Az alfakalcidol helye az osteoporosis kezelésében
Gomez Izabella Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet
Alfakalcidol (1-hydroxycholecalciferol) Aktiv hormon terápiának kell tekinteni • Gátolja az osteoclastogenesist • Csökkenti az osteoclast precursorokat a csontvelőben • Nem szupresszálja hanem stimulálja a csontformációt – “supercoupling”
J.D. Ringe. Alfacalcidol in Prevention and Treatment of All Major Forms of Osteoporosis and in Renal Osteopathy: Distinction to Plain Vitamin D, Clinical Evidence and Practical Recommendations.1 May 2006 by
Alfakalcidol terápia - Indikációk 1) Renalis osteodystrophia – hypocalcaemia, emelkedett PTH 2) 1α-hydroxiláz deficiencia 3) Primer hypoparathyreosis vagy pseudohypoparathyreosis 4) Nutritív és malabszorpciós rachitis és osteomalacia 5) Hypophosphataemiás rachitis (XLHR – PHEX, ADHR - FGF23, ARHR - DMP1 mutáció, McCune-Albright Herediter Osteodystrophia)
6) Osteoporosis - elsősorban időskori esetekben (II-es típus) 7) Secunder osteoporosis - csökkent csontképzéssel járó formák
Alfakalcidol terápia hatásai - EBM • BMD • TÖRÉSEK • ELESÉSEK • IZOMERŐ • KOMBINÁLT KEZELÉS • DRUG HOLIDAY • IMMUNMODULÁNS HATÁS • EGYÉB HATÁSOK
BMD-re kifejtett hatás
• Metaanalízis 1985-2003, 33 study • Nem direkt összehasonlítás! • Postmenopauzás és glucocorticoid indukálta osteoporosis • aktív származékok vs. D-vitamin Richy F et al. Calcif Tissue Int (2005) 76:176–186
Alfakalcidol vs. D3-vitamin BMD-re gyakorolt hatása osteoporosisos nőkben Gerinc BMD változások, P<0,001 3,5
2,87
3 2,5
2,33
12 hónap
2
18 hónap
1,5 1
0,7
0,7
0,5
• N=148, >65év • osteoporosisos nő beteg • >30ng/ml 25OH-D3 szint • Th: 1000mg Ca + alfakalcidol 1µg vs. D3-vitamin 880 NE • 18 hónapos követés • Femurnyak BMD: ns.
0
BMD változás alfacalcidol L1-4 % N=76
BMD változás D3 L1-4 % N=72
Ruti R. et al. Rheumatology International, 2006,26, 5: 445-453
Alfakalcidol vs. D3-vitamin BMD-re gyakorolt hatása férfi osteoporosisos betegekben • 214 férfi OP • 2 éves követés • korábbi csigolya törést átvészelt betegek 1µg alfakalcidol + 500mg Ca • vs. csigolya törést nem szenvedtek 1000NE D3 + 1000mg Ca
1,9%
• BMD növekedés mellett az esés, törési rizikó és a hátfájás is csökkent Ringe et al. Rheumatol Int 2013; 33:637–643
Alfakalcidol hatása a BMD-re glucocorticoid indukálta osteoporosisban (GIOP) • Glucocorticoidok csökkentik a Dvitamin receptorok számát az effektor sejteken
3 év
• GIOP-ban a törési rizikó magasabb a BMD csökkenéssel várnánk (csont kvalitás csökken) • GIOP-ban BMD növelő, törési rizikót csökkentő hatás axialisan és a periférián is • 1ug alfakalcidol jobban növelte a csontsűrűséget és erősséget mint 1000NE natív D-vitamin • Izomerő nő (natív D-vitamin nem)
Ringe JD.Rheumatol Int 2004;24:63-70
Alfakalcidol terápia hatásai - EBM • BMD • TÖRÉSEK • ELESÉSEK • IZOMERŐ • KOMBINÁLT KEZELÉS • DRUG HOLIDAY • IMMUNMODULÁNS HATÁS • EGYÉB HATÁSOK
Alfakalcidol vs. D3-vitamin törési rizikóra gyakorolt hatása férfiakban, GIOP-ban 3 év Vertebralis Fx
Vert+Non-vert. Fx
Ringe et al. Rheumatol Int 2013; 33:637–643
Ringe JD.Rheumatol Int 2004;24:63-70
Napi 0,2ug/kg alfakalcidol növeli a kollagén mennyiségét és fokozza érését overiectomizált osteoporoticus csontokban – csontminőség nő
H. Nagaoka: Alfacalcidol Enhances Collagen Quality in Ovariectomized Rat Bones. JOURNAL OF ORTHOPAEDIC RESEARCH, Vol. 32, Issue 8, pages 1030–1036
Alfakalcidol terápia hatásai - EBM • BMD • TÖRÉSEK • ELESÉSEK • IZOMERŐ • KOMBINÁLT KEZELÉS • DRUG HOLIDAY • IMMUNMODULÁNS HATÁS • EGYÉB HATÁSOK
Aktív vs. konvencionális D-vitamin hatása az elesésekre • Komparatív metaanalízis, kettős vak vizsgálatok • Aktivált D-vitamin származékok elesési rátát csökkentő hatása kifejezettebb mint konv. D-vitamin esetén, ffi osteoporosisban is • 1 esés megelőzéséhez NNT 12 vs. 52
Ringe et al. Rheumatol Int (2013) 33:637–643
Richy F. Calcif Tissue Int 2008; 82:102–107.
