Matakuliah: Farmakologi dan Toksikologi II Program Studi Sarjana Farmasi (T.A. 2016/2017)
Antiinflamasi, Analgetika & Antipiretika
Dadang Irfan Husori, S.Si., M.Sc., Apt. Departemen Farmakologi Farmasi Fakultas Farmasi USU
Materi Perkuliahan A. PENDAHULUAN - Eikosanoid (Biosintesis, Fungsi Fisiologis dan Patologis) - Enzim COX-1 dan COX-2 B. ANTIINFLAMASI - Antiinflamasi Non-Steroid (NSAIDs) - Antiinflamasi Steroid (SAIDs)
C. ANALGETIKA - Analgetika Non-Opioid - Analgetika Opioid D. ANTIPIRETIKA - Antipiretika
2
PENDAHULUAN
3
Eikosanoid Eicosa (Latin) = dua puluh Eikosanoid merujuk pada senyawa-senyawa yang diturunkan dari senyawa 20 karbon polyunsaturated fatty acids/PFAs (asam lemak tak jenuh ganda) dengan kerangka karbon 18, 20 dan 22. Contoh senyawa eikosanoid: prostaglandin, tromboksan, leukotrien dan senyawa sejenis. Senyawa karbon 20 PFA yang paling penting bagi pembentukan senyawa ekosanoid adalah Asam arakidonat (5,8,11,14-eicosatetraenoic acid). Asam arakidonat (AA) dibentuk dari asam linoleat yang dikonversi menajdi asam linolenat. Kedua asam tersebut tidak dibentuk oleh tubuh manusia, oleh karenanya harus disuplai melalui makanan. Senyawa ekosanoid tidak disimpan di dalam sel. Biosintesis senyawa ini tergantung pada ketersediaan prekursor AA bebas. AA bebas diperoleh dari pelepasan AA dari lipid membran sel oleh enzim fosfolipase yang diaktifkan oleh rangsangan spesifik dan non-spesifik. 4
Prekursor Eikosanoid • Asam Arakidonat (ω6) • Asam Eikosatrienoat (Asam γ-linolenat, ω6) • Asam Eikosapentaenoat (ω3)
Asam Eikosatrienoat
Asam Arakidonat
Asam Eikosapentaenoat 5
Diet Tinggi Asam Linoleat (C18: ∆9,12) Elongasi rantai Desaturasi Asam Arakidonat (C20: ∆5, 8, 11, 14)
Membran Fosfolipid
6
Pelepasan Asam Arakidonat dari Membran Lipid Stimulus Fosfatidil kolin
Fosfatidilinositol bisfosfat Enz. Fosfolipase C
Enz. Fosfolipase A2 Asam Arakidonat
1,2 Diasilgliserol (DAG) DAG lipase
Asam Arakidonat
Monoasilgliserol (MAG) MAG lipase
Asam Arakidonat 7
BIOSINTESIS EIKOSANOID
Asam Arakidonat dimetabolisme oleh 2 jalur enzim utama untuk menghasilkan senyawa eikosanoid yaitu: - Jalur enzim sikooksigenase (menghasilkan prostaglandin dan tromboksan) - Jalur enzim lipooksigenase (menghasilkan leukotrien) 8
Jalur Metabolisme Asam Arakidonat Asam Arakidonat Jalur Enzim Lipoxygenase
Jalur Enzim Cyclo-oxygenase
HPETE
PGG2 Leukotrien
Prostaglandin
Tromboksan
Lipoksin
HETE
9
10
JALUR CYCLO-OXYGENASE (sintesis PG dan TX )
2GSH
PGD sintase
PGD2
PGE sintase
PGE2
PGE 9-keto reduktase
PGF2a
2GSSG
PGI sintase
TXA sintase
PGI2 TXA2
11
Enzim Cyclooxygenase (COX) - Terdapat 2 isoform COX : COX-1 (konstitutif) & COX-2 (inducible)
- COX-1 secara konstitutif diekspresi pada berbagai jenis sel - COX-2 secara konstitutif direkspresi di ginjal dan SSP
- Transkripsi gen COX-2 distimulasi oleh faktor pertumbuhan, sitokin, dan endotoksin
12
13
14
Prostaglandin (PG)
PGA, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI Tergantung pada gugus fungsi pada posisi X dan Y PGF 1, 2 atau 3 Tergantung pada jumlah ikatan rangkap pada rantai hidrokarbon 15
PGE 1, 2 atau 3
Asam Eikosatrienoat
Asam Arakidonat
Asam Eikosapentaenoat
16
Tromboksan A2 (TXA2)
17
Reseptor Prostanoid Reseptor Prostanoid adalah G-protein coupled Reseptors (melalui jalur Adenil Siklase (AC) atau Fosfolipase C (PLC)) 5 Kelas Utama ; Reseptor DP (PGD2), Res. FP (PGF2α), Res. IP (PGI2), Res. TP (TXA2), & Res. EP (PGE2)
18
