8. Analgetika (1) Bolest a) fyziologická bolest (nocicepce) nepříjemný až nesnesitelný subjektivní smyslový pocit vyvolaný nejčastěji poraněním nebo chorobným procesem
o
b) neuralgie (neuropatická bolest) důsledek poranění či choroby nervové tkáně ak o
j é a k r c i to g u ad a) a b): významný varovný signál - signalizuje nebezpečí poškozeníaorganismu. lo o m n e iál ch s Mechanismus vzniku bolesti a l ter -te í h n o Nociceptory (receptory bolesti - volná zakončení specializovaných neuronů) reagují na: a u e o m ick ř í s - mechanická, termická i chemická podráždění š e j ní m í s š - tkáňové působky uvolňované ve tkáních postižených zánětem (především e l o í di – eikosanoidy a h ž c interpretujedjako ábolest. n u mozek u signál prostaglandiny), histamin, serotonin a kininy. Vzniklý t o y a s sl ý kol e. m káz t Analgetika en kov é š Praz čelů e za k v ň smyslového l ú ra aj vědomí. o umovlivnění látky snižující či potlačující pocit bolestikbez vnímání p s m to látky) - inhibitory o daonesteroidní ý Vy d a) nenarkotická analgetika (antipyretika protizánětlivé n au ů i o j r t cyklooxygenasy o n k su e b í o T it hčilasilná analgetika) b) narkotická analgetika (synonyma: anodyna, opioidní ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J c) emoční odezva - bez jakéhokoliv stimulu
8. Analgetika (2) Nenarkotická analgetika analgetický, antipyretický a protizánětlivý (antiflogistický) účinek Přestože mají všechna tato léčiva podobný mechanismus působení, u některých vystupují o k více do popředí antipyretické vlastnosti (analgetika-antipyretika) a u jiných naopak aúčinky j protizánětlivé (nesteroidní protizánětlivé látky). a r
é k r c i to Z hlediska chemické struktury lze nenarkotická analgetika rozdělit na g u o a l o deriváty anilinu m l n e h á s c deriváty kyseliny salicylové a eri te l í h at o deriváty kyseliny anthranilové n u e o m ick ř í s deriváty 2-arylalkanových kyselin š e j ní m í s š e l o í di hoxoheterocyklických tzv. kyselé enol-deriváty, mezi které patří různé typyženolizujících a c a další. d án tuoxikamy) sloučenin (deriváty pyrazolonu a pyrazolidindionu lčiou novější y a áz s l e. s o ý t ov šk z ům ak n a el e k z r é Mechanismus účinku e č P k m ň j l so v ú u a p k katalyzujícího r Inhibice cyklooxygenasy (COX), enzymu přeměny kyseliny o Vy první stupeň m o o d t ý dkteré jsouůvýznamnýmiimediátory arachidonové v prostaglandiny (PG), n au vzniku zánětlivé o j r t reakce. o n k su e b í COOH o COX O žit hla COOH T u Ou i u d o o p z s OOH tu s kyselina arachidonová o e endoperoxid PGG h b e ke J 2
8. Analgetika (3) Cyklooxygenasa a) COX-1 trvale přítomná aktivní forma vedoucí k syntéze PG udržujících normální tělesné funkce (mj. PG s gastrocytoprotektivními účinky). ko
ja
é k c i g lo o m l n e h Neselektivní inhibitory COX á s c i te a elátek. r l Většina dosud používaných nenarkotických analgetik a protizánětlivývh h at o-Důsledek: ní u e k možné vedlejší účinky (např. poškození GIT při dlouhodobém opoužívání). ř m c í s i š e j ní m í s Preferenční inhibitory COX-2 š l o í di h e a ž Inhibují více COX-2 než COX-1 (např. meloxicam, nimesulid) d án u stu y c o a sl ý kol e. m káz Selektivní inhibitory COX-2 t v š az lů za n o e Perspektivní nenarkotická analgetika a protizánětlivé r prakticky é inhibující k látky e je výhradně č P k m ň l so vvedlejšími ú účinky COX-2. Vykazují vysoký protizánětlivý účinek na GIT. u spminimálními a k r o Vy m to o d ý d U řady dosud připravených selektivních inhibitorů COX-2 (tzv. u se však při používání ncoxibů) ů i o a j r t vyskytly problémy s kardiovaskulárním systémem. o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
b) COX-2 a r inducibilní isoenzym exprimující na základě vnějších podnětů (poranění apod.); to je u a odpovědný za vznik zánětů.
