Alfakalcidol v léãbû osteoporózy

18 • 6• 2008

Alfakalcidol v léãbû osteoporózy Doc. MUDr. Pavel Horák, CSc. III. interní klinika FN a LF UP Olomoc

Aktuality

Souhrn Horák P. Alfakalcidol v léčbě osteoporózy. Remedia 2008; 18: 448–453. Alfakalcidol [1α(OH)D3 ] je jedním ze synteticky vyrobených prekurzorů kalcitriolu. Jedná se o systém označovaný jako prodrug, kdy aktivní látka vzniká z podaného léčiva metabolickou změnou, v tomto případě hydroxylací, přímo v organismu. Po perorálním užití a střevní absorpci je alfakalcidol automaticky hydroxylován v játrech a částečně také v osteoblastech na 1α(25(OH)2D3. Jeho unikátní biologické a farmakologické vlastnosti ho činí velmi zajímavým z hlediska léčby osteoporózy. Oproti přirozenému vitaminu je alfakalcidol účinný u pacientů s normální i sníženou hladinou vitaminu D. Zvýšením hladiny D hormonu potlačuje produkci parathormonu, snižuje osteoresorpci a zvyšuje kostní formaci. Deficit D hormonu ovlivňuje přímo, jelikož nevyžaduje hydroxylaci v ledvinách a má rovněž schopnost příznivě ovlivnit poruchu receptorů pro vitamin D indukcí jejich exprese v cílových tkáních. Přirozený vitamin D slouží k nutriční suplementaci, zatímco alfakalcidol představuje farmakologickou intervenci. Místo alfakalcidolu v léčbě osteoporózy lze spatřovat zejména v léčbě starších nemocných se sarkopenií, se zvýšeným rizikem pádu a s přítomností renální nedostatečnosti ať už vyjádřené klinicky či pouze poklesem glomerulární filtrace pod 65 ml/min. Lze ho použít rovněž v léčbě glukokortikoidy indukované osteoporózy. Od léčby alfakalcidolem se dle výsledků klinických studií a jejich metaanalýz očekává snížení rizika pádu, zlepšení svalové síly, udržení a nárůst BMD v oblasti bederní páteře, snížení rizika vertebrálních a non-vertebrálních fraktur. Další přínos představuje pleiotropní efekt D hormonu na cílových tkáních při normalizaci jeho hladin. Klíčová slova: alfakalcidol – vitamin D – osteoporóza – riziko pádu.

Summary Horák P. Alphacalcidol in the treatment of osteoporosis. Remedia 2008; 18: 448–453. Alphacalcidol [1 α (OH)D3 ] is a synthetic precursor of calcitriol. As a prodrug of calcitriol, it is transformed into the active drug metabolically, more precisely by hydroxylation, directly in the body. Oral alphacalcidol is absorbed intestinally to be hydroxylated in the liver and partly also in the osteoblasts to 1 α,25(OH)2 D3 . Its unique biological and pharmacological properties make it very interesting for the treatment of osteoporosis. In comparison with the natural vitamin, alphacalcidol is effective in patients with either normal or reduced vitamin D levels. By increasing the D hormone level, alphacalcidol lowers the production of parathormone, reduces bone resorption and enhances bone formation. It directly influences D hormone deficiency as it does not require hydroxylation in the kidney and is also effective in controlling malfunction of vitamin D receptors by inducing their expression in the target tissues. The natural vitamin D is a nutrition supplement while alphacalcidol is used as a pharmacological intervention. The place of alphacalcidol is particularly in the treatment of osteoporosis in elderly patients with sarcopenia, at higher risk of fall and with renal insufficiency manifested either clinically or by reduced glomerular filtration below 65 ml/min. It can also be used in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Based on results of clinical trials and their meta-analyses, alphacalcidol is expected to reduce risk of fall, to improve muscular strength, to maintain and/or increase BMD in the lumbar spine, and to reduce the risk of vertebral and non-vertebral fractures. Another benefit is the pleiotropic effect of the normalized D hormone levels on target tissues. Key words: alphacalcidol – vitamin D – osteoporosis – risk of fall.

Úvod Osteoporóza je onemocnûní skeletu charakterizované sníÏenou pevností kostí, jeÏ ãlovûka predisponuje ke zv˘‰enému riziku zlomeniny. Pevnost kosti je dána pfiedev‰ím kostní denzitou a kvalitou kosti. Proces kostní remodelace je fiízen celou fiadou vlivÛ – jedná se o vlivy mechanické (tûlesná zátûÏ, sport a pohyb pÛsobí pfiíznivû na fyziologick˘ v˘voj kosti), vlivy endokrinní fiídící homeostázu kalcia (parathormon, kalcitonin, vitamin D, dále estrogeny a androgeny inhibující zv˘‰enou aktivitu osteoklastÛ, glukokortikoidy a tyreoidální hormony), vliv cytokinÛ a rÛstov˘ch faktorÛ (IL-1, IL-6, TNF, osteoprotegerin, RANK-RANKL apod.). Vitamin D je jedním ze základních prvkÛ udrÏení homeostázy vápníku v organismu [1]. Jedná se o vitamin rozpustn˘ v tucích, kter˘ se v potravû vyskytuje vût‰inou ve velmi nízkém mnoÏství, v˘jimku pfiedstavují tuãné mofiské ryby. Vitamin D se vyskytuje ve dvou základních formách, jako vitamin D3, kter˘ se tvofií z cholesterolov˘ch prekurzorÛ úãinkem ultrafialového záfiení v kÛÏi savcÛ (chole-

448

Alfakalcidol v léčbě osteoporózy

Obr. 1 Chemická struktura vitaminů skupiny D a klinicky významného derivátu: a) vitamin D2 – ergokalciferol, b) vitamin D3 – cholekalciferol, c) kalcitriol, d) alfakalcidol.

