerschap). Dit betekent dat de aanbevolen hoeveelheid ijzer voor nietvleeseters 1/3 hoger moet zijn dan voor degenen die wel vlees eten. Een vegetarisch menu bevat meestal veel ruwe granen, noten en peulvruchten. Zoals hierboven aangegeven bevatten deze veel fytinezuur en/of polyphenol, hetgeen een negatief effect heeft op de absorptie van non-haemijzer. Een vegetariër is echter aangewezen op non-haemijzer. Adviezen aan zwangere vegetariërs zijn 78;86: • Gebruik evenwichtige voeding met een zo optimaal mogelijke hoeveelheid ijzer. • Neem bij iedere maaltijd een vitamine C-bron (groente, fruit, sinaasappelsap) om de omzetting van driewaardig naar tweewaardig ijzer te bevorderen. Het effect van ascorbinezuur is afhankelijk van de dosis. • Kies vleesvervangers die rijk zijn aan ijzer. • Neem ijzerrijke producten als appelstroop en met ijzer verrijkte voedingsmiddelen (bijv. ontbijtgranen). • Voeg eventueel kleine hoeveelheden vis toe; dit verhoogt de absorptie van non-haemijzer, zelfs bij aanwezigheid van fytinezuur. • Maak gebruik van ijzeren kookgerei (bijvoorbeeld een wok) 79;82. • Gegiste producten, zoals oosterse sojaproducten of yoghurt, gaan oplosbare verbindingen met non-haemijzer aan en voorkomen onoplosbare verbindingen tussen ijzer en fytaat. Daarmee verhogen ze de ijzerabsorptie. • Verminder absorptieremmende voeding. Verschillende manieren van bereiden van voedsel zoals weken, malen, gisten verminderen de remmende werking. 8.5 Samenvatting • IJzer in de voeding is te onderscheiden in haem- en non-haemijzer. • Haemijzer wordt gemakkelijker geabsorbeerd dan non-haemijzer maar komt minder in de voeding voor. • Non-haemijzer moet, om geabsorbeerd te kunnen worden, van zijn driewaardige vorm omgezet worden tot een tweewaardige vorm. Ascorbinezuur (vitamine C) bevordert deze omzetting. • De mate van absorptie van ijzer wordt beïnvloed door de aanwezigheid van stimulerende of remmende andere elementen in de voeding. • Voedselbestanddelen die ervoor zorgen dat het ijzer in de tweewaardige ferrovorm opgelost blijft, zullen de absorptie ervan bevorderen. 53

• • • •

Voedingselementen die onoplosbare verbindingen met het ijzer vormen zullen de absorptie tegengaan. De beste garantie voor voldoende ijzerintake via de voeding is een gevarieerde gezonde voeding. Gezien de stimulerende werking van ascorbinezuur op de absorptie van ijzer is het gebruik van een vitamine C-bron bij de maaltijd aan te bevelen (groente, fruit). Gezien de remmende werking van thee en koffie op de absorptie van ijzer is het gebruik van deze dranken tijdens de maaltijd af te raden. Maagzuurremmers verminderen de absorptie van ijzer aanzienlijk.

54

9

Het diagnosticeren van anemie in de zwangerschap

Voor het diagnosticeren van anemie worden verschillende tests gebruikt en aanbevolen. Deze zogeheten parameters worden in dit hoofdstuk beschreven. Het doel daarvan is informatie te verstrekken over de achtergrond, betekenis en bruikbaarheid van de tests in de zwangerschap. 9.1

Wat is anemie

In de literatuur blijken grote verschillen te bestaan in de definitie van anemie in de zwangerschap. Dit komt doordat de normaalwaarden van de hematologische parameters tijdens de zwangerschap afgeleid zijn van vrouwen die niet zwanger waren of van zwangeren die routinematig ijzertabletten innamen71. Wanneer men geen rekening houdt met de door zwangerschap veroorzaakte veranderingen in het bloed, met name met de hemodilutie (zie hoofdstuk 4), lijken de laboratoriumwaarden (daling Hb, Ht etc) de hypothese dat zwangere vrouwen per definitie anemisch zijn te bevestigen 30. Bij het interpreteren van testuitslagen is kennis van dit fysiologische mechanisme dus essentieel. Vanuit fysiologisch oogpunt kan anemie omschreven worden als een toestand waarbij het bloed onvoldoende zuurstof kan transporteren om de normale activiteiten van een individu te laten plaatsvinden. Zo bezien zou de enige zekere methode om de diagnose anemie te stellen het uitvoeren van inspanningstesten zijn. Omdat dit als screeningsinstrument niet erg praktisch is, is gezocht naar een test die gemakkelijk bij een grote populatie kan worden uitgevoerd door middel van een simpele bloedafname. Voor gebruik in de zwangerschap zou de test idealiter ook onderscheid moeten kunnen maken tussen een echte anemie en een laag Hb veroorzaakt door hemodilutie. Daarnaast is het nodig om een onderscheid te kunnen maken tussen een ijzergebreksanemie en andere vormen van anemie (zie hoofdstuk 4, 10 en 12). In de literatuur worden verschillende tests gebruikt en aanbevolen. De waarde van de verschillende parameters in de zwangerschap en de controverses daarover, worden nu afzonderlijk besproken. Voor de betekenis van de verschillende parameters in het kader van de ontwikkeling van de erytrocyt en het zuurstoftransport in het bloed wordt verwezen naar hoofdstuk 7.1. 9.2

Veel gebruikte parameters

9.2.1 Hemoglobinegehalte In vele onderzoeken wordt het hemoglobinegehalte gebruikt om te screenen op anemie en om een afkappunt te formuleren voor de diagnose ‘anemie’. Ook in de Nederlandse verloskundige praktijk is het meten van het hemoglobinegehalte dagelijks gebruik. In een enquête in 1998 antwoordde 100% van de ondervraagde verloskundigen en 98% van de ondervraagde gynaecologen bij iedere zwangere het hemoglobinegehalte te (laten) bepalen, gemiddeld 55

respectievelijk drie- en tweemaal tijdens de zwangerschap 6. In de Verloskundige Indicatielijst, waarin anemie als een ‘overlegsituatie’ wordt getypeerd, wordt anemie gedefinieerd als ‘Hb <6.0 mmol/l’ 87. Het gebruik van hemoglobine als parameter is een logische keuze, wanneer bij een in principe ‘gezonde’ populatie gezocht wordt naar anemie. Bij gezonde personen komt het grootste deel van het ijzer in het lichaam (67%) immers in de vorm van hemoglobine voor 66. Sommigen daarentegen stellen dat het Hb geen accurate maat is voor anemie bij zwangeren, maar slechts de normale fysiologische veranderingen reflecteert 41;88. De WHO hanteert als definitie van anemie een Hb < 6.8 mmol/l. Heringa stelt dat met het Hb alleen geen onderscheid gemaakt kan worden tussen een gestoorde rode celaanmaak of een fysiologische zwangerschapshydremie 11. Bij 75% van de zwangeren die ooit in de zwangerschap een waarde onder de 6.8 mmol/l hadden gehad vond hij geen afwijkende celkenmerken. Vermoedelijk was in die zwangerschappen de Hb-daling voornamelijk het gevolg van fysiologische plasmaexpansie en niet van onvoldoende rode bloedcelaanmaak. Heringa stelt dan ook dat de WHO-definitie voor anemie in de zwangerschap in de geïndustrialiseerde landen niet goed bruikbaar is en voor gebruik in de Nederlandse praktijk herzien moet worden. Wanneer alleen het Hb beschikbaar is voor de diagnose anemie dan zijn de percentielen per zwangerschapsweek beter bruikbaar dan de vaste grenswaarde van de WHO. Tam stelt echter dat Hb-metingen aan het begin van het derde trimester voldoende zijn om de maternale ijzerstatus te bepalen, ondanks het effect van hemodilutie 89. Deze screening bij 28-30 weken identificeert vrouwen die ijzertherapie behoeven in het laatste trimester, wanneer de ijzerbehoefte het grootst is. Hij concludeert dit op basis van een prospectieve studie onder 430 zwangeren, waarin hij Hb, MCV, MCH, MCHC en Ht vergeleek met serumferritine. Belangrijke beperking van zijn conclusie is wel dat in zijn onderzoeksgroep geen preëxistente ijzergebreksanemie en geen hemoglobinopathie voorkwam. Tam vond dat zowel Hb als MCV, MCH en Ht een significante correlatie hebben met serumferritine. Bij 28-30 weken gaf het Hb de beste voorspelling van de serumferritine-concentratie (het verschil met de overige parameters was overigens miniem). 9.2.2 MCV en andere celconstanten Over de betekenis van de celconstanten, en met name het MCV, zijn de meningen verdeeld. Het MCV wordt uitgedrukt in femtoliter (fL): 10 –15 liter.

56

In het algemeen worden de volgende afkappunten aangehouden: Microcytaire anemie: MCV < 80 fL. Oorzaken: ijzergebreksanemie, thalassemie en andere hemoglobinopathieën, chronische ziekte, dysfunctie van de haemsynthese (bijv loodintoxicatie). Macrocytaire anemie: MCV > 100 fL. Oorzaken: megaloblastaire anemie (vit B12, foliumzuurtekort), aplastische en hemolytische anemie. Kirckpatrick beschouwt het MCV als de meest sensitieve test voor de diagnose ijzergebreksanemie 15. Bovendien stelt zij dat MCV, MCHC en MCH concretere aanwijzingen geven dan het Hb voor een differentiaal diagnose bij anemie. Waarden onder de 70 fL komen alleen voor bij ijzergebreksanemie en thalassemie minor. Het vinden van een normaal MCV betekent meestal geen ijzergebreksanemie en geen thalassemie minor. Mahomed stelt dat het MCV niet sterk gerelateerd is aan de hemoglobineconcentratie en vrij snel daalt in geval van ijzergebrek 30. Heringa vond in zijn studie dat het MCV een ‘voorspellende waarde’ had 11. Hoe kleiner het celvolume bij de intake, des te vaker later in de zwangerschap een anemie werd gevonden, ook als het MCV aanvankelijk nog wel binnen de normale grenzen viel. Bij 2% van de zwangerschappen was er bij de eerste controle sprake van een Hb > 6.8 mmol/l en een MCV < 80 fL. De kans op een anemie later in de zwangerschap was in deze groep ongeveer 50%. Bij een MCV tussen 80 en 100 fL lag de kans tussen 19 en 28%. Wanneer het MCV bij 30 weken meer dan 4 fL hoger of lager was dan het MCV bij de intake, was dit geassocieerd met een toename van het voorkomen van een Hb <6.8 mmol/l bij 30 weken. Een abnormaal laag of hoog MCV of een daling of stijging van meer dan 4 fL deed zich voor bij 17% van de zwangeren. Van de 12.018 MCV-metingen die in zijn onderzoek werden gedaan kan, voor de gehele zwangerschapsperiode, een p5-waarde van ongeveer 80 fL en een p50-waarde van ongeveer 88 fL worden gedestilleerd. In hoofdstuk 4.5 wordt het onderzoek van Steegers besproken 39. Hij tekende het fysiologisch verloop van het MCV-gehalte in de zwangerschap op basis van longitudinale gegevens van 158 zwangeren (nulliparae onder controle in de tweedelijns verloskundige zorg). Hieruit blijkt dat het MCV in de loop van de zwangerschap weliswaar verandert, maar deze veranderingen zijn slechts gering. De mediane MCV-waarde stijgt van 90 fL bij 12 weken amenorroe tot 93 fL bij 28-30 weken en blijft vervolgens tot het eind van de zwangerschap 92 fL. De p5 stijgt van 80 fL naar 86 fL (bij 24-28 weken) en daalt weer naar 81 fL; de p 95 varieert tussen 99 en 102 fL. Scholl vond een verlaagd MCV bij ijzergebreksanemie28. In deze studie waren de MCV’s van vrouwen met een Hb < 6.8 mmol/l lager dan die van vrouwen met een hoger Hb. Bovendien was het gemiddelde MCV van vrouwen met een Hb < 6.8 mmol/l èn een serumferritinegehalte < 12 µg/l. significant lager dan dat van vrouwen met een laag Hb en een hoger serumferritinegehalte. Scholl stelt dat ijzergebreksanemie gekarakteriseerd wordt door een MCV < 80 fL. 57

Letsky daarentegen stelt dat het MCV een slechte indicator is voor ijzergebreksanemie die zich tijdens de zwangerschap ontwikkelt 32. Anemie entameert een toegenomen erytropoëse; de hoge proportie jonge grote rode cellen maskeert dan de anemie. In haar studie onder 160 zwangeren zag zij geen daling van MCV bij anemie. Zowel bij de groep anemische zwangeren (ferritine van 9 µg/l) als bij de nietanemische zwangeren (ferritine 43.3 µg/l) bleef de gemiddelde MCV binnen de normaalwaarden (90.7 resp. 90.6 fL). Ook volgens Meeks zijn het MCV en MCH voor de diagnose van ‘mild’ ijzergebrek niet bruikbaar omdat de waarden niet beïnvloed worden door ijzergebreksanemie67. De MCHC beschouwt hij wel als een betrouwbare indicator bij matige of ernstige ijzergebreksanemie; waarden < 30% representeren een negatieve ijzerbalans. Een MCV < 65 fL wordt gewoonlijk alleen bij thalassemie of ernstig ijzergebreksanemie gezien. Schwartz concludeert dat de celindices in de zwangerschap niet zo bruikbaar zijn als buiten de zwangerschap. Indices veranderen langzaam en de veranderingen gebeuren te laat in de zwangerschap om op diagnostisch vlak bruikbaar te zijn. Een laag MCV is wel een sensitieve aanwijzing voor ijzergebreksanemie maar zijn waarde is beperkt door de fysiologische toename van het MCV gedurende de zwangerschap. 9.2.3 Serumferritine De concentratie serumferritine correleert met de totale ijzervoorraad in het lichaam en lijkt daarom een goede bepaling om de ijzervoorraad van vrouwen te evalueren, zonder dat een beenmergpunctie nodig is. Velen stellen dat serumferritine een goede weerspiegeling is van de intracellulaire ferritine opslag, waarbij 1 µg/l ferritine in serum dan correspondeert met 8 mg opgeslagen ijzer 19;32;67. Buiten de zwangerschap zijn de normaalwaarden van serumferritine tussen de 12-300 µg/l. Als er een laag Hb is worden waarden < 20 µg/l gezien als bewijs voor ijzergebrek. In de zwangerschap zijn de waarden lager; als indicatie voor ijzergebrek geldt dan de ondergrens van 10 à 12 µg/l 19;32;67. Een serumferritine >80 µg/l in het begin van de zwangerschap is zeer waarschijnlijk een ‘garantie’ dat er geen ijzerdeficiëntie zal ontstaan. In een groep van 669 stedelijke goed-gevoede zwangeren met een Hb > 6.8 mmol/l bij 16 weken vond Letsky bij 82.5% een serumferritine < 50 µg/l en bij 12% een serumferritine < 12 µg/l. Slechts 7.6% had een serumferritine >80 µg/l 32. Sommigen betwisten de betekenis van het serumferritine-gehalte echter. Zij stellen dat de verhouding 1:8 tussen serumferritine en opgeslagen ijzer afkomstig is van mannen en niet-zwangere vrouwen 90;91. Bekend is dat zwangerschapshormonen een effect hebben op de eiwitsynthese, onbekend is wat het effect hiervan is op serumferritine. Serumferritne kent in de zwangerschap lagere waarden: is de waarde van serumferritine als maat voor de 58

ijzervoorraad in de zwangerschap dezelfde als daarbuiten? Wanneer serumferritine in de zwangerschap daalt, kan dat komen door de hemodilutie of, omdat ijzer gebruikt wordt voor nieuwe rode bloedcellen, door het dalen van de ijzervoorraad. Zij wijzen er ook op dat het serumferritinegehalte in geval van infectie (acuut of chronisch) tot driemaal de normaalwaarden kan stijgen 57. Dat kan er toe leiden dat er, ondanks ijzergebrek, een normaal of zelfs verhoogd serumferritine gevonden kan worden indien er gelijktijdig sprake is van een infectie, onsteking of maligniteit 70. Bovendien zit er in serumferritine-concentratie een dag-tot-dag variatie van 15 – 25%, groter dan de variatie in Hb en Ht. Dat betekent dat de sensitiviteit lager is en er 10 keer zo veel dagelijkse metingen nodig zouden zijn om eenzelfde betrouwbare waarde te krijgen als het Hb of Ht 90;91. Volgens Puolakka is ongeveer 20% van alle zwangere vrouwen met een normaal serumferritinegehalte toch ijzerdeficiënt 57. 9.2.4 Transferrinereceptor (TfR) Om transferrine, het transporteiwit met driewaardig ijzer, de cel in te loodsen bevatten alle cellen het transmembraam eiwit transferrinereceptor (TfR, zie hoofdstuk 7.1.3). Het aantal receptoren bepaalt de hoeveelheid ijzer in het betreffende weefsel 67. Wanneer het aanbod van ijzer afneemt neemt de synthese van TfR toe. TfR waarden worden niet beïnvloed door hormonale veranderingen in de zwangerschap of door ontstekingen 92. Bij een beginnend ijzergebrek verandert de serum TfR- concentratie nauwelijks of niet, maar zodra ijzerdeficiëntie in het weefsel is opgetreden stijgt de TfRconcentratie evenredig aan de mate van ijzerdeficiëntie. Deze verandering treedt op nog voordat het MCV begint te dalen. Volgens Letsky is TfR een betrouwbare maat om bij zwangeren met een laag Hb of serumferritine ijzergebrek te onderscheiden van hemodilutie. In combinatie met serumferritine geeft TfR een compleet plaatje van de ijzerstatus, waarbij serumferritine de status van de ijzervoorraden en TfR de status van het ijzer in het weefsel weergeeft 32;93. Ook Schwartz stelt dat TfR samen met het serumferritinegehalte de meest geschikte test is in de zwangerschap 24;57. Åkesson vergeleek in een studie onder 205 ijzergesuppleerde zwangeren het TfR-gehalte met Hb en serumferritine 94. Alle vrouwen met een TfR > 8.5 mg/l (wat tekort aan ijzer in het weefsel aangeeft) hadden een serumferritine < 8 µg/l. Daarmee is de sensitiviteit voor uitgeputte ijzervoorraad 100%. Van de 20 vrouwen met een uitgeputte ijzervoorraad (serumferritine <12 µg/l ) bij 11 weken had 90% ook uitgeputte ijzervoorraden bij 36 weken en ontwikkelde 45% ijzergebrek in het weefsel (TfR > 8.5 mg/l). In vergelijking met Hb bleek TfR een grotere sensitiviteit in de vroegere opsporing van ijzerdeficiëntie te hebben. Van den Broek beveelt de ratio TfR/serumferritine aan als nieuwe indicator van ijzergebrek92. Het aantonen van ijzergebrek in het weefsel, middels TfR, lijkt haar functioneler dan het vaststellen van uitgeputte ijzervoorraden. Ook Van den 59

Broek vond TfR- waarden > 8.5 mg/l alleen bij vrouwen met uitgeputte ijzervoorraden. 9.2.5 Transferrinesaturatie Transferrine is het ijzer-eiwitcomplex dat functioneert als transportmiddel van het ijzer naar het beenmerg of naar de opslagplaatsen. Transferrine is in de normale zwangerschap voor 15-30% verzadigd met ijzer; bij een transferrinesaturatie < 15% is er sprake van ijzerdeficiëntie 67;95. De transferrinesaturatie is een labiele parameter, met een grote dagelijkse variatie en ook een dag tot dag variabiliteit van 30-40%. Bovendien hoeft een abnormale waarde geen ijzergebrek weer te geven. Wel sluit een waarde > 20-25% een ijzergebrek uit. 9.2.6 Serumijzer De hoeveelheid ijzer die, gebonden aan transferrine, in het bloed circuleert heet serumijzer. De serumijzer-concentratie neemt tijdens de zwangerschap af, met name na de 20e week, als gevolg van de toegenomen ijzerbehoefte van de foetus. A terme is de gemiddelde serumijzer-concentratie ongeveer 35% onder het gemiddelde van niet-zwangeren 32. Omdat de hoeveelheid serumijzer sterk beïnvloed wordt door recente ijzerinname fluctueren de waarden in een individu echter zeer: gedurende een dag is er een variatie van 10%, van dag tot dag van 20% 32;70;95. Serumijzerconcentratie is daardoor geen betrouwbare indicator voor ijzervoorraden. 9.3

Overige parameters

Overige testen zijn minder gangbaar om ijzergebreksanemie in de zwangerschap op te sporen 92. Ter informatie worden zij hier kort genoemd. 9.3.1 Totale ijzerbindingscapaciteit (TIJBC) TIJBC is een maat voor de ijzervoorraden maar is in de algemene populatie minder sensitief dan serumferritine 91. Er is een negatieve correlatie tussen serumferritine en TIJBC. Bij niet-zwangeren ligt de TIJBC tussen de 45-72 µmol/l; in de zwangerschap neemt ze toe tot gemiddeld 90 µmol/l 32. Binnen 3 weken postpartum neemt ze weer af tot niet-zwangere normaalwaarden. Een verlaagd TIJBC wijst op een anemie die niet door ijzergebrek wordt veroorzaakt. 9.3.2 Free erytrocyte protoporphyrine (FEPP) Wanneer bij de synthese van haem onvoldoende ijzer beschikbaar is, blijft de protoporphyrine-ring leeg. De circulerende ongebonden porfyrine stijgt dus als er sprake is van een verstoorde ijzerlevering aan de zich ontwikkelende cel 32. Deze test is pas afwijkend 2-3 weken nadat de ijzervoorraden uitgeput zijn en geeft eveneens pas verlaat een herstel van de normaalwaarden aan. De FEPPwaarden zijn dus meer gecorreleerd aan de duur dan aan de ernst van de anemie

60

67;95.