8. Analgetika (4) Příklady struktur nenarkotických analgetik Syntézy uváděných látek a podrobnější informace lze nalézt: F. Hampl, J. Paleček: Farmakochemie. VŠCHT Praha, 2002. Dostupná v elektronické podobě na www stránkách vydavatelství VŠCHT (http://vydavatelstvi.vscht.cz).
o k ja Generické názvy jsou uvedeny malými písmeny a tučně. Nejfrekventovanější názvy léčivý přípravků é a k r obsahujících dané léčivo jsou uvedeny velkými písmeny. c i to g u o a l o a) Salicyláty m l n e h á s c a eri te l COOH ACYLPYRIN, ASPIRIN í h at o n u e pro kse již nepoužívá o m látka ř Analgetikum a antipyretikum. Jako protizánětlivá c í s i š OCOMe í Reyova e let riziko í n vedlejší účinky na GIT. U dětí do s12 syndromu. m j š l o í di h e kyselina acetylsalicylová a ž d án Směs s uhličitanem vápenatým u yc u – sANOPYRIN t o a sl ý kol e. m káz Hlinitá sůl - aloxipirin t(SUPERPYRIN) n kov é š raz elů za e b) Anilidy m lň ok v P úč je u a OH k op ys r m o o d V ý ut d n PARALEN, PANADOL ji u a rů to o n k s e b Analgetikum a antipyretikum s nízkou í toxicitou. t a o T i l HN Me ž uh u i u d o so u O p t s o ez paracetamol h e b k Je
8. Analgetika (5) c) Fenamáty (deriváty kyseliny anthranilové) Protizánětlivé látky. Vzhledem k jejich vedlejším účinkům na GIT se nejčastěji používají ve formě mastí či gelů pro lokální topické aplikace.
o k ja é COOH COOH COOH a k r c to niflumovágvei Přestože jeukyselina NH NH N NH a derivátem kyseliny lo skutečnosti o m řadí Cl Cl n nikotinové, se k fenamátům. l e h á s c a eri te l í t oCF3 Me CFh 3 n a u e o m ick ř kys. flufenamová kys. meklofenamová kys. niflumová í s š í m eNIFLURIL ANSATIN, MERALEN MECLOMEN FLUNIR, í n s j š l o í di h e a ž d án u stu y c o a d) Aryloctové kyseliny sl ý kol e. m káz t a n kbohužel ov é šGIT.rProto az eselův současnosti Vysoce účinné protizánětlivé látky. Poškozujíevšak z P úč je k vaplikace. m ň topické nejčastěji používají ve formě mastí či gelů pro lokální l o u a k op ys r m o o d V COOH d ý ut Příklady: n MeO a ji COOH rů to o Men u k e í lNHas t N T ob i ž uh u O i u Cl d o sClo diklofenak indomethacin u p t INDOMET, o VOLTAREN, DOLMINA z INDREN, s e h e METINDOL, ELMETACIN, b k Je INDOBENE Cl Příklady:
8. Analgetika (6) e) Arylpropanové kyseliny Velmi účinná analgetika a protizánětlivé látky s relativně nízkými vedlejšími účinky na GIT. Nejznámější a nejrozšířenější z nich je ibuprofen, který patří ke „stálicím“ na farmaceutickém trhu již od 60. let 20. stol.