18 • 6• 2008

Nedostatek vitaminu D a osteoporóza Standardní metodou k hodnocení statusu vitaminu D v organismu je mûfiení sérov˘ch hladin hlavního cirkulujícího metabolitu, 25-hydroxyvitaminu D – 25(OH)D [12]. Nedostatek vitaminu D je nejãastûji definován jako pokles sérov˘ch hladin 25(OH)D pod 30 ng/ml [13]. Role vitaminu D v rozvoji osteoporózy byla dlouhou dobu podceÀována. V posledních dekádách 20. století se ale objevila fiada prací, které prokázaly velmi ãastou pfiítomnost lehkého aÏ stfiedního nedostatku vitaminu D narÛstající s vûkem populace, a to v rÛzn˘ch etnick˘ch skupinách a v rÛzn˘ch zemûpisn˘ch ‰ífikách, a ukázaly na jeho zásadní roli v rozvoji osteoporózy [14–18]. Nedostatek vitaminu D s obrazem senilní hyperparatyreózy se zv˘‰en˘m kostním obratem byl prokázán u star‰ích Ïen Ïijících doma zejména bûhem zimního období [19], ale také v mlad‰ích populacích v severních oblastech [20, 21]. V˘sledky fiady epidemiologick˘ch studií hodnotících sérové koncentrace 25(OH)D dokazují, Ïe nedostatek vitaminu D je bûÏn˘m problémem v mnoha zemích svûta [22]. Autor poslednû citované práce publikoval observaãní studii u 1536 postmenopauzálních Ïen z 61 center Severní Ameriky, které dostávaly antiresorpãní ãi osteoanabolické léky pro léãbu ãi prevenci osteoporózy. U 52 % tûchto Ïen byla sérová koncentrace 25(OH)D pod hranicí 30 ng/ml, coÏ je

Aktuality

kalciferol), a vitamin D2 (ergokalciferol) nacházející se v rostlinách, kter˘ je mnohem ménû biologicky úãinn˘. Poãátkem 20. století bylo zji‰tûno, Ïe tûÏk˘ deficit vitaminu D je nejãastûj‰í pfiíãinou dûtské kfiivice a osteomalacie dospûl˘ch [2, 3]. Obû formy vitaminu D jsou v pfiirozené formû biologicky prakticky inertní, pro jejich aktivaci je nutná hydroxylace v játrech na pozici 25 (25(OH)D3 – kalcifediol) a následná hydroxylace v ledvinách na pozici 1 (1α,25(OH)2D3 – kalcitriol). Kalcitriol je povaÏován za biologicky velmi aktivní hormon produkovan˘ ledvinou [4]. V cílov˘ch tkáních pÛsobí D hormon prostfiednictvím receptorÛ pro vitamin D (VDR). Alfakalcidol [1α(OH)D 3 ] je jedním ze synteticky vyroben˘ch prekurzorÛ kalcitriolu [5]. Kalcitriol a jeho analog alfakalcidol prokázaly svoji úãinnost v léãbû renálních osteopatií, zejména u nemocn˘ch s chronickou renální nedostateãností, u kter˘ch je koneãná hydroxylace v˘raznû ãi zcela redukovaná [6, 7]. Dal‰í v˘znamnou indikací tûchto látek je hypoparatyroidismus [8, 9] a vitamin D rezistentní kfiivice ãi osteomalacie [10, 11]. Existuje rovnûÏ fiada dat, která prokazují jejich úãinnost v léãbû rÛzn˘ch forem osteoporózy, jak prezentuje tento ãlánek.

Graf 1 Prevalence nedostatku vitaminu D dle hodnoty 25-hydroxyvitaminu D: 25(OH)D nižší než 30 ng/ml ve skupině 1536 žen v Severní Americe léčených pro postmenopauzální osteoporózu antiresorpčními či osteoanabolickými léčivy v 61 centrech; podle [23] – Holick, et al., 2005.

prahová hodnota doporuãená k optimalizaci absorpce vápníku ve stfievech pro prevenci sekundární hyperparatyreózy. V této kohortû vykazovalo 35,5 % Ïen sérové hladiny 25(OH)D niωí neÏ 25 ng/ml [23] (graf 1). Bylo by chybou omezit v˘znam vitaminu D pouze na jeho úãinek na kostní tkánû a metabolismus vápníku. Vitamin D hraje také v˘znamnou roli v imunitním systému, v obranû organismu proti nádorov˘m chorobám a v metabolismu endotelu ãi svalové tkánû [24]. Jeho nedostatek je spojen se sarkopenií, s poruchou svalové síly, koordinace a s vy‰‰ím rizikem pádu a koreluje s v˘sledky jednoduch˘ch funkãních testÛ pohybového ústrojí [25].