Alfakalcidol izomhatásai • Korral csökkenő D-vitamin szint – izomerő csökken (d-vitamin receptorok az izomsejteken) Időskori sarcopenia: 1 éves követés Alacsony izomtömegű betegek izomtömege alfakalcidol mellett nőtt, átlagos izomtömeg a kontrollcsoportban nem változott • Glucocorticoid indukálta osteoporosisban: kontinuus szteroid th. • IGF-1, IGF-2 expresszió csökken – diaphragma izom atrophia • TNF-alfa, Il-1, Il-6 izom proteolízist növeli • Myostatin (izomtömeg neg. regulátora) mennyisége nő Alfakalcidol növeli az Izomerőt, izom fáradtságot csökkenti • Alfakalcidol növeli a IIA rostok arányát/vastagságát (25OH-D3 változatlan szintje mellett), izom Ca metabolizmusát regulálja • RA-s betegek: a D3-nál 3x jobban növelte az izomerőt Sörensen OH Clinical Science 1979; 56:157-161. , Scharla SH J Rheumatol 2005; 32: 26-32, Ito S. Geriatr Gero.Int.2014,14 Suppl 1:122-8, , Shacht.E, Rheumatol Int. 2012 Jan;32(1):207-15, Miyakoshi et al. Biomed Res.
Alfakalcidol terápia hatásai - EBM • BMD • TÖRÉSEK • ELESÉSEK • IZOMERŐ • KOMBINÁLT KEZELÉS • DRUG HOLIDAY • IMMUNMODULÁNS HATÁS • EGYÉB HATÁSOK
Biszfoszfonát + alfakalcidol kombinált terápia Törések 2 év alatt
Konzekvens eredmények: •BMD növekedés •Biokémiai markerek jav. •Törésredukció •Elesések száma csökken
Ringe JD. Et al. Rheumatol Int. 2007 27(5):425-434 Schacht E, Dukas L, Richy F.J Musculoskelet Neuronal Interact. 2007; 7(2):174-84. Int J Clin Exp Med 2015;8(8):12935-1294
Biszfoszfonát rezisztencia • Biszfoszfonát kezelés + adekvát Ca és D3 pótlás mellett is a csontvesztés aránya ≈10%, leggyakrabban idősebbeknél • Oka: Nem megfelelő D3 hatás (aktiváció zavara, receptor sűrűség?) Nem megfelelő izomerő (mechanostat funkció csökkenése) Korral járó GFR (parathyreoidea sejtek felszínén a VDR denzitás, D-VDR complex-VDR response element kötődés) • Biszfoszfonát rezisztencia áttörése alfakalcidollal idősekben: - BMD és markerek Barone A, Giusti A, Pioli G, Girasole G, Razzano M, Pizzonia M, Palummeri E, Bianchi G. (2007) Secondary Hyperparathyroidism Due to Hypovitaminosis D Affects Bone Mineral Density Response to Alendronate in Elderly Women with Osteoporosis: A Randomised Controlled Trial. J Am Geriatr Soc 55: 752-757. Gaál J et al. Rheumatol Int 2009; 30:25-31
Drug holiday alatt (BMD, elesések, törések) • Aktív D3 növeli a BMD-t a BF elhagyása után is - jobban védheti az elért csont eredményt mint a hagyományos D-vitamin • 85 nőbeteg (≈66év) átlag 4,2 év BP kezelés utáni 2 éves követése A: 800 NE D3 +1200mg Ca B: 1µg alfacalc.+500m g Ca
Ringe J.D., Schacht E. Osteology 2012; 21:83-87.
Alfakalcidol terápia hatásai - EBM • BMD • TÖRÉSEK • ELESÉSEK • IZOMERŐ • KOMBINÁLT KEZELÉS • DRUG HOLIDAY • IMMUNMODULÁNS HATÁS • EGYÉB HATÁSOK (Cardio-vascularis, idegrendszeri, pszichiátriai, gastrointestinalis, stb.)
