OPIOIDNÍ ANALGETIKA (ANALGETIKA – ANODYNA) MUDr. Jana Nováková, Ph.D. doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D. PharmDr. Jana Rudá, Ph.D. MUDr. Alena Máchalová, Ph.D. Poznámky ke cvičením z Farmakologie II Tento studijní materiál slouží výhradně pro výuku praktických cvičení předmětu Farmakologie II studentů VL a ZL Lékařské fakulty MU a obsahuje pouze stručné podklady k probírané látce, jejichž doplnění o aktuální údaje a prohloubení jejich znalostí je předmětem jednotlivých cvičení. Z výše uvedených důvodů je patrné, že tento materiál obsahuje pouze základní informace NEDOSTATEČNÉ pro úspěšné absolvování průběžných testů ve cvičeních nebo složení zkoušky z daného předmětu.
Bolest - definice Bolest- rozdělení A) dle délky trvání
B) dle patofyziologie
Proces vnímání bolesti
složka algognostická
složka algothymická
Bolest - mechanismus vzniku poškození tkáně → produkce prostaglandinů a dalších látek → působení na nervová zakončení→ → vedení vzruchu až do mozkových buněk ⇒ BOLEST
Mediátory bolesti (ovlivňují nociceptory=receptory bolesti)
„algogenní substance“
Endogenní bolest tlumící látky
Vedení bolesti HLAVNÍ DRÁHY BOLESTI
tractus spinothalamicus
vs.
tractus spinoreticulothalamicus
Farmakologické ovlivnění bolesti Analgetika – anodyna (opioidy) Neopioidní analgetika (analgetika – antipyretika→NSPZL) Lokální anestetika Celková anestetika Adjuvantní léčba (antidepresiva, neuroleptika antipsychotika, antiepileptika - antikonvulziva, antimigrenika, kortikoidy, bisfosfonáty, kofein…)
Farmakologické ovlivnění bolesti Analgetika – ll. snižující vnímaní bolesti (zvyšující práh pro vnímání bolesti) selektivně bez ovl. percepce jiných podnětů Analgetika – anodyna (opioidy)
Neopioidní analgetika NSPZL
Analgetika - anodyna Blokují přenos signálů bolesti mezi buňkami CNS (v míše, v mozku), stejně jako endogenní opioidy: endorfiny, enkefaliny, dynorfiny vazbou na opioidní receptory (agonisti). Opiáty látky s analget. účinky podobnými strukturálně morfinu (přír. původu, dnes vyráběné synteticky) Opioidy + syntetické, polosyntetické a endogenní opioidní peptidy a + exogenní opioidní analgetika
Opioidní receptory - µ κ δ (σ) spojené s G-proteiny, i. adenylylcyklázy, facilitují otevírání K+ kanálů postsynapticky, inhibují otevírání Ca2+ kanálů presynapticky
µ κ δ (σ)
Opioidní receptory - µ δ κ (σ) µ - supraspinální analgesie, euforie, sedace, mióza, deprese dech. c., závislost, účinky na GIT κ – spinální + periferní analgezie, sedace, dysforie, mióza, ovl. GIT, (fyz. závislost)
δ – spinální analg., dech. deprese, sníž. motility GIT [σ – dysforický efekt, psychotomimetický efekt (halucinace, poruchy vnímání), anxieta]
Opioidní receptory - µ δ κ (σ)
PRO ANALGÉZII JE DŮLEŽITÁ PŘEDEVŠÍM AKTIVACE RECEPTORŮ:
µ - supraspinální analgesie κ – spinální + periferní analgezie
Ovlivnění opioidních receptorů agonisté
antagonisté
(silně úč., středně silně/slabě úč.)
parciální agonisté – dualisté smíšení agonisté - antagonisté Atypické opioidy
Farmakologické účinky analgetik - anodyn CENTRÁLNÍ: analgetický útlum dech. centra sedace tlumení úzkosti euforie/dysforie antitusický účinek nauzea a zvracení pohotovost ke křečím mióza ↑sekrece ADH, (↓ GnRH ↓kortikotropinu, FSH, LH, ACTH, kortizol, testosteron)
Farmakologické účinky analgetik - anodyn TOLERANCE !!! ZÁVISLOST !!!