Metabolismus a farmakologick˘ efekt alfakalcidolu Po perorálním uÏití a stfievní absorpci je alfakalcidol automaticky hydroxylován v játrech a ãásteãnû také v osteoblastech na 1α,25(OH)2D; alfakalcidol je tedy „prodrug“ kalcitriolu [26, 27], kdy aktivní látka vzniká z podaného léku metabolickou zmûnou, v tomto pfiípadû hydroxylací, pfiímo v organismu. Tato hydroxylace není ovlivnûna ani pokroãilou jaterní chorobou, jelikoÏ 25-hydroxyláza je i za tûchto okolností pfiítomna v dostateãném mnoÏství. Oproti prostému vitaminu D je tímto zpÛsobem nahrazena potfieba hydroxylace v ledvinách. âásteãná 25-hydroxylace alfakalcidolu na kalcitriol v kostech má navíc autokrinní a parakrinní efekt. Alfakalcidol dle v˘sledkÛ na zvífiecích modelech nejenom potlaãuje kostní resorpci, ale také stimuluje formaci [28]. Farmakologické efekty alfakalcidolu shrnuje tab. 1 [29]. Receptory vitaminu D jsou exprimovány na fiadû bunûk cílov˘ch orgánÛ (kost, stfievo, pfií‰títná tûlíska) a byly nalezeny také na buÀkách kosterního svalstva a na

nervov˘ch buÀkách, kde se podílejí na kontrole svalové kontrakce a relaxace prostfiednictvím influxu a efluxu molekul vápníku a na syntéze svalov˘ch proteinÛ. Rozdíly v chemické struktufie prostého vitaminu D2, D3, alfakalcidolu a kalcitriolu jsou patrny z obr. 1.

Porovnání pfiirozeného vitaminu D, kalcitriolu a alfakalcidolu Z uveden˘ch farmakologick˘ch dat a chemické struktury vitaminu D a alfakalcidolu lze odvodit jejich zásadní odli‰nosti. Nadbyteãné mnoÏství pfiirozeného vitaminu D je ukládáno v tukové tkáni, coÏ v˘razn˘m zpÛsobem prodluÏuje jeho poloãas. Je úãinn˘ pouze v situaci deficitu vitaminu D, pfii jeho normálních hladinách není schopen zvy‰ovat hladinu D hormonu [1α,25(OH)2D3 ], protoÏe je inaktivován do formy 24,25(OH)2D3. Pacienti s nízkou hladinou kalcitriolu v situaci dostateãné saturace vitaminem D a pacienti s kvalitativní ãi kvantitativní poruchou VDR jsou k pfiirozenému vitaminu D rezistentní [29]. Naproti tomu alfakalcidol je úãinn˘ u pacientÛ s normální i sníÏenou hladinou vitaminu D. Zv˘‰ením hladiny D hormonu potlaãuje produkci parathormonu (PTH), sniÏuje osteoresorpci a zvy‰uje kostní formaci. Deficit D hormonu ovlivÀuje pfiímo, jelikoÏ nevyÏaduje hydroxylaci v ledvinách a má rovnûÏ schopnost pfiíznivû ovlivnit poruchu VDR indukcí jejich exprese v cílov˘ch tkáních. Pfiirozen˘ vitamin D slouÏí k nutriãní suplementaci, zatímco alfakalcidol pfiedstavuje farmakologickou intervenci [29]. NeÏádoucí úãinky jsou zfiejmé z uveden˘ch rozdílÛ obou látek. Riziko hyperkalcémie ãi hyperkalciurie je nepatrné v pfiípadû pfiirozeného vitaminu D, a to i v situaci pfiekroãení doporuãen˘ch denních dávek, zatímco vysoké dávky alfakalcidolu toto riziko podstatnû zvy‰ují.

Alfakalcidol v léčbě osteoporózy

449

18 • 6• 2008

Tab. 1 ÚâINKY ALFAKALCIDOLU V PREVENCI A LÉâBù OSTEOPORÓZY zv˘‰ení stfievní absorpce vápníku sníÏení sekrece parathormonu

Aktuality

redukce osteoklastické kostní resorpce stimulace osteoblastické kostní formace zlep‰ení úrovnû kostní mineralizace zlep‰ení svalového metabolismu a svalové síly (sníÏení rizika pádÛ) podle [29] – Ringe, Schacht, 2004

Samotn˘ alfakalcidol má nízkou biologickou aktivitu a za svÛj farmakologick˘ úãinek vdûãí transformaci na kalcitriol. Nabízí se otázka, zda není správné v léãbû osteopatií dát pfiednost kalcitriolu. Ten je registrován zejména pro léãbu renálních osteopatií, zatímco alfakalcidol se pouÏívá jak v této indikaci, tak v léãbû osteoporózy, coÏ odráÏí dÛleÏité rozdíly v jejich metabolismu a farmakokinetice. Stejné dávky obou látek vedou k rozdíln˘m efektÛm, alfakalcidol zpÛsobuje lehk˘ trval˘ nárÛst hladiny 1α,25(OH)2D3, která se udrÏuje pfieváÏnû na horní hranici normy, zatímco podání kalcitriolu vede k v˘raznému zv˘‰ení hladin kalcitriolu v plazmû [29]. Kalcitriol se po perorálním podání váÏe jiÏ ve stfievû na VDR enterocytÛ, prakticky okamÏitû zvy‰uje vstfiebávání vápníku i hladinu 1,25(OH)2D3, coÏ pfiispívá ke zv˘‰enému riziku hyperkalcémie a hyperkalciurie. Naproti tomu pozvoln˘ vzestup hladin 1,25(OH)2D3 po podání alfakalcidolu je dÛsledkem zpomalujícího efektu jaterní a kostní aktivace a vazby na VDR rÛzn˘ch dal‰ích cílov˘ch tkání. Chybûjící efekt alfakalcidolu na VDR ve stfievech, absence vysokého plazmatického píku a zejména tkáÀová osteoblastická aktivace zpÛsobují lep‰í pomûr pfiínosu a rizika ve prospûch alfakalcidolu jako léãiva v terapii osteoporózy [30–32].