Prostaglandin biosynthetic cascade Nonspecific physical and chemical stimuli mobilize release of arachidonic acid from the sn-2 position of membrane phospholipids, permitting metabolism by PGG2/H2 synthases. These enzymes possess both cyclooxygenase (COX) and hydroperoxidase (HOX) activities and catalyze the sequential formation of prostaglandin (PG) endoperoxides. These are then further metabolized by isomerases and synthases (for example PGE synthases), which are expressed with some tissue specificity and generate distinct PGs. These activate distinct G protein coupled receptors which derive from an ancestral E prostanoid (EP) receptor with one exception. The DP2 (also known as CRTH2) belongs to the fMLP receptor superfamily. COX, cyclooxygenase; DP, PGD2 receptor; EP, 19 PGE2 receptor; FP, PGF2 receptor; HOX, hydroperoxidase; IP, PGI2 receptor; TP, TxA2 receptor. © 2003 Nature Publishing Group FitzGerald, G. A. COX-2 and beyond: approaches to prostaglandin inhibition in human disease. Nature Reviews Drug Discovery 2, 879–890 (2003).
Fungsi Prostaglandin PGI2, PGE2, PGD2 • ↑ Vasodilasi, ↑ cAMP • ↓ Platelet dan agregasi leukosit, IL1 and IL2, proliperasi sel T, migrasi limfosit PGF2a • ↑ Vasokonstriksi, Bronkokonstriksi, kontraksi otot polos TXA2 • ↑ Vasokonstriksi, Agregasi Platelet, proliferasi limfosit, bronkokonstriksi 20
Efek Biologis Prostanoid Sistem Kardiovaskuler PGI2/D2/E2 : → dilatasi arteriol → peningkatan aliran darah & cardiac output TXA2 dan PGF2 : vasokonstriktor TXA2 & PGI2 : TXA menginduksi agregasi platelet & PGI2 menghambatnya PGI2 : de-aggregasi platelet PGI2, PGE2, & NO : secara simultan dilepas oleh endotelium 21
Efek Biologis Prostanoid • OTOT POLOS: - PGE1/2 & PGI2 : Relaksasi otot bronkus - PGF2α TXA2, LTC4 & LTD4 : Kontriksi otot bronkus - PGE2, dan PGF2α : mengkontraksi uterus wanita hamil saat akan partus • Saluran cerna (GIT): - PGEs & PGI2 : menghambat sekresi asam lambung & menurunkan pepsin - PGEs & PGI2 : meningkatkan bikarbonat, mucus & aliran darah - PGE2 & PGF2α : kontraksi otot longitudional usus - PGI2 & PGF2α : kontraksi otot sirkuler usus 22
Efek Biologis Prostanoid Ginjal • PG meningkatkan pembentukan urine, natriuresis, & kaliuresis melalui aksi pada aliran darah ginjal & tubulus • PGE2, PGI2 merangsang pelepasan renin • PGs menghambat reabsorption air
Sistem Saraf • Hipertermia oleh PGE2, berhubungan dengan demam • Induksi Nyeri (Algesia) & sensitifvasi reseptor nyeri terhadap histamine, Bradikinin atau stimulus mekanis
23
24
JALUR Lipoxygenase
25
26
Fungsi Leukotrien LTB4 • ↑ permeabilitas vaskuler, proliferasi sel T, agregasi leukosit, IL -1, IL-2, IFN-g LTC4 dan LTD4 • ↑ Bronkokonstriksi, permeabilitas vaskuler, IFN-g
27
Leukotrien dan alergi • Leukotrien 100 x lebih poten dibanding histamin • Histamin memberi respon cepat atas alergen • Leukotrien pada tahap akhirfase alergi bertanggung jawab pada inflamasi, kontraksi otot polos, kontraksi saluran nafas dan sekresi mukus 28
INFLAMASI
29
INFLAMASI Definisi • Inflamasi adalah lokalisasi rekasi imun pada organisme dalam upaya melokalisir agen-agen patogen (mekanisme pertahanan diri) • Proses terjadi secara vaskuler, metabolik, perubahan seluler, yang dipicu oleh masuknya suatu agen patogen ke jaringan sehat
Tanda/Simptom Inflamasi •
Inflamasi akan memberikan tanda pada daerah terjadinya inflamasi: (cardinal signs of inflammation). – – – – –
rubor (kemerahan) tumor (membengkak) calor (panas) dolor (nyeri) functio laesa, atau kehilangan fungsi 30
