Analgetika. Látky, které snižují až potlačují pocit bolesti, aniž by výrazně ovlivňovaly smyslové vnímání a vědomí

Analgetika Látky, které snižují až potlačují pocit bolesti, aniž by výrazně ovlivňovaly smyslové vnímání a vědomí.

analgesie = potlačení bolesti (řec. algos = bolest, analgétos = bezbolestný) Třídění analgetik podle míry a mechanismu účinku: • analgetika-antipyretika = nenarkotická analgetika • narkotická analgetika = anodyna = opioidní analgetika

1

Analgetika > Analgetika-antipyretika • •

•

podstata účinku: inhibice cyklooxygenas (COX) kromě analgetického účinku další účinky o antipyretický = snižování horečky (řec. pyretos = horečka) o antiflogistický = protizánětlivý => též označení  nesteroidní antiflogistika (nesteroidní protizánětlivé látky)  NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)  nesteroidní antirevmatika1 k potlačení mírnějších bolestí, horečky a zánětů

____________________ 1 revmatismus = označení pro bolesti kloubů a svalů, většinou zánětlivého původu (řec. rheuma = proudění, tok; dříve míněna látka proudící v tekutinách a vyvolávající revmatické obtíže) 2

Analgetika > Analgetika-antipyretika Cyklooxygenasy (COX) •

vytváření eikosanoidů1, COOH

+4O COX

arachidonová kyselina (5Z,8Z,11Z,14Z)-eikosa-5,8,11,14-tetraenová kyselina

•

O O

COOH

OOH endoperoxid PGG2

peroxidasová aktivita, jež vede k redukci PGG2 na PGH2, který je dále konvertován na finální prostaglandiny pomocí tzv. prostaglandinsynthetas.

____________________ 1 Eikosanoidy (řec. eikosi = dvacet) jsou sloučeniny odvozené od polyenových nenasycených mastných kyselin s řetězcem vytvořeným z 20 atomů uhlíku.

3

Analgetika > Analgetika-antipyretika Cyklooxygenasy (COX) COX-1 – konstitutivní enzym, tj. enzym, který se v organismu tvoří v konstantním množství - tvorba prostaglandinů nutných pro fyziologické procesy, jako např.: • optimální glomerulární filtrace, • agregabilita trombocytů, • protekce žaludeční sliznice vůči kyselému prostředí COX-2 – inducibilní enzym, uplatňuje se až za patologických podmínek, aktivuje se a synthetisuje eikosanoidy odpovědné za vznik zánětlivé reakce pouze v místě poškození organismu.

____________________ 1 Eikosanoidy (řec. eikosi = dvacet) jsou sloučeniny odvozené od polyenových nenasycených mastných kyselin s řetězcem vytvořeným z 20 atomů uhlíku.

4

Analgetika > Analgetika-antipyretika Neselektivní inhibitory COX Inhibují oba enzymy. Příklady: ibuprofen, diklofenak, indomethacin, naproxen, piroxikam, tiaprofenová kyselina.

Preferenční inhibitory COX-2 Inhibují COX-2 více než COX-1. Příklady: nimesulid, meloxikam.

Selektivní inhibitory COX-2 = coxiby (nová generace antirevmatik) • • •

blokování prakticky výhradně COX-2. vysoký protizánětlivý účinek s minimálními vedlejšími účinky na GIT a s minimální inhibicí agregace krevních destiček u některých závažné vedlejší účinky na srdeční sval

5

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty anilinu

HN

N-fenylacetamid acetanilid (ANTIFEBRIN) Nejstarší, z praxe už vyřazen.

H

H3C O

HN

N-(4-hydroxyfenyl)acetamid; p-acetamidofenol paracetamol (PARALEN, PANADOL) Nyní jedno z nejpoužívanějších analgetik.

OH

H3C O

CH3 HN H3C O

O

N-(4-ethoxyfenyl)acetamid fenacetin (součást dřívějších léčivých přípravků ALGENA, DINYL, MIRONAL, SEDOLOR) Dříve oblíbený, nyní nepoužívaný pro nefrotoxicitu. 6

Synthesa paracetamolu Cl Cl2

Cl HNO3

OH NaOH

+

1. Fe, H 2. Na2CO3

OH

FeCl3 NO2

NO2

NH2 Ac2O OH

NHAc paracetamol N-(4-hydroxyfenyl)acetamid

7

Synthesa paracetamolu z benzenu přes chlorbenzen Cl Cl2

Cl HNO3

OH NaOH

+

1. Fe, H 2. Na2CO3

OH

FeCl3 NO2

NO2

1. Fe, H+ 2. Na2CO3 Cl

NH2 Ac2O

Cl

OH

NHAc

NHAc

Ac2O

NH2

paracetamol N-(4-hydroxyfenyl)acetamid N-(4-chlorfenyl)acetamid (sledovaná nečistota 8

Synthesa paracetamolu z fenolu

OH

OH HNO3

NO2

+

1. Fe, H 2. Na2CO3

OH

OH Ac2O

NH2

NHAc

9

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Kyselina salicylová a její deriváty

COOH OH

kyselina 2-hydroxybenzoová kyselina salicylová pojmenována podle vrby (Salix).