a stimulací produkce kostní hmoty, léãbou subklinické formy osteomalacie a sníÏením poãtu perforací kostních trámcÛ. V neposlední fiadû sniÏuje riziko pádÛ vlivem na diferenciaci myocytÛ, zv˘‰ením svalové síly a zlep‰ením neuromuskulární koordinace [32]. Tyto vlastnosti alfakalcidol charakterizují jako potenciální antiosteoporotick˘ lék. Aãkoliv poãtem zafiazen˘ch pacientÛ nedosahují klinické studie s aktivními metabolity rozmûrÛ studií s hlavními antiresorpãními ãi osteoanabolick˘mi léãivy (bisfosfonáty, hormonální substituãní terapie, raloxifen, stroncium ranelát a teriparatid ãi parathormon), existuje fiada men‰ích a stfiednû velk˘ch randomizovan˘ch kontrolovan˘ch dvojitû slep˘ch studií, které pouÏívají alfakalcidol ãi kalcitriol a které hodnotí BMD i riziko zlomenin [33–38]. Lze zde citovat randomizovanou multicentrickou zaslepenou studii, která porovnávala efekt a bezpeãnost léãby 1 µg alfakalcidolu s efektem a bezpeãností léãby 880 IU vitaminu D podávaného s kalcium karbonátem (1 g) u 148 postmenopauzálních Ïen s osteoporózou. Kostní minerálová hustota (BMD) byla mûfiena na poãátku a po 12 a 18 mûsících terapie. Byla provedena anal˘za typu ITT (intention to treat), která prokázala vzestup BMD v oblasti bederní pátefie ve 12. mûsíci o 0,017 g/cm2 (+2,33 %) a v 18. mûsící o 0,021 g/cm2 (+2,84 %) u nemocn˘ch léãen˘ch alfakalcidolem, zatímco ve skupinû léãené pfiirozen˘m vitaminem D a vápníkem do‰lo k nárÛstu pouze o 0,005 g/cm2 (+0,70 %)

pfii obou mûfieních, coÏ pfiedstavuje statisticky signifikantní nález (p = 0,018; p = 0,005), viz graf 2. V oblasti proximálního femuru se ale obû skupiny v hodnotách BMD v˘znamnû neli‰ily. Nejãastûj‰ími neÏádoucími úãinky byly v obou skupinách zaÏívací potíÏe. Ve studii nebyl hlá‰en Ïádn˘ pfiípad nefrolitiázy [38]. V˘sledky klinick˘ch studií s aktivními metabolity vitaminu D hodnotily tfii metaanal˘zy. První z nich vybrala a posuzovala dle pfiedem stanoven˘ch kritérií kvality 17 klinick˘ch studií, které hodnotily podávání analog v prevenci ãi v léãbû osteoporózy. Kalcitriol a alfakalcidol dle této metaanal˘zy vykazovaly stejn˘ pozitivní efekt v prevenci ztrát kostní hmoty. Analoga vitaminu D ve srovnání s kontrolami v˘znamnû sníÏila riziko vertebrálních i non-vertebrálních zlomenin s relativním rizikem vertebrálních fraktur RR = 0,53 (95% CI: 0,47–0,60) a non-vertebrálních RR = 0,34 (95% CI: 0,16–0,71), stejnû jako celkové relativní riziko zlomenin RR = 0,52 (95% CI: 0,46–0,59). Nebyly pfiitom pozorovány v˘znamné rozdíly mezi studiemi, kdy byla analoga podávána zdrav˘m úãastníkÛm studie v prevenci ãi osteoporotick˘m pacientÛm v léãbû, a efekt nebyl závisl˘ na souãasné suplementaci vápníku. V pûti z tûchto studií byl hodnocen vliv aktivních metabolitÛ na zachování BMD u nemocn˘ch s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou (GIOP) s potvrzením pozitivního efektu ES (effect size) = 0,43 (p < 0,001). V˘sledky této metaanal˘zy prokázaly efekt aktivních metabolitÛ na zachování kostní

Klinická data aktivních metabolitÛ vitaminu D v léãbû osteoporózy Díky svému pleiotropnímu úãinku alfakalcidol ovlivÀuje hlavní patogenetické mechanismy rozvoje osteoporózy a zv˘‰ené kostní lomivosti na nûkolika úrovních. Jedná se o sníÏení kostní resorpce prostfiednictvím zv˘‰ené stfievní absorpce vápníku, sníÏení proliferace bunûk pfií‰títn˘ch tûlísek, sníÏení produkce PTH a sníÏení mnoÏství prekurzorÛ osteoklastÛ. Dále zvy‰uje kostní formaci a kvalitu kosti díky úãinku na hojení mikrofraktur kostních trámcÛ, zv˘‰ením lokální hladiny rÛstov˘ch pÛsobkÛ

450

Alfakalcidol v léčbě osteoporózy

* rozdíl oproti poãátku studie, ** rozdíl mezi obûma rameny studie Graf 2 Změny kostní denzity (BMD) v oblasti bederní páteře ukazující efekt podávání alfakalcidolu ve srovnání s kombinací vitamin D/vápník u 148 žen s postmenopauzální osteoporózou (ITT analýza); podle [38] – Nuti, et al., 2006.