Etiologi 1. Penyebab Eksogen : • Fisika: – Agen Mekanis: patah, pasir – Agen termal: terbakar, freezing • Kimia: gas toksik, asam, basa • Biologi: bakteri, virus, parasit 2. Penyebab Endogen: • Gangguan sirkulasi: trombosis, infark, perdarahan • Aktivasi enzim: akut pankreatitis • Produk metabolit : asam urat, urea
31
Kerusakan Jaringan •
Perubahan terjadi begitu terjadi cedera: – Aksi agen patogen pada jaringan menyebabkan dilepaskannya mediatormediator yang berperan dalam inflamasi yaitu: makrofag, monosit, sel mast, platelet, dan sel endotel yang akan memproduksi sitokin. Sitokin Tissue Necrosis Factor-a (TNF-a) dan interleukin (IL)–1 dilepaskan pertama dan menginisiasi rangkaian inflamasi. – TNF-a dan IL-1 bertanggung jawab pada terjadinya demam dan pelepasan hormon stress (norepinefrin, vasopressin, aktivasi sistem reninangiotensin-aldosteron). – TNF-a dan IL-1 bertanggung jawab pada sintesis IL-6, IL-8, dan interferon gamma. – Sitokine, khususnya IL-6, akan mestimulasi pelepasan reaktan fase I seperti C-reactive protein (CRP). – Interleukin juga berfungsi langsung pada jaringan sehingga menyebabkan terjadinya rangkaian koagulasi,peepasan nitrik oxida, PAF, prostaglandin, dan leukotrien.
32
Mediator Inflamasi • Fragmen sitokin – Menstimulasi kemotaksis dari neutrofil, eosinofil dan monosit; • Sitokin – Interleukin (IL1, IL 6, IL8) • Stimulasi kemotaksis, degranulation neutrofil dan aktivitas pagositosis • Meningkatkan extravaskularization granulosit • Fever – Tumor necrosis factor (TNF) dan IL 8 • Leukositosis • Fever • Stimulasi produksi prostaglandin •
Prostaglandin – Prostaglandin berkontribusi pada vasodilasi, permeabilitas kapiler, nyeri dan demam pada inflamasi – PGE1 dan PGE2 menginduki inflamasi dan mempotensiasi efek histamin dan mediator inflamasi lainnya
33
Mediator Inflamasi •
Leukotrien – Histamin dan leukotrien memiliki aksi saling melengkapi – Histamin diproduksi secara cepat dan memberikan efek ketika leukotrien masih disintesis – Leukotrienes C4 dan D4 merupakan komponen utama slow reacting substance of anaphylaxis (SRS-A) yang mengakibatkan kontriksi bronkial – Leukotrien juga meningkatkan permeabilitas vena, meningkatkan adesi senyawa yang dihasilkan sel endotel, menstimulasi kemotaksis dan ekstravaskularisasi neutrofil, eosinofil dan monosit
•
Histamin – Senyawa ini ditemukan dalam konsentrasi tinggi di platelet, basofil dan sel mast. – Mengakibatkan dilatasi dan peningkatan permeabilitas kapiler – Histamin beraksi melalui reseptor H1
34
Mediator Inflamasi • Platelet-activating factor (PAF) – Menginduksi agragasi platelet; – Mengaktifkan neutrofil dan kemoattraktan untuk esionofil; – Berkontribusi pada ekstravaskularisasi plasma protein menhasilkan edema
dan
• Plasma Protease • Kinin – Bradikinin : peningkatan permebilitas (implikasi: hipertermia dan kemerahan) dan nyeri
35
COX dan LOX pada inflamasi
36
Respon Vaskuler • Fase I = vasokonstriksi (konstriksi sementara pembuluh darah kecil disekitar area inflamasi). – Spasme vaskuler mulai 30 detik sejak cedera, melalui aktivasi saraf oleh katekolamin. • Fase II = vasodilatasi aktif – Dilatasi arteriol dan kapiler (kemerahan= rubor) oleh saraf; – Peningkatan aliran darah; – Hipertermia di kulit (heat = calor). • Fase III = vasodilatasi pasif – Pembuluh darah kehilangan reaktivitas terhadap saraf. – Cairan bergerak secara progresif menuju jaringan (akibat peningkatan permeabilitas vaskuler dan pelebaran pembuluh darah) dan karena tumor, pain, dan hilangnya fungsi jaringan.