o k ja é a k r Me c i to ibuprofen g u a lo COOH BRUFEN, BRUFALGIN, DOLGIT, IBALGIN, NUROFEN o m l n e h á s c a eri te l í h at o n u e Další příklady: o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di hOe Me O Me ž Me a u stu y c S a d án o z l e. COOH COOH sl COOH á o ý t m k k MeO en kov é š Praz čelů e za m lň ok v kyselinaútiaprofenová j naproxen ketoprofen u a p s SARGAM, SURGAM k MEPROFEN NAPROSYN, NAXEN KETOFEN, r o Vy m o o d t ý d ů in au o j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J
8. Analgetika (7) f) Oxikamy Poměrně nová skupina NSAI, zavedená do klinické praxe koncem 70. let (piroxikam - r. 1979). Vysoká účinnost a dlouhý poločas setrvání v krevní plazmě - léčiva typu one pill a day).
o k Nejznámější: ja é a k r c OH O i to g u a lo N N piroxicam o H m l n ARTHREMIN, FELDEN, REUMADOR N e h S Me á s c a eri te O l í h at o n u e o m ick ř í s š e j ní m í s š l o í di h e Další příklady: a ž d án u stu y c o Me a sl ý kol e. m káz t v š aOHz O lůN zaMe OH O OH On o O e é Pr če N jeS k S N m N Nlň N ok ú Hra u N pH s v H k N N o Vy m o o S Me S Me S Me d t ý d O O O u ů in a o j r t o n tenoxicam k sumeloxicam isoxicam e b í o T DOLMEN, MOBIFLEX it hlaMOBIC, RECOXA MOXIKAM ž u i u ouPreferenční inhibitor COX-2 d o p zs tu s o e h b e ke J 2
2
2
2
8. Analgetika (8) g) Inhibitory COX-2 Poslední generace protizánětlivých látek s účinkem lokalizovaným pouze v místě zánětu.
o k MeSO ja é a k r c O NO i to g u nimesulid a lo o ALGOLIDE, FOLID, m l n e h MESULID, NIMESIL á s c a eri te l í h at o n u e o m ick ř í s Selektivní inhibitory COX-2 š e j ní m í s š l o í di h e Me a ž d án u O stu y c o a sl ýO kol e. mN káz t n kov é š raz elů zOa N e CF N m lň ok vHPN úč jeMe u Me H N a s k S op r S S y m o o O O d V ý O ut d n celecoxib rofecoxib valdecoxib ů i o a j r t CELEBREX n o VIOXX í k su BEXTRA e b o T it hla ž u i a valdecoxib Přes značné úspěchy na trhu byly rofecoxib u v r.o2004 u staženy z trhu po několika úmrtích d o spojených s jejich užíváním (problémy p z ssystémem). tu s kardiovaskulárním s o e h b e ke J
Preferenční inhibitory COX-2
H N
2
2
3
2
2
2
2
2
8. Analgetika (9) Narkotická analgetika (opioidní analgetika, anodyna) Agonisté opioidních receptorů v centrálním nervovém systému (CNS), jejichž přirozenými ligandy jsou endorfiny. Tyto látky zvyšují práh pro vnímání bolesti. Jejich působení je však selektivní a neovlivňují vnímání ostatních podnětů (dotyku, tlaku, teploty). ko
ja é a k r c i to Nevýhody: g u o Platí pro všechna narkotická analgetika, tj. přírodní, polosyntetická i zcelaasyntetická:ol l ch n em iálátkách - vznik tolerance vůči jejich účinkům a možnost vzniku závislosti na stěchto a e r te l í h at o - nebezpečí abusu (zneužívání) n u k dýchání,íře o útlumm(deprese) - řada vedlejších účinků: ospalost, nauzea (nevolnost), zácpa, c s i š e j ní m í který může vést až ke smrti s š l o í di h e a ž d án u stu y c Použití: o a z l e. sl nebo á - tlumení silných bolestí např. po některých operacích vo terminálních stádiích ý t m k k nádorových onemocnění en kov é š Praz čelů e za m reflex ň =>okpoužití j (např. kodein, - některá anodyna potlačují významně kašlací jakoúantitusika l u v a p s k o r y ethylmorfin, folkodin) m o o d t ý V d antidiaroika u - potlačení motility střev => použitíojako ů (potlačení inprůjmů) a j r t o n k su e b í o T it hla ž u i u ou d o p zs tu s o e h b e ke J Nejstarší a nejznámější anodyna: přírodní morfinany izolované z opia.