Alfakalcidol immunmoduláns hatása Adaptív és természetes immunválasz fontos autokrin regulátora Megfelelő D-vitamin-pótlás immunregulatorikus hatása révén az autoimmun betegségek szupportív kezelésében kedvező hatású Alfakalcidol immunrendszerre kifejtett pozitív hatásai: • Fokozza a Mo/Ma irányú differenciálódást, ADCC reakciót, phagocytosist, lizoszómális enzimek termelését • Gátolja az Mo-D diff.-t, érést, CD80/86, IL-12 expressziót • Adaptív immunitás • Gátolja: Th1, B-sejtek proliferációját, IL-1, 2, 6, TNF-α és -β, IFN-γ, IL-17,23, Ig termelést, DR expressziót, memória Bsejt generációt, a plazma sejtek differenciálódását • Serkenti: Th2 irányú differenciálódást, Il-4,5,10 termelést, Treg differenciálódást/számot/aktivitást •Pfeifer M Osteoporos Int 2009;20:315–22., van Etten E. Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97: 93–101. Berer, A. Exp Hematol 2000, 28, 575-583 Andorini L, Penna G. Nature Clinical Practice 2008. Vol4 No8 Scharla SH, Schacht E.J Rheumatol Suppl 2005; 76: 26–32.
Alfakalcidol immunmoduláns hatása • TNF-α csökkenti a renalis 1α-hidroxilációt – betegségaktivitással arányosan csökken a se kalcitriol szint – ezt kerüli ki az alfakalcidol • RA-ban aktivált D-vitamin megakadályozza a TNF-α indukálta osteoblast sejthalált • PA betegek napi 0,5µg alfakalcidol kezelése: a CD3/CD69+ NK, CD8+ γIFN termelő T-sejtek, se γIFN szint, a DAS csökkenése • NDC-s betegek 5 hetes 1ug-os alfakalcidol kezelése növeli a nTreg/Th17 sejt arányt, nTreg és iTreg sejtek számát csökkenti a Th1 sejtek számát és az Il-6,12,17,23 és IFNγ szinteket Gaál J et al. Acta Derm Venereol 2009; 89: 140–144; Zöld E et al. Autoimmun Rev 2011; 10 (3)155-162. Vojnovich et al. Ann Rheum Dis 2013;71:672-673
Alfakalcidol helye az osteoporosis kezelésében
Alfakalcidol
http://www.vitamindwiki.com/Vitamin+D3+becomes+Calcidiol+which+becomes+Calcitriol
D-vitamin terápia, szupplementáció • D-vitamin ellátottság: hazánkban a napsugárzás expozíciója nem elégséges; nem dietetikai kérdés (étkezéssel 80NE/die) • Ideális tartomány (25-OH-D-vitamin): 30-40 ng/ml; 75-100nmol/l, Elégtelen D-vitamin ellátottság: 20-30ng/ml; 50-75nmol/l Kifejezett D-vitamin hiány: <12-15 ng/ml • D-vitamin hiány pótlása: kolekalciferol • Alfakalcidol nem alkalmas D-vitamin raktár feltöltésére • Osteoporosisban: szakmai konszenzus alapján a megfelelő Dvitamin pótlás 800-2000NE/die D3 vitamin v. ekvivalens dózisok kalcium bevitellel kiegészítve
Kolekalciferol terápia limitációi • Inadekvát D3 ellátottság (alacsony calcidol szint) esetén a D3 kezelés hatékony, normál szintnél nem • Hatékonysága normál vesefunkciót igényel • A PTH-hoz kötött feedback miatt a calcitriol szintet nem képes egy szint fölé emelni • Normális D3 ellátottság esetén elmarad a D3 hatás: • α-hydroxiláció zavar (csökkent GFR, idős kor) • receptor sűrűség csökkenés (immunbetegségek, steroid, kor) • VDR rezisztencia Nordin BEC. Calcif Tissue Int 1999; 65:307-310. Lau KHW. Calcif Tissue Int 1999; 65: 295-306. Ringe JD.Rheumatol Int 2004; 24: 189-197
Alfakalcidol helye az osteoporosis kezelésében 1. Renalis osteodystrophiaban, hypoparathyreosisban Lokális-szérum calcitriol koncentrációt a szérum Ca szinttől függetlenül emeli (25-hydroxiláz az osteoblastokon) Egyedülálló hatás: minimodelling (megelőző resorptiótól független csontképzés a nyugvó csont felszínen) PTH szint direkt csökkenése (az alfakalcidol prodrugként és calcitriolként is hat /valószínű helyi 25-hydroxylálás/ VDR a parathyreoidea sejteken), parathyroidea sejt apoptózis 1α-hydroxiláz deficiencia Jee WSS et al. J Musculoskelet Neuronal Interact 2007;7:232-9.42. Erben RG. Anat Rec 1996;246:39-46. Tian XY. Et al. J Musculoskelet Neuronal Interact 2009; 9(3):138-146. Gaál J et al. Rheumatol Int 2009; 30:25-31.