Bovendien wordt de specificiteit beïnvloed doordat zink de plaats van ijzer in de protoporphyrine-ring inneemt. 9.3.3 Zinkprothoporphyrinetest (ZPP) Bij ijzergebrek neemt zink de plaats in van ijzer binnen de protoporphyrinering. Meting hiervan kan een accurate voorspeller zijn van ijzergebreksanemie. De test is snel en goedkoop. De test is echter niet specifiek voor ijzergebreksanemie en de klinische relevantie is laag 67. 9.3.4 Reticulocytentelling (RC) Met een reticulocytentelling kan de erytropoëtische activiteit worden geregistreerd. In de zwangerschap is de RC 1-2%. Een RC < 1% kan betekenen dat er onvoldoende ijzer aanwezig is om voldoende erytrocyten te maken. De klinische relevantie is in gebruik echter gering 67. 9.3.5 Beenmergpunctie Beenmergpunctie geldt als ‘gouden standaard’ voor bepaling van de ijzervoorraden. De aanwezigheid van ijzer in het beenmerg excludeert ijzergebreksanemie (behalve bij patiënten met een recente hevige hemorrhagie en bij patiënten na parenterale ferrosuppletie) 91. 9.3.6 Nadere diagnostiek Wanneer er behoefte is aan meer diagnostiek om de oorzaak van anemie te traceren kunnen testen als hemoglobine-electroforese, serumfoliumzuurgehalte, bepaling vit B12 en een bloeduitstrijk gedaan worden. Indien de ijzerstatus van een patiënt een vraagteken blijft, kan ijzertherapie ingesteld worden. Bij uitblijven van herstel van het Hb, is nader onderzoek geïndiceerd. Een beenmergpunctie is zelden geïndiceerd maar hoort tot de mogelijkheden 24. 9.4

Vergelijking van parameters

Vanwege de onduidelijkheid over de juiste test in de zwangerschap, hebben enkele onderzoekers in hun studie speciale aandacht besteed aan de relatie tussen de diverse parameters. Van den Berg vond in zijn onderzoeksgroep van 70 Nederlandse zwangeren geen correlatie tussen MCV, Hb, serumijzer, serumferritine en transferrine 50. Als er uitgegaan wordt van serumferritine als betrouwbare indicator van maternale ijzervoorraden dan blijkt Hb geen enkele reflectie te geven van de ijzervoorraden. De aanname van serumferritine als betrouwbare indicator is volgens Van den Berg echter evenals het vaststellen van ijzergebreksanemie door middel van Hb, serumijzer, transferrinesaturatie of TIJBC twijfelachtig. Tam nam wel serumferritine als indicator van ijzergebrek en vergeleek deze in een prospectieve studie onder 430 zwangeren met Hb, MCV, MCH, MCHC en Ht 89. Hij vond dat, als er geen pre-existente anemie bestaat, zowel Hb als MCV, 61

MCH en Ht een significante correlatie hebben met serumferritine. Bij 28-30 weken gaf het Hb de beste voorspelling van de serumferritine-concentratie (het verschil met de overige parameters was overigens miniem). Van Eijk bepaalde Hb, transferrine, serumijzer en serumferitine bij 30 vrouwen waarvan de helft (A) 100 mg ijzersuppletie kreeg en de andere helft (B) niet 38. Aan het eind van de zwangerschap was het Hb in groep A gemiddeld 8.2 mmol/ l, in groep B 7.0 mmol/l. Het serumferritine daalde bij A van 53 naar 22 µg/l, in groep B van 47 naar 5 µg/l. Van Eijk berekende dat het opvallende verschil tussen beide groepen in daling van serumferritine, correspondeert met het gevonden verschil in Hb-daling. Van den Broek vergeleek de diagnostische waarde van MCV, serumijzer, transferrine, TIJBC, ZPP, ferritine en TfR 92. Haar onderzoeksgroep bestond uit 93 zwangeren in Zuid-Malawi met een Hb < 6.5 mmol/l en een gemiddelde zwangerschapsduur van 31 weken. 46% van de vrouwen had een ijzergebreksanemie, gedefinieerd als geen enkel spoor ijzer in het beenmerg (gouden standaard). In deze specifieke populatie met een hoge prevalentie van ijzergebrek heeft serumferritine als eenmalige meting met een afkappunt van 30 µg/l de beste sensitiviteit (90%) en specificiteit (85%). De specificiteit stijgt naar 93.7% ten koste van een forse daling in de sensitiviteit indien het afkappunt verlaagt wordt naar 12 µg/l. In een populatie met een lage prevalentie voorkomt dat veel fout-positieven. De combinatie van de parameters ferritine, TfR, C-reactive proteïne en de ratio TfR/ferritine als voorspeller voor afwezigheid van ijzer in het beenmerg scoorde een sensitiviteit van 77% en specificiteit van 89%. Overige parameters bleken geen verbetering op te leveren. 9.5 Samenvatting • Testen om anemie op te sporen zijn in de zwangerschap minder bruikbaar dan buiten de zwangerschap. • Bij het interpreteren van testresultaten in de zwangerschap moet rekening worden gehouden met hemodilutie en hormonale beïnvloeding. • Behalve een beenmergpunctie kan geen enkele test de diagnose ijzergebreksanemie met zekerheid stellen. • Om de diagnose ijzergebreksanemie te stellen zijn meerdere parameters nodig. • Met alleen een Hb-bepaling kan geen onderscheid gemaakt worden tussen een gestoorde rode celaanmaak of een fysiologische zwangerschapshydremie. • Wanneer alleen het Hb beschikbaar is, zijn de percentielen per zwangerschapsweek beter bruikbaar als grenswaarden dan de vaste waarde van de WHO. • De MCV-waarde is, als alleenstaande waarde, een slechte indicator van ijzergebreksanemie in de zwangerschap. 62

• •

Over de betekenis van serumferritine in de zwangerschap, als maat voor de ijzervoorraad, is de literatuur niet eenduidig. De combinatie serumferritine/TfR geeft een compleet beeld van de ijzerstatus, waarbij serumferritine de status van de ijzervoorraden en TfR de status van het ijzer in het weefsel weergeeft.

63

10 IJzergebreksanemie In dit hoofdstuk wordt toegelicht hoe de term ‘anemie’ in de literatuur vaak als een verzamelbegrip wordt gebruikt voor een laag Hb, een ijzergebreksanemie en andere vormen van anemie. Vervolgens worden de achtergronden van ijzergebreksanemie in de zwangerschap besproken. In hoofdstuk 12 wordt aandacht besteed aan andere, minder voorkomende maar niettemin relevante oorzaken van anemie. 10.1 Epidemiologie 10.1.1 Anemie versus ijzergebreksanemie Om te weten te komen hoe groot het anemie-probleem in de zwangerschap is, is het van belang een onderscheid te maken tussen een laag Hb op basis van hemodilutie, op basis van een anemie door ijzergebrek of van een anemie door andere oorzaken. In de literatuur blijkt de term ‘anemie’ vaak als verzamelbegrip gebruikt te worden. Na de Tweede Wereldoorlog is de prevalentie van ‘anemie’ substantieel gedaald. Dit geldt zowel voor vrouwen in de vruchtbare periode als voor zwangeren en kinderen. Slechts een fractie van de prevalentie van ‘anemie’ wordt verklaard door ijzergebreksanemie 12. De prevalentiecijfers van ‘anemie’ in de zwangerschap lopen in de literatuur uiteen, van 2-7.4% aan het begin van de zwangerschap tot 15.6-55% in het derde trimester 11;12;21;96. De grote variatie wordt verklaard door verschillend gehanteerde definities, tests en afkappunten, en is afhankelijk van het al dan niet rekening houden met de fysiologische hemodilutie in de zwangerschap. Ook leeftijd, ras en sociaal-economische factoren beïnvloeden de prevalentiecijfers 24;24. Zo noemt Schwartz, gebaseerd op cijfers van het Amerikaanse Center for Disease Control, een prevalentie van ‘anemie’ in het eerste trimester van 3.4% bij blanke vrouwen en 12.7% bij Afro-Amerikaanse vrouwen 24. Alle vrouwen behoorden tot een laag-inkomensgroep. In het derde trimester steeg de prevalentie tot respectievelijk 18.8% en 38.1%. Tam vond bij 30 weken bij 2.5% van de zwangeren een Hb < 6.2 mmol/l en bij 5.7% een serumferritine <11 µg/l; 0.9% had zowel een Hb <6.2 mmol/l als een serumferritine <11 µg/l. Hij berekent daarmee dat ijzergebrek slechts bij 36% de oorzaak van het lage Hb was 89. Aan de andere kant had slechts 16% van de vrouwen met een ijzergebrek een laag Hb. Heringa vond in zijn onderzoeksgroep rond de 30e zwangerschapsweek bij 22% een ‘anemie’ (< 6.8 mmol/l). Door ook het MCV te bepalen ontdekte hij dat een Hb tussen de 5.6-6.8 mmol/l bij 75% van de zwangeren een gevolg was van hemodilutie, en dus niet van een ijzergebrek 11. Volgens anderen varieert de bijdrage van de factor ‘ijzergebrek’ als oorzaak van een ‘anemie’ in de zwangerschap van 12.5% rond de 17 weken tot 25-46% rond de 30 weken 89;92.

64

10.1.2 Prevalentie (ijzergebreks)anemie Uit een onderzoek naar de ijzerstatus van volwassen Nederlanders uit 1994 bleek 4% van de vrouwen van 20-50 jaar een ijzergebreksanemie te hebben (op basis van laag Hb plus aanvullende diagnostiek) 78. Dit komt overeen met Amerikaanse cijfers uit een groot nationaal gezondheidsonderzoek in de periode 1976 – 1980. De prevalentie van ijzergebreksanemie onder niet-zwangere vrouwen, gebaseerd op een laag Hb plus aanvullende diagnostiek, werd daarin vastgesteld op 2.5 - 4% 97. Deze cijfers kunnen als indicatief worden beschouwd als ‘uitgangspunt’ aan het begin van de zwangerschap. Akesson vond bij de intake, op basis van een serumferritine < 12 µg/l , bij 10% van haar zwangeren een ijzergebreksanemie 94. Negentig procent van hen had bij 36 weken nog steeds uitgeputte voorraden. Tam gebruikte serumferritine < 11 µg/l als afkappunt; deze waarde vond hij, ten tijde van de intake, bij 5.7% van de 437 zwangeren in zijn onderzoeksgroep 89. Rasmussen vond bij de intake deze waarde bij 3.4% van de zwangeren 51. In een studie van Scholl had 28% van de zwangeren bij de intake (rond 17 weken) een Hb < 6.8 mmol/l; slechts 12.5% daarvan had een serumferritine < 12 µg/l. Dit resulteert in 3.5% zwangeren met een ijzergebreksanemie 12. Heringa deed in eerste instantie onderzoek naar het voorkomen van een laag Hb in de zwangerschap 11. Hij vond bij 42.5% van alle zwangerschappen tenminste eenmaal een Hb < 6.8 mmol/l. Hij ontdekte echter dat in 45% van deze gevallen het Hb bij de eerstvolgende controle al weer >_ 6.8 mmol/l was. Als hij zijn diagnostisch criterium voor anemie wijzigde in 2 x Hb < 6.8 òf 1x Hb < 6.2 mmol/l daalde het percentage anemie vóór de 20e week van 5.1 naar 2.8% 11. (Tussen de 20 en 30 weken vond hij deze waarden bij 18% en na de 30e week bij 22% van de zwangeren.) Murphy constateerde bij 2% van de 31.108 zwangeren rond de 13e week een Hb < 6.5 mmol/l 21. Samenvattend komt volgens deze onderzoekers (ijzergebreks)anemie aan het begin van de zwangerschap dus voor bij definitie Hb < 6.2-6.4 mmol/l: 2-4% bij definitie Hb < 6.8 mmol/l: 5.1% bij definitie 2x Hb < 6.8 mmol/l: 2.8% bij definitie serumferritine < 11 µg/l: 5.7% bij definitie serumferritine < 12 µg/l: 10% bij definitie Hb <6.8 en serumferritine < 12 µg/l: 3.5% bij definitie Hb <6.2 en serumferritine < 11 µg/l: 0.9% Over prevalentie van ijzergebreksanemie later in de zwangerschap is geen uitspraak te doen omdat ijzersuppletie, die in veel landen routinematig wordt verstrekt, de prevalentiecijfers verstoort. 65

10.2 Definitie Een ijzergebrek ontstaat geleidelijk en doorloopt verschillende stadia voordat een echte ijzergebreksanemie zich openbaart. In het vroegste stadium (de prelatente fase) zijn de ijzerreserves verminderd maar is er nog voldoende ijzer voor de productie van rode bloedcellen. Het organisme reageert met een verhoogde ijzerabsorptie uit de darminhoud, zodat er geen anemie ontstaat. De ijzerbindingscapaciteit en de transferrine-saturatie zijn normaal. In het tweede stadium (de latente fase) is het ijzer dat beschikbaar is voor de aanmaak van rode bloedcellen verminderd maar nog voldoende voor een normale erytropoëse. Het circulerend Hb is nog niet significant verminderd. Als een normale aanpassingsreactie op ‘ijzerhonger’ stijgt de hoeveelheid transferrine. Door de lage concentratie beschikbare ijzerionen kan het echter onvoldoende ijzer opnemen; de transferrinesaturatie neemt dus af. Door een voortdurend verhoogde ijzerabsorptie uit het voedsel zal ook nu geen anemie ontstaan. In het laatste stadium (de manifeste fase) is het lichaam zelfs met een maximale absorptie van ijzer uit het voedsel niet meer in staat normale hemoglobinewaarden te handhaven. De productie van rode cellen vermindert, gevolgd door anemie 15;91 . Als reactie op de ijzerhonger is de ijzerbindingscapaciteit verhoogd, maar de transferrinesaturatie blijft verlaagd. 10.3 Etiologie IJzergebrek is het meest vastgestelde voedingstekort, zowel in de ontwikkelingslanden als in de geïndustrialiseerde wereld 12. Oorzaak van een ijzergebreksanemie is meestal een wanbalans tussen ijzerbehoefte en ijzerintake. Door slechte voedingsgewoonten voorziet de voeding van jonge vrouwen in de Westerse wereld vaak onvoldoende in de aanbevolen hoeveelheid ijzer 98. Dit levert dan een probleem op wanneer er een verhoogde ijzerbehoefte is door groei, zwangerschap of bloedverlies. IJzergebreksanemie kan ook ontstaan door een verminderde absorptie: door een te laag zoutzuurgehalte in de maag (bijvoorbeeld na maagresectie) of door te weinig reducerende stoffen zoals vitamine C in de voeding. Bij langdurig hongeren (anorexia) gaat het lichaam plasma-eiwitten als voedsel gebruiken; hierdoor wordt het transferrinegehalte en derhalve het ijzer-transport in het bloed verlaagd. In de zwangerschap worden de ijzervoorraden van de moeder aangesproken, afhankelijk van de ijzer- en voedingsstatus van de vrouw in meerdere of mindere mate. Het lichaam heeft ongeveer een jaar nodig om zich hiervan te herstellen 15. Wanneer een vrouw snel na de bevalling weer zwanger wordt, heeft haar lichaam nog geen gelegenheid gehad die voorraden aan te vullen. Een zwangerschap binnen een jaar na de geboorte een vorig kind wordt dan ook als een risicofactor voor ijzergebreksanemie gezien. Ook in geval van een meerlingzwangerschap, lage sociaal-economische status en tienerzwangerschap is de zwangere ‘at risk’ voor een ijzergebreksanemie 15;25;46.

66

10.4 Diagnose 10.4.1 Anamnese Voor de diagnose van ijzergebreksanemie speelt de anamnese een belangrijke rol. Bij vrouwen met ijzergebreksanemie is vaak sprake van inadequate voeding of bloedverlies in de anamnese door menorragie of gastro-intestinale bloeding. Ook tieners, die nog in de groei zijn, en vrouwen die snel na de geboorte weer zwanger zijn of een meerlingzwangerschap hebben, hebben een verhoogd risico op ijzergebrek 24;49. (Extreme) zwangerschapslusten (pica) kunnen ijzergebrek veroorzaken door slechte ijzerabsorptie. Ook kan het een manifestatie zijn van de anemie 33;49. 10.4.2 Klachten van de zwangere Veel zwangeren ervaren klachten die theoretisch gelieerd zijn aan anemie, zoals met name vermoeidheid en slecht slapen. In hoofdstuk 6.1 worden verschillende onderzoeken besproken die de relatie tussen een laag Hb en klachten bestudeerden. Deze relatie blijkt er echter nauwelijks of niet te zijn. Dat betekent dat klachten van zwangeren geen aanleiding zijn om zonder diagnostiek ijzersuppletie voor te schrijven, maar wel aanleiding kunnen zijn voor diagnostiek . 10.4.3 Veranderende parameters Om de veranderingen die door ijzergebrek in het bloed optreden juist te interpreteren, is kennis van het ijzermetabolisme en de erytropoëse noodzakelijk (zie hoofdstuk 7). Wanneer de ijzerbehoefte stijgt, of de intake van ijzer daalt, zal de ijzerabsorptie in de dunne darm toenemen om aan de behoefte van het lichaam tegemoet te komen. Wanneer de ijzervoorraden niettemin uitgeput raken, veranderen verschillende hematologische parameters 12;24;68. • Analoog aan de vermindering van de ijzervoorraden daalt het serumferritine-gehalte. • Het lichaam reageert op de ‘ijzerhonger’ met een verhoogde transferrineaanmaak en een verhoogde ijzerbindingscapaciteit. • Omdat er minder ijzer beschikbaar is, daalt de transferrine-saturatie echter. • Dit leidt tot een ijzerdeficiënte erytropoëse, wat zich uit in een toename van het vrije protoporfyrine. • De gebrekkige erytropoëse resulteert in kleine erytrocyten (microcyten) met een verlaagd hemoglobinegehalte (hypochroom). • Het aantal erytrocyten daalt en daarmee de hematocriet. • Dit leidt tot verminderde rodebloedcel-constanten: een verlaagd MCV, MCH en MCHC. Het derde stadium van ijzergebreksanemie, de ‘manifeste fase’ wordt zo gekenmerkt door een microcytaire, hypochrome anemie: verlaagde waarden van hemoglobinegehalte, hematocriet, MCV, MCH, MCHC, serumferritine en 67

transferrine-saturatie; verhoogde waarden van transferrine, protoporfyrine en ijzerbindingscapaciteit; geen ijzer aantoonbaar in het beenmerg. 10.5 Medicatie 10.5.1 Preparaten Bij ijzergebreksanemie worden ijzerpreparaten voorgeschreven. Deze hebben uitsluitend ten doel de ijzerdeficiëntie te corrigeren en lossen de oorzaak van het ijzergebrek dus niet op. Orale ijzerpreparaten bestaan uit tweewaardige ijzerverbindingen; ijzer wordt immers alleen in de tweewaardige ferrovorm geabsorbeerd (zie ook hoofdstuk 7.1). 81. In deze standaard wordt uitgegaan van het medicatie-beleid zoals dat beschreven wordt in het Farmacotherapeutisch Kompas 81. Dit document wordt in Nederland door zorgverleners en verzekeraars als algemeen en onderbouwd gebruiksdocument beschouwd en geaccepteerd. Bij een indicatie voor ijzersuppletie adviseert het Kompas het gebruik van 100 mg elementair ijzer per dag, in te nemen een half uur vóór, of twee uur na de maaltijd. Dit is voldoende voor een optimaal resultaat en geeft weinig aanleiding tot klachten. Opmerkelijk genoeg is de afleveringsvorm van de meest gebruikte tabletten, ferrofumaraattabletten, niet afgestemd op dit advies. Bij gebruik van ferrofumaraat komt dit neer op 2 tabletten van 200 mg per dag, hetgeen 130 mg elementair ijzer impliceert. In tabel 7 wordt een overzicht gegeven van de in Nederland meest gebruikte orale ijzerpreparaten.

68

Stofnaam

Preparaat

Specificatie preparaat

Ferrofumaraat

Ferrofumaraat

tablet 200 mg

Hoeveelheid elementair Fe 2+ 65 mg

bruistablet 695 mg

80 mg

Ferrogluconaat Losferron

Ferrosulfaat

Ferrogluconaat drank 69.4 mg/ml Drank FNA Fero-Gradumet tablet 287 mg

8 mg/ml

Liquifer

10.5 mg/ml

suspensie 52.4 mg/ml

105 mg

Tabel 7. Overzicht orale ijzerpreparaten Bron: Farmacotherapeutisch Kompas

‘Slow-release’-preparaten (zoals Fero-Gradumet tabletten) stellen de afgifte van ijzer uit tot in de dikke darm. Omdat ijzer vrijwel uitsluitend in de dunne darm wordt geabsorbeerd, leidt dit tot een geringere absorptie (biologische beschikbaarheid 31-47% in plaats van de 46-100% bij tweewaardige ijzerverbindingen). In de praktijk blijkt het aantal bijwerkingen niet minder dan van preparaten zonder gereguleerde afgifte. Het Kompas adviseert dan ook “op farmacotherapeutische gronden” om Fero-Gradumet niet voor te schrijven. Bruistabletten (zoals Losferron) zouden in hun opgeloste vorm ter hoogte van het darmoppervlak een relatief grote verdeling van ijzerionen geven, waardoor een betere absorptie zou optreden. Het Hb zou hierdoor sneller stijgen en de maagdarmklachten zouden minder zijn. Wegens gebrek aan bewijs van deze voordelen, wegens mogelijke gebitsverkleuring en hogere kosten worden bruistabletten door het Farmacotherapeutisch Kompas niet direct geadviseerd. Parenterale toepassing van ijzer komt – gezien de bijwerkingen – alleen in aanmerking indien orale therapie niet mogelijk is. Onder adequate therapie moet het Hb binnen 2-3 weken met ongeveer 0.06-0.14 mmol/l per dag stijgen (circa 0.5 – 1 mmol/l per week). Na 1 à 2 maanden zou het erytrocytenvolume genormaliseerd moeten zijn (wat uiteraard afhankelijk is van de mate van anemie en absorptie)24. Na herstel van het Hb moet volgens sommigen nog 2 à 3 maanden 100 mg suppletie worden gegeven om de ijzerdepots te vullen 17;69. Het Farmacotherapeutisch Kompas adviseert voortzetting van de behandeling met een gehalveerde dosis (ijzer overeenkomstig met 50-100 gram ferrofumaraat) gedurende 6 weken. Indien er geen respons te zien is na 4 weken therapie, moet het probleem opnieuw bekeken worden: is er therapietrouw, is er iets mis met de absorptie, wordt het preparaat verdragen, is er een andere oorzaak voor de anemie? Niet elke patiënte met ijzergebreksanemie krijgt overigens een betere ijzerstatus ondanks een goede suppletie. Wanneer op het moment van het voorschrijven van ijzersuppletie de hemodilutie nog niet maximaal is, moet er rekening mee worden gehouden dat de stijging van het hemoglobinegehalte van 0.5 – 1 mmol/l niet in absolute 69

waarden zichtbaar zal worden. De stijging door suppletie en de daling door de hemodilutie moeten dan beide ingecalculeerd worden. 10.5.2 Absorptie Er is geen lineaire relatie tussen de dosering Fe die ingenomen wordt en de absorptie ervan: van een 30 mg supplement wordt 6 mg geabsorbeerd, van een 120 mg supplement wordt 10 mg geabsorbeerd 24. Over het tijdstip van inname van de suppletie bestaan verschillende meningen. Sommigen vinden dat de preparaten niet tijdens de maaltijd mogen worden ingenomen vanwege de mogelijk daarin aanwezige absorptie-remmende elementen zoals melk of thee (zie hoofdstuk 8.2). Anderen stellen dat er meerdere factoren zijn die de absorptie beïnvloeden en dat maagklachten over het algemeen verminderen door inname tijdens de maaltijd 24;81.Weer anderen stellen dat de ijzerabsorptie optimaal is bij inname 30 minuten vóór de maaltijd of dat 200 mg ascorbinezuur de ijzerabsorptie in de dunne darm met 30% verhoogt 24. In het Farmacotherapeutisch Kompas wordt aangeraden om bij inname tijdens of vlak na de maaltijd een dubbele dagdosis te suppleren 81. Bij gebruik van ferrofumaraattabletten dienen dan 3 tabletten van 200 mg per dag te worden voorgeschreven (195 mg elementair ijzer). Omdat maagzuurremmers een remmend effect hebben op de absorptie van ijzer, is gelijktijdige inname van maagzuurremmers en ijzersuppletie gecontraïndiceerd 81. 10.5.3 Klachten door medicatie Bij een dosering van 100 mg elementair ijzer per dag geven orale ijzerzouten weinig klachten. Gastro-intestinale verschijnselen zoals zuurbranden, misselijkheid, constipatie, diarree en buikpijn, worden waarschijnlijk veroorzaakt door niet-geabsorbeerd ijzer in de maag of in de darm. Klachten worden vaak veroorzaakt door een te hoge dosis in verhouding tot de behoefte24. Ook het innemen van ijzertabletten op de nuchtere maag kan gastro-intestinale klachten veroorzaken 24. De claim dat bruistabletten minder bijwerkingen geven is vooralsnog niet bewezen door vergelijkend onderzoek met andere toedieningsvormen. Anorganische ijzerzouten zoals ferrosulfaat geven meer maagklachten 81. Gastro-intestinale klachten zouden voorkomen kunnen worden door de suppletie geleidelijk op te laten klimmen tot de voorgeschreven hoeveelheid 24. Faeces worden bij gebruik van ijzerpreparaten zwart gekleurd. Bij vloeibare preparaten en bruistabletten kan het gebit verkleuren. Chronische intoxicatie kan optreden wanneer de maximale doses bij parenterale toediening worden overschreden. Met name bij kinderen kan acute (dodelijke) ijzerintoxicatie als gevolg van grote hoeveelheden maar ook na gebruik van enkele tabletten voorkomen 81. 70