Respons Seluler • Respon seluler pada akut inflamasi ditandai dengan pergerakan fagositik sel darah putih (leukosit) menuju daerah inflamasi 37 • .
OBAT-OBAT ANTIINFLAMASI
38
Klasifikasi Obat-obat Antiinflamasi (1) Non-Steroid Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) / Obat Antiinflamasi Non-Steroid (AINS) (Anatiinflamasi, Ananlgesik,antipiretik) cth: aspirin, asetaminofen,
indometasin, COX inhibitor, ibuprofen
(2) Steroid Anti-inflammatory Drugs (SAID) / Obat Antiinflamasi Steroid (AIS) glukokortikoid: dexametason
39
(1) Non-Steroid Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) / Obat Antiinflamasi Non-Steroid (AINS)
40
Non-Steroid Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs)
Mekanisme Aksi NSAID
41
Mekanisme Aksi NSAID
42
Mekanisme Aksi NSAID
Target aksi obat NSAID
43
Cyclooxygenase: COX 1, COX 2 - PG diproduksi oleh COX-1 yang hadir secara konsekutif hampir di semua jaringan; dan COX-2 yang hadir secara konsekutif hanya di otak, ginjal, tulang, organ reproduksi - Pada kondisi fisiologis normal, PG berperan penting dalam homeostatis seperti sitoproteksi mukosa lambung (COX-1 dominan di mukosa lambung), hemostasis, fisiologi ginjal dan melahirkan - Pada pembentukkan platelet hanya COX-1 yang berperan (konversi asam arakidonat menjadi TxA2)
- Produksi PG sebagai manifestasi induksi aktivitas COX-2 (>> COX-1) terjadi pada daerah inflamasi, nyeri, demam 44
Mekanisme Aksi NSAID NSAID bekerja menghambat produksi PG yang meningkat terkait dengan kondisi patofisiologis, akan tetapi hambatan ini juga mempengaruhi fungsi fisiologis normal. Karena pentingnya fungsi PG pada normal fisiologis Konsekuensinya adalah penggunaan jangka panjang NSAID non-spesifik akan menimbulkan gangguan proteksi lambung bleeding
45
Efek Positif NSAID (Aspirin) Analgesik (0.3-0.6 g/hari) – mengobati nyeri - efek analgesik sedang (dibawah analgesik opioid) Anti-inflamasi (3-5 g/hari) – digunakan untuk mengobati inflamasi dan cedera Antipiretik (0.3-0.6 g/hari) – mengurangi demam melalui aksi pada hipotalamus, namun tidak menurunkan suhu normal antiplatelet (30-100 mg/hari)- menghambat agregasi platelet, memperpanjang waktu perdarahan; dan memiliki efek antikoagulasi 46
NSAID
Antipiretik
NSAIDs
Klorpromazin
Menghambat sintesis PG dan meningkatkan enhance termolisis
Menghambat pusat termotaksis di hipotalamus. Temperatur tubuh disesuaikan dengan kondisi lingkungan
Penggunaan Klinis
Lower the abnormal high temperature to normal. Used for various fever.
