Anemie 1. část MUDr.A.Jonášová
Definice • Anemie stejně jako teplota je symptom onemocnění, který vyžaduje vyšetřovací postup směřující k určení jeho etiologie. • Anemie by měla být definována jako snížení celkové erytrocytární masy. V praxi se ale používá k definici a stanovení míry anemie hladina hemoglobinu - Hb WHO definice je: Hb < 120g/l u žen Hb <130 g/l u mužů
Prevalence • USA, Kanada, Europa: • 8% žen • 4% mužů • V rozvojových zemích je výskyt 2-5x větší (thalassemie, srpkovitá anemie, malaria, nutriční anemie, chronické infekce)
Hlavní příčiny anemie Další 9%
Hemolysa 17.5%
Sideropenie 29% Akutní krvácení 17.5%
Chronické choroby 27%
Klasifikace dle etiopatogeneze • Zhoršená tvorba erytrocytů
• Abnormální ztráty • Kombinace obou • Akutní krevní ztráty
Zhoršená produkce – porucha hemopoesy • Onemocnění kostní dřeně: 1. Defektní erythropoesa/hemopoesa: Myelodysplastický syndrome Aplastická anemie, sideroblastické anemie Pure red cell aplasia, CDA (congenital dyserythropoetic anemias), Thalassemie 2. Infiltrace kostní dřeně: AL, MF, MPD, LPD, Myelom, Tumory
Samotná porucha tvorby erytrocytů • Deficience - Fe- železa - Vitaminů - dalších nutričních faktorů • Erytropoetin - nedostatečná tvorba, resistance (prakticky veškerá onemocnění ledvin – produkce resistence – záněty • Anemie chronických chorob
Porucha tvorby - kombinace mechanismů • Porucha syntesy hemu Sideropenické anemie Sideroblastické • Porucha DNA syntesy (vitamin B12, FA) • Porucha syntesy globinu – thalassemie hemoglobinopathie
Známky anemie Unava, slabost, dušnost Závratě, prekolapsové stavy Další příznaky mohou být : Bolesti hlavy Neschopnost se soustředit Pocit studených končetin Deprese Palpitace Nalézáme: Bledou kůži, bledé sliznice a spojivky Tachykardii Může být žloutenka Edémy
Vyšetření • Anamnésa: Anemie v rodině Etnický původ Rychlost rozvoje anemie Krvácení ( stolice, moč, gynekologické) Infekce (HIV, Parvovirus, Hepatitis) Příznaky od postižení dalších orgánů, gastrointestinal.., hematologická onemocnění Petechie Teploty Žloutenka, tmavá moč Dieta : vegetariani Konsumpce alkoholu Léky
Vyšetření fyzikální • • • • • • • •
Bledost Ikterus Modřiny, purpura, petechie Teplota Lymfatické uzliny Splenomegalie Tachykardie, hypotense Změny nehtů, sliznic, jazyka
Laboratorní testy • • • •
• • • • • • • • •
Kompletní KO (WBC, PLT low- impaired hemopoiesis) Reticulocyty (low –low production, high-high destruction) MCV (iron or vitamin deficiency, thalassemia) Moprfologické změny erytrocytů (SS, spherocytosa, ovalocytosa, anisocytosa – MDS, schistocyty – microangiopathie, agglutination – chladové agglutininy) Bilirubin (nepřímý), LDH, haptoglobin Coombs test (přímý, nepřímý) Renální funkce( epo produce, snížená epo hladina) Okultní krvácení – stolice (iron deficiency anemia) C-reactive protein ( záněty, infection) Vyšetření Fe: ferritin, transferin saturation, TIBC, Fe Hladina vitaminu B12, kyseliny listové Kompletní biochemie Testy fce štítné žlázy
Erythrokinetic Classification of Anemia Anemia Normal Hypoproliferative Ineffective Hemolytic
Marrow Production
Reticulocyte
Porucha tvorby - hemu • Sideropenické anemie – nedostatek Fe (29%) • Sideroblastické anemie (mnohem vzácnější)
Základní údaje k metabolismu Fe • • • • • • • • • •
Celkové množství Fe v těle– 3,5-5 g Erytrocyty -hemoglobin 2500 mg Erytroblasty 150 mg Enzymy 150 mg Myoglobin 300mg Hepatocyty 250 mg Macrofagy 500 mg Denní absorpce 1-2 mg Denní ztráty 1-2 mg (delicate balance) Denní prům. množství v jídle 10-15 g (absorbed only Fe2+ 10%) • Fe není solubilní , vždy je vázáno na nějaké proteiny: ferroportin, transferin, ferritin, samotné Fe je velmi toxické • hepcidin – regulator metabolismu Fe