Uit onderzoeken waarin gevraagd werd naar de klachten van zwangeren bij ijzergebruik, worden percentages van 20 - 40% gevonden 46;63. Anderen stellen dat er weinig klachten zijn bij de normale voorgeschreven hoeveelheden ijzer 99 of bij gebruik van Fero-Gradumet 100. 10.5.4 Therapietrouw Een van de redenen dat het hemoglobinegehalte niet verbetert bij ijzerdeficiënte vrouwen is het ontbreken van therapietrouw. Surveys tonen dat de suppletie correct ingenomen wordt door 70% van de vrouwen aan wie ze voorgeschreven zijn, en dat 10% de suppletie nooit neemt. 24. In Noorwegen, waar routinematige ijzersuppletie officieel aangeraden wordt, blijkt slechts 11% van de hulpverleners en 25% van de patiënten zich aan deze officiële richtlijn te houden, misschien vanwege het gebrek aan onderbouwing hiervoor 15. Therapietrouw ontbreekt het vaakst bij laag-opgeleide adolescente vrouwen van lagere sociaal-economische afkomst 90. Klachten ten gevolge van ijzergebruik kunnen de therapietrouw beïnvloeden. In een groep van 701 ijzergesuppleerde kraamvrouwen meldde 40% problemen, met name constipatie; eenderde van de vrouwen stopte hierom met de medicatie63. 10.5.5 Alternatieve ferrosuppletie Met betrekking tot ‘bloedarmoede’ wordt veel aan zelfmedicatie gedaan. In reformzaken, drogisterijen en supermarkten zijn diverse producten vrij verkrijgbaar, vrijwel altijd in de vorm van een multivitamine-preparaat. Engstrom stelt dat ijzer het beste wordt geabsorbeerd als het gegeven wordt in een tablet dat alleen maar ijzerzout bevat 101. Hier zijn drie argumenten voor. Wanneer ijzer in de vorm van een multi-vitamine /mineralen tablet wordt ingenomen, is de ijzerabsorptie afhankelijk van de samenstelling van de tablet en daardoor variabel en minder efficiënt. Daarnaast is bij een werkelijke ijzergebreksanemie ook werkelijke ijzermedicatie nodig; een multivitamine/mineralenpreparaat is dan niet voldoende. En hoewel de erytropoëse door sommige vitamines wordt verbeterd, zal de respons op de ijzertherapie niet verbeteren als er geen sprake is van een deficiëntie van dergelijke vitamines 30;101. Een veelgebruikt zelfmedicatie-preparaat is Floradix. De fabrikant vermeldt in zijn folder dat 20 ml drank 15 mg ferrogluconaat bevat, en 1 tablet 7.35 mg ferrogluconaat. Daarnaast bevat het elixer vit C en B; 3 tabletten zijn equivalent aan 20 ml. De absorptiegraad is getest aan de universiteit van München en zou 20-25% zijn. Uit het opgevraagde rapport uit 1964 blijkt dat er sprake is van een gemiddelde absorptie van 14.6% bij ratten met een milde ijzerdeficiëntie. Bij deze test bevatte 60 ml Floradix overigens 30 mg ferrogluconaat, een andere verhouding dan de huidige samenstelling. De absorptie van deze 30 mg kwam overeen met de absorptie van een simpele 30 mg ferrogluconaat oplossing zonder toevoegingen. Het is onduidelijk of de stoffen die aan Floradix waren 71

toegevoegd ten tijde van het onderzoek dezelfde zijn als de toegevoegde stoffen in de huidige samenstelling. Floradix bevat per ml 0.75 mg ferrogluconaat, hetgeen vergeleken met de ferrogluconaatdrank (FNA) uit het Farmacotherapeutisch Kompas weinig is (8 mg/ml). Ook Roosvicee Ferro wordt veel als ‘alternatieve medicatie’ gebruikt. De siroop kan verdund als limonade of onverdund worden ingenomen. Roosvicee bevat ferrogluconaat, 100 mg elementair ijzer per 100 ml. Daarnaast bevat het vitamine C; het gelijktijdige gebruik van melkproducten wordt op het etiket ontraden. De fabrikant adviseert bij onverdund gebruik max. 6 eetlepels per dag. Om tot een hoeveelheid van 100 mg te komen, zoals aanbevolen in het Farmacotherapeutisch Kompas, zou echter 100 cc (circa 10 eetlepels per dag, één fles per 5 dagen) nodig zijn. Volgens de Dr. Vogel infolijn is het bij bloedarmoede geadviseerde ferrofosforicum D12 niet voldoende bij echte bloedarmoede. Het bevat namelijk geen ijzer maar alleen een mineraal “urticalcin” wat ijzerrijk zou zijn. Het is echter onduidelijk hoeveel ijzer het preparaat bevat. Ferrum pentarkan van VSM bevat onder andere 25 mg ferrum metallicum D2 wat een “homeopathische bereiding uit ijzer “ is. In de bijsluiter staat nergens iets over de hoeveelheid of soort ferro in dit preparaat. Samenvattend • In de literatuur wordt vaak geen onderscheid gemaakt tussen een ‘een laag Hb’ op basis van hemodilutie, een anemie door ijzergebrek of een anemie door andere oorzaken. Dit bemoeilijkt de interpretatie van de onderzoeksresultaten. • Een manifeste ijzergebreksanemie is dan zichtbaar in verlaagde waarden van hemoglobinegehalte, hematocriet, MCV, MCHC, serumferritine en transferrine-saturatie en in verhoogde waarden van transferrine, protoporfyrine en ijzerbindingscapaciteit. • Afhankelijk van de gehanteerde definitie en afkappunten komt een ijzergebreksanemie aan het begin van de zwangerschap voor bij 0.9 – 4% van de zwangeren. • In de zwangerschap worden in meerdere of mindere mate de ijzervoorraden van de moeder aangesproken. Het lichaam heeft ongeveer een jaar nodig om zich hiervan te herstellen. • Een zwangerschap, binnen een jaar volgend op de geboorte van het vorige kind, wordt dan ook als een risicofactor voor ijzergebreksanemie gezien. Ook in geval van een meerlingzwangerschap, lage sociaal-economische status en tienerzwangerschap is de zwangere ‘at risk’ voor een ijzergebreksanemie. • Bij ijzergebreksanemie worden ijzerpreparaten voorgeschreven. Deze hebben uitsluitend ten doel de ijzerdeficiëntie te corrigeren en lossen de oorzaak van het ijzergebrek dus niet op. 72

• • • • • • • • • •

• •

Voor een optimaal resultaat dient 100 mg elementair ijzer per dag te worden voorgeschreven. Over het tijdstip van inname van de suppletie bestaan verschillende meningen. Duidelijk is dat de ijzersuppletie niet samen met remmende voedingselementen moet worden ingenomen. Gelijktijdige inname van ijzer(suppletie) en ascorbinezuur (vitamine C) verhoogt de absorptie aanmerkelijk. Gelijktijdige inname van maagzuurremmers en ijzersuppletie is gecontraïndiceerd. Bij inname van ijzermedicatie tijdens of vlak na de maaltijd dient de dagdosis verdubbeld te worden. Klachten van ijzermedicatie worden vaak veroorzaakt door een te hoge dosis in verhouding tot de behoefte. Klachten ten gevolge van ijzergebruik kunnen de therapietrouw beïnvloeden Het ontbreken van therapietrouw kan bij ijzerdeficiënte vrouwen de oorzaak zijn van een niet herstellend hemoglobinegehalte. Bij een adequate therapie moet het Hb binnen 2-3 weken met ongeveer 0.5 – 1 mmol/l per week stijgen; gedurende het proces van de hemodilutie wordt dit misschien niet in absolute waarden zichtbaar. Preparaten met gereguleerde afgifte worden in het Farmacotherapeutisch Kompas niet geadviseerd, omdat de biologische beschikbaarheid geringer is. Bruistabletten hebben vooralsnog geen bewezen voordelen boven goedkopere orale preparaten. Parenterale toediening is pas geïndiceerd wanneer orale therapie niet mogelijk is. Bij een werkelijke ijzergebreksanemie is een multivitamine/ mineralenpreparaat niet voldoende. Het is vaak onduidelijk of, hoeveel en welke soort ijzer ‘alternatieve’ preparaten bevatten. Bovendien zijn zij in verhouding tot medicatie voorgeschreven in de reguliere geneeskunde erg duur.

73

11 Effecten van ijzersuppletie tijdens de zwangerschap In het voorgaande hoofdstuk werd gesproken over ijzermedicatie op basis van een gediagnosticeerde ijzergebreksanemie. In dit hoofdstuk wordt de routinematige ijzersuppletie besproken. Eerder in deze standaard werd aangetoond dat een laag Hb niet gepaard gaat met slechtere uitkomsten voor moeder of kind (hoofdstuk 6). Een daling van het hemoglobinegehalte is, door de hemodilutie, een fysiologisch gegeven (hoofdstuk 4). Hoewel in ontwikkelde landen de daling van bloedwaarden zo gezien zelden ernstige afmetingen aanneemt, vooral bij vrouwen met een adequaat dieet, is het bijna overal gewoonte routinematig ijzer voor te schrijven tijdens de zwangerschap 8. In Nederland bestaat deze gewoonte niet en wordt op indicatie ijzer voorgeschreven. Over de indicatiestelling, de noodzaak van deze medicatie en de afkappunten voor normaalwaarden is in het voorgaande reeds uitgebreid ingegaan. In dit hoofdstuk komt aan de orde wat de effecten van ijzersuppletie zijn wanneer er geen sprake is van ijzergebreksanemie. De vraag is of suppletie voor hogere bloedwaarden en een betere zwangerschapsuitkomst zorgt en wat de eventuele nadelen van suppletie zijn. 11.1 IJzersuppletie en bloedwaarden In de Cochrane review uit 1998 werden 24 gerandomiseerde studies bijeengebracht, gezamenlijk 7.600 zwangeren omvattend, die het effect van ijzersuppletie in de zwangerschap met gemiddeld 100 mg ijzer evalueerden 8. Geïncludeerd werden zwangeren die minder dan 28 weken zwanger waren en een Hb > 6.2 mmol/l hadden (in één studie gold als afkappunt 5.0 mmol/l). Er was in de studies sprake van een routine ijzersuppletie versus placebo of geen ijzersuppletie en in één studie versus selectieve ijzersuppletie. Algemene conclusie is dat routine ijzersuppletie het serumferritine boven de 10 µg/l houdt of doet stijgen. Het percentage zwangeren dat aan het eind van de zwangerschap een Hb < 6.2 of < 6.5 mmol/l heeft was in de routinegroep substantieel lager dan in de niet-gesuppleerde groep. Er waren echter tussen beide groepen geen verschillen in zwangerschapsuitkomsten te vinden bij moeder of kind. Taylor randomiseerde 45 vrouwen bij 12 weken zwangerschap naar niet of wel ijzersuppletie plus 350 µg foliumzuur 46. Het blijft onduidelijk wat de dosis verstrekt ijzer was (waarschijnlijk 120 mg elementair ijzer). In beide groepen daalde het serumferritine tot 28 weken; in de nietgesuppleerde groep meer dan in de therapiegroep (naar 6 resp. 14 µg/l). Daarna steeg het alleen in de therapiegroep. Zes dagen postpartum waren de waarden 13 resp. 35 µg/l; 6 maanden postpartum was het gelijk gebleven resp. gedaald tot 25 µg/l in de therapiegroep. Wat betreft MCV en Hb verschilde de therapiegroep niet of nauwelijks van de niet gesuppleerde groep: Het MCV steeg tot 28 weken van 86 naar 90 fL en

74

daalde vervolgens naar 84 fL zes maanden postpartum. Het Hb daalde tot 32 weken, bleef vervolgens gelijk en steeg postpartum waardoor het bij 6 weken weer terug was op het beginniveau van 12 weken zwangerschap. De onderzoekers concluderen dat ferrosuppletie vanaf 12 weken leidt tot normale erytropoëse tijdens de zwangerschap en ijzervoorraden na de zwangerschap. Wallenburg gaf aan de helft van een groep gezonde zwangeren (inclusiecriteria: Hb > 7.0 mmol/l) Fero-Gradumet (105 mg elementair ijzer) vanaf 16 weken zwangerschapsduur 100. Het hemoglobinegehalte daalde tot 28 weken licht, zonder een significant verschil tussen beide groepen. De serumijzerconcentratie steeg in de therapiegroep en daalde in de niet-gesuppleerde groep. Hierbij moet aangetekend worden dat serumijzerwaarden worden beïnvloed door recent ingenomen ijzer. De ijzersupplementen voorkwamen niet een toename van de transferrineconcentratie. De auteurs verklaren dit door te stellen dat transferrine meer gerelateerd is aan oestrogeenwaarden dan aan veranderingen in de ijzerstatus. De ferritinewaarden dalen ondanks suppletie met 30%; mobilisatie van ijzer om aan de extra ijzerbehoefte te voldoen lijkt hiervan de reden. Uit hogere waarden 6 en 12 weken postpartum bij gesuppleerde vrouwen concluderen de auteurs dat ijzersuppletie de uitputting van ijzervoorraden voorkomt. Er is geen verschil in ijzerstatus van het kind in beide groepen. In een gerandomiseerd dubbel-blind onderzoek gaf Milman de helft van zijn onderzoeksgroep 200 mg ferrofumaraat (65 mg elementair ijzer) en de andere helft een placebo 102. De ijzerstatus van gesuppleerde vrouwen is significant hoger dan in de placebogroep. In beide groepen daalt het serumferritine, in de laatste groep echter meer. IJzergebreksanemie (hier gedefinieerd als serumferritine <20 µg/l, transferrine-saturatie <15% en Hb < 6.8 mmol/l) komt in de suppletiegroep bij niemand en in de placebogroep bij 17.5% voor. Bij de pasgeborenen zijn er significante maar niet klinisch relevante verschillen in het serumferritine. Opmerkelijk is dat de placebogroep significant minder tabletten slikte dan de therapiegroep: 93 (± 43) versus 159 (± 38), hetgeen bias in de blindering suggereert. Fenton zag een daling van bloedwaarden bij alle 154 zwangeren in zijn groep, ongeacht of ze geen, ‘profylactisch’ of ‘op indicatie’ (Hb < 6.8 mmol/l) suppletie kregen (60 mg Fe). 5-8 weken postpartum waren alle waarden weer hersteld. 103. In dit onderzoek was echter een grote uitval van moeders en kinderen, zonder verklaring. De betekenis van dit onderzoek is daardoor zeer gering. 11.2 IJzersuppletie bij normaal Hb In hoofdstuk 6 wordt beschreven dat een hoog hemoglobine- en hematocrietgehalte geassocieerd wordt met slechtere zwangerschapsuitkomsten, 75

zoals preterme partus, perinatale sterfte en SGA. Het onderwerp van deze standaard is afgebakend tot ‘anemie in de zwangerschap’; screening op het risico van slechte uitkomsten door middel van een Hb-bepaling is daarbij niet aan de orde (zie hoofdstuk 2). Bij het beschouwen van de effecten van routinematige ijzersuppletie, wat een andere invalshoek is, kan dit aspect echter niet onbesproken blijven. Door ijzer- en foliumzuursuppletie neemt het hemoglobinegehalte toe. Sommigen menen dat dit resulteert in een toegenomen bloedviscositeit met risico voor een slechtere placentaire circulatie 30. Daarnaast wordt de erytrocyt door de suppletie groter en minder flexibel. De weerstand in de uteroplacentaire circulatie neemt daardoor toe 30;88;104. Yip bestrijdt de causale relatie tussen het hoge Hb en de ijzersuppletie. Hij komt op basis van een review tot de conclusie dat ieder persoon een eigen ‘optimale hemoglobinespiegel’ heeft waar het Hb nooit door ijzersuppletie bovenuit zal stijgen. Hij gaat er vanuit dat in een groep zwangeren, ook in de westerse wereld, altijd wel een zeker ijzergebrek voorkomt en dat na ijzersuppletie dus altijd een significante stijging van het Hb optreedt, die dan dus geen ‘verhoging’ maar ‘correctie’ is 20. Hij ziet dan ook geen nadelen voor de foetus bij het verstrekken van ijzersuppletie aan de moeder met een ‘normaal’ Hb. Taylor vond dat ijzersuppletie aan zwangeren met een goede ijzerstatus het Hb niet verhoogt46. Dat betekent volgens hem dat ijzersuppletie ook geen aandeel kan hebben in de relatie tussen slechte uitkomsten en hoog Hb. Dit alles overziend blijft het onduidelijk of de toename van het Hb door ijzersuppletie, wanneer er geen ijzerdeficiëntie is, een rechtstreekse (positieve dan wel negatieve) invloed heeft op de zich ontwikkelende foetus. Hierbij moet bedacht worden dat er in de zwangerschap twee oorzaken kunnen zijn voor een hoog Hb: in het ene geval is er onvoldoende plasmavolume en een normaal erytrocytengehalte (‘indikking’); in het andere geval is het plasmavolume normaal maar het erytrocytenvolume verhoogd (door de ijzersuppletie zonder dat er ijzerdeficiëntie was). Algemeen wordt aangenomen dat slechte zwangerschapsuitkomsten eerder veroorzaakt worden door een verminderd plasmavolume dan door een verhoogd erytrocytenvolume. 20. Zo gezien zou ijzersuppletie bij een zwangere zonder ijzerdeficiëntie geen negatieve invloed hebben op de zwangerschapsuitkomsten. Helemaal uitgesloten is het echter niet. Een andere invalshoek komt van Hemminki. Zij vond zowel bij zwangeren die ijzer op indicatie kregen als bij zwangeren die routinematig ijzer slikten een verhoogd Ht. De voorspellende waarde van dat verhoogde Ht ten aanzien van slechtere zwangerschapsuitkomsten was in de indicatie-groep echter hoger dan in de routine-groep. Haar theorie is dat ‘gezonde’ vrouwen die routinematig ijzer gebruiken daardoor terechtkomen in de groep met hoog Ht. Hun kinderen hadden in haar studie gemiddeld gezien echter normale geboortegewichten. Dit vertroebelt de associatie die er bestaat tussen 'pathologisch' hoog Ht en foetale groeivertraging. Hoewel routine-ijzer volgens Hemminki dus geen invloed heeft op de groei, kan het de diagnose van groeivertraging bemoeilijken. Zij adviseert

76

daarom geen ijzer te geven aan vrouwen met een goed Hb, en pleit daarmee tegen routinematige ijzersuppletie 47;105. Een ander argument tegen (routinematige) ijzersuppletie is dat onnodige ijzersuppletie ongewenst kan interfereren met het metabolisme van andere mineralen (met name zink) en met de opname van ijzer uit de voeding. 11.3 Klinische relevantie Idealiter zouden gerandomiseerde onderzoeken over behandeling van anemie uitgevoerd moeten worden bij vrouwen bij wie de diagnose ‘anemie’ gebaseerd is op goede criteria. Mahomed deed voor de bekende ‘Guide to effective care’ een uitgebreide literatuursearch 30. Volgens hem bestaan dergelijke trials niet. Bij het voorschrijven van ijzersuppletie wordt het hemoglobinegehalte behandeld; zelden betreft het behandeling van een bewezen ijzergebreksanemie. De trials over megaloblastaire anemie hebben een betere basis omdat de diagnose daar wordt gesteld op basis van megaloblastaire veranderingen in het beenmerg. Mahomed stelt dat ijzersuppletie met twee doelstellingen wordt gegeven: om de hematologische waarden op een normaal niet-zwanger niveau terug te brengen (“een vreemde doelstelling als de natuur het anders bepaald heeft”) en om de zwangerschapsuitkomsten voor moeder en kind te verbeteren. Het eerste doel kan zeker bereikt worden. In de literatuur is echter geen enkel waarneembaar effect van routinematige ijzersuppletie te vinden op moederlijke of kinderlijke uitkomsten zoals bloedverlies ante- of postpartum, infecties, preterme baring, geboortegewicht of sterfte. Vrouwen voelen zich bij een hoger Hb-gehalte ook niet altijd beter. Voor het argument dat vrouwen met een hoog Hb-gehalte een betere uitgangspositie hebben om bloedverlies tijdens de baring op te vangen, heeft hij evenmin een bewijs gevonden. Integendeel: een laag Hb impliceert bij een gezonde zwangere een groot circulerend plasmavolume. Het is dus mogelijk dat juist vrouwen met een laag Hb beter in staat zijn bloedverlies op te vangen. Mahomed concludeert dan ook dat ijzersuppletie in de zwangerschap waarschijnlijk zelden nodig is. Het literatuuronderzoek dat in het kader van deze KNOV-standaard uitgevoerd is, bevestigt Mahomeds bevindingen en conclusies. 11.4 Samenvatting • Het serumferritinegehalte daalt zowel zonder als met ijzersuppletie, wat duidt op een fysiologisch proces. Met suppletie (routinematig of op indicatie) is deze daling minder diep. • Het hemoglobinegehalte daalt zowel zonder als met ijzersuppletie. Met suppletie is deze daling minder diep en herstelt ze zich eerder. • Het voorschrijven van ijzer aan zwangeren met een goed of hoog Hb is gecontra-indiceerd omdat het de voorspellende waarde van een hoog Hb als indicator voor verhoogd risico op slechte uitkomsten verstoort, omdat niet 77

• •

onomstotelijk bewezen is dat ijzersuppletie onschadelijk is en omdat onnodige ijzerinname kan interfereren met het metabolisme van andere mineralen. Er is geen waarneembaar effect van routinematige ijzersuppletie te vinden met betrekking tot Hb-gerelateerde moederlijke of kinderlijke uitkomsten. Vrouwen met een hoog Hb-gehalte hebben geen betere uitgangspositie om bloedverlies tijdens de baring op te vangen; mogelijk is een hoog Hb in dit verband zelfs een nadeel.

