Ancestrale selectiedruk op de mens Leuven, 05 juni 2010 Filip Volckaert, evolutiebioloog Departement Biologie, K.U.Leuven
Inhoud 1. 2. 3. 4. 5.
Wat is biologische evolutie? Lactose (in)tolerantie Darmflora Infectieziekten: schistosomiase Waarom evolutie van tel is
1. Wat is biologische evolutie? Biologische evolutie is de verandering van het genetisch erfgoed van een populatie van generatie op generatie. Vier sleutelprocessen zijn de motor van evolutie: • Mutatie van DNA • Genetische drift • Genmigratie • Selectie
1.1. Mutatie DNA bevat de erfelijke blauwdruk. Mutaties zijn fouten van de machine die het DNA copieert. Ze bestaan in varianten: - puntmutaties waarbij een “letter” verdwijnt; - stukjes chromosoom die verdubbelen of verdwijnen - volledige chromosomen die verdubbelen of veranderen Voorbeeld: Originele DNA sekwentie:
ACTGGGCTAACGCGTTAACG
Mutante DNA sekwentie:
ACTGGGCGAACGCGTTAACG
De kans op mutatie variëert van 10-10 tot 10-12 per basenpaar per generatie. Werkt over een breed tijdsbestek en is niet zo algemeen. Sommige mutaties doen niets, andere hebben grote gevolgen. Voorbeelden:
1.1. Mutatie De meeste mutaties met enig fenotypisch effect zijn nadelig. Mutaties die leiden tot een verandering in aminozuur kunnen de vorm van een eiwit veranderen en de functie treffen. Dat heeft gevolgen voor de biochemische cyclus of ze tussenkomen in de ontwikkeling. Vb. mucoviscidose en thalassemie
Slechts een heel klein percentage van die mutaties zijn voordelig. Vb. myostatinemutatie in witblauw stamboekvee (dikbil)
1.2. Genetische drift Toevalsproces. Allelen worden willekeurig doorgegeven van de ene op de andere generatie. Slechts een deel van alle mogelijke zygoten maken het tot de volgende generatie.
Is zeer belangrijk en treft kleine populaties. Voorbeeld: Bewoners van kleine eilanden (of gesloten gemeenschappen) vertonen een verhoogde kans op gelijke allellen (inteelt) en dus op erfelijke aandoeningen.
1.3. Genmigratie Genmigratie: verplaatsing van erfelijk materiaal tussen populaties. Slaat op een groot aantal verschillende gebeurtenissen, zoals stuifmeel dat naar een ander bestemming waait of mensen die verhuizen naar nieuwe steden of landen. Indien genen worden verplaatst daar waar ze nog niet bestonden, kan het een belangrijke bron van genetische variatie zijn. Vb. Maïs : genmigratie is gemiddeld < 20 m; fruitvlieg Drosophila > 15 km
Is een dagdagelijks gegeven. Voorbeelden: - nieuwe bruid in het dorp - vluchtelingen - uitzwermen van adolescente vogels na de broedtijd
Servische vluchtelingen
1.4. Natuurlijke selectie Er is variatie van kenmerken. bvb. Sommige kevers zijn groen en andere bruin.
Er zijn verschillen in voortplanting. Het milieu kan niet oneindig een populatietoename mogelijk maken. Niet alle individuen planten zich voort op hun maximaal potentieel. bvb. Groene kevers worden eerder opgegeten door vogels.
Er is erfelijkheid. bvb. De overlevende bruine kevers hebben bruine nakomelingen omdat het genetisch bepaald is.
Dus: het meer voordelige kenmerk, bruine kleur, zorgt voor meer nakomelingen, en toename in de populatie. Uiteindeljk zullen alle individuen bruin zijn. Slaat op Darwin’s theorie van Survival of the fittest. Selectie is dagdagelijkse kost. Voorbeeld: Een tonijn legt een miljoen eitjes > 10 adulten.
1.4. Natuurlijke selectie Er bestaan foute opvattingen over natuurlijke selectie Omdat natuurlijke selectie tot spectaculaire aanpassingen kan leiden, zou men denken dat er constant in de richting van vooruitgang wordt gestuwd. Fout! 1. Natuurlijke selectie leidt niet tot perfectie. “Voldoende goed” volstaat om nakomelingen te hebben. Bvb. Mensen dragen genen voor erfelijke aandoeningen, planten kunnen geen genen hebben om droogte te overleven
2. Selectie is eerder een proces dan een leidende hand. Natuurlijke selectie is het gevolg van variatie, verschillen in voortplanting en erfelijkheid. Het is doelloos en mechanistisch. Het leven is lastig… Velen zijn geroepen, maar weinigen uitverkoren.
