Alzheimerova choroba senility nádoba?
Helena Janíčková 8.3.2012, Krásný Ztráty
Alzheimerova choroba senilita demence stařecká demence další typy demence...
Peter Falk Charles Bronson
Charlton Heston
Marice Ravel Ronald Reagan
Terry Pratchett
pamět myšlení orientace v čase a prostoru řeč motorika „mini-mental state“
amyloidní plaky neurofibrilární klubka ztráta neuronů
Zdroj: http://www.flickr.com/photos/94032388@N00/491093601/
Frankfurt am Main, 1906
Frankfurt am Main, 1906
Aloysius Alzheimer
Auguste Deter
Léčba Alzheimerovy choroby dnes inhibitory acetylcholinesterázy? antagonista NMDA receptorů? acetylcholin muskarinové receptory acetylcholinesteráza inhibitory acetylcholinesterázy
Zdroj: http://huehueteotl.wordpress.com/2008/07/
Přecenili jsme význam muskarinvých receptorů?
Jiné možnosti léčby: ovlivnění sekretáz snížení cholesterolu léčba zánětu protilátky proti Aß enzymy degradující Aß přírodní látky biomarkery
Baptismus vs. taoismus
Čemu věří baptisté?
Sporadická a familiární Alzheimerova choroba
Vliv prostředí a sporadická forma Alzheimerovy choroby? Odpověď dává Nun Study!
Sporadická a familiární Alzheimerova choroba
Vliv genů a sporadická forma Alzheimerovy choroby? Odpověď dává AlzGene!
Zdroj: http://www.alzgene.org/TopResults.asp
Zvířecí modely Alzheimerovy choroby
A opět muskarinové receptory... GPCR receptory Podtypy M1 až M5 Jsou také součástí parasympatického nervového systému
Zdroj: K Haga et al. Nature 000, 1-6 (2012) doi:10.1038/nature10753
Muskarinové receptory: hledání ideálního ligandu
Acetylcholin Carbachol Muskarin Atropin Skopolamin QNB Xanomelin Oxotremorin ...
Karbachol se váže na receptor s vysokou nebo s nízkou afinitou Snížená schopnost muskarinového receptoru přecházet do vysokoafinitního stavu se může podílet na progresi Alzheimerovy choroby.
Zdroj: Tsang S. W. Y. et al, 2006
Myší model Alzheimerovy choroby, APPswe/PS1dE9 Zvýšená koncentrace beta amyloidu je patrná u mladých zvířat, plaky se objevují cca v pěti měsících.
Poškození muskarinových receptorů... ... pozorujeme v době, kdy se začínají objevovat první amyloidní plaky Efficacy of carbachol in stimulating GTPγ 3 5 S binding
Potency of carbachol in stimulating GTPγ 35 S binding 30
* 25
wt tg
2.0
wt tg
20
1.8
EC50 (µ M)
Bmax of GTPγ 35 S binding (fold over basal)
2.2
1.6
15
*
10
*
*
#
1.4 5
1.2
0
2
4
6
8
10
Ag e (mon ths)
12
14
16
18
0 0
2
4
6
8
10
Age (months)
12
14
16
18
CHO buňky exprimují M1 až M5 podtypy muskarinových receptorů
➔ ➔ ➔ ➔
Akutní působení beta amyloidu nemá žádný vliv na funkci muskarinových receptorů. Chronické působení beta amyloidu: buňky rostou 4 dny v jeho přítomnosti (100 nM). K pokusům můžeme využít buňky nebo jen jejich membrány. Chronické působení beta amyloidu neovlivňuje množství receptorů, ale ovlivňuje jejich vazebné vlastnosti a funkčnost.
Snížená schopnost muskarinového receptoru... ... přecházet do vysokoafinitního stavu se může podílet na progresi Alzheimerovy choroby. M1: displacement of 3H-NMS with carbachol
Specific binding of 3H-NMS (% of control binding)
110 100 90 80 70 60 50
M1 controls 40
M1 Aβ acute M1 Aβ chronic
30 20 10 0
-9
-8
-7
-6
-5
-4
Karbachol (log M)
-3
-2
-1
Snížená schopnost muskarinového receptoru... ... přecházet do vysokoafinitního stavu má vliv také na jeho schopnost aktivovat další buněčné procesy. M1 receptor-mediated IPs accumulation
M2 receptor-mediated inhibition of cAMP synthesis 105 100
cAMP synthesis (% control)
Net increase in IP´s accumulation (% incorporated radioactivity)
40
M1 control M1 Aβ 1-42
30
20
10
95 90 85 80 75 70 65
control Aβ 1-42
60 55 50 45
0 -8
-7
-6
-5
-4
-3
-8
Carbachol (log M)
E max of IP accu mulation
-6
-5
E max of cAMP synthesis
40
50
**
30
40
Ema x (% control)
Em ax (% incorporated radioactivity)
-7
Carbachol (log M)
20
30
20
10 10
0
M1 control
M1 A β
0
control Emax
Aβ Emax
-4
Hledání příčiny stále pokračuje: na lidském mozku i v buňkách...
přímá interakce toxický vliv na buňku změna koncentrace G-proteinů změna membránového cholesterolu menší počet receptorů rozložení receptorů v membránových raftech
Hledání příčiny stále pokračuje: na lidském mozku i v buňkách...
přímá interakce toxický vliv na buňku změna koncentrace G-proteinů změna membránového cholesterolu menší počet receptorů rozložení receptorů v membránových raftech
Hledání příčiny stále pokračuje: na lidském mozku i v buňkách...
přímá interakce toxický vliv na buňku změna koncentrace G-proteinů změna membránového cholesterolu menší počet receptorů rozložení receptorů v membránových raftech
Hledání příčiny stále pokračuje: na lidském mozku i v buňkách...
přímá interakce toxický vliv na buňku změna koncentrace G-proteinů změna membránového cholesterolu menší počet receptorů rozložení receptorů v membránových raftech
Hledání příčiny stále pokračuje: na lidském mozku i v buňkách...
přímá interakce toxický vliv na buňku změna koncentrace G-proteinů změna membránového cholesterolu menší počet receptorů rozložení receptorů v membránových raftech
Hledání příčiny stále pokračuje: na lidském mozku i v buňkách...
přímá interakce toxický vliv na buňku změna koncentrace G-proteinů změna membránového cholesterolu menší počet receptorů rozložení receptorů v membránových raftech
Hledání příčiny stále pokračuje: na lidském mozku i v buňkách...
přímá interakce toxický vliv na buňku změna koncentrace G-proteinů změna membránového cholesterolu menší počet receptorů rozložení receptorů v membránových raftech A není nakonec lepší dělat něco úplně jiného?
Alzheimerova choroba senility nádoba?
Helena Janíčková 8.3.2012, Krásný Ztráty