78

12 Anemie door andere oorzaken IJzer is een essentiële bouwstof voor erytrocyten. Gebrek aan ijzer leidt dan ook tot gestoorde erytropoëse en daarmee tot anemie (zie hoofdstuk 7). Anemie kan echter ook veroorzaakt worden door een tekort aan andere bouwstoffen, door aanmaakstoornissen of door afbraakstoornissen. In dit hoofdstuk worden de meest voorkomende vormen daarvan beschreven. 12.1 Megaloblastaire anemie Voor de synthese van een normale bloedaanmaak zijn foliumzuur en vitamine B12 onontbeerlijk. De functies van deze vitamines zijn nauw met elkaar verbonden. Foliumzuur is zelf namelijk metabool inactief. Pas na absorptie in de darm wordt het omgezet in een vorm van circulerend foliumzuur. Deze vorm wordt in de cellen omgezet in een essentiële bouwsteen voor DNA, waarbij vitamine B12 een noodzakelijk coënzym is. Foliumzuur- en vitamine B12- deficiënties leiden beiden tot een gestoorde DNA synthese die zich vooral uit in een gestoorde bloedaanmaak. Deze wordt megaloblastair genoemd naar de abnormaal grote en abnormaal gevormde rodecelvoorlopers in het beenmerg, en macrocytair naar de grote cellen die in het bloed circuleren. 12.1.1 Foliumzuur 12.1.1.1 Epidemiologie In de geïndustrialiseerde landen komt foliumzuurdeficiëntie weinig voor. Veel producten die hier tot een normaal voedingspatroon behoren, bevatten foliumzuur. De dagelijkse behoefte bedraagt 50-200 µg en in de zwangerschap 100-200 µg. Deze behoefte wordt gewoonlijk door de voeding gedekt 81. Bovendien gebruiken veel vrouwen multivitaminepreparaten die foliumzuur bevatten, of nemen ze preconceptioneel en in de eerste weken van hun zwangerschap foliumzuur ter preventie van neuraalbuisdefecten. Foliumzuurdeficiëntie is wel een probleem in ontwikkelingslanden en bij vrouwen die geen prenatale zorg krijgen 15. Omdat de lichaamsvoorraad vrij klein is zullen stoornissen in inname of opname van foliumzuur echter snel tot een tekort kunnen leiden 81. Sommigen spreken dan ook van onvoldoende foliumzuuropname via het dieet bij 15-25% van de zwangere vrouwen 32. In de studie van Heringa was in 1 à 2% van de gevallen tekort aan foliumzuur de oorzaak van de anemie 11. .2 Etiologie Foliumzuur is een in water oplosbare B-vitamine (vitamine B11). Foliumzuur komt voor in vele voedingsstoffen, in het bijzonder in donkergroene (blad) groenten (broccoli, spinazie), lever, nier, bonen, pinda’s, amandelen, bananen, kokosnoten en groenten zoals witlof, asperges, avocado’s, paddestoelen 17. Binnen enkele minuten koken of stomen gaat echter 90% verloren 32. 79

Foliumzuur wordt gemakkelijk uit het spijsverteringskanaal geabsorbeerd, vooral in het duodenum en het proximale gedeelte van de dunne darm. Gemiddeld wordt er 50-200 µg via de voeding opgenomen. De lichaamsvoorraad, in de lever, is vrij klein (6-10 mg). Oorzaken voor foliumzuurtekort zijn o.a.: • Onvoldoende voedselopname, bijvoorbeeld bij deficiënt dieet, alcohol- en drugsgebruik. • Verhoogde behoefte, zoals in de zwangerschap. • Malabsorptie, zoals bij spruw. • Gebruik van geneesmiddelen die als foliumzuur-antagonist werken, zoals anti-epileptica, sulfonamiden en fenobarbital. Wat betreft de relatie met het kind: foliumzuur wordt actief naar de foetus getransporteerd; de waarden in het navelstrengbloed zijn normaal of verhoogd ten opzichte van de moeder. Bij een foliumzuur-deficiënte moeder is er, met name in geval van een premature partus, een verhoogd risico op megaloblastaire anemie bij de neonaat. Zoals bekend werkt foliumzuursuppletie preventief tegen het ontstaan van neuraalbuis defecten. 12.1.1.3 Diagnose Bij een foliumzuurdeficiëntie worden als klacht, naast typische ‘anemische klachten’ als moeheid, kortademigheid en eetlustgebrek, vaak slikproblemen en een pijnlijke tong gemeld 68. Voor de diagnose worden meestal het foliumzuurgehalte of de celconstanten van het bloed gemeten. Het MCV is verhoogd, evenals het MCH. Het hemoglobinegehalte is verlaagd. Het blijkt echter moeilijk om daarmee een grens te trekken tussen pathologie of fysiologie. Megaloblastaire veranderingen in het perifere bloed, zoals het verhoogde MCV, kunnen ook veroorzaakt worden door ijzersuppletie 43. Daarnaast kan ijzergebreksanemie het bestaan van een lichte vorm van megaloblastaire anemie ‘maskeren’. De gouden standaard in dezen is het vaststellen van megaloblastaire veranderingen in het beenmerg. Deze worden vaak gevonden wanneer gezocht wordt naar de oorzaak van een anemie die niet reageert op ijzersuppletie. Bij zwangeren wordt de diagnose meestal pas gesteld op het eind van de zwangerschap of in het kraambed. Wanneer foliumzuurdeficiëntie vroeger in de zwangerschap wordt vastgesteld is er vaak sprake van een extra foliumzuurbehoefte (zoals bij een meerlingzwangerschap of bij gebruik van anticonvulsiva). 12.1.1.4 Behandeling Het diagnosticeren en behandelen van een foliumzuurdeficiëntie behoort niet tot de taak van de verloskundige. Vóór de behandeling van een foliumzuurtekort dient een vitamine B12- tekort uitgesloten te worden. Foliumzuursuppletie normaliseert namelijk het bloedbeeld en het Hb-gehalte; neurologische 80

afwijkingen ten gevolge van vitamine B12-tekort kunnen daardoor worden geprovoceerd 81. Behandeling bestaat uit gerichte voedingsadviezen en foliumzuurtabletten. Na 4 tot 7 dagen is in het bloedbeeld een duidelijke vermeerdering van reticulocyten zichtbaar. 12.1.2 Vitamine B12 12.1.2.1 Epidemiologie De lever bevat een zeer grote voorraad vitamine B12, 1000 – 2000 µg, terwijl de dagelijkse behoefte 2-5 µg is. Deze voorraad is genoeg voor 2 jaar. Praktisch gezien kan, bij een normaal voedingspatroon, de mogelijkheid van een vitamine B12-deficiëntie daarom verwaarloosd worden 106 . De oorzaak van megaloblastaire anemie is dan ook meestal foliumzuurdeficiëntie. 12.1.2.2 Etiologie Vitamine B12 is bij de erytropoëse nodig voor de synthese van DNA en RNA. Vitamine B12 is in voldoende hoeveelheid aanwezig in dierlijk voedsel; het komt voor in vlees, lever, eieren, kaas en melk. Vitamine B12 wordt in het laatste gedeelte van de dunne darm geabsorbeerd, maar daarvoor moet het zich eerst binden aan een, in de maag gevormde, ‘intrinsic factor’. Het merendeel van het vitamine B12 wordt opgeslagen in de lever. De rest kan door middel van specifieke receptoren door de weefselcellen worden opgenomen en verbruikt. Door de grote voorraad vitamine B12 in de lever zal bij een stoornis in de absorptie pas na enkele jaren een anemie optreden 18. Omdat de behoefte aan deze vitamine gering is en in ruime mate in vrijwel elk dieet aanwezig is zal men een tekort niet snel verwachten. Oorzaken van vitamine B12 deficiëntie zijn een langdurig deficiënt dieet (bijvoorbeeld veganistisch), tekort aan intrinsic factor als gevolg van maagresectie of afwijkend maagslijmvlies (er wordt dan gesproken over ‘pernicieuze anemie’), afwijkingen aan de dunne darm, vitamine B12-verbruik in de darm als gevolg van bacteriële overgroei of lintwormen of roken 32. 12.1.2.3 Diagnose Evenals bij foliumzuurdeficiëntie worden de klachten moeheid, kortademigheid, eetlustgebrek, slikproblemen en een pijnlijke tong gemeld 68. Daarnaast kunnen neurologische problemen optreden door demyelinisering van perifere zenuwen. Een tekort aan vitamine B12 veroorzaakt een macrocytaire megaloblastaire anemie, die zich in geen enkel opzicht onderscheidt van de anemie bij foliumzuurdeficiëntie 17;68. Ook nu is er een verhoogd MCV, verhoogd MCH en verlaagd Hb. Het onderscheid kan worden gemaakt door het vinden van een verlaagd vitamine B12-gehalte. 12.1.2.4 Behandeling Behandeling bestaat uit het geven van gerichte voedingsadviezen en van vitamine B12; om de absorptieproblemen te omzeilen wordt deze bij voorkeur parenteraal toegediend. 81

12.2 Hemoglobinopathie Het hemoglobinemolecuul bestaat uit vier globineketens; elke globineketen bestaat op zijn beurt uit een keten van aminozuren. In de structuur van de hemoglobinemolecuul kunnen, door genetische oorzaken, bepaalde ketens afwijken. Men spreekt dan van een hemoglobinopathie; de meest bekende zijn thalassemie en sikkelcelanemie. Hemoglobinopathieën zijn autosomaal recessief erfelijk; dragerschap veroorzaakt buiten de zwangerschap geen symptomen en heeft geen direct effect op de kwaliteit van leven 107. 12.2.1 Definitie Bij thalassemie is er een stoornis in de synthese van respectievelijk de alpha- of bèta-keten van het hemoglobinemolecuul. Bij een stoornis in de synthese van de alpha-keten is er sprake van alpha-thalassemie; als de stoornis in de bèta-keten zit spreekt men van bèta-thalassemie. De heterozygote vorm wordt ‘thalassemie minor’ genoemd, de homozygote vorm ‘thalassemie major’. De heterozygote vormen gaan gepaard met een – meestal lichte - anemie die veelal geen symptomen veroorzaakt. Een homozygote alfa-thalassemie is niet met het leven verenigbaar; een homozygote bèta-thalassemie veroorzaakt een ernstige hemolytische anemie, skeletafwijkingen en vergroting van de milt en lever. De levensverwachting is 20-35 jaar 107. Bij sikkelcelanemie is er een mutatie in een van de genen waardoor in plaats van het normale hemoglobine (HbA) hemoglobine S (HbS) wordt gevormd, hemoglobine met een afwijkende structuur. HbS is in zuurstofarme situaties minder goed oplosbaar: de erytrocyten nemen een sikkelvorm aan en zijn minder vervormbaar. Bij een homozygote patiënt kan hierdoor verstopping van kleine vaatjes ontstaan. Deze vaso-occlusie leidt tot hevige pijn: sikkelcelcrisis. Eveneens is er een verhoogde infectiegevoeligheid. De gemiddelde levensverwachting is 45 jaar 107. Het opsporen van asymptomatische zwangeren kan ernstige foetale en maternale morbiditeit en mortaliteit voorkomen. Preconceptionele screening lijkt de beste methode daarvoor. Sommigen stellen dan ook dat in gebieden met meer dan 15% allochtonen standaard screening en diagnostiek zou moeten worden aangeboden, vooral als er ook nog sprake is van consanguïniteit107;108. Deze discussie valt buiten het bestek van deze standaard. 12.2.2 Epidemiologie Hemoglobinopathie komt voornamelijk, maar niet uitsluitend, voor bij migranten 109. In Nederland zijn ongeveer 40.000 autochtonen en 80.000 à 100.000 allochtonen drager van een hemoglobinopathie. Bij het noemen van deze cijfers moet opgemerkt worden dat onduidelijk is welke definitie van ‘allochtoon’ en ‘autochtoon’ hier gehanteerd is en of ‘autochtoon’ hier ook ‘tweede of derde generatie allochtonen’ omvat.

82

Ongeveer 10% van de allochtone zwangeren is draagster. Bij de negroïde bevolking is de incidentie ongeveer 20%, hierbij staat sikkelcelziekte op de voorgrond. Bij Aziaten bedraagt de incidentie ongeveer 6% en bij personen uit het Middellandse Zee-gebied 1- 5% 109, bij hen staat thalassemie op de voorgrond 13. Landman berekende dat bij 22.7% van de 1662 immigranten die in vier grote Nederlandse ziekenhuizen werden gescreend op hemoglobinopathie, de diagnose hemoglobinopathie al vóór de zwangerschap bekend was 110. Hierbij kan overigens sprake zijn van voorselectie namelijk dat de vrouwen zijn doorverwezen naar de kliniek vanwege de bekende diagnose. Asielzoekerscentra in Nederland hebben als officiële richtlijn om bij alle zwangeren de reguliere bloedtesten te verrichten, en bij negroïde vrouwen tevens een Hb-electroforese aan te vragen*. Bij een zwangere die in een asielzoekerscentrum verblijft zal daarom als regel een eventuele sikkelcelziekte bekend zijn. 12.2.3 Diagnostiek Alfa-thalassemie minor wordt gekenmerkt door een laag Hb en microcytose (kleine bloedcellen; MCV < 80 fL). Het kan daardoor gemakkelijk verward worden met een ijzergebreksanemie, zodat er een onterechte behandeling met ijzerpreparaten wordt gegeven. Onderscheidend is het serumferritine. Het kenmerk van een heterozygote bèta-thalassemie in de zwangerschap is vaak ernstige anemie, met name foliumzuurdeficiëntie. Deze deficiëntie wordt vaak gemist door het microcytaire karakter van de anemie. Bij een thalassemie is het Hb, het MCV en het MCHC dus verlaagd. Het serumferritine is normaal of verhoogd. Sikkelcelziekte wordt gekenmerkt door een bijzonder laag hemoglobinegehalte (genoemd worden gehaltes van 4.3-5.6 mmol/l) dat nog lager wordt tijdens de zwangerschap. De anemie van een zwangere met sikkelcelanemie is het gevolg van een ijzer- of foliumzuurdeficiëntie, maar vaak is er tevens sprake van een combinatie met een vorm van thalassemie. De diagnose wordt gesteld met een sikkelceltest. Omdat deze geen differentiatie geeft tussen homo- en heterozygotie zal daarna een Hb-elektroforese moeten worden gedaan om onderscheid te maken tussen de verschillende soorten hemoglobinen 111. 12.2.4 Hemoglobinopathie in de eerste lijn Homozygote patiënten hebben zodanige problemen dat, àls ze al zwanger worden, de diagnose al eerder in het leven gesteld is. Deze patiënten zullen dus niet in de Nederlandse eerstelijns verloskundige praktijk verschijnen. De meeste heterozygote vormen van een hemoglobinopathie verlopen buiten de zwangerschap echter symptoomloos. Wanneer een vrouw niet weet dat zij

*

persoonlijke mededeling B. de Koning, arts O.C. Schalkhaar

83

draagster is, zal zij zich bij zwangerschap wellicht in een eerstelijns praktijk inschrijven. De meeste draagsters van hemoglobinopathie worden pas als zodanig herkend na het optreden van complicaties 110. Een aanwijzing van dragerschap is bijvoorbeeld anemie, meestal op basis van foliumzuurtekort. Ook wordt een verhoogde kans op (urineweg)infecties en fluxus postpartum beschreven 13. Dubbelheterozygote vormen van hemoglobinopathie (HbS in combinatie met een vorm van thalassemie) kunnen ernstige complicaties veroorzaken: naast een ernstige anemie kunnen sikkelcelcrises, longembolie, infectie van lucht- of urinewegen en andere ernstige infecties optreden met aanzienlijke maternale morbiditeit en soms foetale sterfte 13. De ernstige anemie zal dan in de eerstelijn echter al aanleiding zijn geweest tot nadere diagnostiek. Hemoglobinopathie veroorzaakt in de zwangerschap een anemie die vaak op foliumzuurtekort berust. Als er daarnaast dan een ijzerdeficiëntie optreedt, zal dit de diagnose bemoeilijken. Het uitblijven van een verbetering van een milde microcytaire anemie wordt vaak geweten aan gebrekkige therapietrouw 109. Een ijzerresistente microcytaire anemie in de zwangerschap is volgens Landman bij allochtone Nederlanders echter vaak het gevolg van een hemoglobinopathie; een laag Hb bij thalassemie wordt meestal veroorzaakt door een combinatie van ineffectieve erytropoëse en hemodilutie en niet door ijzergebrek 110. Bij een anemie die niet reageert op ijzersuppletie zal dan ook nadere diagnostiek moeten plaatsvinden. Wanneer beide ouders drager zijn, is er een kans dat hun kind een homozygote vorm van hemoglobinopathie heeft. Dit kan ernstige foetale morbiditeit en zelfs mortaliteit veroorzaken. Bij een adequate opsporing van anemie zal dit in de eerste lijn overblijven als het grootste probleem van een hemoglobinopathie. Er is veel discussie gaande over systematische opsporing van dragerschap. Dit valt echter buiten het bestek van deze standaard. Wat betreft het algemeen welbevinden van een zwangere met thalassemie: het is onduidelijk of dat minder is door de daling van laag naar nog lager Hb, vergeleken met eenzelfde daling van normaal naar laag Hb. Zelfs bij ernstige anemie (< 5 mmol/l) zijn er in de studie van Landman geen nadelige gevolgen voor de foetus vastgesteld 110. Dit past bij de stelling van Van Leeuwen dat er, wat betreft het circulerend bloedvolume en het noodzakelijke zuurstoftransport, zelden nadelige gevolgen worden waargenomen van zeer lage Hb waarden in de zwangerschap als gevolg van thalassemie plus hemodilutie 108. 12.3 Andere oorzaken van anemie De erytrocyt heeft veel energie nodig en is hiervoor afhankelijk van de afbraak van glucose tot pyrodruivezuur of melkzuur. In dit proces zijn een aantal enzymen onmisbaar. Een deficiëntie van enzymen zorgt voor problemen.

84

Bekend voorbeeld daarvan is de G6PD-deficiëntie (gluconase-6-fosfaatdehydrogenase). Deze komt vooral voor in landen rond de Middellandse zee en in Azië. G6PD-deficiëntie wordt vaak manifest na het innemen van oxiderend werkende geneesmiddelen (zoals Primaquine) waarna hemolyse plaats vindt. Ook tuinbonen hebben een hemolytisch effect 68. De afwijking is geslachtsgebonden aan het X-chromosoom en komt tot uiting bij mannen en homozygote vrouwen. G6PD-deficiëntie wordt vooral gezien bij Amerikaanse negers (10-15% van de mannen en 1-2% van de vrouwen), een iets andere vorm komt voor rond de Middellandse zee 68. Bij G6PD worden normocytaire celconstanten gevonden. Sferocytose is een afwijking van het erytrocytenmembraan. De cellen hebben een bolvorm, zijn daardoor niet makkelijk vervormbaar en worden in de kleine capillairen en de sinussen van de milt vastgehouden en vernietigd. De aandoening is erfelijk, autosomaal dominant en wordt bij alle rassen gevonden. Bij sferocytose is er sprake van een ‘hyperchrome anemie’: er is een verhoogd MCHC. Andere oorzaken van anemie zijn bijvoorbeeld nog een ‘aplastische anemie’ (een beenmergziekte waarbij de vorming van erytrocyten, trombocyten en leukocyten is gestoord), ‘autoimmune hemolytische anemie’ (erytrocytenafbraak door eigen antistoffen, bijvoorbeeld bij LE), medicijngebruik zoals methyldopa, intoxicaties of maligne aandoeningen zoals leukemieën. Deze aandoeningen zijn zeldzaam en worden hier dan ook niet verder uitgewerkt. 12.4 Samenvatting • Foliumzuur- en vitamine B12- deficiënties leiden tot een gestoorde bloedaanmaak. • De lichaamsvoorraad van foliumzuur is klein waardoor stoornissen in inname of opname van foliumzuur snel tot een tekort kunnen leiden. • Niettemin komt foliumzuurdeficiëntie weinig voor (bij 1 à 2% van de vrouwen met ’anemie’). • De lichaamsvoorraad van vitamine B12 is groot waardoor het aandeel van een vitamine B12-deficiëntie als oorzaak van anemie in de zwangerschap zeer klein is. • De meeste heterozygote vormen van een hemoglobinopathie verlopen buiten de zwangerschap symptoomloos. In de zwangerschap kan hemoglobinopathie leiden tot ernstige complicaties voor moeder en kind. • Een ernstige anemie of een milde maar ijzerresistente anemie zijn signalen voor hemoglobinopathie en vergen nadere diagnostiek. • Bij allochtone Nederlanders is een ijzerresistente microcytaire anemie in de zwangerschap vaak het gevolg van een hemoglobinopathie. • Ongeveer 10% van de allochtone zwangeren is draagster van een hemoglobinopathie. Incidentie bij negroïden ongeveer 20% (voornamelijk 85

•

sikkelcelziekte), bij Aziaten 6% en bij personen uit het Middellandse Zeegebied 1- 5% (voornamelijk thalassemie). In de Nederlandse eerstelijns verloskundige praktijk is onbekend dragerschap bij beide ouders, hetgeen kan leiden tot een homozygoot kind en daaruit volgende ernstige complicaties, het grootste probleem van hemoglobinopathie. Screening op dragerschap valt buiten het bestek van deze standaard.

86

Deel II De praktijk

87

13 Belangrijke bevindingen en conclusies In het voorafgaande deel zijn de resultaten van het literatuuronderzoek samengevat en geordend. In dit tweede deel wordt de vertaalslag naar de praktijk gemaakt. De Werkgroep Hb heeft tijdens het wordingsproces van deze standaard in maandelijkse vergaderingen de betekenis en klinische relevantie van de gevonden onderzoeksresultaten besproken. De belangrijkste bevindingen, de discussies daarover en de conclusies die op basis van de onderzoeksresultaten getrokken werden, worden in dit hoofdstuk samengevat. Daarbij wordt verwezen naar de paragraaf waar het betreffende item nader is uitgewerkt. 13.1 Aanpassing aan zwangerschap Uit de literatuur komt duidelijk naar voren dat het zwangere lichaam vele aanpassingsmogelijkheden heeft om tegemoet te komen aan de extra eisen die een zwangerschap stelt. Door ongelijke toename van plasma en erytrocyten ontstaat er een bloedverdunning, hemodilutie. Dit gegeven is essentieel voor het interpreteren en diagnosticeren van anemie in de zwangerschap. Onder invloed van de hemodilutie dalen namelijk Hb, Ht, ijzer- en foliumzuurconcentraties. In de zwangerschap gelden dus andere normaalwaarden van bloedparameters dan buiten de zwangerschap. (H 4.1 – 4.4) De totale hoeveelheid hemoglobine stijgt echter; daarmee wordt tegemoet gekomen aan de extra zuurstofbehoefte van het zwangere lichaam. (H 4.1 – 4.4) Hemoglobine is essentieel voor het zuurstoftransport in het lichaam; deze rol kan het vervullen dankzij de aanwezigheid van ijzer. Er bestaat in het lichaam een kringloop van ijzer: ijzer dat vrijkomt bij de afbraak van een erytrocyt wordt opnieuw voor de hemoglobinesynthese gebruikt. Niettemin treedt er dagelijks een verlies van ijzer op, dat door absorptie uit de voeding gecompenseerd dient te worden. Daarnaast is er een steeds aanspreekbare ijzervoorraad in milt en lever. (H 7.1; 7.2) In de zwangerschap is er een extra ijzerbehoefte. Het lichaam reageert hierop met een toename van de absorptie van ijzer uit de voeding en, indien dit niet voldoende is, door het aanspreken van de ijzervoorraden in het lichaam. (H 7.3; 7.4) Het hemoglobinegehalte van negroïde vrouwen ligt circa 0.5 mmol/l lager dan bij blanke vrouwen. Ook in de zwangerschap blijft dit verschil bestaan. Bij het definiëren van ‘anemie’ moet hiermee rekening worden gehouden.