Starověká Mezopotamie –texty se zmínkami o léčivých účincích vrbové kůry. 5. stol. př. n. l. – Řecký lékař Hippokrates popsal hořký prášek získaný z vrbové kůry, který tiší bolesti a snižuje horečky. 1763 – Anglický kněz Edward Stone zaznamenal, že vrbová kůra je účinná ke snížení horečky. 1826 - Německý chemik Johann Andreas Büchner isoloval a pojmenoval podle latinského jména vrby (Salix) účinnou látku z vrbové kůry - salicin. Italský chemik Raffaele Piria (1814 –1865) rozložil salicin na cukernou složku a látku, z níž oxidací vzniká kyselina salicylová. 1860 - Německý chemik Adolf Wilhelm Hermann Kolbe publikoval synthesu kyseliny salicylové. 1885 - Německý chemik Rudolf Schmitt zdokonalil synthesu kyseliny salicylové.

10


HO O HO HO

HO

HO O

+ H2O

OH

salicin (2-hydroxymethyl)fenyl-ß-D-glukopyranosid

HO

O HO HO

OH

+

HO

OH

D-glukopyranosa

2-(hydroxymethyl)fenol saligenin ox. COOH HO

kyselina 2-hydroxybenzoová kyselina salicylová

11


COOH OH

kyselina 2-hydroxybenzoová kyselina salicylová Pojmenovaná podle vrby (Salix).

výhradně parenterální podávání málokdy jediná účinná složka přípravku, např. • oční kapky SOPHTAL-POS N složka léčivých přípravků spolu s jinými účinnými látkami, např. • kožní roztoky ACTIKERALL, ALPICORT, BELOSALIC, DUOFILM, TRIAMCINOLON TEVA, TRIAMCINOLON-IVAX, VERRUMAL • roztok na dásně HERBADENT MASÁŽNÍ ROZTOK • masti BEDIKERTAL, DIPROSALIC, KERASAL, MOMESALIC, SALOXYL, TRIAMCINOLON S LÉČIVA • krém MOBILAT

12


COOH O COCH3

kyselina 2-acetoxybenzoová kyselina acetylsalicylová (ACYLPYRIN, ANOPYRIN, ASATEVA, ASPIRIN , ASPIRIN PROTECT 100, CARDIORAL, STACYL) řada přípravků s dalšími účinnými látkami analgetikum, antipyretikum, antiflogistikum, antiagregans

• nejrozšířenější derivát kyseliny salicylové • protizánětlivé účinky ve vyšších dávkách => dříve používán k léčení revmatických artritid • snižování agregační schopnosti krevních destiček v důsledku inhibice tromboxanu A => prevence srdečního infarktu a mozkové mrtvice • Vyšší dávky mohou vyvolat zvýšenou krvácivost. Nežádoucí účinky: dráždění GIT až tvorba žaludečních a dvanáctníkových vředů, u dětí do 12 let nebezpečí Reyova syndromu (onemocnění mozku a jater, někdy smrtelné).

13


R

Al R

O

Al R

O

Al R

R

“hlinitá sůl“ kyseliny 2-acetoxybenzoové aloxiprin (SUPERPYRIN)

COO R= OAc

F F

OH

2',4'-difluor-4-hydroxybiphenyl-3-karboxylová kyselina diflunisal (DOLOBID)

COOH

14

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Kyselina salicylová a její deriváty Synthesa kyselin salicylové a acetylsalicylové Kolbeova – Schmittova synthesa kyseliny salicylové

ONa

CO2 p, t

COONa OH

H+

COOH OH

Ac2O

COOH OAc

kyselina acetylsalicylová 2-(acetyloxy)benzoová kyselina analgetikum antipyretikum antiflogistikum antiagregans

15

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Kyselina salicylová a její deriváty Synthesa diflunisalu KF

NO2 Cl

F

H2

NO2

F

NH2

Pd/C

F

S

F

O O 195 °C

Me

Ac2O

F

NaNO2 HCl(aq)