18 • 6• 2008

Aktuality

denzity a sníÏení rizika fraktur u nemocn˘ch neexponovan˘ch glukokortikoidÛm a pozitivní efekt na zachování BMD u nemocn˘ch léãen˘ch glukokortikoidy [39]. Druhá metaanal˘za [40] hodnotila 14 studií s pfiirozen˘m vitaminem D (celkem 11 424 nemocn˘ch), devût s alfakalcidolem (1399 pacientÛ) a deset s kalcitriolem (1614 pacientÛ). Z hlediska BMD vykazovala analoga oproti placebov˘m skupinám efekt ES = 0,36 (p < 0,0001), zatímco studie s pfiirozen˘m vitaminem D mûly oproti placebu men‰í efekt ES = 0,17 (p < 0,0005), rozdíly mezi obûma skupinami byly vysoce signifikantní ve prospûch aktivních analog. Je v‰ak tfieba poznamenat, Ïe rozdíly byly v˘znamné pfii hodnocení samotné oblasti bederní pátefie, v ostatních lokalizacích rozdíln˘ efekt v˘znamn˘ nebyl. Podstatn˘m nálezem je, Ïe aktivní metabolity vykazovaly oproti nativnímu vitaminu D statisticky v˘znamnou redukci rizika vertebrálních i non-vertebrálních zlomenin s rozdílem 13,4 % a 6 %. U pacientÛ s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou prokázala tato metaanal˘za signifikantní efekt na zachování BMD v pfiípadû aktivních metabolitÛ v oblasti bederní pátefie. Metaanal˘za neprokázala redukci rizika osteoporotick˘ch zlomenin u glukokortikoidy indukované osteoporózy, ale dvû studie porovnávající aktivní metabolity s pfiirozen˘m vitaminem D „head to head“ na‰ly v˘znamné rozdíly jak v riziku vertebrálních zlomenin, tak v moÏnosti zachování BMD u proximálního femuru ve prospûch analog [41, 42]. Tfietí metaanal˘za hodnotila rozdíln˘ vliv pfiirozeného vitaminu D a aktivních metabolitÛ na riziko pádu. Zahrnula 14 randomizovan˘ch zaslepen˘ch studií s celkov˘m poãtem 21 268 pacientÛ. Terapie aktivními metabolity vitaminu D vykazovala niωí relativní riziko pádu oproti terapii vitaminem D (RR = 0,79, 95% CI: 0,64–0,96 vs. RR = 0, 94, 95% CI: 0,87–1,01; p = 0,049) [43]. Urãit˘ návod, jak vybírat osteoporotické nemocné, ktefií mohou mít nejvût‰í prospûch z terapie aktivními metabolity vitaminu D, pfiiná‰í studie Dukase a kol. [44] u 378 Ïen a muÏÛ star‰ích 70 let, která hodnotí pfiedev‰ím riziko pádu. Ve skupinû pacientÛ, ktefií mûli sníÏenou glomerulární filtraci pod 65 ml/min, byla 36t˘denní terapie alfakalcidolem oproti placebu spojena s v˘znamnou redukcí poãtu padajících (14/72 vs. 25/70; OR 0,26, 95% CI: 0,08–0,80; p = 0,019) i celkového poãtu pádÛ (16/72 vs. 28/70; OR 0,29, 95% CI: 0,09–0,88; p = 0,08). Tyto rozdíly nebyly pozorovány u pacientÛ s glomerulární filtrací ≥ 65 ml/min. V placebové skupinû korelovala frekvence pádÛ s glomerulární filtrací (p = 0,0006), zatímco ve skupinû léãené alfakalcidolem frekvence pádÛ na glomerulární filtraci závislá nebyla (graf 3).

Graf 3 Významná redukce rizika pádu ve starší populaci se sníženou clearance kreatininu (< 65 ml/min) při terapii alfakalcidolem oproti placebu; podle [44] – Dukas, et al., 2005.

Alfakalcidol v kombinaci s dal‰ími antiosteoporotick˘mi léãivy Je jen velmi málo klinick˘ch prací, které by se zab˘valy kombinací alfakalcidolu s osteoanabolick˘mi léãivy. Pfied lety byla publikována práce hodnotící kombinaci alfakalcidolu s fluoridy u 75 osteoporotick˘ch muÏÛ. Skupina léãená kombinací fluoridÛ a alfakalcidolu dosáhla nejvût‰ích nárÛstÛ BMD (15 %). JelikoÏ v‰ak fluoridy nejsou toho ãasu uznávanou léãbou osteoporózy, je relevance tûchto v˘sledkÛ sporná [45, 46]. Kombinace s teriparatidem ãi se stroncium ranelátem nebyla zatím studována. V pfiípadû teriparatidu by alfakalcidol mohl pozitivnû olivnit mineralizaci novû vznikající kosti, na druhou stranu je v‰ak tfieba velké opatrnosti pro moÏn˘ synergick˘ efekt obou léãiv na vznik hyperkalcémie ãi hyperkalciurie. ¤ada studií zkoumala moÏn˘ synergick˘ efekt antiresorpãních léãiv s aktivními metabolity vitaminu D. Ve studii z roku 1992 u 202 postmenopauzálních Ïen dosahovala kombinace alfakalcidolu a kalcitoninu lep‰ího efektu na zv˘‰ení BMD neÏ monoterapie obûma léãivy [47, 48]. Tfiíletá randomizovaná slepá studie kontrolovaná placebem, do níÏ bylo zafiazeno 489 postmenopauzálních Ïen rozdûlen˘ch do ãtyfi léãebn˘ch ramen, srovnávala placebo, hormonální substituãní terapii (HRT), kalcitriol a kombinaci HRT/kalcitriol. Podávání kombinaãní terapie mûlo opût nejv˘raznûj‰í efekt na nárÛst BMD. Studie nemûla dostateãnou statistickou sílu pro zhodnocení rizika fraktur, ale byl popsán jin˘ zajímav˘ efekt, a to v˘znamná redukce pádÛ ve skupinû léãené kalcitriolem [49].