88

Conclusies: Een ‘anemie’ dient in de zwangerschap anders gedefinieerd te worden dan buiten de zwangerschap. In normale omstandigheden kan het lichaam zich in de zwangerschap voldoende aanpassen aan de toegenomen behoefte aan ijzer en zuurstof. Er is daarom geen reden om aan te nemen dat de zwangerschap per definitie tot ijzertekort leidt. Naast de individuele spreiding in hemoglobinegehalte is er een verschil tussen rassen: negroïde vrouwen hebben gemiddeld een 0.5 mmol/l lager Hb dan blanke vrouwen. 13.2 IJzerinname via de voeding Het ijzer dat dagelijks nodig is, moet via de voeding worden ingenomen. IJzer komt in twee vormen in de voeding voor: haemijzer (Fe 2+) en nonhaemijzer (Fe 3+). Haemijzer wordt gemakkelijk geabsorbeerd; non-haemijzer moet om geabsorbeerd te worden eerst omgezet worden in de tweewaardige vorm.(H8.1) Naast het soort ijzer (haem- of non-haem) en de ijzerbehoefte (zie boven) heeft ook de aanwezigheid van stimulerende of remmende andere elementen in de voeding invloed op de mate van absorptie van ijzer uit de voeding. Voedselbestanddelen die ervoor zorgen dat het ijzer in de tweewaardige ferrovorm opgelost blijft, zullen de absorptie ervan bevorderen. Voedingselementen die onoplosbare verbindingen met het ijzer vormen, zoals bijvoorbeeld calcium (melk) en fytinezuur (in groente en granen) zullen de absorptie tegengaan. (H 8.2) Het opnemen van ijzer uit de voeding is zo gezien een ingewikkeld proces. Met een goede en gevarieerde voeding zullen remmende en stimulerende factoren een goede balans vormen. Een eenzijdig gebruik van ijzerrijke producten kan juist contra-productief zijn wanneer de cliënt de interactie tussen remming en stimulans niet kent. Beter dan dieet-adviezen of het verstrekken van lijstjes met ijzerrijke voedingsmiddelen is dan ook een algemeen voedingsadvies. In de Voedingswijzer wordt voedsel in vier groepen ingedeeld: groente/fruit, graanproducten/aardappels, melkproducten/vis/vlees/soja/ei, vetten. Bij gebruik van één product uit alle groepen, bij elke maaltijd, krijgt men voldoende ijzer binnen. Gezien de bewezen stimulerende rol van ascorbinezuur op de absorptie van ijzer, wordt wel aanbevolen bij elke maaltijd een vitamine C-bron te gebruiken. Gezien de remmende werking van thee en koffie op de absorptie van ijzer, wordt gebruik van deze dranken bij de maaltijd afgeraden. (H 8.3; 8.4)

89

Conclusies: De beste garantie voor voldoende ijzerintake via de voeding is een gevarieerde gezonde voeding. Voedingsvoorlichting dient hierop gericht te zijn. Gezien de stimulerende werking van ascorbinezuur op de absorptie van ijzer is het gebruik van groenten en fruit bij de maaltijd aan te bevelen. Gezien de remmende werking van thee en koffie is het gebruik van deze dranken tijdens de maaltijd af te raden. 13.3 Risico’s van anemie voor de moeder In de verloskundige praktijk wordt het hemoglobinegehalte vooral bepaald vanwege klachten van de zwangere, om haar een goed ‘uitgangs-Hb’ te geven bij de bevalling en om anemie in het kraambed te voorkomen. Veel zwangeren ervaren klachten, zoals vermoeidheid, die vaak aan anemie worden geweten. Deze klachten blijken echter niet gerelateerd aan het hemoglobinegehalte: sommige zwangeren met anemie hebben geen klachten, veel vrouwen zonder anemie hebben wel klachten. Ook in het kraambed en zes weken postpartum klagen veel vrouwen over vermoeidheid. Ook hier is er geen relatie met het Hb-gehalte. Evenmin is er een duidelijke relatie tussen het Hb en psychische of lichamelijke klachten. (H 6.4.2) Een deel van de zwangeren geeft aan zich met ijzersuppletie beter en energieker te voelen; hetzelfde effect werd echter gerapporteerd door zwangeren die placebo’s innamen. Klachten van zwangeren en kraamvrouwen zijn dan ook geen aanleiding om zonder diagnostiek ijzersuppletie voor te schrijven. (H 6.1) Er bestaat geen duidelijke relatie tussen het Hb voor en na de partus. Het Hb in het kraambed wordt meer bepaald door de hoeveelheid bloedverlies durante partu dan door het Hb antepartum. Toch is ook dit slechts een deel van de verklaring. (H 6.4) De eerste dagen van het kraambed is het Hb aan vele, ook individueel bepaalde, veranderingen onderhevig. (H 5.1 – 5.5) Een laag Hb, gebaseerd op hemodilutie, zou theoretisch gezien juist beschermend kunnen werken ten aanzien van de nadelige consequenties van bloedverlies. (H 6.4.1) Een kraamvrouw die in de zwangerschap een gezond toegenomen bloedvolume had, kan vanuit het vermogen van zuurstoftransport bekeken, een bloedverlies van 1000 ml opvangen. (H 5.1) Een zwangerschap stelt extra eisen aan het lichaam waardoor het nodig kan zijn dat vrouwen hun ijzervoorraden aanspreken. Bij een zwangerschap binnen een jaar na de geboorte van een vorig kind zijn de ijzervoorraden dan mogelijk nog niet op peil. Vrouwen met snelle opeenvolgende zwangerschappen hebben dan ook een verhoogd risico op het ontwikkelen van een ijzergebreksanemie. (H 10.3)

90

De grens van het Hb waaronder circulatoire problematiek te verwachten is, is uitgesproken laag (2.5-3.1 mmol/l) en lijkt in ons land niet relevant. (H 6.1) Conclusies: Klachten van zwangeren zijn, zonder nadere diagnostiek, geen indicatie voor ijzermedicatie. Klachten van zwangeren kunnen wel een indicatie zijn tot nadere diagnostiek. Het ‘beschermend effect’ van een goed Hb antepartum moet gerelativeerd worden, zowel met het oog op de bevalling als op het kraambed. 13.4 Risico’s van anemie voor het kind Een foetus is voor zijn voedselvoorziening afhankelijk van zijn moeder; het is dus van belang te weten wat de risico’s van een laag Hb in de zwangerschap zijn voor de foetus en de pasgeborene. In het begin van de zwangerschap suggereert een laag Hb een echte ijzergebreksanemie. In het eerste trimester is er een associatie tussen ‘laag Hb’ en minder goede uitkomsten wat betreft preterme partus, SGA en perinatale mortaliteit. Er is echter weinig causaliteit tussen het ‘lage Hb’ en de zwangerschapsuitkomsten. Waarschijnlijk is er sprake van andere mediërende factoren. Dit betekent dat een laag Hb in het eerste trimester een signaal kan zijn dat de zwangere een hoger risico heeft op minder goede zwangerschapsuitkomsten. (H 6.2.1) Zwangeren die pas in het tweede trimester voor de intake komen en een laag Hb hebben, hebben eveneens een verhoogd risico op preterme partus en perinatale mortaliteit. Hier geldt niet het mogelijke ijzergebrek, maar het late komen als factor bij het bepalen van het risicoprofiel van de zwangere. (H 6 2.2) Zwarte vrouwen hebben een grotere kans dan blanke vrouwen op een preterme partus. Na statistische correctie blijkt dit niet te worden veroorzaakt door een laag Hb. Ook hier lijkt dus eerder de zwangere dan de anemie het risicoprofiel te bepalen. (H 6.2.2; 6.2.3) In het tweede en derde trimester werd geen relatie gevonden tussen een laag Hb en slechtere zwangerschapsuitkomsten. Integendeel: er werd een negatieve correlatie tussen Hb en foetale groei gevonden: hoe lager het Hb, hoe zwaarder het kind (dit geldt niet meer voor Hb-waarden van < 5,6 mmol/l). (H 6.2.2; 6.2.3) Een hoog blijvend Hb daarentegen kan een signaal van pathologie zijn: er treedt blijkbaar onvoldoende hemodilutie op. Hoewel dit aspect buiten het bestek van deze standaard viel, moet hier in de praktijk wel aandacht voor zijn. (H 6.2.2; 6.2.3) 91

In de meeste bestudeerde onderzoeken kregen de zwangeren ijzersuppletie; dit maakt aannemelijk dat de lage bloedwaarden vooral veroorzaakt werden door hemodilutie. Wat de invloed van een werkelijk ijzergebrek op de zwangerschapsuitkomsten zou zijn, kan dus niet stellig worden geconcludeerd, al zijn er vele aanwijzingen dat er ook dan geen wezenlijke verschillen in uitkomsten zijn. Daarbij moet worden bedacht dat ijzergebrek in de ontwikkelde wereld weinig voorkomt. Dat betekent aan de ene kant dat eventuele negatieve resultaten moeilijk tot uiting kunnen komen – en aan de andere kant dat de aandoening dan dus een zeer gering gezondheidsprobleem betreft.(H 6.2.2) Ondanks verschillen in bloedwaarden tussen moeders die wel of geen ijzersuppletie innamen in de zwangerschap, is er geen significant verschil in ijzerstatus tussen hun kinderen. Dit geldt zowel direct postpartum (navelstrengbloed) als later in het eerste levensjaar. Ook is er geen verschil in ‘gezondheid’ tussen kinderen van moeders met of zonder ijzersuppletie in de zwangerschap. (H 6.3) Conclusies: Bij een relatie tussen een laag Hb en minder goede zwangerschapsuitkomsten in het eerste trimester, moet een laag Hb beschouwd worden als een indicator dat de moeder tot een risicogroep behoort: doordat zij al voor de zwangerschap anemisch was (en dus mogelijk slechte voedingsgewoonten of een ziekte heeft) of doordat zij tot een (etnische) groep met verhoogd risico behoort. Een laag Hb/Ht, vastgesteld in het tweede of derde trimester, leidt niet tot een verhoogde kans op preterme partus of foetale groeiretardatie maar blijkt zelfs een beschermende werking te hebben ten aanzien van deze zwangerschapsuitkomsten. Dit geldt niet meer voor Hb-waarden < 5,6 mmol/l. Een hoog blijvend Hb kan een signaal van pathologie zijn: er treedt blijkbaar onvoldoende hemodilutie op. Tijdens de zwangerschap is de foetus in staat voldoende ijzer tot zich te nemen ongeacht de ijzerstatus van de moeder. 13.5 Prevalentie ijzergebreksanemie Een laag Hb komt aan het begin van de zwangerschap ongeveer voor bij 2-5% van alle vrouwen en bij 12.7% van de negroïde vrouwen. Tussen 20 en 30 weken is de prevalentie 18%, na 30 weken 15-22% (38,1% bij negroïde vrouwen). (H. 10.1.2) Slechts een gedeelte daarvan betreft ijzergebreksanemie. De bijdrage van de factor ‘ijzergebrek’ als oorzaak van een laag Hb in de zwangerschap varieert van 12.5% rond de 17 weken tot 25-36% rond de 30 weken 11;89.

92

Afhankelijk van de gehanteerde definitie en afkappunten komt een ijzergebreksanemie aan het begin van de zwangerschap voor bij 0.9 – 4% van de zwangeren.(H 10.1.2). Sommige vrouwen hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van een ijzergebreksanemie: adolescente zwangeren, vrouwen die binnen een jaar na de geboorte van een vorig kind opnieuw zwanger worden, bij verdenking op slechte voedingsgewoonten of bij meerlingzwangerschap. Men dient bij deze groep vrouwen extra alert te zijn of zij geen (manifeste) ijzergebreksanemie ontwikkelen. (H 10.3) Conclusies: Slechts bij een gedeelte van de vrouwen met een laag Hb in de zwangerschap is er werkelijk sprake van een ijzergebreksanemie. Aan het begin van de zwangerschap komt een ijzergebreksanemie voor bij 0.9 – 4% van de zwangeren. Bij vrouwen met een verhoogd risico op ijzergebreksanemie dient men hier extra alert op te zijn. 13.6 Hemoglobinebepaling en anemie Hemoglobinebepaling wordt in de verloskundige praktijk voornamelijk gebruikt om een ijzergebreksanemie op te sporen. Een ijzergebreksanemie wordt zichtbaar in een laag Hb, zij het pas in de manifeste fase (H 10.2). In de zwangerschap betekent een laag Hb echter niet a u t o m a t i s c h e e n i j z e rg e b r e k s a n e m i e . D i t i m p l i c e e r t d a t e e n hemoglobinebepaling niet als een diagnostische test beschouwd moet worden, maar als een screeningstest: een laag Hb kan wijzen op een ijzergebreksanemie, op een andere vorm van anemie, of op hemodilutie. Vervolgonderzoek is nodig om dit onderscheid te maken. (H 9.2) Dit betekent dat op basis van alleen een hemoglobinebepaling geen therapie kan worden ingesteld. Heringa vond dat bij 75% van de zwangeren met een Hb tussen 5.6 en 6.8 mmol/l dit een gevolg was van hemodilutie en niet van ijzergebrek. Door alleen op het hemoglobinegehalte af te gaan zou dus mogelijk 75% van de vrouwen met een laag Hb ten onrechte ijzermedicatie krijgen. (H 10.1.2) Om de diagnose ijzergebreksanemie te stellen zijn meerdere parameters nodig. Er zijn diagnostische testen voorhanden die de diagnose direct, met vrij grote zekerheid, kunnen bepalen (combinatie serumferritine/TfR etc). Een beenmergpunctie kan 100% zekerheid bieden. (H 9.4) Vanwege het specialistische c.q. invasieve karakter van deze testen zijn deze echter geen optie voor routinematige bepaling. 93

De Werkgroep Hb heeft daarom gekozen voor een screeningstest middels een Hb-bepaling met als argumenten: • De prevalentie van het probleem is laag. (H 10.1.2) • De klinische consequenties van het probleem ‘ijzergebreksanemie’ zijn gering. (H 6) • Een Hb-bepaling is een redelijk betrouwbare test, die niet duur is en gemakkelijk uitvoerbaar is in de eerstelijns praktijk. (H 15) Bij een ijzergebreksanemie treedt een daling van het Hb pas op in de manifeste fase, wanneer het lichaam zelfs met maximale absorptie niet meer voldoende ijzer uit de voeding kan opnemen en de ijzervoorraden zijn uitgeput. (H10.2; 10.4.3) Dit roept de vraag op of er niet eerder, in de (pre)latente fase, diagnostiek had moeten plaatsvinden. De Werkgroep Hb heeft echter gekozen voor een opsporing van een manifeste ijzergebreksanemie, met als argumenten: • Het hemoglobine zorgt voor het zuurstoftransport. Zolang het hemoglobinegehalte normaal is, is er een normaal zuurstoftransport mogelijk ook al worden daar mogelijk ijzerreserves voor aangesproken. • De prevalentie van het probleem is laag. (H 10.1.2) • Er zijn, behalve klachten bij de moeder, geen schadelijke gevolgen gevonden van een laag Hb. (H 6) • Bij behandeling treedt er snel herstel op. (H 10.5.1) • Het maken van een onderscheid tussen een latente ijzergebreksanemie en hemodilutie zou veel extra diagnostiek en kosten met zich meebrengen waar geen gezondheidswinst tegenover staat. Het Hb-gehalte heeft in de zwangerschap een U-vormig verloop. (H 4.5) Een vaste grenswaarde zoals bijvoorbeeld de WHO stelt, doet geen recht aan dit verloop. Als afkappunten zijn de percentielen per zwangerschapsweek dan beter bruikbaar. (H 9.2.1) De percentielen van Heringa zijn overigens gebaseerd op Hb-waarden van vrouwen met een goed MCV en zouden dus niet gelden voor vrouwen met een goed Hb en een MCV < 80 fL. In de onderzoeksgroep betrof dit echter slechts 2% van de vrouwen. Conclusies: Een hemoglobinebepaling is een screeningstest om anemie op te sporen. Om de diagnose ‘ijzergebreksanemie’ te stellen moet aanvullende diagnostiek worden gepleegd. Op basis van alleen een hemoglobinebepaling dient geen therapie te worden ingesteld. Als afkappunten zijn percentielen per zwangerschapsduur beter bruikbaar dan een vast afkappunt. Het diagnosticeren van een ijzergebreksanemie vóór de manifeste fase levert geen gezondheidswinst op. 94

13.7 MCV-bepaling en anemie Een MCV < 80 fL (microcytaire anemie) wijst op ijzergebreksanemie, hemoglobinopathie, chronische ziekte of intoxicatie. Een MCV < 70 fL wordt alleen bij een thalassemie of een ernstig ijzergebrek gezien. Een MCV > 100 fL (macrocytaire anemie) is suggestief voor megaloblastaire anemie of een hemolytische anemie.(H 9.2.2; 12.2; 12.3) In toenemende mate is het gebruikelijk om in combinatie met hemoglobine het MCV te bepalen, om daarmee nadere informatie te verkrijgen over de bloedaanmaak nog voordat het Hb daalt. Bij een normaal Hb en een MCV < 80 fL aan het begin van de zwangerschap kan er immers sprake zijn van een gestoorde celaanmaak en van een latente ijzergebreksanemie. Bij ongeveer de helft van de vrouwen met deze bloedwaarden in de onderzoeksgroep van Heringa werd inderdaad later een ijzergebrek manifest. Dit betrof echter slechts 2% van de totale groep, waarvan 1% dus een manifeste ijzergebreksanemie ontwikkelde. (H 9.2.2) Hierboven, in hoofdstuk 13.6, werd beschreven dat en waarom de Werkgroep Hb heeft gekozen voor het opsporen van een manifeste ijzergebreksanemie. Een standaard toevoeging van MCV aan de Hb-bepaling wordt dan ook niet zinvol geacht; de cijfers van Heringa bevestigen de geringe meerwaarde van de bepaling bij iedere zwangere. Het MCV is echter wel, na het vinden van een laag Hb, een sensitieve test voor de diagnose ijzergebreksanemie. Volgens de referentiewaarden van Steegers stijgt het MCV in de zwangerschap met 3 – 6 fL: de p5 stijgt naar 86 (bij 24-28 weken); de p50 en p95 veranderen niet. De stijgende p5-waarden worden uit de gegevens over het MCV in de studie van Heringa echter niet bevestigd. (H 9.2.2) Conclusies: Een laag MCV bij een normaal Hb heeft een voorspellende waarde m.b.t. het later optreden van ijzergebreksanemie. De toegevoegde waarde daarvan is echter gering. Het is dus niet zinvol bij iedere zwangere standaard naast het Hb het MCV te bepalen Een MCV is, in combinatie met een laag Hb, een sensitieve test voor het diagnosticeren van ijzergebreksanemie. Wanneer een laag Hb is gevonden kan met een MCV bepaling de diagnose ‘manifeste ijzergebreksanemie’ of een differentiaal diagnose gesteld worden (wat betreft hemoglobinopathie: zie hoofdstuk 13.8).

95

13.8 Andere vormen van anemie Na hemodilutie is ijzergebrek de meest voorkomende oorzaak van een laag Hb in de zwangerschap. In de Nederlandse multiculturele samenleving is het van belang rekening te houden met andere oorzaken van anemie. Bij een megaloblastaire anemie (vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie) is er sprake van een verlaagd Hb en een verhoogd MCV/MCH. De prevalentie van een megaloblastaire anemie is laag. Bij een anemie is waarschijnlijk in 1 à 2% van de gevallen de oorzaak een tekort aan foliumzuur, terwijl vitamine B12-gebrek zelden voorkomt (H 12.1). De meeste heterozygote vormen van hemoglobinopathie verlopen buiten de zwangerschap symptoomloos. Ongeveer 10% van de allochtone zwangeren is, al dan niet bekend, draagster van een hemoglobinopathie. Vooral de negroïde bevolking vormt een risicogroep: hier is de incidentie 20% (voornamelijk sikkelcelziekte). Bij Aziaten en personen uit het Middellandse-Zeegebied (incidentie respectievelijk 6 en 1-5%) staat thalassemie op de voorgrond. (H 12.2.3) Hemoglobinopathie kan leiden tot ernstige moederlijke en foetale pathologie. Hemoglobinopathie komt echter in de eerstelijn relatief weinig voor omdat de diagnose vaak al vóór de zwangerschap gesteld is. (H.12.2.2) Bij een adequate screening op anemie is in de eerstelijn onbekend dragerschap bij beide ouders, hetgeen kan leiden tot een homozygoot kind en daaruit volgende ernstige complicaties, het grootste probleem van hemoglobinopathie. (H 12.2.4) Een sikkelcelanemie kenmerkt zich door een opvallend laag Hb; een simpele Hb-bepaling kan hier dus een aanwijzing voor geven waarna nadere diagnostiek volgt. (H 12.2.3) Bij een thalassemie is er sprake van een laag Hb, een laag MCV en een laag MCHC. Een thalassemie kan daarom gemakkelijk verward worden met een ijzergebreksanemie. In tegenstelling tot bij een ijzergebreksanemie is er bij thalassemie echter een normaal of verhoogd serumferritine. (H 12.2.3) Bij ijzersuppletie blijkt er geen verbetering van bloedwaarden op te treden. Dit wordt dan vaak ten onrechte toegeschreven aan gebrekkige therapietrouw. (H 12.2.4) Bij een anemie die niet reageert op ijzersuppletie zal dan ook nadere diagnostiek moeten plaatsvinden. (H 12.2.4) Andere aandoeningen die een anemie veroorzaken zijn zeldzaam maar kunnen de reden zijn van een niet op ijzersuppletie reagerend laag Hb. (H 12.3) Conclusies: 96

Hoewel, na hemodilutie, ijzergebrek de meest voorkomende oorzaak is van een laag Hb, moeten andere oorzaken als differentiaal diagnose worden overwogen. Allochtone vrouwen vormen een risicogroep voor hemoglobinopathie. Met name bij negroïde vrouwen moet bij een te laag Hb gedacht worden aan sikkelcelanemie. Bij ijzersuppletie die niet aanslaat moet de zwangere gevraagd worden naar het gebruik van de suppletie; indien er therapietrouw was moet nadere differentiaal diagnostiek plaatsvinden. Dit geldt vooral bij allochtone vrouwen, omdat thalassemie gemakkelijk verward kan worden met een ijzergebreksanemie. 13.9 Medicatie Bij ijzergebreksanemie worden ijzerpreparaten voorgeschreven. Dit gebeurt op dit moment nog vaak alleen op basis van een ‘laag’ hemoglobinegehalte. Het is bewezen dat een laag Hb niet synoniem is met ijzergebreksanemie, dat de prevalentie van ijzergebreksanemie laag is en dat er geen gezondheidswinst is van preventieve ijzersuppletie. Door na het vinden van een laag Hb nadere diagnostiek te doen naar de oorzaak daarvan en pas bij een bewezen ijzergebreksanemie medicatie voor te schrijven, wordt het aantal voorschrijvingen van ijzer op indicatie drastisch verlaagd. (H 10.1.2) Veel vrouwen hebben klachten ten gevolge van de ijzermedicatie. Deze worden vaak veroorzaakt door een te hoge dosis in verhouding tot hun ijzerbehoefte. Bij een dosering tot 100 mg elementair ijzer treden meestal weinig klachten op. Dit is ook van belang in verband met therapietrouw. Klachten ten gevolge van ijzergebruik kunnen de therapietrouw beïnvloeden en de oorzaak zijn van een niet herstellend hemoglobinegehalte. (H 10.5.3; 10.5.4) Het tijdstip van inname van de suppletie is een kwestie van afwegen. Het innemen tijdens de maaltijd vermindert maagklachten maar mogelijk ook de absorptie door de aanwezigheid van remmende elementen in de maaltijd. Bij het innemen van suppletie buiten de maaltijden wordt een eventuele remmende invloed voorkomen. Vanzelfsprekend dient in dit geval inname van de suppletie samen met absorptieremmende dranken zoals koffie, thee en melk afgeraden te worden. Gezien de toepasbaarheid voor de Nederlandse situatie heeft de Werkgroep Hb besloten de aanbevelingen van het Farmacotherapeutisch Kompas zwaar te laten wegen. Dit adviseert bij inname van ijzersuppletie tijdens de maaltijd de dagdosis te verdubbelen. (H 10.5.2) Gelijktijdige inname van maagzuurremmers en ijzersuppletie is gecontraïndiceerd. (H 10.5.2) Op basis van het Farmacotherapeutisch Kompas dient bij een bewezen ijzergebreksanemie 100 mg elementair ijzer per dag te worden voorgeschreven 97