Farmakologické účinky analgetik - anodyn PERIFERNÍ
• snížení motility střev, zpomalení propulze obsahu GIT • zvýšení tonu svalstva GIT a močového měchýře • zvýšení tonu sfinkterů žlučníku a močového měchýře • konstrikce pyloru, zpomalené vyprazdňování žaludku • vazodilatace, ortostat. hypotenze • histaminoliberace • inhibice řasinkového epitelu
Farmakologické účinky analgetik - anodyn PERIFERNÍ
• děloha ↓ tonu, motility • ledviny - zvýšený tonus pánviček, ureteru, detruzoru i sfinkteru měchýře.... …retence moči, zvl. u pooperačních stavů
Analgetika – anodyna FARMAKOKINETIKA parent. p. o. („first pass“ efekt !!!) perrektálně transdermálně … DISTRIBUCE parenchymatózní orgány svaly tuková tkáň (lipofilní ll.)
ABSORPCE
mozek
přestup přes placentární bariéru !!!
Analgetika – anodyna FARMAKOKINETIKA BIOTRANSFORMACE
játra polární metabolity
• inaktivní metabolity • aktivní metabolity
EXKRECE
• močí • žlučí
Opioidní agonisté selektivní
µ agonismus
morfin 10 % obsahu opia izolován 1803 silná afinita k
µ receptorům
Opioidní agonisté morfin viz výše uvedené účinky p.o. parent. p.rect. podání TTS
indikace: chronické bolesti při nádor. onemocnění, bolesti po operač. výkonech, po úrazech, (při AIM)…
Ostatní silná opioidní analgetika
pethidin ↓ útlum d.c. než u morfinu, nižší analget. účinnost
p.o. i parenterálně bolesti při nádor.onemocněních, po úrazech, AIM, premedikace před CA,…
metadon odvykání závislosti
??? - diacetylmorphine
nepoužívá se v klinické medicíně
!
Ostatní silná opioidní analgetika
fentanyl, sufentanil, remifentanil,… dobrý průnik do CNS
silná, krátká analgezie anestezie, neuroleptanalgezie
TTS (T1/2 70h)
Ostatní silná opioidní analgetika
fentanyl, sufentanil, remifentanil,… dobrý průnik do CNS
silná, krátká analgezie anestezie, neuroleptanalgezie
piritramid menší dech. deprese než u morfinu parenterální podání
Další: hydromorfon, oxymorfon, oxykodon…
Opioidní agonisté (středně a slabě úč.) kodein
z 10 % mtb. na morfin antitusikum v subanalg. dávkách analg. v kombinacích (paracetamol, ASA)
riziko vzniku závislosti !!!
Středně a slabě účinní opioidní agonisté
kodein z 10 % mtb. na morfin antitusikum v subanalg. dávkách analg. v kombinacích
↓ riziko závislosti
dihydrokodein ret. forma (účinek až 12 hod)
Parciální agonisté + agonisté - antagonisté nižší afinita k µ receptorům, silná afinita ke κ rcp., resp. κ-agonisti - µ-antagonisti nebo parciální agonisté µ receptorů (buprenorfin)
nižší závislostní potenciál nižší analgetické účinky, nižší nežádoucí účinky
Př.: buprenorfin jako analgetikum i k odvykací terapii při závisl. na opioidech
Parciální agonisté + agonisté - antagonisté
buprenorfin parciální agonista
µ rcp.
↑ „first pass effect“ ! nepodávat p.o.!!! TTS !!! sublingválně
Parciální agonisté + agonisté - antagonisté
Další zástupci (použív. jako analgetika): smíšení agonisté - antagonisté
nalbufin, pentazocin
Atypické opioidy
tramadol
• nízká afinita k µ receptorům + blokáda zpětného příjmu noradrenalinu a serotoninu do nervových zakončení • asi 1/6 analgezie morfinu • malé NÚ • RIZIKO VZNIKU ZÁVISLOSTI !!!