Japonská studie u 120 postmenopauzálních Ïen léãen˘ch kombinací alfakalcidolu s raloxifenem poukázala na v˘znamnûj‰í ovlivnûní parametrÛ osteoresorpce a lep‰í vliv na zachování kostní hmoty neÏ v pfiípadû jednotliv˘ch monoterapií [50]. Ve ãtyfiramenné studii srovnávající placebo, alendronát, kalcitriol a kombinaci kalcitriol/alendronát byla opût kombinace úãinnûj‰í ve smyslu nárÛstu indexu BMD [51]. Podobn˘ch v˘sledkÛ dosáhla i dal‰í studie s obdobn˘m designem pouÏívající jako aktivní metabolit alfakalcidol [52]. Studie AAC (Alfakalcidol Alendronate Combined) porovnávala úãinek samotného alfakalcidolu podávaného po 24 mûsícÛ s kombinací alendronát/alfakalcidol a alendronát/pfiirozen˘ vitamin D u 90 nemocn˘ch s postmenopauzální ãi muÏskou osteoporózou. Ve v‰ech tfiech skupinách byl podáván vápník – v dávce 500 mg/den (skupiny s alfakalcidolem) nebo 1000 mg/den. Skupina kombinující alendronát s alfakalcidolem dosáhla 9,6% nárÛstu BMD v oblasti bederní pátefie proti 5,4% nárÛstu ve skupinû alendronátu s vitaminem D a ve srovnání s 3% nárÛstem ve skupinû léãené monoterapií alfakalcidolem. Kombinovaná terapie vedla také k v˘znamnému zv˘‰ení BMD v oblasti proximálního femuru (+3,8 %) proti ostatním skupinám (graf 4). Autofii také popisují v˘znamnou redukci bolesti pátefie ve skupinû léãené studovanou kombinací [53] a v˘znamnou redukci pádÛ v obou skupinách léãen˘ch alfakalcidolem. Hyperkalcémie se v této studii nevyskytla, coÏ se vysvûtluje pfiízniv˘m vlivem kombinace s bisfosfonátem na sníÏení v˘skytu tohoto neÏádoucího úãinku alfakalcidolu [53].

Alfakalcidol v léčbě osteoporózy

451

18 • 6• 2008

Aktuality

NeÏádoucí úãinky Léãba alfakalcidolem je v‰eobecnû dobfie tolerovaná. ZaÏívací potíÏe (nauzea, epigastrické bolesti, zácpa, meteorismus), kostní bolesti, bolesti hlavy, artralgie se nevyskytují ãastûji neÏ pfii podávání placeba. Pfii neadekvátním dávkování se mohou objevit zv˘‰ené plazmatické koncentrace vápníku ãi hyperkalciurie, coÏ lze korigovat sníÏením dávky ãi doãasn˘m pfieru‰ením podávání léãiva. Hyperkalcémie se mÛÏe projevovat únavností, gastrointestinálními symptomy, Ïízní a svûdûním. Hyperkalciurie se pojí se zv˘‰en˘m rizikem nefrolitiázy. Ve velmi vzácn˘ch pfiípadech byly popsány heterotopní kalcifikace, které byly po pfieru‰ení léãby alfakalcidolem reverzibilní. Opatrnost je tfieba vûnovat kombinaci alfakalcidolu s vápníkem. Jsou doporuãeny peãlivé monitorace hladiny vápníku i kalciurie.

Místo alfakalcidolu v léãbû osteoporózy lze spatfiovat zejména v léãbû star‰ích nemocn˘ch se sarkopenií, se zv˘‰en˘m rizikem pádu a s pfiítomností renální nedostateãnosti aÈ uÏ vyjádfiené klinicky ãi pouze poklesem glomerulární filtrace pod 65 ml/min. Lze ho pouÏít rovnûÏ v léãbû glukokortikoidy indukované osteoporózy. Od léãby alfakalcidolem se dle v˘sledÛ klinick˘ch studií a jejich metaanal˘z oãeká-

vá sníÏení rizika pádu, zlep‰ení svalové síly, udrÏení a nárÛst BMD v oblasti bederní pátefie, sníÏení rizika vertebrálních a non-vertebrálních fraktur. Dal‰í benefity pfiedstavuje blahodárn˘ pleiotropní efekt D hormonu v cílov˘ch tkáních pfii normalizaci jeho hladin. Alfakalcidol je dostupn˘ v tabletách s obsahem 0,25 µg a 1 µg, podává se obvykle jednou dennû v dávce 0,25–1 µg.

Závûr V souãasné dobû je k dispozici fiada látek pro léãbu postmenopauzální osteoporózy, které se ãasto velmi podstatnû li‰í jak svou strukturou, tak mechanismem úãinku. RovnûÏ v˘sledky klinick˘ch studií, aÈ uÏ se jedná o hodnocení úãinku ãi rizik jednotliv˘ch léãiv, poukazují na podstatné rozdíly v úãinnosti jednotliv˘ch antiosteoporotick˘ch léãiv. Léãbu osteoporózy je potfieba stratifikovat a individualizovat dle rÛzn˘ch kritérií (úbytek kostní hmoty, vûk nemocné, rizikové faktory ãi prevalence zlomeniny, mnohoãetné zlomeniny, pfiítomnost bolestivé kompresní zlomeniny obratlového tûla, selhání pfiedcházející léãby, riziko karcinomu prsu, kardiovaskulární riziko, pfiítomnost postmenopauzálního syndromu, zv˘‰ené riziko pádu atd.) [54, 55].

* p < 0,0002, ** p < 0,0001, # p < 0,0016, ## p < 0,0002 Graf 4 Změny kostní denzity (BMD) v oblasti bederní páteře a krčku femuru u nemocných s postmenopauzální či mužskou osteoporózou (n = 90) léčených 24 měsíců alfakalcidolem, kombinací alendronát/vitamin D či kombinací alendronát/alfakalcidol (studie AAC – Alfacalcidol Alendronate Combined); podle [53] – Ringe, et al., 2007.