(bij inname tijdens de maaltijd 200 mg elementair ijzer). Na herstel van het Hb wordt de medicatie nog 6 weken voortgezet met een gehalveerde dosis (‘onderhoudsdosis’). (H 10.5.1) Alternatieve ijzermedicatie dient afgeraden te worden. Het is vaak onduidelijk of, hoeveel en welke soort ijzer ‘alternatieve’ preparaten bevatten. Bij een werkelijke ijzergebreksanemie is een multivitamine-/mineralenpreparaat niet voldoende; bij normale bloedwaarden en een normaal voedingspatroon is een dergelijk preparaat onnodig. (H 10.5.5) Conclusies: IJzermedicatie dient uitsluitend bij een ‘bewezen’ ijzergebreksanemie te worden voorgeschreven. Het aantal ijzerprescripties kan drastisch, mogelijk met 75%, omlaag. Klachten ten gevolge van ijzermedicatie worden vaak veroorzaakt door een te hoge dosis in verhouding tot de behoefte. Bij inname van ijzersuppletie tijdens de maaltijd dient de dagdosis verdubbeld te worden. Het gebruik van alternatieve ijzermedicatie en multivitaminepreparaten moet bij een bewezen ijzergebreksanemie afgeraden worden. 13.10 Routinematige ijzersuppletie Voorstanders van routinematige ijzersuppletie in de zwangerschap beogen daarmee drie doelen: de hematologische waarden op een normaal niet-zwanger niveau houden, ijzergebrek voorkomen en de zwangerschapsuitkomsten voor moeder en kind verbeteren. Het eerste en tweede doel kunnen wellicht bereikt worden, maar daarmee gaat men volledig voorbij aan de fysiologische veranderingen die horen bij een zwangerschap en de aanpassingen die het lichaam zelf doet om aan de extra eisen van de zwangerschap tegemoet te komen. (H 13.1) Met het voorkomen van een manifest ijzergebrek is geen gezondheidswinst te behalen. (H 13.6) Wat betreft het derde doel: in de literatuur is geen enkel waarneembaar effect van routinematige ijzersuppletie te vinden op moederlijke of kinderlijke uitkomsten zoals bloedverlies ante- of postpartum, infecties, preterme baring, geboortegewicht of sterfte. Vrouwen voelen zich bij een hoger Hb-gehalte ook niet altijd beter. (H 6; 13.3; 13.4) Voor het argument dat vrouwen met een hoog Hb-gehalte een betere uitgangspositie hebben om bloedverlies tijdens de baring op te vangen, is evenmin een bewijs gevonden. Integendeel: een laag Hb impliceert bij een gezonde zwangere een groot circulerend plasmavolume. Het is dus mogelijk dat juist vrouwen met een laag Hb beter in staat zijn bloedverlies op te vangen. (H 6.4.1)

98

Negatieve effecten op kinderlijke uitkomsten van ijzersuppletie zonder indicatie zijn niet aangetoond, maar het is evenmin zeker dat deze effecten er niet zijn. IJzersuppletie leidt bij 20 – 40% van de zwangeren tot maag-darmklachten. Het voorschrijven van ijzer aan zwangeren met een goed of hoog Hb verstoort de voorspellende waarde van een hoog Hb als indicator voor verhoogd risico op slechte uitkomsten. Onnodige ijzerinname kan interfereren met het metabolisme van andere mineralen (H 11.2; 11.3). Conclusies: Bij routinematige ijzersuppletie gaat men ten onrechte voorbij aan de fysiologische veranderingen en aanpassingsmogelijkheden van het lichaam aan de zwangerschap. Routinematige ijzersuppletie leidt niet tot betere moederlijke of kinderlijke uitkomsten. Negatieve effecten van routinematige ijzersuppletie op kinderlijke uitkomsten zijn niet bewezen, maar het tegendeel evenmin. Routinematige ijzersuppletie dient dan ook niet geadviseerd te worden.

99

14 Scenario’s voor het opsporen van ijzergebreksanemie in de

eerstelijns verloskundige praktijk Voor een toepassing in de praktijk zijn een aantal scenario’s denkbaar. Deze worden in dit hoofdstuk, na het formuleren van uitgangspunten, gepresenteerd en bediscussieerd. Vanuit de conclusies die in hoofdstuk 13 getrokken zijn, wordt daarna een keuze gemaakt die verder wordt uitgewerkt. 14.1 Uitgangspunten voor de scenario’s 14.1.1 Prevalenties Voor de berekeningen is uitgegaan van de volgende gegevens. • 160.000 zwangeren komen op jaarbasis aan het begin van de zwangerschap onder controle van de eerstelijn (cijfers PROVER). • 6% van de zwangeren is allochtoon; grofweg de helft daarvan behoort tot een hemoglobinopathie-risicogroep (cijfers CBS). • IJzergebreksanemie komt aan het begin van de zwangerschap bij 0.94%van alle zwangeren voor (H 10.1.2). • Van de vrouwen met een ijzergebrek heeft 16% een laag Hb89. Numeriek betekent dit: Bij de eerste controle heeft van de 160.000 zwangeren onder controle van de eerste lijn 0.9- 4% een manifest ijzergebrek (1440-5600 vrouwen) en 0.3% een hemoglobinopathie (480 vrouwen). 14.1.2 Risicogroepen Een verhoogd risico op ijzergebreksanemie hebben adolescente zwangeren, vrouwen met een zwangerschap binnen een jaar na de geboorte van het vorige kind of met een meerlingzwangerschap, zwangeren met slechte voedingsgewoonten. (H 10.3) 14.2 Basisscenario’s voor eerste controle 14.2.1 Scenario 1 Bij de eerste controle wordt bij alle zwangeren het Hb bepaald. Een te laag Hb wordt beschouwd als een manifest ijzergebrek, hetgeen leidt tot therapie. Bij het uitblijven van effect van de therapie worden overige parameters bepaald, afhankelijk van het te onderzoeken probleem (hemoglobinopathie, verdenking op andere oorzaak anemie). Dit is grofweg het huidige beleid.

100

Voordelen: • Diagnostiek en behandeling blijven ‘in eigen beheer’ van de verloskundige. • De huidige situatie, waar verloskundigen en cliënten aan gewend zijn, wordt gecontinueerd. • De zwangere hoeft niet naar een laboratorium, de uitslag is meteen bekend en de medicatie kan meteen worden voorgeschreven. Nadelen: • Bij het (nu vaak gebruikte) afkappunt Hb < 6.8 mmol/l wordt mogelijk 87.5% van de ijzermedicatie ten onrechte voorgeschreven. • Bij deze 87.5% van de vrouwen met een laag Hb is er ofwel sprake van een hemodilutie ofwel van een andere oorzaak. De eigenlijke oorzaak wordt niet nader gediagnosticeerd. • Hemoglobinopathie wordt niet onderkend, evenmin als megaloblastaire anemie. • Op basis van één uitslag (die kan variëren) wordt overgegaan op een therapie die door veel vrouwen als belastend wordt ervaren. (H 10.5.3; 10.5.4) • Slechts 16% van de vrouwen met een ijzergebrek (gediagnosticeerd op basis van het serumferritine) hebben ook een laag Hb. De resterende 84%, met een laag serumferritine maar een goed Hb (latente fase ijzergebreksanemie) wordt niet geïdentificeerd. Dit betreft jaarlijks ruim 1450-2550 vrouwen (0.9-1.5% van alle zwangeren). 14.2.2 Scenario 2 Bij de eerste controle wordt bij alle zwangeren het Hb bepaald. Hiermee wordt een eerste algemene screening verricht op anemie. Bij een te laag Hb wordt een MCV aangevraagd. Therapie wordt alleen ingesteld op basis van gevonden oorzaak en bijgesteld na een gemeten effect van de therapie. Voordelen: • De oorzaak van een laag Hb is in 12.5-36% van de gevallen ijzergebrek12;89. Andere oorzaken zijn hemodilutie, hemoglobinopathie en andere anemieën. Aanvullende diagnostiek na de bevinding van een laag Hb kan hierin de differentiatie maken. Dit kan leiden tot het voorkomen van 43-87.5% onterechte ijzermedicatie en adequate behandeling in geval van een andere oorzaak van de anemie. • Gestoorde celaanmaak en megaloblastaire anemie wordt met de MCVbepaling opgespoord. (H 13.7) • Therapie kan gericht worden ingesteld, hetgeen de motivatie van de zwangere (therapietrouw) zal doen toenemen. • De dubbele bepaling van het Hb (eerst in de praktijk, dan in het laboratorium) vermindert de variatie. • In een laboratorium worden bij een Hb-meting altijd alle celconstanten bepaald. Indien het bloed in een lab geprikt wordt kunnen deze waarden zonder meerkosten worden geleverd. Nadelen: 101

• • • •

De betreffende zwangere moet een keer extra worden geprikt, eventueel in een laboratorium (zie hoofdstuk 14.3.1). Bij het (nu vaak gebruikte) afkappunt Hb < 6.8 is bij 5-28% van de zwangeren nadere diagnostiek nodig. (H 10.1.2) Thalassemie wordt wegens de gelijkenis met een ijzergebreksanemie mogelijk gemist. (H 13.8) Vrouwen met een laag serumferritine maar een goed Hb (latente fase ijzergebreksanemie) worden niet geïdentificeerd. Dit betreft jaarlijks ruim 1450-2550 vrouwen (0.9-1.5% van alle zwangeren).

14.2.3 Scenario 3a Bij iedere zwangere wordt bij de eerste controle een screening verricht op ijzergebrek en/of andere oorzaken van anemie, door middel van een bepaling van Hb en MCV. Indien nodig vindt er nadere diagnostiek plaats op basis van de resultaten van de eerste screening. Therapie is op basis van gevonden oorzaak en wordt bijgesteld na een gemeten effect. Voordelen: • MCV identificeert, nog vóór een Hb-daling, zwangeren-at-risk voor ijzergebreksanemie. • Bij een normaal Hb en een MCV < 80 fL aan het begin van de zwangerschap blijkt toch ongeveer de helft later in de zwangerschap een anemie te krijgen. • De hierboven gehanteerde (lager dan tot nu toe gebruikelijke) afkappunten zijn gebaseerd op Hb-waarden van zwangeren met een goed MCV. Door m e t e e n s t a n d a a r d M C V- b e p a l i n g z w a n g e r e n - a t - r i s k v o o r ijzergebreksanemie te identificeren kunnen deze beter vervolgd worden. • MCV kan differentiëren tussen verschillende soorten anemie. • In een laboratorium worden voor een Hb-meting altijd alle celconstanten bepaald. Indien het bloed in een lab geprikt wordt kunnen deze waarden zonder meerkosten worden geleverd. Nadelen: • Een normaal Hb en MCV < 80 fL aan het begin van de zwangerschap komt slechts bij 2% van de zwangeren voor; de meerwaarde van een screening met MCV is dus gering.(H 9.2.2) • Daarnaast is er geen duidelijke gezondheidswinst van het opsporen van een latente ijzergebreksanemie. (H 13.6; 13.7) • Thalassemie wordt wegens de gelijkenis met een ijzergebreksanemie mogelijk gemist. (H 13.8) • De verloskundige kan het MCV niet zelf bepalen; de zwangeren moeten dus in een laboratorium worden geprikt of er moet een andere regeling voor bloedbepaling worden getroffen (zie hoofdstuk 15). • Er is sprake van overdiagnostiek bij 96-98% van de zwangeren. 14.2.4 Scenario 3b Is gelijk aan scenario 3a, maar naast Hb en MCV wordt nu bij de eerste controle ook standaard serumferritine bepaald.

102

Voordelen: • Een hoog serumferritine in het begin van de zwangerschap (> 80 µg/l) maakt verdere Hb-bepaling onnodig omdat er aangetoond is dat er voldoende ijzervoorraad is. Een serumferritine > 50 µg/l komt echter maar bij 17.3% van de zwangeren voor en boven de 80 µg/l slechts bij 7.6%. (H 9.2.3) • Een serumferritine kan onderscheid maken tussen een ijzergebreksanemie en een hemoglobinopathie. • 0.3% van de zwangeren onder controle van de eerste lijn heeft hemoglobinopathie, 0.9 – 4% een manifest ijzergebrek en < 0.5% een andere oorzaak van anemie. (H 14.1.1) • Door een uitgebreide eerste screening wordt 1.6-3.8% van de zwangeren meteen goed gediagnosticeerd en hoeft 7.6 -17.3% van de zwangeren (afhankelijk van afkappunt) geen verdere controle op anemie in de zwangerschap meer te ondergaan. Nadelen: • Een uitgebreide screening met MCV en serumferritine is voor de overige andere 83.7-93.4% overdiagnostiek. • Daarnaast is er geen duidelijke gezondheidswinst van het opsporen van een latente ijzergebreksanemie. (H 13.6; 13.7). • Serumferritinebepaling is, door de schommelingen in bloedconcentratie, geen hard gegeven. (H 9.2.3) • Serumferritinebepaling is duur. 14.3 Keuze scenario In de inleiding op deze standaard wordt gerefereerd aan de ‘Uitgangspunten bij het verrichten van eerstelijns verloskundige zorg’, een document dat door de beroepsgroep van verloskundigen als standpunt werd aangenomen4. Een van de basisgedachten in deze Uitgangspunten is “dat de verloskundige steeds een zorgvuldige afweging maakt bij het al dan niet verrichten van verloskundige handelingen en/of het al dan niet (laten) verrichten van onderzoeken”. Wanneer de bevindingen uit deze standaard vanuit deze uitgangspunten worden bezien wordt duidelijk dat scenario 2 de beste keuze is: met weinig overdiagnostiek kan worden gedifferentieerd in de oorzaak van het lage hemoglobinegehalte; er wordt onderscheid gemaakt tussen een fysiologisch en een pathologisch laag Hb; er wordt alleen medicatie voorgeschreven wanneer dit werkelijk nodig is. Deze voordelen worden gecombineerd in een scenario dat ook relatief dicht bij de huidige praktijkvorming ligt. De genoemde nadelen zoals het extra prikken, zijn in de praktijk te beperken, eventueel met behulp van gewijzigde afspraken met het laboratorium waarmee wordt samengewerkt. Het feit dat in dit scenario de latente ijzergebreksanemie niet wordt opgespoord, is in het licht van de gemaakte keuzes niet zo relevant. (H 13.6; 13.7) Het gekozen scenario wordt verder uitgewerkt in hoofdstuk 15. 103

Vermeldenswaardig is dat in de Vereniging voor Klinische Chemie en de Samenwerkende Artsenlaboratoria ten tijde van het schrijven van deze standaard gedacht wordt over de mogelijkheid tot het ontwikkelen van een anemiescreening in combinatie met de screening voor bloedgroep, TPHA en HbsAg. Hierbij zou geprotocolleerd worden gescreend volgens de zogenaamde cascade-methode: er wordt standaard een rood bloedbeeld bepaald en bij eventuele afwijkingen wordt uit hetzelfde bloed stapsgewijs verdere diagnostiek gedaan waarbij rekening wordt gehouden met de doelpopulatie. Voordeel van de cascade-methode is dat er geen extra diagnostiek plaatsvindt wanneer dat niet nodig is, dat de patiëntbelasting laag is omdat er maar eenmaal bloed hoeft te worden afgenomen voor de hele cascade en dat direct kan worden begonnen met adequate therapie. Sommige laboratoria hanteren al deze cascade voor de bepaling van anemie. Onbekend is of de daarbij gehanteerde afkappunten gebaseerd zijn op normaalwaarden voor zwangeren. Zeker is dat ze niet gebaseerd zijn op zwangerschapsduur-specifieke afkappunten, zoals geformuleerd in deze standaard. Mogelijk wordt dit scenario in de toekomst landelijk ingevoerd. Daarvoor dienen echter eerst de doelmatigheid en effectiviteit van een dergelijke geprotocolleerde screening te worden onderzocht en dient overeenstemming te worden bereikt over de te hanteren afkappunten. 14.4 Uitzonderingssituaties in het gekozen scenario Algemeen gesproken komt het gekozen scenario neer op tweemaal een controle van het Hb: bij de intake en bij 30 weken zwangerschap. Wanneer het Hb boven de 5e percentiel is, wordt geen verdere actie ondernomen. Extra aandacht is nodig voor de zwangere die een verhoogd risico heeft op een ijzergebreksanemie (H 14.1.2): ondanks een goed Hb bij de intake kan er sprake zijn van een latente ijzergebreksanemie. De periode tussen de intake en 30 weken kan dan te lang zijn waardoor zich een manifest ijzergebrek kan ontwikkelen. Daarom wordt bij deze vrouwen bij 20 weken een extra Hbcontrole gedaan. Wanneer bij de intake een Hb-gehalte onder het afkappunt wordt gevonden, wordt nadere diagnostiek gepleegd en eventueel tot medicatie overgegaan. De vraag dringt zich daarbij op of bij alle vrouwen met een Hb-gehalte onder het afkappunt hetzelfde beleid moet worden gehanteerd. Op basis daarvan heeft de Werkgroep Hb nagedacht over een ‘minimaal toelaatbare’ ondergrens voor het Hb bij de eerste controle. In de literatuur is hierover weinig te vinden, omdat vrijwel altijd bij een bepaald afkappunt overgegaan wordt tot medicatie. Voor het ontstaan van circulatoire veranderingen worden ondergrenzen genoemd van 2.5-3.1 mmol/l. (H 6.1) Deze waarden, afkomstig uit ontwikkelingslanden, zijn uit oogpunt van preventie en gezien de Nederlandse situatie niet bruikbaar. 104

Omdat er geen verdere onderbouwing te vinden was, heeft de Werkgroep Hb gekozen om bij een Hb van < 6,0 mmol/l bij de intake, het afkappunt dat nu in het Verloskundig Vademecum wordt gehanteerd als indicatie voor de ‘Overlegsituatie’, een zwangere voor nadere diagnostiek te verwijzen naar de huisarts. Daarmee wordt o.a. extra aandacht gegeven aan de groep vrouwen met een verhoogd risico op hemoglobinopathie die vaak met een anemie gepaard gaat. 14.5 Afkappunten De WHO-definitie van anemie is een Hb < 6.8 mmol/l. Dit vaste afkappunt doet geen recht aan het U-vormige verloop van het hemoglobine onder invloed van de hemodilutie. (H 13.6) Twee recente bestanden van Nederlandse data (Heringa en Steegers) geven gedetailleerde referentiewaarden over het hemoglobinegehalte in de zwangerschap. De data van Heringa betreffen 26.487 Hb-metingen van 6780 zwangerschappen; de referentiegroep van Steegers bestaat uit 158 gezonde nulliparae. De waarden uit beide databestanden vertonen grote overeenkomsten. (H 4.5; 9.2.2) Vanwege de grotere database, kiest de Werkgroep Hb als afkappunten de percentielen per zwangerschapsweek die Heringa op basis van zijn data vond. (H 13.6) De Werkgroep Hb heeft de te gebruiken percentielwaarde bediscussieerd. Er is gekozen voor de 5e percentiel (p5) als ondergrens. Het is een gebruikelijk afkappunt en het sluit in het begin van de zwangerschap goed aan bij de WHOdefinitie van anemie (in deze standaard wordt echter vervolgens rekening gehouden met de hemodilutie). Daarnaast is van belang dat de gehanteerde p5 gebaseerd is op Hb-metingen van vrouwen met een goed MCV, dus van vrouwen zonder manifest of latent ijzergebrek. Dit betekent dat het Hb bij een ‘ongeselecteerde’ groep zwangeren, waarin ook vrouwen met een laag MCV vertegenwoordigd zijn, waarschijnlijk nog lager uit zullen vallen. Met de gekozen afkappunten is dus nog een voorzichtige keuze gemaakt. Bij negroïde vrouwen is het Hb 0.5- 0.6 mmol/l lager dan bij blanke vrouwen; hierbij dient in de afkappunten rekening te worden gehouden. De te hanteren waarden worden in hoofdstuk 15.6, tabel 8, weergegeven.