+ F

AlCl3

O

+

F

F

- N2 - HCl

F

N2 Cl

-

F

+

H2O2, H (Baeyer-Villiger)

F

H2O

O Me F

O

H+

F

OH

CO2 Na2CO3

F

F

OH F COOH diflunisal 16

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty anthranilové kyseliny (fenamáty) COOH X R3

NH R2 R1

X

R1

R2

R3

CH

Me

Me

H

mefenamová kyselina (MEFENACID, PARKEMED)

CH

Me

Cl

Cl

meklofenamová kyselina (MECLOMEN)

CH

CF3

H

H

flufenamová kyselina (ANSATIN, MERALEN)

CH

Cl

Me

H

tolfenamová kyselina (CLOTAM, MIGEA, TOLFEDINE)

N

CF3

H

H

niflumová kyselina (ACTOL, FLUNIR, NIFLUR) 17

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Arylalkanové kyseliny > Deriváty kyseliny octové

COOH MeO Me N O

Cl

[1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3yl]octová kyselina indomethacin (INDREN, INDOMET, METINDOL) • zaveden v r. 1963 – pokrok v therapii revmatických onemocění. • silné nežádoucí účinky na GIT, bolesti hlavy, závratě,deprese => nyní perorálně téměř vůbec nepodáván • účinná látka mastí a gelů proti bolestem pohybového aparátu (ELMETACIN, INDOBENE) • srovnávací látka ve studiích zabývajících se NSAID

18

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Arylalkanové kyseliny > Deriváty kyseliny octové

R O O NH

Cl

Cl

R=H 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyloctová kyselina diklofenak (ALMIRAL, APO-DICLO, DICLOFENAC AL 25, DICLOFENAC AL RETARD, DICLOREUM, DICUNO, DOLMINA, FLECTOR, MONOFLAM, MYOGIT, NAKLOFEN, OLFEN, UNO, VERAL, VOLTAREN) • silné protizánětlivé a analgetické účinky • vedlejší nežádoucí účinky - gastrointestinální obtíže

R = CH2COOH [({2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]fenyl}acetyl)oxy]octová kyselina aceklofenak (BIOFENAC)

19

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Arylalkanové kyseliny > Deriváty kyseliny octové Synthesa diklofenaku

NH Cl

Cl

2,6-dichlor-N-fenylanilin

+ Cl-CO-CH2Cl - HCl base

Cl N Cl

O Cl

- HCl AlCl3

2-chlor-N-(2,6-dichlorfenyl)N-fenylacetamid

O N

Cl

Cl 1-(2,6-dichlorfenyl)-1,3dihydro-2H-indol-2-on 1. H2O, OH2. H+ OH O NH Cl

diklofenak

Cl

20

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Arylalkanové kyseliny > Deriváty kyseliny octové Synthesa aceklofenaku O OH O NH Cl

O O NH

1. NaOH Cl

2. Br-CH2-COO-CH2Ph

O

Cl

Cl

diklofenak H2, Pd O

COOH

O NH Cl

Cl

aceklofenak 21

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Arylalkanové kyseliny > 2-Arylpropanové kyseliny (1) 2-Arylpropanové kyseliny jsou nyní nejpoužívanější analgetika a antiflogistika.

Me

Me

COOH

Me Me COOH

(+)-(S)-2-(2-methoxynaftalen-6-yl)propanová kyselina naproxen (NAPROSYN, NAXEN) • 28x účinnější než isomer R

COOH

( )-2-(3-(benzoyl)fenyl]propanová kyselina ketoprofen (KEOFEN, MEPROFEN, ORUDIS)

MeO

O

( )-2-(4-isobutylfenyl)propanová kyselina ibuprofen (ADVIL, BRUFEN, IBALGIN, IBUBERL, IBUMAX, IBURION, NUROFEN) • Podává se racemát, ale účinnější je isomer S.

Me

22

Ibuprofen Me Me

Me

COOH

Me Me

COOH

Me

Me

Me

HOOC

Me

S

R 23

Naproxen Me COOH

MeO

S

24

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Arylalkanové kyseliny > 2-Arylpropanové kyseliny (2) Me N COOH Cl

O

( )-2-[(3-chlor-4-(2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)fenyl]propanová kyselina pirprofen (RENGASIL)

Me COOH

S

( )-2-[4-[(thien-2-yl)karbonyl]fenyl]propanová kyselina suprofen (SUFENIDE, SUPROL)

O S

Me

( )-2-(5-benzoylthien-2-yl)propanová kyselina tiaprofenová kyselina (SARGAM, SURGAM)

COOH

25

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty pyrazolonu a pyrazolidindionu (1) Tato skupina léčiv je na ústupu.