1. Wat is biologische evolutie?
We zijn nu voorbereid om drie evolutionaire voorbeelden van ancestrale selectie bij de mens te evalueren.
2. Sporen van selectie bij de mens Toenemende wereldbevolking en verstedelijking leidt tot onverwachte effecten: - verhoogde kans op epidemieën en zoönosen (Mexicaanse griep, vogelgriep, SARS, …) - schaarste aan beschikbare goederen (voedsel, hout, mineralen, …) - druk op beschikbare ecosysteem diensten (stofvrije lucht, recreatie, …) - druk op beschikbare ecosysteem functies (zuurstof productie, remineralisatie , ….)
Wat zijn de evolutionaire gevolgen voor de mens?
2. Lactose (in)tolerantie Wat? Capaciteit tot verteren van lactose (suiker) Hoe? Lactase enzyme actief tijdens zoogperiode (< 5 jaar) Waar? Tolerantie is beperkt tot weinig bevolkingsgroepen (Afrikaanse herders en West- en Centraal-EU) gedurende volledige levenscyclus (cfr recente bevestiging bij !Kung) Vroegste verschijnen? In Europa 7500 jaar geleden (Bandkeramiek – vroeg Neoliticum) met overgang van gemengde economie naar veeteelt Eerste immigranten brachten plantgoed uit Fertiele Sikkel (10.000-12.000 jaar geleden) naar een nieuw gebied; overgang op melk betekent constante beschikbaarheid + zuivere vloeistof Belangrijk? Organisatie van gemeenschap… Selectie
Thomas et al, 2009
2. Lactose (in)tolerantie Signaal van selectie voor lactosetolerantie is - sterk in alle populaties - regionaal (oa lactase in West-en Centraal Europa)
- wijst op lokale fenotypische adaptatie
Selectie
Voight et al. 2006
2. Lactose (in)tolerantie 100.000 JG: uitbreiding van habitatgebruik; grote subSahara bevolking; “out of Africa” 14.000 JG: opwarming na Laatste IJstijd 10.000 JG: jagers worden herders (Fertiele Sikkel) >10.000 JG: bevolkingstoename (ziekte) “allelsurfing” Grote selectiedruk
Hawks et al. 2007
2. Lactose (in)tolerantie Intensiteit van selectie is - sterk toegenomen over de laatste 40.000 jaren - grote bevolkingsgroepen maken meer nieuwe mutaties aan kansen voor selectie - groei sluit aan bij voorbije culturele en ecologische aanpassingen - leidt tot ongekend snelle genetische verandering van de soort Homo sapiens
Van de 1800 menselijke genen onder recente selectiedruk wordt voor de West en Centraal-Europese groep een meer recente oorsprong geschat dan de Afrikaanse Yoruba.
Hawks et al. 2007
2. Lactose (in)tolerantie De verspreidingsgolf van een globaal gunstig allel kan vele kanten op: (a) Uniform in de ruimte (b) Niet-uniform in de ruimte; met voordelig gebied (c) Niet-uniform in de ruimte; ver van voordelig gebied
Novembre en di Rienzo, 2009
2. Toenemende selectie Aldus legt ancestrale evolutie de basis voor socio-culturele ontwikkelingen: - sedentaire maatschappij - arbeidsverdeling (heersersklasse, religieuze organisatie, vaklui en militaire macht) - infectieziekten endemisch in Eurazië - schrift - maritieme technologie
Jared Diamond, UCLA, okt. 2008
3. Darmflora Darmflora = commensale bacteriën = microbioom (anaerobe Eubacteria en methanogene Archaea) Darmbacteriën van vertebraten zijn noodzakelijk om complex plantmateriaal (polysacchariden) te verteren. Dieet en darmfysiologie (voor- en achterdarm fermenteerders) zijn sterke voorspellers van fecale microbiota
Ley et al. 2008
3. Darmflora Ontstaan? Humane darmflora verschilt sterk van de natuurlijke bacterïele gemeenschappen. Enkel mond- en vagina vertonen gelijkenis met vrijlevende (niet-mariene) bacteriën.