Hibernasi artifisial
Efek Samping
Saluran cerna, tidak adiksi
Efek
Efek Ekstrapiramidal
47
NSAID
Analgesik
NSAID
Opioid
Menghambat sintesisi PG dan TxA2 dengan cara menghambat enzim COX
Menstimulasi reseptor opioid
Penggunaan Klinis
Headache, toothache， neuralgia, arthronalgia, courbature, menalgia
Berbagai jenis nyeri
Efek Samping
Saluran cerna, tanpa adiksi
Adiksi
Efek
48
Anti-inflamasi
NSAID
Glukokortikoid
Menghambat sintesis PG dan TxA2 melalui penghambatan enz. COX
Beragam efek salah satunya menghambat enz. Fosfolipase A2
Penggunaan klinis
Rheumatik, rheumatoid, trauma
Beragam inflamasi
Efek samping
Saluran cerna
Beragam efek samping: gangguan metabolisme, penurunan imunitas
Efek
49
NSAID dan Platelet/sel Endothelial
50
NSAID
NSAID dan Platelet/ Sel Endothelial - NSAID menurunkan agregasi platelet - NSAID akan mempotensiasi aksi dari obat oral antikoagulasi seperti Coumarin melalui efek menurunkan agregasi platelet
Catatan: Inhibitor COX-2 Selektif akan menghambat produksi PGI2 tetapi tidak menghambat Tromboksan A2 yang diproduksi COX-1.
51
Berdasarkan Selektivitasnya terhadap COX NSAID dibagi menjadi 2: 1. NSAID Non-Selektif 2. NSAID Selektif COX-2
52
NSAID non-selektif (kerja pada COX-1 dan COX-2)
53
NSAID Selektif COX-2
54
NSAID NON-SELEKTIF COX-2 : Salisilat: Aspirin Mekanisme Aksi Aspirin (Asam Asetil Salisilat) secara kovalen dan irreversibel berikatan dengan COX-1 dan COX-2 melalui asetilasi asam amino serine-530 di struktur COX Asetilasi menghasilkan blokade sterik sehingga asam arakidonat tidak bisa masuk
55
Mekanisme Aksi Aspirin
56
Salisilisme
Aspirin Efek Dosis-Dependen: rendah: < 300mg Blokade agregasi platelet
Intermediet: 300-2400mg/hari efek antipiretik dan analgesik Tinggi : 2.400-4.000 mg/hari efek anti-inflamasi
57
Efek Samping Aspirin???
58
EFEK SAMPING NSAID NSAID Non-selective
Iritasi lambung
Penurunan perfusi darah ginjal Pendarahan
59
Efek Samping NSAID pada Saluran Cerna (Lambung) Secara normal PG menurunkan produksi sekresi H+ dan meningkatkan produksi mukus. Kalau produksi PG dihambat???
- Proton Pump Inhibitor/PPI (Omeprazol, lanzoprazol) dapat menurunkan resiko pembentukan tukak peptik (peptik ulcer) - Misoprostol: analog PG sintesis dapat juga menurunkan resiko efek samping NSAID dilambung
60
Efek Samping NSAID pada Fungsi Ginjal Arteriol Aferent
Arteriol Efferent normal
NSAID, Penurunan volume urin Penurunan perfusi darah
PG tidak berpartisifasi pada kondisi normal
PG berfungsi sebagai vasodilator ketika Angiotensin II atau NE/E meningkat (vasokontriksi)
ACEI/ ARB 61
Selektivitas NSAID pada COX Penghambat COX-1-non selektif menghasilkan efek samping GIT dan masalah platelet
Asesmen aktivitas COX-1 – COX-2
Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 8th ed., Copyright © 2006 Saunders, 62 An Imprint of Elsevier
Penghambatan COX-1 vs COX-2
63
COX-1 dibanding COX-2 COX-1
COX-2
Konstitutif (diaktivasi oleh rangsangan fisiologis normal)
Diinduksi oleh rangsangan proinflamasi (LPS, TNFa, IL-2, IFNg)
Jaringan
Hampir di semua jaringan
Inflamasi dan (konstitutif di ginjal, uterus, ovarium, SSP[ hippocampus])
Peran
pemeliharaan
Pro-inflamasi
Ekspresi Gen
64
Inhibitor Selektif COX-2
Inhibitor Selektif COX-2 merupakan senyawa dengan struktur molekul lebih besar dari NSAID pada umumnya. Inhibitor Selektif COX-2 lebih menghambat COX-2 dibandingkan COX-1 karena kanal hidrofobik COX-2 lebih besar daripada COX-1. Tetapi sukar masuk ke saku COX-1 65
Senyawa obat selective COX2 tidak mampu masuk ke situs aksi pada enzim COX1 karena efek bulky struktur enzim tersebut.
66
(2) Steroid Anti-inflammatory Drugs (SAID) / Obat Antiinflamasi Steroid (AIS)
67
Mekanisme Aksi Obat SAID SAID bekerja seperti layaknya senyawa kortikosteroid alami. SAID bekerja pada reseptor glukokortikoid (suatu reseptor inti). Aktivasi reseptor glukokortikoid akan mengaktifkan transkripsi gen.