Atypické opioidy
tapentadol • duální mechanismus účinku - µ agonista + NRI (+ σ agonista) NOVÁ SKUPINA – MOR-NRI (µ receptor agonism – noradrenaline reuptake inhibitor) • účinnější než tramadol, analgezie srovnatelná s oxykodonem, ale méně NÚ • pro léčbu akutní (i chronické bolesti – např. vertebrogenní; navíc účinný i u diabetické neuropatie – neuropatická bolest!!!) • relativně málo NÚ (v porovnání s klasickými silnými opioidy, např. oxykodonem) • p.o. podání (tbl. s řízeným uvolňováním)
Antagonisté opioidních analgetik
naloxon, naltrexon
Využití: léčba intoxikace opioidy,léčba respirační deprese vyvolaná opioidy, diagnostika závislosti (abstinenční příznaky)
TRIÁDA:
Antagonisté opioidních analgetik
nalmefen
(antagonista µ + δ rcp., parciální agonista κ rcp.)
Využití: léčba závislosti na alkoholu
Nežádoucí účinky opioidů dechová deprese (útlum dýchání) nauzea a zvracení sedace, útlum kognitivních fcí zácpa (řešení ➙ oxykodon+naloxon) ZÁVISLOST pozor u křečových stavů! – např. epilepsie – zvýšení pohotovosti ke křečím ) ↑ intrakran. tlaku
Intoxikace opioidními agonisty nevolnost, zčervenání, „flush“, hučení v uších apatie, sedace, spánek, mióza povrchové dýchání cyanotická, studená kůže, rychlý tep asfyxie
TRIÁDA: kóma, útlum dechu, mióza
Terapie naloxon i.v. ventilace, vitální funkce, v bezvědomí parenterálně tekutiny
Abstinenční příznaky
v průměru vznikají po 3 – 4 týdnech podávání opioidů „dychtění“ („craving“, „drogenhunger“) po dávce (psychická závislost nejsnadněji vzniká na heroin, u onkol. pacientů léčených opioidy ➙ < 1% pacientů) neklid, deprese úzkost, slabost, nervozita, mydriáza slzení, sekrece z nosu, husí kůže, pocení, bolesti, stenokardie
Obecné zásady farmakoterapie bolesti Třístupňový analgetický žebříček WHO
1. stupeň (VAS 0-4) neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba
2. stupeň (VAS 4-7) bolest přetrvává, zesiluje, nejsou změny v objektivním nálezu slabá opioidní analgetika ± neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba
3. stupeň (VAS 7-10) bolest přetrvává, zesiluje, není indikace pro jinou léčbu silná opioidní analgetika ± neopiodní analgetika ± adjuvantní léčba ± slabá opioidní analgetika
Obecné zásady farmakoterapie bolesti Třístupňový analgetický žebříček WHO Bolest přetrvává/stupňuje se
NSPZL + adjuvantní terapie
slabá opioidní analgetika + NSPZL+adjuvantní terapie
přetrvává/stupňuje se
silná opioidní analgetika + NSPZL +adjuvantní terapie
Další indikace opioidů a n t i t u s i c k ý účinek u suchého neproduktivního kašle lze navodit kodeinem a dextromethorfanem
o b s t i p a č n í účinek u funkčních průjmů podáním loperamidu, difenoxylátu
p r e m e d i k a c e před narkózou a zákroky v CA vede k uklidnění nemocného a na základě synergismu se snižuje celková dávka narkotika (čímž se zvyšuje bezpečnost narkózy) zejména fentanyl a jeho deriváty kombinace analgetika anodyna s neuroleptikem (fentanyl + droperidol) v rámci neuroleptanalgezie
s u b s t i t u č n í terapie závislosti na heroinu nebo jiných opioidech – metadon, buprenorfin