R O

Me N Ph

N Me

R=H 2-fenyl-1,2-dihydro-1,5-dimethylpyrazol-3(3H)-on fenazon (ANTIPYRIN) • nejstarší R = i-Pr 2-fenyl-4-isopropyl-1,2-dihydro-1,5-dimethylpyrazol-3(3H)-on propyfenazon (součást kombinovaných přípravků SARIDON a VALETOL)

SO3Na . H2O Me O

N

Me N Ph

N Me

monohydrát sodné soli [N-(2-fenyl-2,3-dihydro-1,5dimethyl-3-oxo-1H-pyrazol-4-yl)-N-methylamino]methansulfonové kyseliny sodná sůl metamizolu (NOVALGIN, AMIZOLMET)

26

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty pyrazolonu a pyrazolidindionu (2)

Bu

O N Ph N Ph

O

4-butyl-1,2-difenylpyrazolidin-3,5-dion fenylbutazon (BUTACOTE, BUTAZOLIDIN)

O Me

O O

N Ph N Ph

4-(3-oxobutyl)-1,2-difenylpyrazolidin-3,5-dion kebuzon (KETAZON) originální československé léčivo

27

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Deriváty pyrazolonu a pyrazolidindionu Synthesa kebuzonu

O O

OEt OEt

O HN Ph + HN Ph Cl báze, Me

báze O

N Ph

N Ph

O báze, Me

Cl Cl

O

Me

Me O O

N Ph

N

O

H2SO4 Ph

O

N Ph

N

Ph

kebuzon (KETAZON)

28

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Oxikamy (1)  poměrně nová skupina NSAID  vysoká účinnost  dlouhý biologický poločas => možnost podávat 10 až 20 mg denně v jediné dávce (léčivo typu “one pill a day“)

29

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Oxikamy (2)

OH O

4-hydroxy-2-methyl-N-(pyridin-2-yl)-2H-1,2-benzothiazin3-karboxamid-1,1-dioxid piroxikam (HOTEMIN, PIROXICAM)

NH N S O

N

Me

O

OH O

N NH

S O

N O

Me

S

Me

4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methylthiazol-2-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid meloxikam (ARTRILOM, MELOBAX, MELOCOX, MELOVIS, MELOXICAM, MELOXISTAD, MOVALIS, NOFLAMEN, ORAMELLOX, RECOXA)

30

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Oxikamy (3)

OH O S

NH N S O

N

Me

4-hydroxy-2-methyl-N-pyridin-2-yl-2H-thieno[2,3-e]-1,2thiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid tenoxikam (DOLMEN, LIMAN, MOBIFLEX, TILCOTIL)

O

OH O S

NH N

Cl S O

N

6-chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-pyridin-2-yl-2H-thieno[2,3e]-1,2-thiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid lornoxikam (XEFO RAPID)

Me

O

31

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Inhibitory COX-2 poslední generace protizánětlivých látek s účinkem lokalizovaným v místě zánětu

Preferenční inhibitory COX-2

Me O S O HN O

NO2

N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid nimesulid (AULIN, COXTRAL, MESULID, NIMED, NIMESIL) nežádoucí účinky na játra, u pacientů mladších 12 let kontraindikován

32

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Inhibitory COX-2 > > Koxiby (1) látky selektivně inhibující COX-2 Několik léčiv této skupiny bylo uvedeno na trh, ale některá byla stažena a použití některých bylo omezeno pro závažné účinky na CVS spojené s úmrtími.

H2N O

S

O

Me 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1yl]benzenesulfonamid celekoxib (CELEBREX)

N N CF3 Me O S O

4-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3-fenylfuran-2(5H)-on rofekoxib

O O 33

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Inhibitory COX-2 > > Koxiby (2)

H2N

O

4-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)-benzenesulfonamid

S

nebo

O

Me

N O

4-(5-methyl-3-fenyl-1,2-oxazol-4-yl)benzenesulfonamid valdekoxib

Et

O HN O S O

N-{[4-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)fenyl]sulfonyl}propanamid nebo

Me

N O

N-{[4-(5-methyl-3-fenyl-1,2-oxazol-4-yl)fenyl]sulfonyl}propanamid parekoxib

34

Analgetika > Analgetika-antipyretika > Inhibitory COX-2 > > Koxiby (3) Me Me O S O