Vstřebávání Fe • Absorbuje se dvojmocné Fe • Lépe jako hem z masa a orgánů • Absorpce je zvýšená v těhotenství a zvýšené erytropoese • Absorpce je snížená u stavů s přetížením Fe, zánětů Absorpci zvyšují vit.C, některé cukry Absorpci snižují phytaty (v zelenině), čaje
Genetické formy sideropenických anemií •Mutace genu pro DMT1 •Mutace genu pro glutaredoxin 5 •Hypotransferrinemie or atransferrinemie •Nedostatek ceruloplasminu •IRIDA (Iron-Refractory, Iron-Deficiency Anaemia)
Iron Deficiency Anaemia Overview of Iron Homeostasis
Iron Metabolism: Regulators of Hepcidin + Hypoxia
O2 ↓
Serum Fe ↑
↑ Erythropoietic
IL-6
drive
Hepcidin Bone marrow FeTransferrin Red blood cells
Fe Reticuloendothelial macrophage Andrews NC. N Engl J Med. 1999;341:1986-1995. Pak M, et al. Blood. 2006;108:3730-3735.
Fe
Inflammation
Sideropenie—etiologie • Zvýšená potřeba Fe s nedostatečnou kompenzací • Zvýšené ztráty • Snížený příjem či porucha absorpce
Sideropenie – zvýšená potřeba • Novorozeci a adolescence • Těhotenství a laktace – Nízký socioekonomický stav a chudoba významně zhoršují prevalenci této formy anemie u určitých skupin obyvatelstva
• U nemocných dostávajících erytropoetiny (= funkční sideropenie) • Akcelerovaná erytropoesa
Sideropenie – ztráty Fe • Fyziologicky – Menstruace, porod
• Patologicky – Chirurgické výkony – GIT ztráty – Hematurie, hemopthysa
• Iatrogeně – Časté odběry
• Dárci
Sideropenie - snížený přísun, porucha absorpce • Vegetariani nebo obecně malnutrice • Malabsorpční syndromy – Sprue, Coeliakie a Crohnova choroba
• Po chirurgickém výkonu na žaludku či střevech - resekce • Střevní parasitosa (ankylostomiasa) • Helicobacter pylori infekce • Autoimmunní atrofická gastritida (nízká HCL)
Sideropenie Klinické příznaky (I) • • • • • • • •
Unava Snížená výkonnost Tachykardie Kožní projevy Snížené intelektuální schopnosti Dysfagie Deprese Zvýšena incidence infekcí
Sideropenie Klinické příznaky (II) • • • • • •
Bledost kůže a sliznic Koilonychie Angulární cheilosa Rudý vyhlazený jazyk Glositida Padání vlasů (alopecia areata)
Diagnosa sideropenie laboratoř— hematologie nátěr Peripheral blood smear of a patient with severe iron deficient anaemia. Note the important microcytosis (compare red blood cells with lymphocyte) as well as hypochromia, target cells, and poikilocytosis.
Diagnosa sideropenie Hypochromie, mikrocytosa
Diferenciální diagnosa mikrocytosy
Sideropenie Thalassemie Haemoglobinopathie (E,C,CS, Lepore…) Anaemie chronických chorob Familiární sideroblastická anaemie Různé (př. otrava olovem)
Diagnosa sideropenie – laboratorní testy
Sérové Fe Transferrin Vazebná kapacita Saturace transferinu
Nejdůležitěší je hladina sérového ferritinu a solubilního transferinového receptoru
Další vyšetření • Závisí na anamnese a symptomatologii: 1.Okultní krvácení 2.Gastrointestinální vyšetření – endoskopie 3. Gynekologické vyšetření
Terapie • Preparáty Fe (100 mg-200mg/den) • Délka podávání se vztahuje k trvání příčiny a hloubce sideropenie • V případě intolerance či poruše absorpce se aplikuje Fe parenterálně
Sideroblastické anemie • Skupina refrakterních dyserytropoetických chorob • Projevují se od velmi mírných až po těžké anemie • Hypochromie + mikrocytosa + známky nadbytku železa (věnečkovité sideroblasty v BM) • Defekt v syntese hemu (nízká hladina alasynthetasy), defektní některé mitochondriální enzymy.