68
Senyawa kortikostereod
•
Skema translokasi reseptor glukokortikoid (GR) dari sitoplasma ke inti sel dibantu oleh Heat Shock Protein 90 (Hsp90). Dalam sitoplasma, GR membentuk kompleks kompleks dengan Hsp90 dan immunophilin FKBP51. Pengikatan hormon pada GR ini menyebabkan perubahan konformasi pada kompleks, yang menghasilkan pertukaran FKBP51 untuk FKBP52 . FKBP52 pada gilirannya mengikat protein motorik dynein (dyn) yang melekat pada sitoskeleton dan mengangkut kompleks GR ke dalam inti sel. Setelah di dalam inti sel, kompleks melepaskan GR, yang akan mengikat DNA. Ikatan GR ini akan memfasilitasi transkripsi DNA menjadi mRNA. mRNA yg dihasilkan akan diterjemahkan oleh ribosom menjadi produk protein. Atau adanya kompleks GR akan menyebabkan hambatan faktor 69 pengaktivasi gen lain terhambat.
1. Transaktivasi • Mekanisme aksi langsung aksi melibatkan homodimerization dari reseptor, translokasi melalui transpor aktif ke dalam inti, dan mengikat elemen responsif spesifik DNA yang mengaktifkan transkripsi gen. Mekanisme aksi ini disebut sebagai transactivation. Respon biologis tergantung pada jenis sel.
2. Transrepression • Dengan tidak diaktifkannya GR, faktor transkripsi lainnya seperti NFkB atau AP-1 sendiri mampu mentransaktivasikan gen target. Namun jika GR diaktikkan maka akan terbentuk kompleks GR dengan faktor-faktor transkripsi lain dan mencegah faktor-faktor transripsi lain untuk mengikat gen targetnya. Sehingga menekan ekspresi gen yang biasanya diregulasi oleh NF-kB atau AP-1. Mekanisme tidak langsung ini disebut sebagai transrepresi. 70
71
72
Penghambat enzim fosfolipase A2
73
Golongan AIS seperti Glukokortikoid (prednison, prednisolon, deksametason, betametason dll) dapat mengobati reumatoid dan arthritis segera dan dramatis. Melalui penghambatan terhadap enzim Fosfolipase A2. Selain itu golongan ini juga mampu menghambat ekspresi gen untuk menghasilkan COX-II 74 secara selektif
Efek Glukokjotrikoid
Efek metabolisme Di Hati: peningkatan penimbunan glikogen (merangsang glikogen sintase) -Peningkatan produksi glukosa dari protein katabolisme otot otot melemah dalam penggunaan jangka panjang -- peningkatan glukosa mningkatkan eksresi insulin peningkatan lipogenesis (penimbunan lemak) - menurunkan ambilan glukosa oleh sel lemak: peningkatan lipolisis tetapi efek ini kalah dibanding penimbunana lemak Efek Katabolik -Penggunaan jangka panjang akan mengganggu fungsi jaringan -- limfoid -- ikat -- lemak -- kulit -- tulang osteoporosis pada dewasa dan gangguan tulang pada anak2 (penghambatan transpor kalsium intestinal yang diperantarai oleh Vit D, meningkatkan ekskresi kalsium dari ginjal, menurunkan sintesis kolagen tulang) 75
Efek Glukokjotrikoid
Efek Imunosupressan Dosis tunggal: -Meningkatkan konsentrasi neutrofil -Menurunkan konsentrasi lifosit (sel T dan B), monosit, eosinofil dan basofil - menurunkan fungsi leukosit menurunkan reaksi antigen (bermanfaat untuk menurunkan penolakan atas transplantasi organ) -Menurunkan kemampuan fagositosis (melemahkan kemampuan tubuh membunuh mikroorganisme)
Efek pada Ginjal Menurunkan eksreksi air (retensi air) volume darah meningkat Efek pada saluran cerna Meningkatkan produksi asam dan pepsin
76
References • Basic & Clinical Pharmacology (11th edition), 2010. • Goodman & Gilman’s the Pharmacological basis of therapeutics (12th), 2010 • Katzung, Farmakologi Dasar dan Klini, Edisi VI • Barnes, PJ, 1998, Anti-inflammatory actions of glucocorticoids : molecular mechanisms. Clinical Science, 94, 557-572 77