8. Analgetika (10) Morfin a příklady jeho derivátů R1O
morfin kodein ethylmorfin diamorfin (heroin) nalorfin
R1 H Me Et Ac H
R2 H H H Ac H
R3 Me Me Me Me CH2=CH—CH2—
o k O H ja é a k r N R c o i t g u R O a lo o m l n e h á s c a eri te l í h at morfinu n Vliv substituce na biologickou aktivitu derivátů o u e o m ick ř í s š Alkylace fenolického hydroxylu e j ní m í s š i (kodein, e ethylmorfin. l o í účinku Mírné snížení analgetické aktivity, zvýšení antitusického a h d ž d án u stu y c o a z Acylace fenolického a allylového hydroxylu sl l e. á o ý t m k k lipofility Zvýšení analgetické účinnosti, ale i toxicity v důsledku do z alůsnazšízapronikání n kovzvýšení š a e r é e CNS (diamorfin). m lň ok v P úč je u a p alkyl s k za vyšší r o Náhrada Me na piperidinovém dusíku y m o o d (nalorfin). ý ut V d n Změna agonistického účinku v antagonistický ji u a rů to o n k í las t ob Te i ž uh u i u d o so u p t s o ez h e b k Je 3
2
8. Analgetika (11) Další příklady anodyn HO
HO
O
o k Me O H ja é Me EtOOC a k r N R N Me N Me N N Me c o i t g Me u Me HO o a l o morfin pethidin benzomorfany R methadon m KETALGIN, nMECODIN l e DOLSIN, DEMEROL metazocin Me DEPRIDOL, h á s c a eri te fenazocin CH CH Ph l í h Použití: t opentazocin CH CH=C(CH ) ) n a u eopiátech k závislosti na léčba o substituční ř m c í s i š e j ní m í s š i he l o í morfinu a d ž „Zjednodušování“ struktury d án u stu y c o a z l zkušenosti Všechny uvedené látky vykazují vlastnosti anodyn. této lze ázobecnit . sl Na základě o ý e t m v šk az lů zak strukturu farmakoforu narkotických analgetik:en o k ké Pr če je m ň - terciární atom dusíku l so v ú ra kukterýopje vázán - kvartérní atom uhlíku (tzv. centrální),ona fenyl nebo isosterní skupina y m o d t ý V d - vzdálenost terciárního dusíku od ocentrálního uhlíkového atomu u řetězcem ů in je adána j r t o tvořeným dvěma atomy uhlíku. n k su e b í o T it hla ž u i u ou Poznámka: d o s Benzomorfany (syntetická anodyna) p s morfinem. Zobrazené struktury pouze naznačují strukturní tu souvislost z s o e pethidinu s fenylem v axiální poloze je málo vznikají jako směs všech možných stereoisomerů. Konformace h e b e k J pravděpodobná. COOEt
Me
2
2
2
3 3
8. Analgetika (12) Opioidní analgetika 4-anilidopiperidinového typu
o k ja N R é a fentanyl k r c i to O remifentanil g u a lo N o m l n R e h á s c a eri te l - a rychlé ní h rychlý t nástup o Vysoká účinnost (např. fentanyl je cca 80krát účinnější než morfin), a u e o m ick ř í s odeznění účinku. š e j ní m í s š l o í di h e Použití: a ž d án u stu y c v kombinaci s neuroleptiky butyrofenonového typu lkoneuroleptanalgézii: a s ý kol e. m káz - stav analgézie t v š az lů za n o e - uklidnění k ké Pr če je m ň ú ra u pl so v - snížená motorická aktivita k m to o do Vy - potlačením pocitu strachu. ý d n au ů i o j r t Neuroleptanalgézie je alternativou při krátkých o n k celkovébanestézii k sua ambulantních e í chirurgických zákrocích. Nezatěžuje srdceoa oběhový systém, T it hlaa proto je vhodná u starších ž u i chorobami. pacientů a pacientů s kardiovaskulárními u ou d o p zs tu s o e h b e ke J Např.
R1 Ph COOMe
2
1
R2 H COOMe