105

15 De standaard in de praktijk Het toepassen van de bevindingen en conclusies uit het literatuuronderzoek heeft een aantal praktische consequenties die mogelijk veranderingen in de huidige gebruikelijke praktijkvoering met zich meebrengen. In dit hoofdstuk worden deze praktische consequenties op een rij gezet. 15.1 De diagnose anemie In deze standaard wordt een evidence-based methode beschreven voor het diagnosticeren en definiëren van anemie. Op een aantal punten wijkt deze methode af van wat nu in de (eerstelijns) verloskundige praktijk gebruikelijk is. Dit brengt praktische consequenties met zich mee, maar ook inhoudelijke. Er worden lagere afkappunten gebruikt dan nu gebruikelijk is. Bij het vinden van een laag Hb wordt nadere diagnostiek gepleegd. Pas daarna wordt eventueel ijzersuppletie voorgeschreven. Dit zal het aantal ijzerprescripties substantieel doen dalen, mogelijk met 75%. (H 10.1.1) De consequentie hiervan is dat een zwangere bij wie op de voorgestelde wijze een anemie is gevonden, ook werkelijk een ijzergebrek heeft dat behandeld moet worden. Omdat ijzersuppletie in de zwangerschap zo gewoon gevonden wordt door zwangere en zorgverlener, wordt hier momenteel gemakkelijk toe overgegaan op basis van vermoeidheidsklachten of een dalend Hb. Aan gebrekkige therapietrouw wordt bij een niet-harde diagnose niet veel aandacht besteed. Wanneer de diagnose ijzergebreksanemie op de in deze standaard beschreven evidence-based methode wordt gesteld, is het echter noodzakelijk om hiermee zorgvuldig om te gaan, om de zwangere hierin te begeleiden en om in vervolgcontroles het effect van de medicatie te meten en zo nodig differentiaal diagnostiek te (laten) plegen. 15.2 Eerste controle, anamnese Door het afnemen van de anamnese wordt bepaald of de zwangere een verhoogd risico heeft op het ontwikkelen van een ijzergebreksanemie. Als een risicofactor wordt beschouwd: zwangerschap binnen een jaar na de geboorte van het vorige kind, tienerzwangerschap, meerling-zwangerschap, slechte voedingsgewoonten. (H 10.3) Voor de screening op anemie bij een zwangere met verhoogd risico: zie schema A en B hieronder. 15.3 Eerste controle, bloedafname Bij de intake begint het bloedonderzoek van de zwangere met het (capillair) bepalen van het hemoglobinegehalte. Wanneer de waarde onder de p5 van de

106

zwangerschapsduur valt, wordt bij het laboratorium waarmee wordt samengewerkt een MCV-bepaling aangevraagd. Hiervoor zijn twee manieren: • Gelijk met het veneus afnemen van het bloed voor bloedgroep, lues en HBsAg etc wordt een tweede buis bloed afgenomen voor MCV-bepaling. Hiervoor is een aparte buis nodig (EDTA) die het bloed onstolbaar houdt. Het bloed wordt gezamenlijk naar het laboratorium gezonden. • Afhankelijk van de lokale afspraken is het ook mogelijk dat de cliënt naar het laboratorium moet voor de afname van bloed voor de bepaling van het MCV. De aanbeveling die in deze paragraaf geformuleerd wordt, zal in een aantal praktijken nader overleg en afspraken met het laboratorium noodzaken, over de mogelijkheden en de logistiek daarvan: Gaat de verloskundige zelf het bloed voor de MCV-bepaling afnemen? Onder welke condities moet het afgenomen, bewaard en verzonden worden? Gaat het laboratorium het bloed afnemen? Zijn daar speciale labbriefjes voor nodig? Wanneer en hoe (schriftelijk, telefonisch, e-mail) ontvangt de verloskundige de uitslag, zodat zij eventueel de zwangere medicatie kan voorschrijven? Op veel plaatsen is het gebruikelijk dat alle zwangeren aan het begin van de zwangerschap naar het (huisartsen- of ziekenhuis-)laboratorium worden ingestuurd voor bepaling van de standaard bloedtesten als bloedgroep en lues. Wanneer daarnaast alleen het Hb wordt aangevraagd, zal de verloskundige ook alleen de Hb-uitslag krijgen. Het laboratorium bepaalt echter standaard ook de andere celconstanten (ook wel cel-indices geheten) waaronder het MCV (zie hoofdstuk 3.4). Wanneer bij de aanvraag de celconstanten op het lab-formulier worden aangekruist, komen deze gegevens zonder meerkosten en zonder extra diagnostiek ter beschikking. Deze handelwijze voorkomt dat zwangeren een tweede keer naar het laboratorium moeten. Indien er een dergelijke regeling met het laboratorium bestaat, zal de logistieke aanpassing voor deze standaard gering zijn. 15.4 Wijze van bloedafname Het hemoglobinegehalte wordt meestal uit capillair bloed bepaald. Daarbij is het van belang dat dit op een zorgvuldige, gestandaardiseerde wijze gebeurt. Capillair bloed kan namelijk gemakkelijk met weefselvocht worden verdund. Een plaatselijke slechte bloedcirculatie kan daarentegen een te hoge leukocytenen/of erytrocytenconcentratie in het capillair bloed veroorzaken19. Capillaire Hb-bepaling kan dus zowel een te laag als te hoog Hb aangeven. Dit leidt tot de volgende aanbevelingen: • Zorg dat de hand warm is, desnoods door opwarmen in een bakje water. • Kies voor het prikken een vinger waarvan de huid niet verhard is door eelt, bij voorkeur de middel- of ringvinger. • Zorg dat de vinger droog is op de prikplaats. 107

• • • •

Prik met de capillaire lancet aan de zijkant van de vinger met een snelle beweging. Geef een flinke prik, zodat er niet teveel gestuwd hoeft te worden om een goede druppel te verkrijgen. Veeg de eerste druppel af met een droog gaasje of watje. Zorg dat de cuvette of capillairbuis zorgvuldig gevuld wordt (neem daarvoor 5 tellen de tijd). *

Het gebruik van een automatisch priksysteem (zoals Autolet) bevordert de standaardisatie van de afname en voorkomt dat te oppervlakkig of juist te diep wordt geprikt. Een automatisch priksysteem verdient dus aanbeveling. 15.5 Apparatuur Om betrouwbare uitslagen te verkrijgen, is een goed apparaat voor het meten van het hemoglobinegehalte essentieel. Het apparaat moet gebruikt worden volgens de gebruiksaanwijzing van de fabrikant en geijkt worden volgens het daarin vermelde schema. De ijkcuvette die daarvoor gebruikt wordt is specifiek voor het apparaat. Ook de bijbehorende cuvettes/glaasjes moeten volgens de gebruiksaanwijzing gebruikt en bewaard worden. Bewaren onder vochtige omstandigheden heeft een negatieve invloed op de betrouwbaarheid van de uitslag. Gebruik van cuvettes na overschrijding van de houdbaarheidsdatum leidt tot onjuiste uitslagen. In de eerstelijns verloskundige praktijk wordt meestal de Hemocue gebruikt voor het bepalen van het hemoglobinegehalte 111. Als onderdeel van het LENTE-onderzoek, een Nederlandse trial in de eerstelijns verloskundige praktijk, werden de resultaten van dit apparaat door de Stichting Kwaliteitsbewaking Klinisch Chemische Ziekenhuislaboratoria vergeleken met die van circa 200 laboratoria40. Over het algemeen werd met de Hemocue een 3% lager Hb gevonden. Dit kan zo goed als zeker worden toegeschreven aan de interne afwijking van de Hemocue apparatuur. De SKZL concludeert dat de Hemocue, hoewel iets slechter in vergelijking met de gespecialiseerde laboratoria, een acceptabele kwaliteit levert.† Op grond van dit gegeven kan men stellen dat het werkelijke hemoglobinegehalte mogelijk wat hoger is dan door de Hemocue wordt aangegeven. Vanwege de individuele spreiding daarin was dit voor de Werkgroep Hb geen reden om de afkappunten bij te stellen.

*

protocol Klinisch Chemisch Laboratorium St. Franciscus Gasthuis Rotterdam en persoonlijke mededeling R. IJsselsteijn, kern analist SFG.

†

Deze bevindingen worden bevestigd door de resultaten van een kwaliteitscontrole van Hb-bepalingen in de eerste lijn. Mondelinge mededeling Dr. J.L.P. van Duijnhoven, klinisch chemicus, hoofd Algemeen Klinisch Laboratorium Elkerliek ziekenhuis Helmond.

108

15.6 Schema’s voor bloedafname Het scenario dat in hoofdstuk 14 wordt beschreven, wordt hieronder praktisch uitgewerkt. 15.6.1 Algemene regels • Als regel wordt het Hb tweemaal gecontroleerd: bij de eerste controle en bij 30 weken zwangerschap, wanneer de hemodilutie maximaal is. Wanneer het Hb boven de 5e percentiel (p5) is, wordt geen verdere actie ondernomen (zie schema A en B). • Wanneer het Hb onder de 5e percentiel is, wordt een MCV bepaald. Op basis van de MCV-waarde wordt het verdere beleid bepaald (zie schema C). • Wanneer er een bewezen ijzergebreksanemie is, wordt ijzersuppletie voorgeschreven. Na 4-6 weken wordt geëvalueerd of de medicatie het gewenste effect heeft (zie schema D). 15.6.2 Uitzonderingen • Bij de zwangere die een verhoogd risico heeft op een ijzergebreksanemie (zie tabel 9) kan de periode tussen de intake en 30 weken te lang zijn; bij deze vrouwen wordt bij 20 weken een extra Hb-controle gedaan (zie schema B). • Over een ‘minimaal toelaatbare’ ondergrens voor het Hb bij de eerste controle is in de literatuur weinig te vinden. Daarom wordt gekozen voor het afkappunt dat nu in het Verloskundig Vademecum wordt gehanteerd als indicatie voor de ‘Overlegsituatie’: wanneer een zwangere bij de intake een Hb < 6.0 mmol/l heeft, wordt zij voor nadere diagnostiek naar de huisarts verwezen 87. 15.6.3 Afkappunten • Om recht te doen aan de fysiologische aanpassingen aan de zwangerschap worden voor het hemoglobinegehalte de zwangerschapsduur-specifieke afkappunten gehanteerd die in tabel 8 worden weergegeven. • Hoewel het MCV gedurende de zwangerschap enkele lichte fluctuaties kent, worden uit praktische overwegingen vaste afkappunten voor MCV gehanteerd (zie schema C).

109

Blank

Negroïde

7.1

6.6

14 tot en met 17

6.8

6.3

18 tot en met 21

6.5

6.0

22 tot en met 37

6.3

5.8

Vanaf 38 weken

6.5

6.0

1 week postpartum

6.5

6.0

6 weken postpartum

6.8

6.3

Weken 10 tot en met 13

Ta b e l 8 . H e m o g l o b i n e g e h a l t e - a f k a p p u n t e n ( p 5 - w a a r d e n ) p e r zwangerschapsduur, in mmol/l • • • •

Zwangerschap binnen jaar na geboorte vorig kind Tienerzwangerschap Meerlingzwangerschap Slechte voedingsgewoonten

Tabel 9. Zwangeren met een verhoogd risico op het ontwikkelen van een ijzergebreksanemie

15.6.4 Eerste controle, hemoglobinebepaling: schema A Bij de eerste controle geldt het volgende schema: Hemoglobinegehalte

Actie

Hb ≥ p5 voor de zwangerschapsduur

Vervolgcontrole Hb rond 30 weken. Ga door naar schema B Hb ≥ p5 voor de zwangerschapsduur maar Vervolgcontrole Hb rond 20 weken verhoogd risico op ijzergebreksanemie (zie Ga door naar schema B tabel 9) Hb < p5 voor de zwangerschapsduur MCV bepaling maar ≥ 6 mmol/l Ga door naar schema C Hb < 6 mmol/l (geldt voor alle zwangeren) Nadere diagnostiek in overleg met huisarts (DD o.a. hemoglobinopathie, onderliggende pathologie)

Schema A. Eerste controle 110

15.6.5 Vervolgcontrole, hemoglobinebepaling: schema B Wanneer bij de intake een normaal hemoglobinegehalte (≥ p5) werd gevonden vindt routinematig bij 30 weken een vervolgcontrole plaats. Als het Hb dan opnieuw binnen de normaalwaarden valt, is geen verdere controle meer nodig. Sommige zwangeren hebben een verhoogd risico op een ijzergebreksanemie, zie tabel 9. Bij hen wordt bij 20 weken een extra controle van het Hb uitgevoerd.

Dit leidt tot schema B voor de vervolgcontrole. Hemoglobinegehalte Hb ≥ p5 voor zwangerschapsduur

Zwangerschapsduur Actie d e bij 20 weken bij 30 weken

H b < p 5 v o o r d e bij 20 of 30 weken zwangerschapsduur

vervolgcontrole Hb 30 weken geen verdere vervolgcontrole meer nodig MCV- bepaling ga door naar schema C

Schema B. Vervolgcontrole na het vinden van een Hb ≥ p5 bij de intake 15.6.6 Nadere diagnostiek, MCV-bepaling: schema C MCV-gehalte

Zwangerschapsduur Actie

MCV < 70 fL

bij elke zwangerschapsduur

MCV ≥ 70 maar < 80 bij elke zwangerschapsduur fL MCV ≥ 80 maar < 100 bij de eerste controle fL bij 20 weken bij 30 weken MCV f L

≥

1 0 0 bij elke zwangerschapsduur

nadere diagnostiek in overleg met huisarts (DD hemoglobinopathie, chronische ziekte, intoxicatie) ijzersuppletie plus vervolgcontrole Hb na 4-6 weken ga door naar schema D vervolgcontrole Hb rond 30 weken (geen ijzergebrek) ga door naar schema B vervolgcontrole Hb rond 30 weken ga door naar schema B geen verdere vervolgcontrole Hb meer nodig (hemodilutie) nadere diagnostiek in overleg met huisarts (DD foliumzuur-, vit B12deficiëntie, hemolytische anemie)

Schema C.: Nadere diagnostiek met behulp van MCV-bepaling

111

15.6.7 Vervolgcontroles bij ijzersuppletie: schema D Bij zwangeren met ijzersuppletie is evaluatie en eventueel bijstelling van de therapie na 4-6 weken noodzakelijk. Uit de Hb-curves van ijzergesuppleerde zwangeren blijkt dat het Hb, tot 22 weken, onder invloed van de hemodilutie gemiddeld 0.3 mmol/l per maand daalt, om daarna weer te stijgen. Tot 22 weken zwangerschap is een daling van het Hb met 0.3 mmol/l ten opzichte van de vorige vastgestelde waarde, ondanks ijzersuppletie, dus acceptabel. Na 22 weken zou met ijzersuppletie het Hb minstens gelijk moeten blijven of licht stijgen. Na een absolute Hb-stijging tot minimaal de p5 waarde moet ijzersuppletie nog 6 weken in de halve dosis worden voortgezet om de ijzervoorraden aan te vullen (“onderhoudsdosis”). Indien de ijzersuppletie niet het gewenste effect heeft, wordt de zwangere verwezen naar de huisarts voor nadere diagnostiek en behandeling. Dit leidt tot schema D. Hb-gehalte zwangern a 4 - 6 w e k e n schapsduur ijzersuppletie Hb ≥ p5 voor de bij elke zw.duur zw.duur

Hb < p5 voor de zw.duur

< 22 weken

Hb < p5 voor de zw.duur

< 22 weken

Hb < p5 voor de zw.duur

≥ 22 weken

Hb < p5 voor de zw.duur

≥ 22 weken

Vergelijking met vorige Actie Hb-bepaling -

doorgaan met gehalveerde dosis ijzermedicatie (herstel ijzervoorraden) - controle Hb na 6 weken - indien na 6 weken medicatie in halve dosis Hb ≥ p5 voor de zw.duur: stoppen met medicatie Hb niet meer dan 0.3 - voortzetting mmol/l gedaald t.o.v. ijzermedicatie vorige waarde - opnieuw Hb-controle na 4-6 weken Hb meer dan 0.3 mmol/l nadere diagnostiek in gedaald t.o.v. vorige overleg met huisarts (DD waarde hemoglobinopathie, onderliggende pathologie) Hb gelijk of stijgend ten - voortzetting opzichte van vorige ijzersuppletie waarde - opnieuw Hb-controle na 4-6 weken Hb gedaald t.o.v. vorige nadere diagnostiek in waarde overleg met huisarts (DD hemoglobinopathie, onderliggende pathologie)

Schema D: Vervolgcontroles bij ijzersuppletie 112

15.6.8 Hemoglobine-controle bij kraamvrouwen met een verhoogd risico: schema E Alleen bij kraamvrouwen die een verhoogd risico hebben op een ijzergebreksanemie moet aan het eind van het kraambed (vanaf 6 dagen postpartum) een Hb-bepaling worden gedaan. Eerdere controle van het Hb is door de vele, ook individueel bepaalde veranderingen niet zinvol38;41-43;45;46. Algemeen geldende afkappunten voor het diagnosticeren van ‘anemie in het kraambed’ konden niet gevonden worden. Wel is aannemelijk dat het hemoglobinegehalte 1 week postpartum de antepartumwaarde benadert 39;43;46.Op grond daarvan is als afkappunt voor het kraambed gekozen de vijfde percentiel (p5) van de à terme hemoglobinewaarde, dat wil zeggen 6.5 mmol/l voor blanke vrouwen en 6.0 mmol/l voor negroïde vrouwen 78. De volgende vrouwen zijn “at risk” voor ijzergebrek in het kraambed: - Alle vrouwen die rond de partus ijzermedicatie gebruiken (therapeutische èn onderhoudsdosis). - Vrouwen met fluxus postpartum (> 1000 cc bloedverlies) ongeacht het Hb antepartum. Bij klachten in het kraambed zeer suspect voor ijzergebreksanemie wordt gescreend op het moment dat de klachten zich voordoen. Dat leidt tot het volgende schema voor de Hb-controle in het kraambed: Hb-controle in het kraambed, uitsluitend Actie bij vrouwen met verhoogd risico Hb ≥ afkappunt 1 week postpartum Geen verdere actie geen ijzersuppletie ten tijde van partus Hb ≥ afkappunt 1 week postpartum Onderhoudsdosis 6 weken (herstel ijzervoorraad): controle Hb 6 weken wel ijzersuppletie ten tijde van partus postpartum H b < a f k a p p u n t 1 w e e k Ijzersuppletie plus vervolgcontrole 6 postpartum weken postpartum Schema E. Hb-controle in het kraambed bij kraamvrouwen met verhoogd risico op ijzergebreksanemie 15.6.9 Nacontrole 6 weken postpartum bij vrouwen met ijzersuppletie: schema F Alleen bij vrouwen met ijzersuppletie postpartum is er reden voor een Hbcontrole 6 weken postpartum. Er was geen afkappunt voor algemeen geldende ‘normaalwaarden’ in het kraambed in de literatuur te vinden. Daarom werd gekozen voor de definitie van anemie van de WHO, met als ondergrens: 6.8 mmol/l 39;112. Dit afkappunt wordt ondersteund door bevindingen van Steegers 39.

113

IJzersuppletie

Actie

Hb-controle 6 weken postpartum alleen bij vrouwen met ijzersuppletie Hb ≥ afkappunt 6 weken postpartum

Hb < afkappunt 6 weken postpartum

bij ijzermedicatie in kraambed Onderhoudsdosis gedurende 6 weken (herstel ijzer-voorraad) bij onderhoudsdosis in medicatie stoppen kraambed Voortzetting ijzersuppletie, verwijzing naar huisarts voor differentiaal diagnostiek

Schema F. Hb-controle 6 weken postpartum 15.7 IJzersuppletie Indien een ijzergebreksanemie is aangetoond wordt ijzersuppletie voorgeschreven: 100 mg elementair ijzer per dag. Deze dosis komt overeen met 1 ½ tablet ferrofumaraat; uit praktische overwegingen zullen dan twee tabletten per dag voorgeschreven moeten worden. Het voorschrijven van preparaten met gereguleerde afgifte (zoals bv. FeroGradumet) wordt vanwege de geringere absorptie door het Farmacotherapeutisch Kompas afgeraden; de meerwaarde van bruistabletten (zoals bv. Losferron) is volgens het Kompas onvoldoende bewezen. Aanbevolen wordt de medicatie een half uur vóór of twee uur na de maaltijd in te nemen, niet samen met koffie, thee of melk. Bij het voorschrijven moet hierover met de zwangere overlegd worden. Indien zij, uit organisatorische overwegingen of vanwege maag-darmklachten, toch prefereert de medicatie tijdens de maaltijd in te nemen, moet de dosis verdubbeld worden naar 200 mg elementair ijzer (3 tabletten per dag). Gelijktijdige inname van ijzersuppletie en maagzuurremmers is gecontraïndiceerd. Overigens zijn maag-darmklachten bij ijzermedicatie vaak terug te voeren op een te hoge dosis in verhouding tot de behoefte. (H 10.5.3 en 10.5.4). Met nadruk wordt gesteld dat door de gewijzigde diagnostische methode en lagere afkappunten, een zwangere die ijzermedicatie krijgt voorgeschreven deze ook echt nodig heeft. Het is aannemelijk dat zwangeren momenteel, door het veelvuldige gebruik ervan in hun omgeving, de ijzertabletten als een voedingssupplement zien. De verloskundige heeft de taak de zwangere te wijzen op het belang van de medicatie en de therapietrouw. 114

Om dezelfde reden is het gebruik van alternatieve ijzermedicatie, multivitaminetabletten en siropen, bij een bewezen ijzergebreksanemie geen optie. Wanneer ijzersuppletie wordt voorgeschreven, wordt vervolgcontrole ingesteld (zie schema D). Na terugkeer naar acceptabele bloedwaarden dient nog 6 weken een onderhoudsdosis (halve dosis) te worden ingenomen: buiten de maaltijd 50 mg elementair ijzer (1 tablet) per dag en bij de maaltijd 100 mg ijzer (praktisch gezien 2 tabletten) per dag. (H 10.5.1) 15.8 Samenwerking en verwijzing Uit de aanbevelingen blijkt dat met betrekking tot anemie het meest samengewerkt wordt met de huisarts. Bij een laag Hb met normaal MCV, of bij een laag Hb met laag MCV dat goed reageert op ijzersuppletie, is geen verwijzing nodig. Bij een Hb dat bij de intake < 6.0 mmol/l is, wordt de zwangere naar de huisarts verwezen, evenals wanneer er behoefte is aan nadere - of differentiaal diagnostiek. Waarden die sterk afwijken of niet op therapie reageren vergen nadere diagnostiek en beleid door de huisarts; wordt vervolgens ernstige pathologie vastgesteld dan is verwijzing naar de tweede lijn noodzakelijk. De Werkgroep Hb is zich ervan bewust dat deze aanbevelingen afwijken van de indicatiestelling in het Verloskundig Vademecum (waarin een Hb < 6.0 mmol/l wordt gehanteerd als indicatie voor een ‘Overlegsituatie’ met de gynaecoloog). 87 De Werkgroep Hb baseert zich hierbij op de onderbouwing die in deze standaard wordt gegeven. Dit roept echter de vraag op wanneer er wèl een indicatie is voor verwijzing naar de tweedelijns zorgverlener (c.q. de gynaecoloog). Over de ‘minimaal toelaatbare’ ondergrens voor het Hb is, zoals besproken in hoofdstuk 14.4, vanuit de literatuur geen uitspraak te doen. Uit de onderzoeken beschreven in hoofdstuk 6.2.2 , 6.2.3 en 12.2.3 blijkt echter wel dat een Hb < 5.6 mmol/l samengaat met een grotere kans op pathologie en slechtere zwangerschapsuitkomsten. Op basis hiervan stelt de Werkgroep Hb een hemoglobinegehalte <5.6 mmol/l als indicatie voor een overlegsituatie met de gynaecoloog (B-indicatie). Ze voegt daar als pragmatisch argument aan toe dat een dergelijk laag Hb aanleiding geeft tot de vraag of er wellicht sprake is van pathologie bij de moeder en ook om die reden om overleg vraagt. Daarnaast biedt een standaard in uitzonderingssituaties uiteraard ruimte voor afwijkend beleid op basis van ‘gezond-verstand’ van de zorgverlener (wanneer bijvoorbeeld de aan het eind van de zwangerschap ingestelde ijzermedicatie geen effect heeft). 15.9 Voedingsadvies De beste preventie van ijzergebreksanemie is een goede en gevarieerde voeding. Het ijzer dat dagelijks nodig is, moet via de voeding worden ingenomen. De absorptie van ijzer is o.a. afhankelijk van de aanwezigheid van stimulerende of 115

remmende andere elementen in de voeding (H 8.2). Een eenzijdig gebruik van ijzerrijke producten kan juist contra-productief zijn wanneer de cliënt die interactie tussen remming en stimulans niet kent. In de voedingsvoorlichting moet de nadruk liggen op het feit dat een gevarieerde voeding zorgt voor een goede balans in absorptie-bevorderende en –remmende elementen. In de Voedingswijzer wordt voedsel in vier groepen ingedeeld: groente/ fruit,graanproducten/aardappels, melkproducten/vis/vlees/soja/ ei, vetten. Bij gebruik van één product uit alle groepen, bij elke maaltijd, krijgt men voldoende ijzer binnen (H 8.3). Wegens de stimulerende rol van ascorbinezuur op de absorptie van ijzer moet het gebruik van een vitamine C-bron (fruit, vers vruchtensap, groenten) bij iedere maaltijd worden aanbevolen. Wegens het remmende effect van phenol moet het gebruik van thee en koffie tijdens en rond de maaltijd worden afgeraden. In hoofdstuk 8.4 worden enkele adviezen voor zwangere vegetariërs gegeven. 15.10 “Anemische klachten” Veel zwangeren ervaren klachten, die theoretisch gelieerd zijn aan anemie. Vermoeidheid treedt daarbij vooral op de voorgrond. Uit de literatuur blijkt dat de voorspellende waarde van deze klachten gering is: sommige vrouwen met anemie hebben geen klachten, veel vrouwen zonder anemie hebben wel klachten. Op basis van klachten kan dus nooit de diagnose ‘anemie’ worden gesteld, al kunnen de klachten wel aanleiding zijn tot een extra controle van het Hb. In een trial werd gevonden dat zwangeren een positief effect van ijzermedicatie ervoeren op hun klachten (meer energie, zich beter voelen). Een placebo had echter datzelfde positieve effect. Wanneer er geen ijzergebreksanemie is aangetoond rechtvaardigen klachten van zwangeren dan ook niet het voorschrijven van ijzermedicatie. (H 6.1) De Werkgroep Hb realiseert zich dat deze twee conclusies grote gevolgen zullen hebben voor de praktijk. Zowel voor de zwangere als voor de verloskundige zal het moeilijk zijn om op de klachten van de zwangere geen antwoord te hebben in het voorschrijven van ijzermedicatie. Met name het feit dat vermoeidheid in de zwangerschap niet per definitie gerelateerd is aan het Hb, zal wellicht heel wat uitleg vergen. Naast de onderbouwing uit deze standaard kan bij de voorlichting hierover aan de zwangere als argumenten worden genoemd: de signaalfunctie van het lichaam, waarnaar geluisterd moet worden en de invloed van progesteron op vermoeidheid. Benadrukt kan worden dat het principe ‘baat het niet, het schaadt ook niet’ niet opgaat voor het onnodig slikken van ijzermedicatie. Afgezien van het feit dat dit

116

principe in de geneeskunde en zeker in de verloskunde een obsoleet argument is, leidt ijzersuppletie bij 20 – 40% van de zwangeren tot maag-darmklachten – een ernstige bijwerking die, als de medicatie ten onrechte wordt gegeven, onacceptabel is. Daarnaast kan ijzertoediening zonder ijzergebrek het metabolisme van andere voedingselementen verstoren. Er zijn geen waarneembare positieve effecten van ijzersuppletie zonder indicatie gevonden op moederlijke en kinderlijke uitkomsten. (H 11.3) Negatieve effecten van ijzersuppletie zonder indicatie zijn niet bewezen, maar het is evenmin zeker dat deze effecten er niet zijn. (H 11.2; 11.3) Het voorschrijven van ijzer aan vrouwen met een goed of hoog Hb verstoort de voorspellende waarde van een hoog Hb als indicator voor verhoogd risico op slechte uitkomsten. (H.11.2) Vrouwen met een hoog Hb-gehalte hebben geen betere uitgangspositie om bloedverlies tijdens de baring op te vangen; mogelijk is een hoog Hb in dit verband zelfs een nadeel. (H.11.2) Tot slot sluit het advies om geen onnodige medicatie in te nemen aan op de basisfilosofie van verloskundigen (en van vele zwangeren) dat een zwangerschap in principe een natuurlijk proces is waarin niet moet worden ingegrepen als daar geen reden voor is.