Different Forms of Sideroblastic Anaemia Hereditary X-linked X-linked with ataxia Autosomal
Sporadic congenital Associated with thiamine-responsive megaloblastic anaemia (Rogers syndrome) Associated with mitochondrial cytopathy (Pearson syndrome) Associated with mitochondrial myopathy and lactic acidosis
Acquired idiopathic Pure sideroblastic anaemia Refractory anaemia with ring sideroblasts (RARS)
Reversible Alcoholism Drugs (isoniazid, chloramphenicol) Copper deficiency (zinc toxicity) Hypothermia
Sideroblastic Anaemia Diagnosis • Complete blood count – Erythrocyte hypochromia and microcytosis the degree of which roughly parallels the severity of the anaemia – In more anaemic patients, marked variation in RBC size and shape and occasional siderocytes are prominent • Iron studies – Increased serum transferrin saturation – Reduced transferrin – Increased serum ferritin levels – Increase in marrow reticuloendothelial iron
Sideroblastic Anaemia Diagnosis Bone marrow examination • Prominent at the late, non-dividing erythroblast stage, ring sideroblasts are considered the diagnostic hallmark of sideroblastic anaemia • There is also a significant increase of iron in bone marrow macrophages, the result of ineffective erythropoiesis (intramedullary haemolysis)
Sideroblastické Anaemie Terapie Terapie závisí na příčině • U získaných někdy anemie zmizí po odstranění příčiny.
• Vitamin B6 (pyridoxine) 50–200 mg/den – Odpověd na Pyridoxin byla u všech forem sideroblastických anemií
• V extrémních případech je nutná transfusní terapie
Porucha DNA syntesy • Nedostatek Vitaminu B12 (nebo abnormality v metabolismu B12) • Nedostatek Kyseliny listové (nebo abnormality v metabolismu AF) • Antagonisté folátu (methotrexate) • Hlavním znakem je megaloblastová anemie
Vitamin B12 • Kobalamin • Kofaktor 5-methyltetrahydrofolát-homocystein – methyl transferasy (homocystein na methionin) – enzym nezbytný k metabolismu folátu a v syntese Tymidinu (purin syntesa) - Porucha zrání jádra • Nedostatek methioninu vede k nedostatku adenosylmethioninu = zdroj methylových skupin nutných pro syntesu myelinu (zadní postraní provazce míšní i mozková kůra) • Porucha tvorby určitých neurotransmiterů-deprese
Vitamin B12 • • • •
Dennípotřeba1-3 ug Zásoby 2-3 mg Dostatečné na 3-4 roky Dietní zdroje : orgány, játra, ledviny, shellfish, méně vajíčka, mléko • Absorpce až po navázání na vnitřní faktor (glycoprotein produkovaný v žaludku parietální buňky) vlsatní vstřebávání v ileu • V plasmě B12 je přenášen transcobalaminem I a II
B12 nedostatek • Nutriční –vegetariani • Malabsorpce Žaludeční příčiny: perniciosní anemie (autoimmunní onem.) totalní či parciální gastrektomie Střevní příčiny: syndrome slepé kličky jejunální divertikulosa ileokolická fistula sprue (Coeliac disease) resekce ilea Crohnova chroba selectivení malabsorpce s proteinůrií paraziti - škulovec
Symptomy • • • • • • •
Známky anemie Glositida (beefy red) Angulární cheilosa Mírná teplota Žloutenka Bilaterální periferní neuropatie Degenerace laterálních a dorzálních provazců míšních, atrofie optiku • Parestesie, svalová slabost, poruchy chůze, mentální změny, mírná demence
Laboratorní nálezy • KO: anemie, makrocytosa MCV může být mírná leukopenie, trombocytopenie • BM megaloblasty, abnormální prekursory bílé ředy • Zvýšená nekonjungovaný bilirubin • Vyšší LDH • Nízká hodnota B12 v séru