Literatura [1] Holick MF. Vitamin D, photobiology, metabolism, mechanism of action, and clinical appliactions. In: Primer on the metabolic bone disases and disorders of mineral metabolism. 5th Edition. Lippincott, Philadelphia 1999; 92–98. [2] Mellanby E. An experimental investigation of rickets. Lancet 1919; 1: 407–411. [3] McCollum EV, Simmonds N, Becker JE, Shipley PG. Studies on experimental rickets. XXI: an experimental demonstration of the existence of a vitamin which promotes calcium deposition. J Biol Chem 1922; 53: 293–296. [4] De Luca H. The vitamin D story: a collaborative effort of basic science and clinical medicine. Fed Proc Am Soc Exp Biol 1988; 2: 1083–1086. [5] Tsai KS, Heath H, Kumar R, et al. Impaired vitamin D metabolism with aging in women: possible role in pathogenesis of senile osteoporosis. J Clin Invest 1984; 73: 1668–1672. [6] Slatoplosky E, Weerts C, Thielan J, et al. Marked suppression of secondary hyperparathyroidism by intravenous administration of 1,25-dihydroxycholecalciferol in uremic patients. J Clin Invest 1984; 74: 2136–2143.

452

Alfakalcidol v léčbě osteoporózy

[7] Hamdy NAT, Kanis JA, Beneton MNC, et al. Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in mild to moderate renal failure. Br Med J 1995; 310: 358–363.

[14] McKenna MJ. Differences in vitamin D status between countries in young adults and the elderly. Am J Med 1992; 93: 69–77.

[8] Ogata E. Hypoparathyroidism: practice and theoretical background for 1a-OH-D treatment. Bone Miner 1990; 9: 229–232.

[15] Krexner E, Resch H, Pietschmann P, et al. Vitamin D status in residents of a long-term-care geriatric hospital in Vienna. Osteologie 1996; 5: 13–18.

[9] Cundy T. Hypoparathyroidism. In: Hosking D, Ringe JD (eds). Treatment of metabolic bone disease. Dunitz, London 2000; 187–194.

[16] Chapuy MC, Durr F, Chapuy P. Age-related changes in parathyroid hormone and 25 hydroxycholecalciferol levels. J Gerontol 1996; 38: 19–22.

[10] Pettifor JM. Recent advances in pediatric metabolic bone disease: the consequences of altered phosphate homeostasis in renal insufficiency and hypophosphatemic vitamin D resistant rickets. Bone Miner 1990; 9: 199–214.

[17] Chapuy MC, Chapuy C, Meunier PJ. Calcium and vitamin D supplements: effects on calcium metabolism in elderly people. Am J Clin Nutr 1987; 46: 324–328.

[11] Davies M. Treatment of osteomalacia. In: Hosking D, Ringe JD (eds). Treatment of metabolic bone disease. Dunitz, London 2000; 232–239.

[18] Chapuy MC, Arlot ME, DuBoef F, et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women. N Engl J Med 1992; 327: 1637–1642.

[12] Heaney RP, Barger-Lux MJ, Dowel MS, Chen TC, Holick MF. Calcium absorptive effect of vitamin D and its major metabolites. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82, 4111–4116.

[19] Chapuy MC, Schott AM, Garnero P, et al. Healthy elderly French women living at home have secondary hyperparathyroidism and high bone turnover in winter. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1129–1133.

[13] Hart GR. Overview of vitamin D measurement and methodologies. Immunodiagnostic systems 2005; 2: 1–9.

[20] Vieth R, Cole DE, Hawker GA, et al. Wintertime vitamin D insufficiency is common in young Cana-

18 • 6• 2008 dian women, and their vitamin D intake does not prevent it. Eur J Clin Nutr 2001; 55: 1091–1097. [21] Välimäki VV, Alfthan H, Lehmusklallio E, et al. Vitamin D status as a determinant of peak bone mass in young finnish men. J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89: 76–80. [22] Holick MF, Chen TC. Vitamin D deficiency: A world wide problem with health consequences. A J Clin Nutr 2008; 87: 1080–1086.

[24] Cantorna MT, Mahon BD. D hormone and immune system. J Rheumatol 2005; 32 (Suppl. 1): 11–20. [25] Verhaar HJJ, Samson MM, Jansen PAF, et al. Muscle strength, functional mobility and vitamin D in older women. Aging Clin Exp Res 2000; 12, 455–460. [26] Avioli LV. Vitamin D and the D hormones, alfacalcidol and calcitriol, as therapeutic agents for osteoporotic populations. Calcif Tissue Int 1999; 65: 292–294. [27] Ichikawa F, Sato K, Nanjo M, et al. Mouse primary osteoblasts express vitamin D 25-hydroxylase mRNA and convert 1a,25-dihydroxyvitamin D3. Bone 1995; 16: 129–135. [28] Shiraishi A, Takeda S, Masaki T, et al. Alfacalcidol inhibits bone resorption and stimulates formation in an ovariectomized rat model of osteoporosis: distinct actions from estrogen. J Bone Miner Res 2000; 15: 770–779. [29] Ringe J, Schacht E. Prevention and therapy of osteoporosis: the roles of plain vitamin D and alfacalcidol. Rheumatol Int 2004; 24: 189–197.