Ley et al. 2008
3. Darmflora Is de darmflora belangrijk? 1014 (100 biljoen) bacteriën = 1.5 kg; 10 x meer cellen dan mens 3,3 106 genen = 100 x meer unieke genen dan menselijk genoom 3,3 106 genen = 1000 to 1150 bacteriële soorten voor 124 individuen = > 160 spec./individu Duizenden fylotypes; microbioom; > 90% Bacteroidetes en Fermicutes
High carb!
Ley et al. 2008
3. Darmflora Functie Essentieel voor carbohydraat fermentatie & absorptie, probiotisch, energiemetabolisme en immuunfunctie Samenstelling is veranderlijk o.i.v. voedingsgewoonten (turista!) en misbruik van antibiotica. Langdurig gebruik van antibiotica tegen E. coli leidt tot gebrek aan vitamine K (bloedstolling).
Impact op diabetes, vetzucht, inflammatoire colonaandoeningen, kanker, …
3. Darmflora Vetzucht De darm microbiota verhogen de activiteit van lipoproteïne lipase (LPL) in adepocyten om de berging van calorieën uit het dieet te bevorderen door: - het onderdrukken van selectief vasten-geïnduceerde adipocytefactor (FAF) - het metaboliseren van de niet-verteerbare polysacchariden en de novo induceren van hepatische lipogenese door de absorptie van monosacchariden.
Jia et al. 2008
3. Darmflora Stijgende tendens tot obesitas in Westerse bevolking. Niet verklaard door “thrifty” hypothese Verklaard door Predictieve Adaptieve Respons (
PAR)
- Opgroeien als kind onder optimale omstandigheden >> volwassene aangepast aan optimale omstandigheden - Opgroeien als kind in beperkte omstandigheden >> volwassene aangepast aan suboptimale omstandigheden.
3. Darmflora Verhaal 1 : Gram-negatieve Maagbacterie Helicobacter pylori koloniseert humane maagmucosa. Sequentiediversiteit is 50 x groter dan de mens. Frequente recombinatie zorgt voor partieel koppelingsevenwicht tussen genen. Op basis van zeven algemene genen en een virulentie gekoppeld gen (vacA) van 27 geografische, etnische en taalgroepen leidt tot 5
ancestrale groepen, wat overeenkomt met de out of Africa oorsprong van de mens.
Falush et al. 2003
3. Darmflora Verhaal 1 : De moderne populaties van Helicobacter pylori vertonen vermengde haplotypes (door recombinatie).
en weerspiegelen het recente migratiegedrag van de mens
Falush et al. 2003
3. Darmflora Vandaag Razendsnelle technologische ontwikkelingen. Metagenomica: functionele analyse van DNA verzameld in het milieu van niet-kweekbare organismen Eerste humaan darmgenoom: Gill et al. 2006
De reden? Second generation sequencing: Roche/454 GS20, GSFLX (100 Mb), GSFLX Titanium (500 Mb) (eerste artikel 2005); massaal parallel Illumina Genome Analyser groeit razendsnel tot 2 x 100 bp 180-200 M reads voor 18-20 Gb nucleotiden Applied Biosystem’s SOLid op normale (50 Gb/run) en HQ (100 Gb/run) ongehoord massaal
3. Darmflora 124 humane darmflora’s = 3,3 106 genen = 1000 tot 1150 spec. = > 160 spec./individuen Hiernaast staan de 57 meest algemene soorten Wat valt op? E. coli ontbreekt..
Qin et al. 2010
3. Darmflora Gezonde en zieke (ulceratieve colitis en ziekte van Crohn) darmflora’s zijn metagenomisch zo uit elkaar te houden
Terwijl metabolische cycli uit de metagenomen kunnen afgeleid worden (kijk papa, zonder Petriplaat!)
3. Darmflora Verhaal 2: Hoe fundamenteel marien onderzoek op wieren op een humane toepassing “valt” … Zobellia galactanivorans (mariene Bacteroidetes) kan porfyraan suiker splitsen met glycoside hydrolase Porfyranase (PorA en PorB) is typisch voor roodwier nori - Porphyra
Hohenlohe et al. 2010
3. Darmflora Humane Bacteroidetes plebeius beschikt over genen die komen van Zobellia galactanivorans (mariene – courant in Japans dieet - 14,2 g pppd). Carbohydraat actieve enzymes (CAZymes) ontbreken bij de mens maar niet bij bacteriën > belangrijk voor CH metabolisme Hoe kan dat? Hohenlohe et al. 2010
Bacteriën evolueren door nieuw genetisch materiaal te verwerven (horizontale gentransfer).