117

16 Gebruikte afkortingen SGA LGA VAS KNOV BI OR HPP MCV MCH MCHC Hb Ht WHO RR

Small for Gestational Age Large for Gestational Age Verloskundigen Adviesraad Standaarden Koninklijke Nederlandse Organisatie voor Verloskundigen Betrouwbaarheidsinterval Odds Ratio Hemorragie (bloeding) postpartum Corpuscular (of: Cell) Volume Mean Corpuscular (of: Cell) Hemoglobin Mean Corpuscular (of: Cell) Hemoglobin Concentration Hemoglobine Hematocriet Wereld Gezondheids Organisatie (World Health Organization) Bloeddruk

118

17 Literatuurlijst (1) Daemers D, Amelink-Verburg MP, Leerdam van FJM. Methodiek voor de ontwikkeling van KNOV-standaarden. Bilthoven/Leiden: KNOV en TNO-PG, 1999. (2) Amelink-Verburg MP, Daemers DOA, Rijnders MEB. Anemie in de eerstelijns verloskundige praktijk; samenvatting van de gelijknamige KNOV-standaard. Bilthoven/Leiden: KNOV en TNO-PG, 2000. (3) Amelink-Verburg MP, Daemers DOA, Rijnders MEB. Anemie in de eerstelijns verloskundige praktijk; praktijkkaart. Bilthoven/Leiden: KNOV en TNO-PG, 2000. (4) Uitgangspunten bij het verrichten van eerstelijns verloskunidge zorg. In: Handboek kwaliteitszorg, Bilthoven: Nederlandse Organisatie van Verloskundige, 1998. (5) Crebas A. Beroepsomschrijving verloskundigen. Bilthoven: Nederlandse Organisatie van Verloskundigen, 1989. (6) Wildschut HIJ, Hoope-Bender ten P, Borkent-Polet M, Traas H, van Agt HME, Kroon de MLA et al. Prenatale controle in de eerste en tweede lijn doorgelicht. Tijdschr v Verloskundigen 1998; 23(11):764-769. (7) Hemminki E, Rimpelä U. A randomized comparison of routine versus selective iron supplementation during pregnancy. Journal of the American College of Nutrition 1991; 10(1):3-10. (8) Mahomed K. Routine iron supplementation during pregnancy. The Cochrane Library 1998;(3). (9) Knottnerus JA, Delgado LR, Knipschild PG, Essed GGM, Smits F. Het hemoglobinegehalte van zwangeren en subjectieve klachten. Tijdschr v Soc Gezondheidszorg 1987; 65(16):529-533. (10) Jong-van den Berg de LTW, Waardenburg C. Geneesmiddelengebruik tijdens de zwangerschap. Groningen: STYX Publications, 1991. (11) Heringa M. Computer-ondersteunde screening in de prenatale zorg. Proefschrift. Groningen: 1998. (12) Scholl TO, Hediger ML. Anemia and iron-deficiency anemia: compilation of data on pregnancy outcome. American Journal Clinical Nutrition 1994; 59(suppl): 492S-501S. (13) Heineman MJ, Bleker OP, Evers JLH, Heintz APM. Obstetrie en gynaecologie. De voortplanting van de mens. derde herziene druk. Maarssen: Elsevier/Bunge, 2000. (14) Hal van JMH, Caris-Vandewal HMM. Het beleid bij de hemoglobinewaarden in de zwangerschap. Afstudeerscriptie Vroedvrouwenschool Kerkrade 1999. 119

(15) Kirkpatrick C, Alexander S. When to screen in obstetrics & gynecology. London: W.B. Saunders Company Ltd, 1996. (16) Waelput A, Wildschut HIJ. Prenatale zorg in de steigers. Tijdschr v Verloskundigen 1998; 23(11):770-773. (17) Oers van MHJ, Borne von dem AEGK. Hematologie. In: Meer Jvd, Stehouwer COA, Ottolanden den GJH, editors. Interne Geneeskunde. Bohn Stafleu van Loghum, 1996: 211-237. (18) Bernards JA, Bouman LN. Fysiologie van de mens. 6e druk. Utrecht: Bohn, Scheltema & Holkema, 1994. (19) Pekelharing JM, Frölich M, Miedema K, Noordhoek KHN, Ottolander den GJH, Wersch van JWJ. Handboek klinisch-chemische tests. Uitgeverij Bunge in opdracht van de Ziekenfondsraad, 1995. (20) Yip R. Significance of an abnormally low or high hemoglobin concentration during pregnancy: special consideration of iron nutrition. American Journal Clinical Nutrition 2000;(72):272-S-279-S. (21) Murphy JF, O'Riordan J, Newcombe RG, Coles EC, Pearson JF. Relation of haemoglobin levels in first and second trimesters to outcome of pregnancy. Lancet 1986;992-995. (22) Garn SM, Smith NJ, Clark DC. Lifelong differences in hemoglobin levels between blacks and whites. Journal of the National Medical Association 1975; 67(2):91-96. (23) Garn SM, Shaw HA, Guire KE. Apportioning black-white hemoglobin and hematocrit differences during pregnancy (letter). American Journal Clinical Nutrition 1977; 30:461-467. (24) Schwartz WJ, Thurnau GR. Iron deficiency anemia in pregnancy. Clinical Obstetrics and Gynecology 1995; 38(3):443-454. (25) Blankson ML, Goldenberg RL, Cutter G, Cliver SP. The relationship between maternal hematocrit and pregnancy outcome: black-white differences. Journal of the National Medical Association 1993; 85(2):130-134. (26) Klebanoff MA, Shiono PH, Berendes HW, Rhoads GG. Facts and artifacts about anemia and preterm delivery. JAMA 1989; 262(4):511-550. (27) Klebanoff MA, Shiono PH, Selby JV, Trachtenberg AI, Graubard BI. Anemia and spontaneous preterm birth. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1991; 164(1):59-63. (28) Scholl TO, Hediger ML, Fischer RL, Shearer JW. Anemia vs iron deficiency: increased risk of preterm delivery in a prospective study. American Journal Clinical Nutrition 1992; 55:985-988. 120

(29) Steer P, Alam MA, Wadsworth J, Welch A. Relation between maternal haemoglobin concentration and birth weight in different ethnic groups. British Medical Journal 1995; 310:489-491. (30) Mahomed K, Hytten F. Iron and folate supplementation in pregnancy. In: Chalmers I, Enkin M, Keirse MJNC, editors. Effective care in pregnancy and childbirth. Oxford: Oxford University Press, 1989: 301-317. (31) Treffers PE, Heintz APM, Keirse MJNC, Rolland R. Obstetrie en gynaecologie. De voortplanting van de mens. Wetenschappelijke uitgeverij Bunge, 1993: 99-106. (32) Letsky EA. The haematological system. In: Chamberlain G, Broughton Pipkin F, editors. Clinical physiology in obstetrics. Oxford: Blackwell Scientific, 1998: 71-86. (33) Cabaniss CD, Cabaniss ML. Physiologic hematology of pregnancy. Hematologic problems in pregnancy. 2000: 3-11. (34) Taylor DJ, Lind T. Red cell mass during and after normal pregnancy. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1979; 86:364-370. (35) Montgomery E. Iron and vitamin supplementation during pregnancy. Midwifery Practice 2000; 4:20-35. (36) Paintin DB, Thomson AM, Hytten FE. Iron and the haemoglobin level in pregnancy. Journal of Obstetrics and Gynaecology of the British Commonwealth 1966; 73(2):181-190. (37) Yip R, Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR). 38 / 22, 400-404. 9-6-1989. Waltham, Massachusetts Medical Society. (38) Eijk van HG, Kroos MJ, Hoogendoorn GA, Wallenburg HCS. Serum ferritin and iron stores during pregnancy. Clinica Chimica Acta 1978; 83:81-91. (39) Steegers EAP, Thomas CMG, Boo de ThM, Knapen MFCM, Merkus JMWM. Klinisch-chemische referentiewaarden in de zwangerschap. Maarssen: Elsevier/ Bunge, 1999. (40) Herschderfer K, Diem van M, Aitink M, Buitendijk SE. The effectiveness of routine active management of the third stage of labour in Dutch midwifery practice: The LENTE randomised trial. submitted 2000. (41) Hytten F, Chamberlain G. Clinical Physiology in Obstetrics. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1998. (42) Blackburn ST, Loper DL. Maternal, fetal and neonatal physiology. A clinical perspective. Philadelphia: W.B.Saunders Company, 1980. (43) Taylor DJ, Phillips P, Lind T. Puerperal haematological indices. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1981; 88:601-606. 121

(44) Steegers EAP, Coumans HJCM, Derkx FHM, Jongsma HW, Benraad ThJ, Tan ACITL et al. De water- en zouthuishouding in het normale kraambed. Ned Tijdschr Obstetrie & Gynaecologie 1991; 104(3):62-70. (45) Gyte G. The significance of blood loss at delivery. MIDIRS Midwifery Digest 1992; 2(1). (46) Taylor DJ, Mallen C, Lind T. Effect of iron supplementation on serum ferritin levels during and after pregnancy. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1989; 89:1011-1017. (47) Hemminki E, Rimpelä U. Iron supplementation, maternal packed cell volume, and fetal growth. Archives of Disease in Childhood 1991; 66:422-425. (48) Lee KA, Zaffke M. Longitudinal changes in fatigue and energy during pregnancy and the postpartum period. JOGNN Clinical issues 1999;183-191. (49) McFee JG. Anemia: a high-risk complication of pregnancy. Clin Obstst Gynaecol 1973;(16):153. (50) Berg van der H, Bruinse HW. On the role of nutrition in normal human pregnancy (proefschrift). Utrecht: 1983. (51) Rasmussen S, Øian P. First- and second-trimester hemoglobin levels. Acta Obstet Gynecol Scand 1993; 72:246-251. (52) Lu ZM, Goldenberg RL, Cliver SP, Cutter G, Blankson M. The relationship between maternal hematocrit and pregnancy outcome. Obstetrics and Gynaecology 1991; 77(2):190-194. (53) Garn SM, Ridella SA, Petzold AS, Falkner F. Maternal hematologic levels and pregnancy outcome. Seminars in Perinatology 1981; 5(2):155-162. (54) Knottnerus JA, Delgado LR, Knipschild PG, Essed GGM, Smits F. Haematologic parameters and pregnancy outcome. J Clin Epidemiol 1990; 43(5):461-466. (55) Lieberman E, Ryan KJ, Monson RR, Schoenbaum SC. Association of maternal hematocrit with premature labor. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1988; 159(1):107-114. (56) Rios E, Lipschitz DA, Cook JD, Smith NJ. Relationship of maternal and infant iron stores as assessed by determination of plasma ferritin. Pediatrics 1975; 55:694-699. (57) Puolakka J, Jänne O, Vihko R. Evaluation by serum ferritin assay of the influence of maternal iron stores on the iron status of newborns and infants. Acta Obstet Gynecol Scand 1980; Suppl 95:53-56. (58) Lao TT, Loong EPL, Chin RKH, Lam CWK, Lam YM. Relationship between newborn and maternal iron status and haematological indices. Biol Neonate 1991; 60:303-307.

122

(59) Godfrey KM, Redman WG, Barker DJP, Osmond C. The effect of maternal anaemia and iron deficiency on the ratio of fetal weight to placental weight. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1991; 98:886-891. (60) Godfrey KM, Forrester T, Barker DJP, Jackson AA, Landman JP, Hall JSE et al. Maternal nutritional status in pregnancy and blood pressure in childhood. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1994; 101:398-403. (61) Lao TT, Lee C-P, Mak W-P. Postpartum anaemia is not related to maternal iron status in the third trimester. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 1996; 64:7-10. (62) Campbell C, Holbrook A. Routine postnatal haemoglobin screening: a critical review. Modern Midwife 1992;8-9. (63) Paterson JA, Davis J, Gregory M, Holt SJR, Pachulski A, Stamford DEC et al. A study of the effects of low haemoglobin on postnatal women. Midwifery 1994; 10 (2):77-86. (64) Palm C, Rydhstroem H. Association of blood loss during delivery to Bhemoglobin. Gynecol Obstet Invest 1997;(44):163-168. (65) Henly SJ, Anderson CM, Avery MD, Hills-Bonczyk SG, Potter S, Duckett LJ. Anemia and insufficient milk in first-time mothers. Birth 1995; 22:87-92. (66) Nederlandse voedingsnormen 1989. 188-204. 1989. Den Haag, Voorlichtingsbureau voor de Voeding. (67) Meeks GR, Gokin K, Morrison JC. Iron deficiency anemia in pregnancy. In: Kitay D.Z., editor. Hematologic problems in pregnancy. Oradell: Medical Economics Books, 1987: 27-48. (68) Gerritsen R. De erythrocyt. Vorming, classificering van anemieën. In: Blokboek SROV 1998/1999. St.Rotterdamse Opleiding tot Verloskundige. Rotterdam: 1994: 158-183. (69) Riedler GF. Erytropoiese. In: Riedler GF, Zingg R, editors. Tabulae haematologicae. Wetensch.dienst Roche, 1985: 24-55. (70) Kreutzer EKJ. Erytrocyten en ijzerstofwisseling. In: Ramakers JA, Kreutzer HJH, Haverhorn MJ, editors. Interpretatie van uitkomsten van laboratoriumonderzoek in de geneeskunde. Utrecht: Bohn, Scheltema, Holkema, 1990: 174-187. (71) Barrett JFR, Whittaker PG, Williams JG, Lind T. Absorption of non-haem iron from food during normal pregnancy. British Medical Journal 1994; 309:79-82. (72) Svanberg B, Arvidsson B, Björn-Rasmussen E, Hallberg L, Rossander L, Swolin B. Dietary iron absorption in pregnancy - A longitudinal study with repeated measurements of non-haeme iron absorption from whole diet. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1975; 48:43-68. 123

(73) Whittaker PG, Lind T, Williams JG. Iron absorption during normal human pregnancy: a study using stable isotopes. British Journal of Nutrition 1991; 65:457-463. (74) Milman N, Ibsen KK, Christensen JM. Serum ferritin and iron status in mothers and newborn infants. Acta Obstet Gynecol Scand 1987; 66:205-211. (75) Voedingscentrum. Zo eet Nederland 1998. Resultaten van de Voedselconsumptiepeiling 1998. Den Haag, 1998. (76) Former-Boon M. Voedingsadviezen bij zwangerschapsklachten. Tijdschr v Verloskundigen 1992;426-430. (77) Bridges KR. Iron imbalance during pregnancy. Hematologic disorders in maternalfetal medicine. Wiley-Liss, Inc., 1990: 113-128. (78) Hammink J. IJzer: balanceren tussen te weinig en te veel. Voeding Nu 2000; 2(10). (79) Fairweather-Tait S, Hurrell RF. Bioavailability of minerals and trace elements. Nutrition Research Reviews 1996; 9:306-309. (80) Monsen ER, Hallberg L, Layrisse M, Hegsted DM, Cook JD, Mertz W et al. Estimation of available dietary iron. American Journal Clinical Nutrition 1978; 31:134-141. (81) Commissie Farmaceutische Hulp van het College van Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas, hoofdstuk IV. Amstelveen: 2000. (82) Hurrell RF. Bioavailability of iron. European Journal of Clinical Nutrition 1997; 51(Suppl. 1):S4-S8. (83) Disler PB, Lynch SR, Charlton RW, Torrance JD, Bothwell TH, Walker RB et al. The effect of tea on iron absorption. Gut 1975; 16:193-200. (84) Morck TA, Lynch SR, Cook JD. Inhibition of food iron absorption by coffee. American Journal Clinical Nutrition 1983; 37:416-420. (85) IJzer in de voeding. 1998. Den Haag, Voedingscentrum. (86) Gibson RS, Donovan UM, Heath A-LM. Dietary strategies to improve the iron and zinc nutriture of young women following a vegetarian diet. Plant foods for human nutrition 1997; 51:1-16. (87) Ziekenfondsraad. Verloskundig Vademecum. Amstelveen: Ziekenfondsraad, 1998. (88) Day L. Iron supplementation in pregnancy: can it be justified? British Journal of Midwifery 1998; 6(3):180-183. (89) Tam K-F, Lao TT. Hemoglobin and red cell indices correlated with serum ferritin concentration in late pregnancy. Obstetrics and Gynaecology 1999; 93(3):427-431. 124

(90) Beard JL. Iron deficiency: assessment during pregnancy and its importance in pregnant adolescents. American Journal Clinical Nutrition 1994; 59 (suppl): 502S-510S. (91) Cook JD. Clinical evaluation of iron deficiency. Seminars in Hematology 1982; 19 (1):6-18. (92) Broek van den NR, Mhango E, White SA, Ntonya C. Anaemia in pregnancy: studies on screening, prevalence and aetiology from South Malawi (proefschrift). Universiteit van Amsterdam, 1998. (93) Cook JD, Reddy MB, Hurrell RF. The effect of red and white wines on nonhemeiron absorption in humans. American Journal Clinical Nutrition 1995; 61:800-804. (94) Akeson A, Bjellerup P, Berglund M, Bremme K, Vahter M. Serum transferrin receptor: a specific marker of iron deficiency in pregnancy. American Journal Clinical Nutrition 1998; 68:1241-1246. (95) Pryor JA, Morrison JC. Nutritional anemias. Hematologic disorders in maternalfetal medicine. Wiley-Liss, Inc., 1990: 93-111. (96) Schulpen TWJ, Lee van der JH, Most van Spijk van der MW, Beemer FA. Screening op dragerschap van hemoglobinopathieën in Nederland niet opportuun. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142(18):1019-1022. (97) Looker AC, Dallman PR, Carroll MD, Gunter EW, Johnson CL. Prevalence of iron deficiency in the United States. JAMA 1997; 277(12):973-976. (98) Roodenburg AJC. Iron supplementation during pregnancy. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 1995; 61:65-71. (99) Horn E. Iron and folate supplements during pregnancy: supplementing everyone treats those at risk and is cost effective. British Medical Journal 1988; 297:1325-1327. (100) Wallenburg HCS, Eijk van HG. Effect of oral iron supplementation during pregnancy on maternal and fetal iron status. J Perinat Med 1984; 12:7-12. (101) Engstrom JL, Sittler CP. Nurse-midwifery management of irondeficiency anemia during pregnancy. Journal of Nurse-Midwifery 1994; 39(2 (Supplement)):20S-34S. (102) Milman N, Agger AO, Nielsen OJ. Iron status markers and serum erythropoietin in 120 mothers and newborn infants. Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 73:200-204. (103) Fenton V, Cavill I, Fisher J. Iron Stores in Pregnancy. British Journal of Haematology 1977; 37:145-149.

125

(104) Taylor DJ, Lind T. Haematological changes during normal pregnancy: iron-induced macrocytosis. British Journal of Obstetrics and Gynaecology 1976; 83:760-767. (105) Hemminki E, Merilainen J. Long-term follow-up of mothers and their infants in a randomized trial on iron prophylaxis during pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1995; 173(1):205-209. (106) Mahomed K. Routine folate supplementation in pregnancy. The Cochrane Library 1997;(3):1-9. (107) Rhee van MA, Holm JP, Niermeijer MF. Dragerschapsonderzoek naar hemoglobinopathieën: de Nederlandse situatie vergeleken met de Engelse. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142(18):996-1022. (108) Leeuwen van W, Honnebier WJ. Consanguïniteit en hemoglobinopathieën. Tijdschr v Verloskundigen 1994;58-60. (109) Giordano PC, Harteveld CL. Hemoglobinopathieën in Nederland. Huisarts en Wetenschap 1998; 41(6):290-295. (110)

Landman H. Haemoglobinopathies and pregnancy. 2000.

(111)

Luin van M, Waalkens M. Bloedarmoede; armoede in beleid. afstudeerscriptie Kweekschool voor Vroedvrouwen Amsterdam ed. 1995.

(112)

WHO. Nutritional anaemia. 503 ed. Geneve: World Health Organization, 1972.

126

Bijlage 1 Betrokkenen bij de standaard ‘anemie in de eerstelijns verloskundige praktijk’ Externe commentatoren: C.J. Dekker, huisarts namens de Vereniging Verloskundig Actieve Huisartsen (VVAH) Mw. Ir. J. Hammink namens het Voedingscentrum Drs. W.P. Rutten klinisch chemicus, Stichting huisartsenlaboratorium Breda (SHL) Dr. M.P. Heringa gynaecoloog Academisch Ziekenhuis Groningen, mede namens Nederlandse Vereniging Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) Dr. A. Schattenberg internist – hematoloog UMC St Radbout Nijmegen Dr. E.A.P. Steegers gynaecoloog UMC St Radbout Nijmegen, mede namens NVOG Drs. P.H. Trienekens klinisch chemicus, Stichting Trombosedienst huisartsenlaboratorium Rijnmond (STAR) Dr. Tj. Wiersma namens het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) Commentatoren Verloskundige Praktijken: Verloskundigen van: Gezondheidscentrum ‘de Filmwijk’ Almere Verloskundige praktijk Amstelveen Verloskundige praktijk Berkel en Rodenrijs Verloskundige praktijk ‘Vivre’ Enschede Verloskundige praktijk Goes Verloskundige praktijk ‘de Bakermat’ Groningen Verloskundige praktijk Roermond Verloskundige praktijk ‘Isis’ Tilburg Verloskundige praktijk Veldhoven Verloskundige praktijk Wormerveer Verloskundige praktijk Marius Bauerstraat Woerden TNO: Mw. Dr. S.E. Buitendijk Drs. F.J.M. van Leerdam Mw. P.M. Offerhaus Mw. Dr. M. Fleuren Mw. L.M. Ouwehand

127