[34] Papadimitropoulos E, Wells G, Shea B. Metaanalysis of the efficacy of vitamin D treatment in preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocrine Reviews 2002; 23: 560–569. [35] Ringe JD. Active vitamin D metabolites in glucocorticoid-induced osteoporosis. Calcif Tissue Int 1997; 60: 124–127. [36] Ringe JD, Coster A, Meng T, et al. Treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis with alfacalcidol/calcium versus vitamin D/calcium. Calcif Tissue Int 1999; 63: 337–340. [37] Ringe JD, Faber H. Calcium and vitamin D in the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Clin Exp Rheumatol 2000; 5 (Suppl. 21): 44–48. [38] Nuti R, Bianchi G, Brandi ML, et al. Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. Rheumatol Int 2006; 26: 445–453. [39] Richy F, Ethgen O, Bruyere O, Reginster JY. Efficacy of alphacalcidol and calcitriol in primary and corticosteroid-induced osteoporosis: a meta-analysis of their effects on bone mineral density and fracture rate. Osteoporosis Int 2004; 15: 301–310. [40] Richy JD, Schacht E, Bruyere O, et al. Vitamin D analogs versus native vitamin D preventing bone loss and osteoporosis related fractures: A comparative meta-analysis. Calcif Tissue Int 2005; 76: 176–186. [41] Ringe JD, Faber H, Fahramand, Schacht E. Alphacalcidol versus plain vitamin D in the treatment of glucocorticoid/inflammation-induced osteoporosis. J Rheumatol 2005; 32 (Suppl. 76): 33–40.

[30] Bischoff HA, Borchers M, Gudat F, et al. In situ detection of 1,25-dihydroxyvitamin D receptor in human skeletal muscle tissue. Histochem 2001; 33: 434–448.

[42] Sambrook PN, Kotowitz M, Nash P, et al. Prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis: a comparison calcitriol, vitamin D plus calcium and alendronate plus calcium. J Bone Min Res 2003; 18: 919–924.

[31] Seino I, Tanaka H, Yamaoka K, Yabucchi H. Circulating 1a,25-dihydroxyvitamin D3 levels after a single dose of 1a,25-dihydroxyvitamin D3 or 1a-hydroxyvitamin D3 in normal men. Bone Miner 1987; 2: 479–485.

[43] Richy F, Dukas L, Schacht E. Differential effects of D-hormone analogs and native vitamin D on the risk of falls. A comparative meta-analysis. Calcif Tissue Int 2008; 82: 102–107.

[32] Scharla SH, Schacht E, Bawey S, et al. Pleiotropic effects of 1-alfa-hydroxyvitamin D (alfacalcidol) in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 23: 268–274.

[44] Dukas L, Schacht E, Mazor Z, Stähelin HB. Treatment with alfacalcidol in elderly people significantly decreases the high risk of falls associated with a low creatinine clearance of <65 ml/min. Osteoporosis Int 2005; 16: 198–203.

[45] Ringe JD. Osteoporosis in dialogue. 100 questions and 100 answers. Thieme Verlag, Stuttgart 2001. [46] Ringe JD, Schacht E. Improving the outcomes of established therapies of osteoporosis by adding the active vitamin D analog alphacalcidol. Rheumatology Int 2007; 28: 103–111. [47] Ushiroyma T, Ieda A, Sakai M, et al. Effects of combined use of calcitonin and 1alfa-hydroxycholecalciferol on vertebral bone loss and bone turnover in women with postmenopausal osteopenia and osteoporosis: a prospective study of long term and continuous administration with low dose calcitonin. Maturitas 2001; 40: 229–238.

Aktuality

[23] Holick MF, Siris ES, Binkley N, et al. Prevalence of vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3215–3224.

[33] Amin S, LaValley MP, Simms RW, et al. The role of vitamin D in corticosteroid-induced osteoporosis: a metaanalytic approach. Arthritis Rheum 1999; 42: 1740–1751.

[48] Fujita T, Fukase M, Shimada T, Yamamoto H. Treatment of established osteoporosis with 1 alfa(OH) vitamin D3 and low dose of intermitent calcitonin. VBBM 1992; 10: 37–40. [49] Gallagher JC, Fowler SE, Detter JR, Sherman SS. Combination treatment with estrogen an calcitriol in the prevention of age-related bone loss. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3618–3628. [50] Gorai I, Tanaka Y, Iwacki Y. Raloxifen when combined with 1alfa(OH) vitamin D more greatly suppresses bone turnover and increases bone density than when used alone in postmenopausal Japanese women with osteoporosis or osteopenia. J Bone Miner Res 2006; 21 (Suppl. 1): 186. [51] Frediani B, Allegri A, Bisohno S, Marcolongo R. Effects of combined treatment with calcitriol plus alendronate on bone mass and bone turnover in postmenopusal osteoporosis. Two years of continuous treatment. Clin Drug Invest 1998; 14: 235–244. [52] Ones K, Schacht E. Superiority of a combined treatment of alfacalcidol and alendronate compared to the monotherapies in postmenopausal osteoporosis. Osteoporosis Int 2006; 17 (Suppl. 1): 20. [53] Ringe JD, Farahmand P, Schacht E, Rozehnal A. Superiority of a combined treatment of Alendronate and Alfacalcidol compared to the combination of Alendronate and plain vitamin D or Alfacalcidol alone in established postmenopausal or male osteoporosis (AAC-Trial). Rheumatol Int 2007; 27: 425–434. [54] ·tûpán J, Payer J, Abrahámová J. Stratifikace léãby postmenopauzální osteoporózy. Prakt Lék 2004; 84: 500–506. [55] ·tûpán J. Acidum ibandronicum – léãba postmenopauzální osteoporózy. Remedia 2006; 16: 4–13.

Alfakalcidol v léčbě osteoporózy

453