Diversiteit aan bacteriën/microben evolueerde door het verwerven van nieuwe genen van bacteriën die leven buiten de darm. Japanners kunnen dus nori verteren doordat hun darmflora in de loop van de evolutie een marien gen inbouwde.
3. Darmflora 2010 Jaar van de Biodiversiteit Diversiteit aan genen, soorten en ecosystemen.
Vergeet a.u.b. het humaan microbieel genoom niet!
4. Infectieziekten: schistosomiase Schistosoma (Platyhelminthes, Trematoda) parasiteert algemeen zoogdieren.
De mens wordt geïnfecteerd door Schistosoma mansoni, S. haematobium, S. japonicum, S. intercalatum en S. mekongi. Infecteert lever, milt, longen en darm en heeft beperkte mortaliteit tot gevolg (schistosomiase – bilharziase, een infectie van de
4. Infectieziekten: schistosomiase Schistosoma in Afrika Humane Schistosoma mansoni is algemeen verspreid in Afrika. Een fylogeografische analyse wijst op een grote diversiteit, zeker in OostAfrika ancestrale populatie?
Morgan et al. 2005
4. Infectieziekten: schistosomiase
Schistosoma in Zuid-Amerika
Tine Huyse Dep. Biologie
Zuid-Amerika en Afrika zijn 110 miljoen jaar van elkaar gescheiden. Desondanks hebben Afrikaanse Schistosoma mansoni parasieten zich succesvol ingeplant in Zuid-Amerika. Dat kon via de slavenhandel en een alternatieve tussengastheer (slak) in Brazilië. Evolutief succes! Maar genetisch zijn de parasieten door een flinke flessenhals gegaan.
4. Infectieziekten: schistosomiase Speciatie door hybridisatie Bovine S. bovis en humane S. haematobium komen samen voor in Afrika en worden via water overgebracht. Gastheerspecificiteit en ecologie zorgen voor een barrière. Beide soorten planten zich via een sexueel stadium voort in de gastheer.
4. Infectieziekten: schistosomiase Speciatie door hybridisatie In Noord-Senegal komt een nieuwe hybride lijn voor die ontstond door introgressieve hybridisatie tussen bovine en humane parasieten (door verhoogde kans op watercontact?). In een volgende stap kan genuitwisseling gebeuren en zo nieuwe fenotypische aanpassingen, wat uiteindelijk leidt tot een nieuwe ziekte. Veronderstelt monitoring en snelle controle. Bovendien: Prazinquantel is het enige massaal gebruikte geneesmiddel, kans op resistentie is zeer groot!
5. Waarom is evolutie van tel? De bijdrage van evolutie tot de geneeskunde zijn: 1. Uitbreiding van de bijdrage van evolutie tot het onderzoek dat er kan op voortbouwen (bvb. genetica, infectieziekten, veroudering, …) 2. Zorgen voor een theoretisch kader voor epidemiologie en openbare gezondheid 3. Heuristische waarde: formuleren van nieuwe vragen over ziekte dat dan aanzet tot nieuwe studies 4. Het samenbrengen van onderzoek uit verschillende disciplines 5. Voor een kader zorgen om ziekte te begrijpen vanuit een standpunt van zowel evolutionaire als proximale biologie. Ik citeer Randolph Nesse (2008)
Evolution is important for medicine. Its full range of possible explanations is, however, just now being appreciated.
Tenslotte …
Er beweegt iets in de geneeskunde….
Zijn er vragen?
Samenvatting Leven op aarde veronderstelt verandering onder invloed van de fysische omgeving en van andere organismen. De intensiteit van die veranderingen wordt bepaald door factoren zoals demografie, verspreiding en plaats in de gemeenschap. Het organisme mens heeft door zijn socio-culturele ontwikkelingen zichzelf zeer succesvol gemaakt op aarde. Daarbij grijpt hij zelf in op de evolutie van andere organismen (denk aan huisdieren) en zichzelf (denk aan geneeskunde). Naast actieve en bewuste ingrepen zijn er heel wat onbewuste en vaak ongewenste ingrepen (denk aan de wijde verspreiding van multiresistente bacteriën). Nu de invloed van die onbewuste ingrepen meer en meer bekend wordt, realiseert de mens zich dat beperkte ingrepen vaak alomvattende evolutieve gevolgen kunnen hebben. Als voorbeelden van belangrijke selectiedrukken worden de tolerantie van volwassenen voor lactose, het belang van de microbiële darmgemeenschap en de snelle evolutie van humane parasieten besproken.