Nedostatek kyseliny listové • Dietní: malnutrice , specialní diety • Malabsorpce : kongenitální defekty sprue, coeliakie, Crohnova chroba • Zvýšená potřeba : těhotenství, předčasně narozené děti hemolytické anemie, MF, PV tumory, lymphomy, záněty • Zvýšené ztráty: městnavá srdeční slabostdiuretika, dialysa • Antifolatové léky: antikonvulsiva barbituraty nitrofurantoiny, tetracyclin • Kombinace příčin: jaterní onemocnění, alkohol
Kyselina listová fakta • • • • • •
Zdroje: játra, maso, zelenina, ořechy Zásoby tělesné 10mg Denní potřeba 100ug Zásoby na 4 měsíce Absorpce jejunum Opět hraje roli v syntese tymitinu koenzym methyl - tetrahydrofolatu
Diagnosa • Nížená hladina kyseliny listové v séru • Megaloblastická anemie
Megaloblastické anemie • • • • •
B12 Kyselina listová Erytroleukemie MDS Therapie léky, které narušují DNA synthesu : cytosine arabinoside, hydroxyurea, merkaptopurine • Alkoholismus • Orotic acidurie
Terapie • Vitamin B12 (i.m. aplikace) • Acidum folicum (pilulky) • Terapie příčiny
Porucha syntesy
globinu Thalassemie
• Thalassemie jsou dědičná onemocnění porucha syntesy hemoglobinu (Hb). • Klinický obraz velmi různorodý • Jde o poruchu tvorby globinu • 2 typy of řetězců (α and non-α – β,γ,δ) • Nadbytek normálně produkovaného řetězce – hromadí se v buňce a vede následně k její destrukci • Typ thalassemie většinou je dán typem řetězce s poruchou tvorby
Thalassemias • when β chains are produced at a lower rate, the thalassemia is termed β+, whereas β-0 thalassemia indicates a complete absence of production of β chains • the remaining α chains precipitate in the cells, reacting with cell membranes, intervening with normal cell division, and acting as foreign bodies, leading to destruction of RBCs
Globin chains
Genetika a výskyt • • • •
Beta globin geny chromozome 11 Alfa globin geny chromozome 16 Genové delece, mutace b thalassemia se vyskytuje s největší incidencí ve Středomoří, Blízkém východě, Indii, Jihovýchodní Asii, Severní Africe, a Indonesii • α thalassemie je nejčastější “single gene disorder” ve světě (Středomoří, Zápatní Afrika, Jihovýchodní Asie a Jižní Tichomoří)
Typy thalassemie • Alfa thalassemie: • Tiché nosičství ( microcytosa) (1 gen deletovaný) • Minor : hypochromie, microcytosa mírná anemia (2 geny deletované) • Intermedia : střední až velmi těžká anemie, slenomegalie, ikterus • Major : 4 geny deletované –nekompatibilní s životem
Typy thalassemie -beta • Minor: heterozygot.form, klinicky němámicrocytosa, žádná nebo mírná anemie, elebvace hladin Hb A2, Hb F. • Intermedia:střední anemie • Major: transfuse-dependentní anemie, masivní splenomegalie, deformity kostí, retardace růstu, fasies thalassemica neléčení umírají v průběhu 5 let
Terapie • • • •
Transfuse - nebezpečí přetížení Fe Chelatační terapie Splenektomie BMT
Porucha produkce pro poruchu hemopoesy • Kongenitální dyserytropoetické anemie • (inefektivní erythropoesa, refrakterní anemie - cytopenie) • Aplastic anemie : kongenital získané • Myelodysplastický syndrome
The Physiologic Role of EPO Decrease in oxygen delivery to the kidneys Peritubular interstitial cells detect low oxygen levels in the blood Peritubular interstitial cells secrete EPO into the blood EPO
Proerythroblasts in red bone marrow mature more quickly into reticulocytes
More reticulocytes enter circulating blood
Increased oxygen delivery to tissues
Return to homeostasis when response brings oxygen delivery to kidneys back to normal Mulcahy L. Semin Oncol. 2001;28(2 suppl 8):19-23.
Larger number of RBCs in circulation
Hematopoiesis Hematopoietic Cell Differentiation CFU-L
Pluripotential blast colony-forming cell
Self-renew
Lymphocyte CFU-GEMM BFU-E
CFU-E
Erythrocyte
CFU-GM
CFU-G
Self-renew CFU-Eo
CFU-Bas
CFU-Meg
Basophil
Megakaryocyte
CFU-M
Neutrophil Monocyte Eosinophil