Alfakalcidol helye az osteoporosis kezelésében 2. Senilis, lassú turnoverű sec. osteoporosisban: osteoblast Gátolja az osteoclast differenciálódást a c-Fos fehérje destabilizálásával TNFα, IL-17 osteoblastokra gyakorolt proapoptotikus RANKL indukáló hatását Fokozza az osteoblastok metabolizmusát (TGF-β, IGF-1,-2, BMP, I-es típ. kollagén, osteocalcin, osteopontin szekréció ) javítja a termelt kollagén minőségét, osteoid mineralizációját Minimodelling, supercoupling Shacht E. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005; 5(3):273-2840 Zold E Autoimmun Rev 2011; 10(3):155–162. Ichikawa F et al. Bone 1995;16:129-35. Takasu, H. Et al J. Clin. Invest. 116(2): 528–535.
Alfakalcidol helye az osteoporosis kezelésében 3. Glucocorticoid indukálta osteoporosisban •Vizsgálatok szerint a kolekalciferolnál hatékonyabban: • növeli a BMD-t • csökkenti a törési rizikót • elesések számát Fokozott izomerő/mechanosztát funkció Hátfájdalmat csökkenti Shacht E. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005; 5(3):273-2840 Zold E Autoimmun Rev 2011; 10(3):155–162. Ichikawa F et al. Bone 1995;16:129-35. Takasu, H. Et al J. Clin. Invest. 116(2): 528–535.
Alfakalcidol lehetséges helye az osteoporosis kezelésében 4. Időskorú betegeknél (65 év felett): • Csont remodelling decoupling-ja – hormon, IGF deficit • D-vitamin szintézis, felszívódás csökkenése • D-Hormon rec. (VDRs) affinitás csökkenése a célsejtekben • Veseelégtelenség: • GFR-től függetlenül növeli a BMD-t, csökkenti a törési rizikót • α-hydroxiláció elkerülése • Elesések rizikófaktorait is mérsékli: • Alsóvégtagi izomerő növelése • Kognitív zavarok mérséklése Shacht E. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005; 5(3):273-2840 Zold E Autoimmun Rev 2011; 10(3):155–162. Ichikawa F et al. Bone 1995;16:129-35. Takasu, H. Et al J. Clin. Invest. 116(2): 528–535.
Alfakalcidol lehetséges helye az osteoporosis kezelésében 5. Osteoporosis gyakori elesésekkel járó kórképekben: elesések rizikófaktorait is mérsékli •Parkinson betegség •Dementiák •Stroke 6. Osteoporosis csökkent izomerővel járó kórképekben •metabolikus myopathiák •Myasthenia gravis •Grawes kór
7. Biszfoszfonátok elégtelen hatása Rezisztencia áttörése, főleg idősebbeknél 8. Biszfoszfonát ‚Drug Holiday’ alatt Aktív D3 képes növelni a BMD-t a BF elhagyása után is, ezért jobban védi az elért csont eredményt
Alfakalcidol lehetséges helye az osteoporosis kezelésében 9. Osteoporosis autoimmun/immunmediált betegségekben •RA: TNF-alfa csökkentette renalis 1αhidroxiláció kikerülése TNF-alfa indukálta osteoblast apoptosis gátlása •SLE, NDC, SSC •Immunmodulátor hatás: humán autoimmun betegségekben ugyanolyan dózissal pótolható-e a D-vitamin-hiány, mint más kórképek és egyébként egészséges egyének esetében + milyen se D-vitamin szint szükséges? 10. Transzplantáltak – pleiotrop hatás Shacht E. J Musculoskelet Neuronal Interact 2005; 5(3):273-2840 Zold E Autoimmun Rev 2011; 10(3):155–162. Ichikawa F et al. Bone 1995;16:129-35. Takasu, H. Et al J. Clin. Invest. 116(2): 528–535.
• Állatkísérletek, klinikai vizsgálatok eredményei alapján újabb indikációs területek lehetősége merül fel – gyógyszer alkalmazási előiratban nem szerepel • Osteoporosisban alacsony D-vitamin szint esetén a natív Dvitamin raktárak töltése is javasolt! – indulási se 25OH-Dvitamin szint meghatározása • Kizárólag megfelelő kalcium bevitel mellett (1000-1500mg) • Hatékony dózisa osteoporosisban: 0,5ug-1ug/die • Monitorozás: se Ca, PTH szint, Ca vizeletürítés (1.,3.,6.hó) hypercalcaemia elkerülése • Kontraindikált: hypercalcaemia, hypercalcuria, metastaticus calcificatio, D-vitamin toxicitásban, hypersenzitivitás esetén Teva Pharmaceuticals Europe B.V REG0060181 3.0. Effective Date: 24-Jul-2015
Köszönöm a figyelmet!