5-chlor-2-(6-methylpyridin-3-yl)-3-(4-(methylsulfonyl)fenyl)pyridine

N

nebo

N

5-chlor-6'-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-2,3'-bipyridin etorikoxib (ARCOXIA) kontraindikován u pacientů mladších 12 le

Cl

Me

COOH NH Cl

F

2-[(2-chlor-6-fluorfenyl)amino]-5-methylbenzenoctová kyselina lumirakoxib struktura podobná diklofenaku

35

Analgetika > Narkotická analgetika • agonisté opioidních receptorů v mozku (agonisté = látky, které aktivují receptory podobně, jako endogenní látky) • využívány ke zvládnutí silné bolesti • vyšší dávky => narkotické účinky (ztráta vědomí nebo spánek) morfinany isolované z opia – nejstarší a nejznámější silná analgetika Nevýhody narkotických analgetik: • vznik tolerance k účinkům a závislosti na užívání • nausea (nevolnost) • zácpa • útlum dýchání, který může vést ke smrti Z bohaté škály opioidních analgetik budou uvedeny jen ilustrativní příklady.

36

2 3

1 11

4

10

12 13 14

5 15 6 7

9

17 H NH 8 16

morfinan

37

Hlavní alkaloidy máku setého (Papaver somniferum) morfinany HO

O

MeO

O

H

H

N CH3 HO

MeO

MeO

O

MeO MeO

N CH3 HO

N CH3 MeO

morfin

kodein

N

MeO thebain

papaverin

2 3

1 11

4

10

12 13

H14

15

16 8

5 6

9 17

NH

opium – zaschlá šťáva z nezralých makovic makovina – suché prázdné makovice

7

morfinan 38

Analgetika > Narkotická analgetika > Morfinany

HO

O

H N

HO

H H H

39

Analgetika > Narkotická analgetika > Morfinany R 1O

O

H 3 N R

R2O

R1

R2

R3

H

H

Me

morfin

Me

H

Me

kodein

Et

H

Me

ethylmorfin, DIOLAN, TRACHYL

Ac

Ac

Me

diamorfin, HEROIN

H

H

CH2CH=CH2

nalorfin, LETHIDRONE, NALLINE

40


O

H 3 N R

R2O

R1

R2

R3

H

H

Me

morfin

Me

H

Me

kodein

Et

H

Me


Ac

Ac

Me

diamorfin, HEROIN

H

H

CH2CH=CH2


morfin (5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorfinan-3,6-diol • získáván hlavně z makoviny extrakcí, část se převádí na kodein selektivní methylací fenolického hydroxylu v poloze 3; • významný prostředek pro tišení silných bolestí, např. v terminálních stádiích nádorových onemocnění. 41


O

H 3 N R

R2O

R1

R2

R3

H

H

Me

morfin

Me

H

Me

kodein

Et

H

Me


Ac

Ac

Me

diamorfin, HEROIN

H

H

CH2CH=CH2


kodein (5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorfinan-6-ol • část získávána z makoviny extrakcí, část methylací morfinu; • méně analgeticky účinný než morfin, ale méně návykový; • potlačuje kašlací reflex, proto součást některých antitusik.

42


O

H 3 N R

R2O

R1

R2

R3

H

H

Me

morfin

Me

H

Me

kodein

Et

H

Me


Ac

Ac

Me

diamorfin, HEROIN

H

H

CH2CH=CH2


ethylmorfin (5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-3-ethoxy-17-methylmorfinan-6-ol • získáván ethylací morfinu; • méně analgeticky účinný než morfin, antitusický účinek – podobně jako kodein.

43


O

H 3 N R

R2O

R1

R2

R3

H

H

Me

morfin

Me

H

Me

kodein

Et

H

Me


Ac

Ac

Me

diamorfin, HEROIN

H

H

CH2CH=CH2


diamorfin (5α6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy--17-methylmorfinan-3,6-diol-diacetát • získáván acetylací morfinu; • analgeticky účinnější než morfin, ale také toxičtější.

44


O

H 3 N R

R2O

R1

R2

R3

H

H

Me

morfin

Me

H

Me

kodein

Et

H

Me


Ac

Ac

Me

diamorfin, HEROIN

H

H

CH2CH=CH2


nalorfin (5α,6 α)-7,8-didehydro-4,5-epoxy-17-(propen-2-yl)morfinan-3,6-diol • antagonistický účinek – potlačení charakteristického účinku morfinu – důsledek nahrazení methylové skupiny na atomu dusíku vyšší alkylovou skupinou.

45

Analgetika. Látky, které snižují až potlačují pocit bolesti, aniž by výrazně ovlivňovaly smyslové vnímání a vědomí

Recommend Documents